JPH07231794A - ペネム類の製造方法 - Google Patents

ペネム類の製造方法

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JPH07231794A
JPH07231794A JP7019284A JP1928495A JPH07231794A JP H07231794 A JPH07231794 A JP H07231794A JP 7019284 A JP7019284 A JP 7019284A JP 1928495 A JP1928495 A JP 1928495A JP H07231794 A JPH07231794 A JP H07231794A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lipase
formula
penem
enzymatic hydrolysis
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
JP7019284A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Cabri
ワルター・カブリ
Angelo Bedeschi
アンジエロ・ベデスチー
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia SpA
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Filing date
Publication date
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Publication of JPH07231794A publication Critical patent/JPH07231794A/ja
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】高純度のペネムを安価に高収率で作る方法を提
供する。 【構成】式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒはカルボキシ基又はカルボン酸陰イオンであ
る）の化合物を、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表
し、Ｒ2は水素原子、１〜１８個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル、フェニル、フェニルアルキルもし
くはフェニルアルケニル基、又はアルコキシ基である）
の化合物のアルコール溶液中でのリパーゼ又はアシラー
ゼを用いる酵素加水分解によって製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペネムエステルから酵
素開裂によってペネムを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｉ）及び（ＩＩ）
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は以下で定義の通
りである）のペネムはＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １
９８３，３６，９３８に記載の通り抗菌剤として公知で
ある。
【０００５】英国特許出願第２２０６５７８−Ａ号に
は、緩衝水溶液中で酵素加水分解によって式（ＩＩ）の
化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する方法が記載され
ている。
【０００６】また先行技術では、リパーゼのようなある
加水分解酵素がアゼチジノンに対してジイソプロピルエ
ーテル中で反応し得ることも公知である（Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９２，４０，２２２７参
照）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒはカルボキシ基又はカルボン酸
陰イオンである）の化合物を、式ＩＩ
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ6アル
キル基を表し、Ｒ2は水素原子、１〜１８個の炭素原子
を有するアルキル、アルケニル、フェニル、フェニルア
ルキルもしくはフェニルアルケニル基、又はアルコキシ
基である）の化合物のアルコール溶液中でのリパーゼ又
はアシラーゼを用いる酵素加水分解によって製造する方
法を提供する。
【００１２】本発明によれば上記で定義の式ＩＩの化合
物を選択的及び安価な酵素加水分解にかけた後、先行技
術より単純で容易な処理を施すことにより式Ｉの化合物
が製造される。
【００１３】換言すれば、本発明の方法によって、非常
に穏やかな条件下、非常に高い収率で、望まれない副産
物を得ずに、及び、単純な溶液除去と直接的粗原料の結
晶化によって高い純度で最終生成物を得ることができ
る。
【００１４】式ＩＩの化合物のＲ1及びＲ2について、ア
ルキルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル；アルケニルは好ましくはアリル、メタリル；フェニ
ルアルケニルは好ましくはスチリル；フェニルアルキル
は好ましくはフェニルエチル、フェニルプロピル及びア
ルコキシはメトキシ又はエトキシである。
【００１５】Ｒ1のより好ましい例は水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ2はメチル、エチル又はメトキシ基を表
す。
【００１６】最も好ましくは、Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2はメチル基を表す。
【００１７】式ＩＩの出発原料は、例えばＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４，３４
９１に記載の既知の方法によって製造することができ
る。
【００１８】本発明に使用する適切な加水分解酵素は、
例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のリパ
ーゼＡ６（Ａｍａｎｏ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍ Ｌｉ
ｌｉａｃｉｎｕｍ由来のリパーゼＢ（ＦＩＣＥ）、小麦
胚由来のリパーゼ（Ｓｉｇｍａ）、Ｃａｎｄｉｄａ Ｃ
ｉｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼＯＦ（Ｓａｎｋｙ
ｏ）、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ Ｄｅｌａｍａｒ由来のリパー
ゼ（Ｓｉｇｍａ）又はブタ腎臓由来のアシラーゼ（Ｓｅ
ｒｖａ）それ自体又は、公知の技術によって樹脂、ガラ
ス、セルロースもしくはケイソウ土に固定化もしくは担
持したものである。
【００１９】好ましい加水分解酵素はＡｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のリパーゼＡ６（Ａｍａｎ
ｏ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍ Ｌｉｌｉａｃｉｎｕｍ由
来のリパーゼＢ（ＦＩＣＥ）、Ｃａｎｄｉｄａ Ｃｉｌ
ｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼＯＦ（Ｓａｎｋｙｏ）
及びブタ腎臓由来のアシラーゼ（Ｓｅｒｖａ）であり、
最も好ましいのはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ
由来のリパーゼＡ６（Ａｍａｎｏ）、Ｐｅｎｉｃｉｌｌ
ｕｍ Ｌｉｌｉａｃｉｎｕｍ由来のリパーゼＢ（ＦＩＣ
Ｅ）及びＣａｎｄｉｄａ Ｃｉｌｉｎｄｒａｃｅａ由来
のリパーゼＯＦ（Ｓａｎｋｙｏ）である。
【００２０】好ましい担体としては樹脂及びケイソウ土
が挙げられ、最も好ましい賦形剤はケイソウ土である。
【００２１】上記の酵素は水を１０％まで含むアルコー
ル溶液中で式ＩＩのエステルを加水分解し得るが、好ま
しくはアルコールは第二級又は第三級Ｃ3−Ｃ6アルコー
ル、より好ましくはｉ−プロピルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアル
コールから選択されるアルコールである。最も好ましい
溶剤はｔ−アミルアルコールである。
【００２２】反応は、そのままの酵素又は好ましくは上
記した通り適切な担体に担持させた酵素の存在下で、約
１０℃〜６０℃、好ましくは約２０℃〜５０℃の温度
で、約０．５〜４８時間、式ＩＩの化合物を上記した水
を含むアルコール溶液に溶解又は懸濁させ、反応混合物
中に存在する酵素量及び、そのままの形又は担持された
形での酵素量と反応混合物中に存在する物質量との割合
に従ってバッチ又はカラムで操作する。
【００２３】反応の最後に、不溶性の担持された酵素を
ろ過した後に溶剤を除去するだけで、反応生成物を容易
に得ることができる。
【００２４】
【実施例】実施例１ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 セライト５３５（Ｆｌｕｋａ、６ｇ）を、０．１Ｎのリ
ン酸緩衝液ｐＨ７．０（１０ｍＬ）中のＡｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のリパーゼＡ６（１ｇ）の溶
液に添加した。混合物を時計皿上に広げ、乾燥するまで
時々混合しながら室温で放置させた。
【００２５】上記の担持酵素（７ｇ）を、１０％ｖ／ｖ
の水を含むｔ−アミルアルコール（７５ｍＬ）中のアセ
トキシメチル（１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチ
ル］−２−カルバモイルオキシメチル−ペネム−３−カ
ルボンキシレート（２．５ｇ）の溶液に室温で添加し
た。２４時間後に混合物をろ過し、固体をｔ−アミルア
ルコールで洗浄した。有機ろ液を真空下で蒸発し、粗な
生成物を得た。粗な生成物を０〜５℃で水（１８ｍＬ）
の添加によって結晶化して１．８ｇの純粋な表題生成物
を得た。
【００２６】実施例２ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 ３０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ−７を、０．０１
Ｎのリン酸緩衝液（１２５ｍＬ、ｐＨ７．０）中のＡｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ由来のリパーゼＡ６
（１ｇ）の溶液に添加した。樹脂混合物を室温で一晩静
かに撹拌した。次いで樹脂をろ過し、同じ緩衝液（１２
５ｍＬ）で洗浄し空気乾燥した。
【００２７】固定化した酵素樹脂を、１０％ｖ／ｖの水
を含むｔ−アミルアルコール（７５ｍＬ）中のアセトキ
シメチル（１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−
２−カルバモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボキ
シレート（２．５ｇ）の溶液に添加した。２４時間後に
混合物をろ過し、固体をｔ−アミルアルコールで洗浄し
た。有機ろ液を真空下で蒸発し、粗な生成物を得た。水
での結晶化後、０．６ｇの表題生成物を得た。
【００２８】実施例３ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但し担持されてい
ないリパーゼＡ６を使用した。１．４ｇの表題生成物を
得た。
【００２９】実施例４ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但しＰｅｎｉｃｉ
ｌｌｕｍ Ｌｉｌｉａｃｉｎｕｍ由来のリパーゼＢ（Ｆ
ＩＣＥ）を使用した。１．１ｇの表題生成物を得た。
【００３０】実施例５ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但し１０％ｖ／ｖ
の水を含むｔ−ブチルアルコールを溶剤として使用し
た。０．５ｇの表題生成物を得た。
【００３１】実施例６ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但しＣａｎｄｉｄ
ａ Ｃｉｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼＯＦ（Ｓａ
ｎｋｙｏ）を使用した。０．９ｇの表題生成物を得た。
【００３２】実施例７ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但し１０％ｖ／ｖ
の水を含むアセトンを溶剤として使用した。９６時間反
応後、１．１ｇの表題生成物を得た。
【００３３】実施例８ （１’Ｒ）６−［１’−ヒドロキシエチル］−２−カル
バモイルオキシメチル−ペネム−３−カルボン酸 反応を実施例１の通りに実施したが、但し１０％ｖ／ｖ
の水を含むアセトニトリルを溶剤として使用した。９６
時間反応後、０．８ｇの表題生成物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 37/00 Ｃ１２Ｒ 1:72）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒはカルボキシ基又はカルボン酸陰イオンであ
    る）の化合物を、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表
    し、Ｒ2は水素原子、１〜１８個の炭素原子を有するア
    ルキル、アルケニル、フェニル、フェニルアルキルもし
    くはフェニルアルケニル基、又はアルコキシ基である）
    の化合物のアルコール溶液中でのリパーゼ又はアシラー
    ゼを用いる酵素加水分解によって製造する方法。
  2. 【請求項２】Ｒ1が水素原子又はメチル基であり、Ｒ2が
    メチル、エチル又はメトキシ基である請求項１に記載の
    方法。
  3. 【請求項３】酵素加水分解がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
    ｎｉｇｅｒ由来のリパーゼＡ６、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｕｍ
    Ｌｉｌａｃｉｎｕｍ由来のリパーゼＢ又はＣａｎｄｉ
    ｄａ Ｃｉｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼＯＦによ
    って実施される請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】酵素加水分解が樹脂又はケイソウ土に担持
    されたリパーゼを用いて実施される請求項１〜３のいず
    れか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】酵素加水分解がｉ−プロピルアルコール、
    ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール又はｔ−
    アミルアルコール中で実施される請求項１〜４のいずれ
    か一項に記載の方法。
JP7019284A 1994-02-09 1995-02-07 ペネム類の製造方法 Ceased JPH07231794A (ja)

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GB9402459.3 1994-02-09

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GB (1) GB2286391B (ja)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems

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IT1275182B (it) 1997-07-30
GB2286391B (en) 1998-04-15
DE19503977A1 (de) 1995-08-10
GB9402459D0 (en) 1994-03-30
ITMI950234A1 (it) 1996-08-09
GB2286391A (en) 1995-08-16
ITMI950234A0 (it) 1995-02-09
US5621096A (en) 1997-04-15

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