IT9021315A1 - Procedimento migliorato per la preparazione di cefalosporine - Google Patents
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Description
"PROCEDIMENTO MIGLIORATO PER LA PREPARAZIONE DI PENICILLINE E CEFALOSPORINE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento migliorato, ' ed industrialmente vantaggioso, per la preparazione di penicilline e cefalosporine di formula (I) e d i)
dove X sta ad indicare un atomo di ossigeno, zolfo o un gruppo C^ , R rappresenta un radicale derivante da un anello idrocarburico a cinque o a sei termini, eventualmente sostituito, rappresenta un atomo di idrogeno, alogeno od un radicale metile, un gruppo metilene legato ad un radicale organico eventualmente attraverso un atomo di ossigeno, zolfo, azoto, procedimento che consiste nel far reagire un a-amminoacido α-sostituito di formula (III)
(III) o suo derivato reattivo con composti di formula (IV) o (V)
dove R, R^ ed X stanno ad indicare i gruppi precedentemente descritti, in presenza dell'enzima penicillina-acilasi immobilizzato, ad una temperatura compresa nell'intervallo 5°C/+20°C.
La suddetta reazione fra derivati reattivi di a-amminoacidi α-sostituiti e composti derivati dall'acido 7amminocefalosporanico e 7-ammino-desacetossi-cefalosporanico è descritta nel brevetto statunitense n. 3·816.253. che ne specifica il decorso in presenza di microorganismi o attività enzimatiche, in mezzo acquoso e in un intervallo di temperatura compreso fra 5°C e 50*C. In particolare, rese industrialmente vantaggiose vengono ottenute nell' intervallo di temperatura compreso fra 20*C e 40 °C.
Operando alle temperature indicate nel suddetto brevetto la resa in prodotto desiderato può essere abbassata per la concorrenza di reazioni parallele provocanti la formazione di coprodotti, la cui separazione dalla miscela di reazione non è sempre di agevole effettuazione e la cui presenza incide comunque sempre sull'economia generale del processo.
E' stato ora trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che è possibile diminuire drasticamente la formazione di coprodotti ad elevare la resa di prodotto desiderato entro limiti industrialmente convenienti effettuando la suddetta reazione di condensazione a temperature più basse comprese tra i 20°C e i -5°C, in presenza di una penicillina-acilasi immobilizzata ed in un mezzo di reazione costituito da un'opportuna miscela acquasolvente organico, quest'ultimo variando dallo 0 al 20# in volume.
I risultati ottenuti sono totalmente sorprendenti anche in termini di consuma di enzima: è noto infatti che l'abbassamento della temperatura provoca generalmente un rallentamento delle attività enzimatiche e per questo motivo nel procedimento oggetto della presente invenzione è perciò necessario aumentare inizialmente la quantità di enzima utilizzato, ma non per questo si registra un aumento dei consumi dell'enzima stesso, in quanto la temperatura più bassa consente un aumento della sua vita utile.
Operando a temperature comprese tra 0 e ♦10°C è stato infatti possibile riciclare l'enzima immobilizzato un numero di volte tale da minimizzarne i consumi.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di penicilline e cefalosporine di formula (I) e (II), procedimento che consiste nel porre a reagire gli α-amminoacidi di formula (III) o loro derivati reattivi con composti di formula (IV) o (V), in presenza dell'enzima penicillina-acilasi immobilizzato, ad una temperatura compresa nell'intervallo -5oC/+20°C, in un mezzo acquoso-organico .
Riferendosi all e suddette formule (I) e (II), R può essere fenile, cicloesenile , cicloesadienile o cicloesile non sostituiti; ovvero può essere uno dei radicali indicati contenenti uno o più sostituenti scelti fra i gruppi: idrossile, alogeno, alchile, alcossile, carbossile, nitro, animino, o simili.
R^ , a sua volta, può essere un atomo di idrogeno, alogeno, un metile non sostituito o un metilene legato ad un gruppo alcossile, alcossicarbonilico, o con un etereociclico a 5 o 6 atomi contenente da 1 a 4 atomi compresi tra 0, S, N, eventualmente legato al gruppo metilenico attraverso un atomo di 0, S, N. Ciascun residuo eterociclico può, a sua volta essere sostituito con uno o più gruppi ossidrile, alogeni, gruppi alchilici o alcossilici, carbonili, carbossili, ciano, amino , ecc .
Tra i derivati reattivi degli α-amminoacidi di formula (III), come esempi possono essere menzionati i metilesteri di: D-fenilglicina, D-p-idrossi-fenilglicina e D-l,4-cicloesadien-1-il-glicina.
Infine, composti che rispondono alle formule (IV) e (V), di particolare interesse sono gli acidi: 6-ammino-penicillanico, 7-amminocefalosporanico, l'acido 7-ammino-3-deacetossicefalosporanico, l'acido 7-&minino-3-cloro-cefalosporanico.
L'enzima penicillina-acilasi utilizzato nel procedimento secondo la presente invenzione può derivare da una qualsiasi delle fonti microbiche note: fra queste si possono menzionare i microorganismi del genere Xanthomonas, Pseudomonas, Aeromonas, Escherichia, Arthrobacter , Corynebacterium e Bacillus .
Particolarmente vantaggioso è risultato l'impiego della penicillina acilasi derivante da Escherichia Coli ATCC 9637-Come detto, il procedimento secondo la presente invenzione viene realizzato in presenza dell'enzima immobilizzato: allo scopo si può ricorrere ai ben noti metodi di immobilizzazione quali assorbimento, legame ionico o covalente, con matrici polimeriche, reticolazione, intrappolamento in gel o fibre, microincapsulazione o reattori a membrana.
Di particolare interesse è risultato l’impiego di un'enzima inglobato in strutture fibrose di triacetato di cellulosa o legato covalentemente su resina poliacrilamidica.
In particolare, i composti di formula (I) e {II) possono essere preparati facendo reagire derivati reattivi di composti di formula (III) a concentrazioni comprese tra 1 e 20% e preferibilmente tra 4 e ΙΟΪ con i composti di formula (IV) o (V) a concentrazioni comprese tra 0,5 e 10% e preferibilmente tra 2 e 5?·
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra -5"C e 20°C, ma di preferenza viene mantenuta a 4°C.
Il PH ottimale è generalmente 7. °>a buone rese possono essere ottenute a PH compresi tra 5 e 8.
La formazione di penicilline e cefalosporine di formula (I) e (II) viene normalmente seguita mediante HPLC alle seguenti condizioni:
Colonna: MERCK HIBAR SELECT B.
Eluente:
L'identificazione e l'analisi quantitativa dei prodotti di reazione viene effettuata per confronto con uno standard interno di riferimento.
Le rese massime sono in genere raggiunte dopo 2 ore di reazione.
Gli esempi che seguono servono a meglio illustrare le caratteristiche e l'applicabilità del trovato, na non intendendo costituire in alcun modo una limitazione dello stesso.
1 materiali di partenza utilizzati sono ottenibili come segue:
Gli acidi 6-ammino-penicillanico e 7~ammino-3-deacetossicefalosporanico sono prodotti commerciali (SIGMA). L'acido 7~ amino-3~cloro-cefalosporanico è stato preparato secondo la metodica descritta da R.R. Chauvette, D.A. Pennington in J.Med. Chem., 18, 403 (1975)· I metilesteri di D-fenilglicina e D-p-idrossifenilglicina sono preparati partendo dai corrispondenti D-aminoacidi commerciali (SIGMA) secondo metodiche di esterificazione convenzionali quali ad esempio HC1 in MeOH.
ESEMPIO 1
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-ammino-3-deacetossicefalosporanico sono sciolti in 50 mi di acqua distillata a pH 7 e aggiunti a 250 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (60 UI) posta in un reattore termostatato dotato di scarico sul fondo con setto filtrante; la soluzione viene incubata sotto agitazione a 37°C, mantenendo il pH costante per aggiunte, di NaOH 1 M. Dopo 2 ore l’analisi HPLC rivela la presenza di 24,7 mg/ml di acido 7"(D-a-amminofenilacetammido) -3-deacetossicefalosporanico (resa del 72,6%). La miscela di reazione viene filtrata via, l'enzima immobilizzato e rimesso a reagire nelle stesse condizioni . Dopo 25 ore di lavoro l'attività residua dell’enzima è il 44# di quella originale (tempo di semivita dell'enzima 22 ore).
ESEMPIO 2
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-a®mino-3-deacetossicefalosporanico e 500 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (120 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 26,9 mg/ml di acido 7-(D-α-amminofenilacetammido) -3‘deacetossicefalosporanico (resa del 79#)· Alla fine della reazione la miscela di reazione viene filtrata via, l'enzima immobilizzato e rimesso a reagire nelle stesse condizioni. Dopo 60 ore di lavoro l'attività residua dell'enzima è il 74# di quella originale (tempo di semi vita dell'enzima 118 ore).
ESEMPIO 3
3 g di D-fenilglicina metil estere, 1,5 g di acido 7" ammino-3-deacetossi-cefalosporanico e 2810 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (675 UI) venogno messi a reagire, nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 45,9 mg/ml di acido 7-(Da-amminofenilacetammido)-3_deacetossi-cefalosporanico (resa 90* ).
ESEMPIO 4
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-Euninino-3“deacetossicefalosporanico e 1875 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4’c. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 29,5 mg/ml di acido 7~(D-a-amminofenilacetammido) -3-deacetossicefalosporanico (resa del 87*)· Alla fine della reazione la miscela di reazione viene filtrata via, l'enzima immobilizzato e rimesso a reagire nelle stesse condizioni. Dopo 60 ore di lavoro l'attività residua dell'enzima non mostra variazioni sensibili rispetto a quella originale (tempo di semivita superiore a 800 ore). La miscela di reazione proveniente da 2 lavorazioni riunite viene caricata su una colonna cromatografica impaccata con 100 mi di Amberlite XAD-2 (Rohm & Haas). La colonna viene lavata con 200 mi di acqua, con 500 mi di una miscela acqua: metanolo (3:1) quindi eluita con acqua: metanolo (1:1). L'eluato viene evaporato a 30°C sotto vuoto ottenendo 2 g di acido 7-(D-aamminofenilacetammido) -3_deacetossi-cefalosporanico .
ESEMPIO 5
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-ammino-3-deacetossicefalosporanico e 1875 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37*C. Dopo 18 minuti si raggiunge il massimo di resa in prodotto e l'analisi HPLC rivela la presenza di 24,5 mg/ml di acido 7-(D-a-amminofenilacetammino)-3-deacetossicefalosporanico (resa del 72%)-ESEMPIO 6
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7~ammino-3-deacetossicefalosporanico sono sciolti in 40 mi di acqua distillata e 10 mi di glicole etilico a pH 7 e aggiunti a 8,33 g di Penicillina Acilasi Immobilizzata (2000 UI); la soluzione viene incubata sotto agitazione a 5*C, mantenendo il pH costante per aggiunte di NaOH 1 M. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 30.2 mg/ml di acido 7-(D-aamminofenilacetammido)-3-deacetossicefalosporanico (resa dell’892)·
ESEMPIO 7
3 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7~ammino-3-deacetossicefalosporanico e 500 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (120 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell’Esempio 1 alla temperatura di 22°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 29,9 mg/ml di acido 7-(Da-amminofenilacetammino)-3“deacetossicefalosporanico (resa dell '88?!).
ESEMPIO 8
3 g di D-fenilglicina metil estere, 1 g di acido Y-aronino-3-deacetossi-cefalosporanico e 250 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (60 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell’Esempio 1 alla temperatura di 37*C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 25.2 mg/ mi di acido 7-(D-aamminofenilacetammino)-3-deacetossi-cefalosporanico (resa IH) .
ESEMPIO 9
3 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-a™nino-3-deacetossicefalosporanico e 1875 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 31.7 mg/ml di acido 1 (D-a-amminofenilacetammido) -3-deacetossicef alosporanico (resa del 93.3%)·
ESEMPIO 10
3 g di D-fenilglicina metil estere e 1,5 g di acido 7-ammino-3-deacetossicef alosporanico e 750 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (180 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 4l,8 mg/ml di acido 7-{D-α-amminofenilacetammido) -3-deacetossicef alosporanico (resa dell' ) .
ESEMPIO 11
3 g di D-fenilglicina metil estere, 1,5 g di acido 7" ammino-3"deacetossi cefalosporanico e 375 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (90 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37*C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 3^.2 mg/ml di acido 7-(D-α-amminofenilacetammido) ~3“deacetossi cefalosporanico (resa 675!)·
ESEMPIO 12
0,63 g di D-fenilglicina metil estere e 0,36 g di acido 7“ ammino-3_cloro cefalosporanico sono sciolti in 18 mi di acqua distillata a pH 7 e aggiunti a 90 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (22 UI); posta in un reattore termostatato dotato di scarico sul fondo con setto filtrante; la soluzione viene incubata sotto agitazione a 37°C, mantenendo il pH costante per aggiunte di NaOH 1 M. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 23,6 mg/ml di acido 7-(D-aamminofenilacetammido) -3_cloro cefalosporanico (resa del 12%). ESEMPIO 13
0,63 g di D-fenilglicina metil estere e 0,36 g di acido 1-ammino-3-cloro cefalosporanico e 540 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (130 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 12 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l’analisi HPLC rivela la presenza di 28, 0 mg/ml di acido 7-(Dα-amminofenilacetammido) -3-cloro- (3-deacetossimetil ) cefalosporanico (resa del 85)*)·
ESEMPIO 14
2 g di D-fenllglicina metil estere e 1 g di acido 7~e™nino-3-deacetossicefalosporanico e 60 UI di Penicillina Acilasi Enzima Libero vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37°C. Dopo 2 ore l’analisi HPLC rivela la presenza di 24,5 mg/ml di acido 7-(D~aamminofenilacetammido) -3_deacetossicefalosporanico (resa del 72%).
ESEMPIO 15
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-amnino-3-deacetossicefalosporanico e 120 UI di Penicillina Acilasi Enzima Libero vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22 "c. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 27,1 mg/ml di acido 7-(D-aamminofenilacetammido) -3_deacetossicefalosporanico (resa del 79.8%).
ESEMPIO 16
2 g di D-fenilglicina metil estere e 1 g di acido 7-ammino-3-deacetossicefalosporanico e 350 UI di Penicillina Acilasi Enzima Libero vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 29,4 mg/ml di acido 7-(D-aamminofenilacetammido) -3~deacetossicefalosporanico (resa dell' 86,6j!).
ESEMPIO 17
1,9 di D-fenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 250 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (60 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37*C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 11.3 mg/ml di acido 6-(D-aamminofenilacetammido) penicillanico (resa 352).
ESEMPIO 18
1,9 g di D-fenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 500 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (120 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 14,2 mg/ml di acido 6-(D-a-amminofenilacetammido)penicillanico (resa 44?i).
ESEMPIO 19
1,9 g di D-fenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 1875 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 16,5 mg/ml di acido 6-(D-aamminofenilacetaramido )penicillanico (resa 31%)-ESEMPIO 20
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 250 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (60 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37*C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 14,1 mg/ml di acido 6-(D-p-idrossia-amminofenilacetammido)penicillanico (resa 42#).
ESEMPIO 21
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 500 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (120 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 17,2 mg/ml di acido 6-(D-p-idrossi-a-amminofenilacetammido)penicillanico (resa 51#)·
ESEMPIO 22
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 6-ammino penicillanico e 1875 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 4°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 19,3 mg/ml di acido 6-(D-p-idrossi-a-amminofenilacetammido)penicillanico (resa 57#)·
ESEMPIO 23
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 7-ammino-3_deacetossi-cefalosporanico e 250 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (60 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 37°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 16,0 mg/ml di acido 7-(D-p-idrossi-a-amminofenilacetammido)-3-deacetossi-cefalosporanico (resa 452)·
ESEMPIO 24
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 7-ammino-3-deacetossi-cefalosporanico e 500 mg di Penicillina Acilasi Immobilizzata (120 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell'Esempio 1 alla temperatura di 22"C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 18,8 mg/ml di acido 7_(D-p-idrossi-a-amminofenilacetammido)-3_deacetossi-cefalosporanico (resa 53%)-ESEMPIO 25
2,1 g di D-p-idrossifenilglicina metil estere, 1 g di acido 7-ammino-3_deacetossi-cefalosporanico e 1875 nig di Penicillina Acilasi Immobilizzata (450 UI) vengono messi a reagire nelle condizioni dell’Esempio 1 alla temperatura di 37°C. Dopo 2 ore l'analisi HPLC rivela la presenza di 21,0 mg/ml di acido 7-(D~ p-idrossi-a-amminofenilacetammido)-3-deacetossi-cefalosporanico (resa 592)·
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1) Procedimento per la preparazione di penicilline o di cefalosporine aventi la formula generale (I) o (II)dove: X rappresenta un atomo di ossigeno, zolfo o un gruppo C^ .R rappresenta un anello idrocarburico, eventualmente sostituito, a cinque o sei membri, ed rappresenta un atomo di idrogeno un alogeno, un metile o un metilene legato ad un radicale organico eventualmente attraverso un atomo di ossigeno, zolfo od azoto consistente nel far reagire un a-amminoacido α-sostituito di formula (III) (in) o un suo derivato reattivo, con un composto di formula (IV) 0 (V)dove X, R, ed R rappresentano i gruppi precedentemente descritti, in presenza dell'enzima penicillina-acilasi immobilizzato ad una temperatura compresa nell 'intervallo tra -5 e 20°C.
- 2) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la formazione di penicilline o cefalosporine viene effettuata in presenza di penicillina-acilasi ottenuta da E.coli HTCC 9637· 3) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le penicilline 0 cefalosporine sono prodotte in presenza di penicillina-acilasi immobilizzata con un metodo scelto tra assorbimento, legame ionico o covalente , matrice polimerica, reticolazione , intrappolamento in gel o fibre, microincapsulazione o reattori a membrana. A ) Procediménto secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che le penicilline o cefalosporine sono prodotte in presenza di penicillina-acilasi immobilizzata preferibilmente attraverso intrappolamento in strutture fibrose di triacetato di cellulosa o per legame covalente con resina poliacrilamidica. 3) Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che le penicilline o cefalosporine sono prodotte ad un pH compreso tra 5 e 8.
- 3) Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che le penicillina o cefalosporine sono prodotte in un' opportuna miscela di acqua solvente organico quest' ultimo variante tra 0 e 20% in volume . 0 Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che le penicilline o cefalosporine sono preparate utilizzando una concentrazione di composti derivati dagli a-ammino-acidi α-sostituiti compresa tra 1 e 20% . J) Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che le cefalosporine sono preparate utilizzando una concentrazione di un derivato degli acidi cefalosporanici di formula (V) compresa tra 0.5 e 10# . 9) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le penicilline o cefalosporine sono prodotte utilizzando α-amminoacidi- α-sostituiti di formula (III) dove R può essere fenile, cicloesenile, cicloesadienile o cicloesile non sostituiti o contenenti uno o più sostituenti scelti ad esempio tra idrossile, alogeno, gruppi alchilici, gruppi alcossilici, carbossile, nitro, «minino . 10) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le cefalosporine sono prodotte utilizzando composti di formula (V) dove R^ a sua volta può essere un atomo di idrogeno, alogeno, un metile o un metilene legato ad un gruppo alcossilico, alcossicarbonilico, o ad un eterociclico a 5 o 6 atomi contenente da 1 a atomi compresi tra 0, S, N, attraverso un atomo di 0, S, N sostituito con uno o più gruppi ossidrile, alogeni, gruppi alchilici o alcossilici, carbonile, carbossili, nitro, amino . 11) Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le penicilline sono preparate utilizzando una concentrazione di un derivato dell'acido 6-amminopenicillamico di formula (IV) compresa tra 0.5 e 10#.
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