ITMI950234A1 - Procedimento per la preparazione di penem - Google Patents
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Abstract
L'invenzione provvede un procedimento per la preparazione del composto di formula I (FORMULA I) in cui R è un gruppo carbossilico oppure un anione carbossilato, mediante idrolisi enzimatica con una Lipasi o una acilasi in soluzione alcolica, di un composto di formula II (FORMULA II) in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico C1-C6, e R2 è un atomo di idrogeno, oppure un gruppo alchilico, alchenilico, fenilico fenilalchilico o fenilalchenilico avente da 1 a 18 atomi di carbonio, oppure un gruppo alcossilico.
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI PENEM"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di penem partendo da esteri di penem, per mezzo di scissione enzimatica.
I penem di formula (I) e (II) sono noti come agenti antibatterici, come descritto in J. Antibiotics 1983, 36, 938.
in cui R, R1 e R2 hanno il significato definito più avanti.
La domanda di brevetto U.K. n. 2206578-A descrive un procedimento per la preparazione di composti di formula (I) da composti di formula (II) mediante idrolisi enzimatica realizzata in soluzioni acquose tamponate.
Dalla tecnica precedente è pure noto che certi enzimi idrolitici, come le Lipasi, possono realizzare reazioni anche in diisopropiletere su azetidinoni (vedi per esempio Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2227) .
La presente invenzione fornisce un procedimento per la preparazione di un composto di formulali
in cui R è un gruppo carbossilico oppure un anione carbossilato, mediante idrolisi enzimatica con una Lipasi o una acilasi in una soluzione alcolica, di un composto di formula II
in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico C1 C6, e R2 è un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico, alchenilico, fenilico, fenilalchilico o fenilalchenilico avente da 1 a 18 atomi di carbonio, oppure un gruppo alcossilico.
La presente invenzione provvede un procedimento per la preparazione di composti di formula I più semplice di quelli della tecnica precedente, dopo l'idrolisi enzimatica selettiva e poco costosa di composti di formula II come precedentemente definiti.
In altre parole, il procedimento dell'invenzione permette di ottenere il prodotto finale in condizioni molto blande, con rese molto elevate, senza sottoprodotti indesiderati, per semplice eliminazione del solvente e cristallizzazione diretta del grezzo, con elevata purezza.
Nei composti di formula II, l'alchile R1 e R2 è preferibilmente metile, etile, propile, butile; l'alchenile è preferibilmente allile e metallile; il fenilalchenile è preferibilmente stirile; il fenilalchile è preferibilmente feniletile e fenilpropile e l'alcossile è metossile o etossile.
Il gruppo R1 rappresenta preferibilmente un atomo di idrogeno o un gruppo metilico e R2 rappresenta un gruppo metilico, etilico o metossilico.
Ancora più preferibilmente, R1 è un atomo di idrogeno e R2 rappresenta un gruppo metilico.
I prodotti di partenza di formula II possono venire preparati con procedimenti noti, p.es. come descritto in Tetrahedrons Letters 1993, 34, 3491.
Enzimi idrolitici adatti per l'impiego nella presente invenzione, sono per esempio Lipasi A6 da Aspergillus niger (Amano), Lipasi B da Penicillum Liliacinum (FICE), Lipasi da germoglio di frumento (Sigma), Lipasi OF da Candida Cilindracea (Sankyo), Lipasi da Rhizopus Delamar (Sigma), o Acilasi I da rene di maiale (Serva), come tali oppure immobilizzati o sopportati secondo tecniche note su resine, vetro, cellulosa o terra di diatomacee.
Gli enzimi idrolitici preferiti sono la Lipasi A6 da Aspergillus niger (Amano), Lipasi B da Penicillum Liliacinum (FICE), Lipasi OF da Candida Cilindracea (Sankyo) e Acilasi I da rene di maiale (Serva), e le più preferite sono la Lipasi A6 da Aspergillus niger (Amano), la Lipasi B da Penicillina Liliacinum (FICE) e la Lipasi OF da Candida Cilindracea (Sankyo).
I mezzi di supporto preferiti comprendono resine e terra di diatomacee, e tra questi il più preferito è la terra di diatomacee.
I suddetti enzimi sono in grado di idrolizzare gli esteri di formula II in soluzione alcolica contenente fino al 10% di acqua, preferibilmente con l'alcole scelto tra alcoli secondari o terziari C3 C6 e più preferibilmente alcole isopropilico, alcole t-butilico, alcole s-butilico, alcole tamilico. Il solvente più preferito è l'alcole tamilico. La reazione può venire realizzata disciogliendo o sospendendo il composto di formula II nella suddetta soluzione alcolica contenente acqua, in presenza dell'enzima come tale oppure preferibilmente supportato su un mezzo di supporto adatto, come precedentemente indicato, ad una temperatura compresa tra 10°C e 60°C, preferibilmente tra circa 20°C e 50°C, per un tempo compreso tra circa 0,5 e 48 ore, operando in cariche separate oppure su colonna, a seconda della quantità di enzima presente nella miscela di reazione e del rapporto tra la quantità di enzima come tale o in forma supportata e la quantità di substrato presente nella miscela di reazione.
Completata la reazione, il prodotto di reazione può venire recuperato facilmente, per semplice eliminazione del solvente, dopo filtrazione dell'enzima supportato insolubile.
Esempio 1
Acido (1'R) 6-[1'-idrossietil1-2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
Ad una soluzione di Lipasi A6 da Aspergillus niger (1 g) in tampone fosfato 0,1 N, pH 7,0 (10 mi) , si aggiungono 6 g di celite 535 (Fluka). La miscela viene versata su un vetrino ed essiccata a temperatura ambiente miscelando occasionalmente fino a secchezza.
L'enzima supportato suddetto (7 g) viene aggiunto a temperatura ambiente ad una soluzione di acetossimetil (1 ’R)6-[1'-idrossietil] -2-carbamoilossimetil-penem-3-carbossilato (2,5 g) in alcole t-amilico (75 mi), contenente il 10% v/v di acqua. Dopo 24 ore si filtra la miscela e si lava il solido con alcole amilico terziario. I filtrati organici vengono evaporati sottovuoto ottenendo il prodotto grezzo. Il prodotto grezzo viene cristallizzato per aggiunta di acqua (18 mi) tra 0 e 5°C, ottenendo 1,8 g del prodotto puro.
Esempio 2
Acido (1'R)6-[1'-idrossietill-2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
Si aggiungono 30 g di Amberlite XAD-7 ad una soluzione di Lipasi A6 da Aspergillus niger (1 g) in tampone fosfato 0,01 N (125 mi, pH = 7,0). La miscela di resina viene agitata moderatamente per una notte a temperatura ambiente. Si filtra quindi la resina e si lava con 125 ml dello stesso tampone, quindi si essicca all'aria.
L'enzima immobilizzato su resina viene aggiunto ad una soluzione di acetossimetil (1'R)6-[l'-idrossietil]-2-carbamoilossimetil-penem-3-carbossilato (2,5 g) in 75 ml di alcole amilico terziario contenente il 10% in volume di acqua. Dopo 24 ore la miscela viene filtrata ed il solido viene lavato con alcole amilico terziario. I filtrati organici vengono evaporati sottovuoto ottenendo il prodotto grezzo. Per cristallizzazione da acqua si ottengono 0,6 g del prodotto del titolo.
Esempio 3
Acido (1'R)6-[1'-idrossietil]-2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che si impiega Lipasi A6 non sopportata. Si ottengono 1,4 g del prodotto del titolo.
Esempio 4
Acido (1 'R)6-[1'-idrossietil] -2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che si impiega Lipasi B (FICE) da Penicilluro Liliacinum. Si ottengono 1,1 g del prodotto del titolo.
Esempio 5
Acido (1'R) 6-[1'-idrossietill-2-carbamoilossimetilpenem-3 -carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che, come solvente, si impiega alcole tert-butilico contenente il 10% in volume di acqua. Si ottengono 0,5 g del prodotto del titolo.
Esempio 6
Acido (1 'R)6-Γ1'-idrossietil] -2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che si impiega Lipasi OF da Candida Cilindracea (Sankyo) . Si ottengono 0,9 g del prodotto del titolo.
Esempio 7
Acido (1'R)6-[1'-idrossietil1-2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che, come solvente, si impiega acetone contenente il 10% in volume di acqua. Dopo 96 ore di reazione si ottengono 1,1 g del prodotto del titolo.
Esempio 8
Acido (1'R)6-[1'-idrossietin -2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossilico
La reazione viene eseguita come nell'Esempio 1, ad eccezione del fatto che, come solvente, si impiega acetonitrile contenente il 10% in volume di acqua. Dopo 96 ore di reazione, si ottengono 0,8 g del prodotto del titolo.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula I in cui R è un gruppo carbossilico oppure un anione carbossilato, mediante idrolisi enzimatica con una Lipasi o una acilasi in soluzione alcolica, di un composto di formula II in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico C1-C6, e R2 è un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico, alchenilico, fenilico, fenilalchilico o fenilalchenilico avente da 1 a 18 atomi di carbonio, oppure un gruppo alcossilico.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui R1 è idrogeno oppure un gruppo metilico, e R2 è un gruppo metilico, etilico o metossilico.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui l'idrolisi enzimatica viene realizzata con Lipasi A6 da Aspergillus niger, Lipasi B da Panicillum Liliacinum, o Lipasi OF da Candida Cilindracea .
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'idrolisi enzimatica viene realizzata con la Lipasi supportata su resine o terra di diatomacee.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'idrolisi enzimatica viene realizzata in alcole isopropilico, alcole isobutilico, alcole s-butilico oppure alcole t-amilico.
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