FI90994B - Menetelmä penemien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä penemien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90994B
FI90994B FI874469A FI874469A FI90994B FI 90994 B FI90994 B FI 90994B FI 874469 A FI874469 A FI 874469A FI 874469 A FI874469 A FI 874469A FI 90994 B FI90994 B FI 90994B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
enzyme
compound
reaction
penem
Prior art date
Application number
FI874469A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874469A (fi
FI874469A0 (fi
FI90994C (fi
Inventor
Maria Altamura
Pietro Cesti
Franco Francalanci
Marcello Marchi
Marco Foa
Stefano Cambiaghi
Franco Dallatomasina
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of FI874469A0 publication Critical patent/FI874469A0/fi
Publication of FI874469A publication Critical patent/FI874469A/fi
Publication of FI90994B publication Critical patent/FI90994B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90994C publication Critical patent/FI90994C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
    • C12N1/18—Baker's yeast; Brewer's yeast
    • C12N1/185—Saccharomyces isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/85—Saccharomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

90994
MENETELMÄ PENEMIEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 2-hydroksimetyyli-penemien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia an-5 tibakteerisen aktiivisuuden omaavien penemien synteesissä.
Erityisesti tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 10 ORj A.B (i)
IJ
o *-N \ COCK^^ 15 jossa tarkoittaa trialkyylisilyyli- tai tetrahydropy-ranyyliryhmää, jossa hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 20 ORi
CH20C0R
o''-(11) 25 jossa Rt tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa 1-18 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, hydrolyysi suoritetaan lipaasi-, pankreatiini- tai proteaasientsyymin avulla.
30 Edullinen trialkyylisilyyliryhmä Rj on trimetyylisilyyli- ryhmä.
Edullinen alkyyliryhmä, jota R voi tarkoittaa, on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli.
Kuten edellä esitettiin kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetuiksi, antibakteerisiksi yhdisteiksi, kuten yksityiskohtaisesti selitetään ja vaatimuksissa esitetään 35 2 hakijan GB-patenttihakemusjulkaisuissa No 2111496-A ja 2118181-A. Nämä tunnetut antibakteeriset aineet, nimeltään penemejä, kuvatana esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa 2043639-B, 2097786-B ja EP-hakemusjulkaisussa 0167100-A.
5
Kuten edellä esitetyssä tunnetussa tekniikassa kuvataan, kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan hydrolysoimalla tetra-alkyyliammoniumfluoridilla kemiallisesti, selektiivisesti kaavan III mukaiset yhdisteet 10 ox jzCC" 15 οκ ^coor2 jossa R2 tarkoittaa karboksisuojaryhmää ja X ja Y ovat kaksi erilaista silyylijohdannaista, kuten tert.-butyylidimetyy-lisilyyli- ja vastaavasti tert.-butyylidifenyylisilyyliryh-2 0 mät.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden synteesi ja suojaryhmän Y mainittu, seleketiivinen poistaminen vaativat kalliit rea-genssit ja pitkät reaktioajat, jotka eivät sovellu penemien 25 teolliseen, suuressa mittakaavassa tapahtuvaan valmistukseen.
Tämä keksintö koskee yksinkertaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa selektiivi-30 sesti ja halvalla entsymaattisesti hydrolysoidaan edellä määritellyn kaavan II mukaiset yhdisteet.
Keksinnön mukainen menetelmä, jossa käytetään entsymaattista hydrolyysiä, tekee mahdolliseksi lopputuotteen valmista-35 I; 3 90994 misen hyvin lievissä olosuhteissa erittäin korkeilla saannoilla, ilman ei-toivottuja sivutuotteita.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden konfiguraatio on y_5R,6S (IR)^ , jotta saadaan penem-osalle edullinen, lopulli-5 nen [5R,6S( IR)j-stereokemia .
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi kuten kuvataan patenttihakemusjulkai-sussa GB 2144743-A.
10 Hydrolyyttisiä entsyymejä, jotka ovat sopivia tähän menetelmään, ovat esimerkiksi lipaasit tai proteaasit, jotka selektiivisesti hydrolysoivat kaavan II mukaisen yhdisteen 2-hydroksimetyylitähteen (-CI^OCOR) karbosyklisen esterin vaikuttamatta muihin funktionaalisiin ryhmiin, joita voi 15 esiintyä. Hydrolyyttinen menetelmä voidaan suorittaa joko käyttämällä suoraan vapaita tai immobi1isoituja mikrobiso-luja, jotka erittävät sopivaa entsyymiä tai eristämällä spesifiset entsyymit, joita voidaan käyttää vapaassa muodossa, immobi1isoi tuna tunnettujen menetelmien mukaisesti 20 hartseihin, lasiin, selluloosaan tai vastaaviin aineisiin ionisilla tai kovalenttisillä sidoksilla tai liitettynä substraatin läpäiseviin kuituihin tai tekemällä liukenemattomiksi ristiinkytkemäl1ä. Immobi1isoi nti tai liukenemattomaksi tekeminen on edullista, koska samaa entsyymiä voidaan 25 käyttää moniin tuotantokiertoihin. Lisäksi, kun käytetään immobi1isoitua entsyymiä reaktiotuotteen ta 1teenottaminen on paljon helpompaa. Itse asiassa reaktiotuotteen ollessa adsorboituneena hartsiin reaktion lopussa, se on helposti otettavissa talteen puhtaassa muodossa yksinkertaisesti pe-30 semällä hartsi sopivalla liuottimena.
Eristettyjen ja haluttuun asteeseen puhdistettujen entsyymien käyttö on edullisempaa kuin raa'an sei 1 uioosauutteen, 4 koska uutto- tai puhdistusprosessi tavallisesti vähentää tai poistaa kontaminaatioentsyymit, jotka voisivat alentaa saantoja muodostamalla ei-toivottuja sivutuotteita.
Myös entsymaattinen valmiste, joka saadaan uuttamalla eläin-5 ten elimiä, kuten sian haimaa, pystyy hydrolysoimaan este-risidoksen, joka on orgaanisen hapon karbonyyliryhmän ja penem-osan 2-aseman hydroksimetyyliryhmän välillä.
Kaupallisesti saatavia, hydrolyyttisiä entsyymejä voidaan käyttää hydrolyyttisessä menetelmässä, esimerkiksi: 10 ENTSYYMI ALKUPERÄ MYYJÄ pankreatiini sian haima UNIBIOS - Trecate (Italia) steapsiini sian haima Sigma Chem. Co.
St.Louis (USA) 15 li paasi Candida Cylindracea " lipaasi vehnänalkio " lipaasi SP 225 NOVO Industri (Tanska) lipaasi Rhizopus Delamar SIGMA Chem. Co.
20 St.Louis (USA) lipaasi Chromobacterium
Vi scosum TOYO J0Z0 (Japani) 1i poprote- iini lipaasi Pseudomonas sp. Τ0Υ0Β0 (Japani) 25 proteaasi Streptomyces caes- pi tosus SIGMA Chem. Co.
proteaasi Rhizopus sp. SIGMA Chem. Co.
Entsyymit voidaan lisätä vesipitoiseen suspensioon, jossa on 1 - 100 g/1 kaavan II mukaista esteriä sisältäen mahdol-30 lisesti pieniä määriä hiilivetyjä ja joka sopivasti, lievästi on puskuroitu eri pH-arvoihin käytetyn entsyymin mukaan, pH-arvo on 5-9, mieluimmin 6-8. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 100C - 50°C, mieluimmin 20°C -- 40°C, 0,5 - 48 tuntia, työskentelemällä annoksittain tai 1: 5 90994 pylväässä reaktioseoksessa käytetyn entsyymimäärän ja liuoksessa olevan tai immobi1isoidussa muodossa olevan entsyymi-määrän ja reaktioseoksessa käytetyn substraattimäärän välisen suhteen mukaisesti.
5 Reaktioseoksen pH pidetään vakiona halutussa arvossa lisäämällä ai kaiihydroksidiliuosta.
Reaktion, joka suoritetaan optimaalisissa olosuhteissa, saannot ovat yli 90 %.
Reaktion lopussa, reaktiotuote otetaan talteen tavanomaisi1-10 la menetelmi 11ä.
Seuraavassa tätä keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerkkien avulla, jotka kuitenkaan eivät ole tarkoitetut ra-joi ttavi ks i.
6 VALMISTUS A) AIlyyli-(5R,6S)-2-butyryyli oksimetyyli-6-\](R)-trimetyyli-si 1 yyl ioks ietyyl il-penem-3-karboksylaatti 4,27 g (3S,4R)-4-butyryylioksiasetyylitio-3-(1(R)-trimetyy-5 1isi1yy1ioksietyyli)-2-atsetidinonia liuotettiin 40 ml:aan kuivaa tolueenia. Liuokseen lisättiin typpiatmosfäärissä 100 C:n lämpötilassa 700 mg kai siumkarbonaattia ja 2,2 g ai 1yylioksioksalyyliklori di a. 2,1 ml trietyyliamiinia lisättiin tipoittain seokseen samassa lämpötilassa 30 minuutin 10 kuluessa. Lisäyksen lopussa seosta hämmennettiin 10 minuuttia 10°C:ssa.
Kalsiumkarbonaatti suodatettiin pois ja liuos pestiin vedellä, 5 %:isella NaHCO^lla, vedellä. Kuivattiin Na^SO^rllä, jonka jälkeen liuos konsentroitiin 20 ml:ksi, lisättiin 4,7 15 ml trietyylifosfiittia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin 20°C:seen, pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja kuivattiin Na2SO^:11ä.
Haihduttamalla liuotin saatiin raakaöljy, joka kromatogra-20 foitiin piihappogeeli11ä (etyylieetteri/heksaani, 3:7, ti!./ ti 1.), saatiin 2,6 g puhdasta ai 1yyli-(5R,6S)-2-butyryyli-oks imetyyl i - 6- ^1 ( R) - trimetyyl i s i 1 yyl i oks i etyyl i^-penem-3--karboksylaattia (50 %).
NMR (300 MHz, CDC13) - b{ppm) 2 5 0,1 3 \^9H, s, Si(CH3)3l 0,95 (3H, t, 0C0CH2CH2CH3) 1,25 (3H, d, CH3CH) 1,7 (2H, m, OCOCH2CH2CH3) 2,3 (2H , t, 0C0CH2CH2CH3) 30 3,7 ( 1H, dd, H-6) 90994 7 4,2 (1 H , m, H-8) 4,7 (2H, m, CH2-CH = CH2) 5,2-5,5 (2H, m, CH=CH2) 5.05- 5,55 (2H, m, CH20C0) 5 5,55 (tH , d, H-5) - 5,9-6,0 (1H, m, CH = CH2).
VALMISTUS B)
Aliyyli- (5R,6S)-2-asetyy1ioksimetyyli-6-tl (R)-trimetyyl i-silyylioksietyyli3-penem-3-karboksylaatti 10 Valmistus suoritettiin kuten A):ssa on kuvattu lähtemällä (3S,4R)-4-asetoksi a setyyli ti o-3-^J (R)-tri metyyli s i1yylίο k s i e tyy 1 i ] - 2 - a t s e t i d i n o n i s t a .
AIlyyli-(5R,6S)-2-asetyylioksimetyyli-6- jj(R)-trimetyyli-si1yylioksietyyl ij-penem-3-karboksylaatti saatiin puhtaana 15 tuotteena kokonaissaannon ollessa 48 %.
NMR (300 MHz, CDC13) - 6(ppm): 0,15 (9H, s, Si(CH3)3) 1,28 (3H, d, CH3CH) 2,1 (3H, s, COCH3) 20 3,72 ( 1H, dd, J = 2 Hz, 6 Hz, H-6) 4,21 (1 H, m, H-8) 4,65-4,80 (2H, m, C00CH2-CH=) 5.05- 5,55 (2H, m, CH20C0) 5,25-5,5 (2H, m, CH = CH2) 25 5,55 ( 1H, d, J = 2 Hz, H-5) 5 ,85-5,60 ( 1H, m, CH = CH2).
VALMISTUS C)
All yyl i - (5R ,6S) - 2-butyryyl ioksimetyyl i-6-\j(R)-tetrahydro-pyranyylioksietyyli]-penem-3-karboksylaatti 30 Valmistus suoritettiin kuten A):ssa on kuvattu lähtemällä δ (3S,4R)-4-butyryyl ioksi asetyylitio-3-^1(R)-tetrahydropyra-nyyl i oks i e tyyl iJ-2-atsetidinonista.
AIlyyli-(5R,6S)-2-butyryyli oksimetyyli -6- ^1(R)-tetrahydro-pyranyylioksietyylij-penem-3-karboksylaatti saatiin puhtaa-5 na tuotteena kokonaissaannon ollessa 45 %.
NMR (300 MHz, CDC13) - &(ppm): 0,95 (3H, t, J = 6,7 Hz, C0CH2CH2£H3) 1,30-1,37 (3H, m, CH^-CH) 1,42-1,90 (6H, m, tetrahydropyranyyli-10 ryhmän CH2CH2CH2) 1,67 (2H, m, C0CH2£H2CH3) 2,32 (2H, t, C0£H2CH2CH3) 3.4- 3,9 (2H, m, tetrahydropyranyyli- ryhmän 0CH2) 15 3,8 (1 H, m, H-6) 4.05- 4,2 (1H, m, H-8) 4.6- 4,85 (3H : tetrahydropyranyy1in C00CH2-CH= ja CH) 5,05-5,5 (2H, m, CH20C0) 20 5,2-5,42 (2H, m, CH = CJH2) 5,6 (1 H , m, H — 5) 5,85-6,0 (1 H, m, CH=CH2).
ESIMERKKI 1 5 g a 1lyyli-(5R,6S)-2-butyryylioksimetyyli-6-\j(R)-trime-25 tyyl isilyyl ioksietyyl i^[-penem-3-karboksyl aatti a liuotettuna 5 mlraan n-heksaania lisättiin 300 ml:aan fosfaattipuskuria 0,05 N (pH = 7,5).
Seokseen lisättiin 25 mg lipaasia, joka oli peräisin Chromo-bacterium viscosum1ista, ja hämmennettiin 30°C:ssa 4 tuntia. 30 Lisäämällä 1 N NaOHrta pidettiin pH arvossa 7,50.
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin CH2Cl2:lla (3x100 ml); l· 9 90994 orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11 a ja haihdutettiin, saatiin 3,9 g puhdasta aliyyli-(5R,6S)-2-hydroksi-metyyl i -6- ^1 (R) - tr imetyy 1 i s i 1 yyl i oks i etyyl i^-penem-3-kar-boksylaattia (93 %).
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) - S(ppm): 0,15 (9H, s, Si(CH3)3) 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, £H3-CH) 3,75 (1H, dd, J = 2 Hz, 6,5 Hz; H-6) 3,85 (1H, br, OH) 1 0 4,25 ( 1 H, m, H-8) 4,65 (2H , s, C_H20H) 4,65-4,95 (2H, m, CH2~CH=) 5,25-5,5 (2H, m, CH=CH2) 5,60 (1H, d, J = 2 Hz, H-5) 15 5,95-6,05 (1H, m, CH=CH2).
ESIMERKKI 2
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 1 kuvataan paitsi, että entsyyminä käytettiin 1ipoproteiini-1ipaasia (Toyobo), jonka aktiivisuus oli 10 U/mg kiinteänä.
20 Seosta hämmennettiin 30°C:ssa 2 tuntia ja tuote otettiin talteen, kuten esimerkissä 1 kuvataan, saatiin 94 %:n saanto.
ESIMERKKI 3 4,5 g allyyli-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli-6-'[l(R)-trimetyyli-silyylioksietyyl f[-penem-3-karboksylaattia lisättiin 300 25 mlraan fosfaattipuskuria 0,05 N (pH = 7,0).
Seokseen lisättiin 25 mg lipaasia, joka oli peräisin Chromobacterium viscosum1ista, ja hämmennettiin 30°C:ssa 5 tuntia.
Lisäämällä 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,0.
1 o
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin CHgClgilla (3 x 100 ml). Uutteet kuivattiin natriumsulfaati11 a ja haihdutettiin, saatiin allyyli-(5R,6S)-2-hydroks imetyyli - 6- ^1 ( R)- trimetyy-1isilyylioksietyyli]-penem-3-karboksylaatti, saanto oli 95 %.
5 ESIMERKKI 4
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 1 kuvataan paitsi, että entsyyminä käytettiin pankreatiinia (Unibios; 3,5 g).
Seosta hämmennettiin 30°C:ssa 20 tuntia (pH = 7,5). Tuote otettiin talteen, kuten esimerkissä 1 kuvataan, saanto oli 10 91%.
ESIMERKKI 5
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 1 kuvataan paitsi, että entsyyminä käytettiin pankreatiinia (3,5 g). Seosta hämmennettiin 30°C:ssa 22 tuntia (pH = 8,0). Reaktion 1opussa 15 reaktioseos uutettiin (^C^illa (3 χ 1 o0 ml).
Uutteet konsentroitiin alennetussa paineessa ja kromatogra-foitiin piihappogeelipylväässä, eluointiaineena liuotinseos, jossa oli heksaania ja etyylieetteriä (20:80, til./til.). Haihduttamalla liuotin saatiin 1,67 g (40 %) allyyli-(5R, 20 6S)-2-hydroksi metyyli - 6-(R)-trimetyylisilyylioksi etyyli\--penem-3-karboksylaattia.
ESIMERKKI 6
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 5 kuvataan paitsi, että entsyyminä käytettiin lipaasia, joka saatiin vehnänal-25 kiosta (3 g). Seosta hämmennettiin 25°C:ssa 30 tuntia (pH = 7,5), saatiin kromatografoinnin jälkeen 3,4 g (80 %) tuotetta .
ESIMERKKI 7
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissä 5 kuvataan paitsi, 90994 1 1 että entsyyminä käytettiin proteaasia (saatiin Rhizopus sp. : stä, 3 g). Seosta hämmennettiin 30°C:ssa 20 tuntia (pH = 7,5), kromatografoinnin jälkeen saatiin 2,9 g (70 %) tuotetta.
5 ESIMERKKI 8 5 g a 11yyli-(5R,6S)-2-butyryylioksimetyyli-6-^1 (R)-tetrahyd-ropyranyylioksietyyli^-penem-3-karboksylaattia lisättiin 300 mlraan fosfaattipuskuria 0,05 N (pH = 7,0). Seokseen lisättiin 25 mg lipaasia, joka oli peräisin Chromobacterium 10 viscosum'sta, ja hämmennettiin 30°C:ssa 4 tuntia. Lisäämällä 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,0.
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin CH2C12:11 a (3 x 100 ml), orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11 a ja haihdutettiin, saatiin ailyyli-(5R,6S)-2-hydroksietyyli-15 -6-^_1 ( R)-tetrahydropyranyyl ioksimetyyl i^-penem-3-karboksy- laatti, saanto oli 94 %.
1H-NMR (300 MHz, CHC13) - &(ppm): 1 ,3-1 ,4 (3H, m, CH3CH) 1,45-1,9 (6H, m, THP-ryhmän CH2CH2CH2) 20 3,42-3,92 (2H, m, THP-ryhmän CH20) 3,6 (1H, br, OH) 3,8 (1 H, m, H-6) 4,05-4,22 ( 1H, m, H-8) 4,57-4,82 (5H:C00CH2=; CH20H; THP-25 ryhmän CH) 5,2-5,45 (2H, m, =CH2) 5,61 (1 H, m, H-5) 5,85-6,0 (1H, m, CH = ).
ESIMERKKI 9 30 40 g Amberlite XAD-7:ää lisättiin liuokseen, jossa oli
100 mg lipaasia (Chromobacteri um1i sta) 100 mlrssa 0,01 N
1 2 fosfaattipuskuria (pH = 7,5).
Hartsiseosta hämmennettiin varovasti yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen hartsi suodatettiin ja pestiin 100 ml :11a samaa puskuria. Immobi1isoitu entsyymi hartsi lisät-5 tiin suspensioon, jossa oli 20 g a 11yy1i-(5R,6S)-2-butyryy-1ioks imetyyli-6 -(R)-trimetyyli silyylioksi etyvi fj-penem--3-karboksylaattia 20 ml:ssa heksaania ja 600 ml:ssa 0,01 N fosfaattipuskuria (pH = 7,5).
Seosta hämmennettiin 30°C:ssa 4 tuntia.
10 Lisäämällä 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,50. Reaktion lopussa hartsi, joka sisälsi entsyymin ja reaktiotuotteen, erotettiin suodattamalla tyhjössä lasisuodattimen läpi ja pestiin metyleenikloridi11 a (3 x 300 ml).
Orgaaniset uutteet kuivattiin Na2S:11ä ja haihdutettiin, 15 saatiin 15,2 g (91 %) tuotetta.
Immobi1isoitu entsyymi hartsi pestiin fosfaattipuskurilla (3 x 200 ml) ja käytettiin kuuteen tuotantokiertoon ilman huomattavaa aktiivisuuden vähenemistä.

Claims (5)

90994
1 H /CH.OH -S ^ 2 (I) O *-N \ 000^/¾¾. 10 jossa R, tarkoittaa trialkyylisilyyli- tai tetrahydropy-ranyyliryhmää, jossa hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 15 ORI f H ~ , CH 0C0R JZ3 —1 <γι> 20 0 ^C0°x^. jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa 1-18 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan lipaasi-, pankreatiini- tai 25 proteaasientsyymin avulla.
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 0RX
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristetä än mainittu entsyymi ja sen jälkeen käyt etään sitä kaavan (II) mukaisen yhdisteen hydroly- 30 sointiin.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristetty entsyymi joko immobilisoidaan inerttiin kantajaan tai tehdään liukenemattomaksi ris- 35 tiinkytkemällä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen, lopullinen yhdiste adsorboidaan inerttiin kantajaan ja sen jälkeen otetaan talteen puhtaassa muodossa pesemällä yksinkertaisesti 5 kantaja sopivalla liuottimena.
5. Jonkin edellä esitetyistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että entsymaattinen hyd-rolyysi suoritetaan vesipitoisessa liuoksessa, kaavan 10 (II) mukaisen yhdisteen konsentraation ollessa 1 - 100 g/1, mahdollisesti pienen määrän hiilivetyjä läsnäollessa, puskuroituna pH-arvoon 5-9, lämpötilassa 10 °C -50 °C, ajan ollessa 0,5 - 48 tuntia. 15
FI874469A 1986-10-15 1987-10-12 Menetelmä penemien valmistamiseksi FI90994C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8624686 1986-10-15
GB868624686A GB8624686D0 (en) 1986-10-15 1986-10-15 Preparing penems

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874469A0 FI874469A0 (fi) 1987-10-12
FI874469A FI874469A (fi) 1988-04-16
FI90994B true FI90994B (fi) 1994-01-14
FI90994C FI90994C (fi) 1994-04-25

Family

ID=10605770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874469A FI90994C (fi) 1986-10-15 1987-10-12 Menetelmä penemien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0265166B1 (fi)
JP (1) JP2688053B2 (fi)
KR (1) KR950012694B1 (fi)
AT (1) ATE66961T1 (fi)
AU (1) AU590455B2 (fi)
CA (1) CA1300539C (fi)
DE (1) DE3772703D1 (fi)
ES (1) ES2026548T3 (fi)
FI (1) FI90994C (fi)
GB (1) GB8624686D0 (fi)
GR (1) GR3003059T3 (fi)
HU (1) HU198098B (fi)
IE (1) IE60493B1 (fi)
IL (1) IL84148A (fi)
NZ (1) NZ222141A (fi)
PT (1) PT85915B (fi)
SU (1) SU1625333A3 (fi)
ZA (1) ZA877682B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES436565A1 (es) * 1974-06-05 1977-04-01 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos.
US4414328A (en) * 1980-07-21 1983-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of deacetylcephalosporin C

Also Published As

Publication number Publication date
IL84148A0 (en) 1988-03-31
GB8624686D0 (en) 1986-11-19
FI874469A (fi) 1988-04-16
ZA877682B (en) 1988-04-19
ES2026548T3 (es) 1992-05-01
IE872721L (en) 1988-04-15
EP0265166B1 (en) 1991-09-04
JPS63105696A (ja) 1988-05-10
HU198098B (en) 1989-07-28
PT85915A (en) 1987-11-01
AU7957587A (en) 1988-04-21
GR3003059T3 (en) 1993-02-17
PT85915B (pt) 1990-07-31
HUT45262A (en) 1988-06-28
SU1625333A3 (ru) 1991-01-30
FI874469A0 (fi) 1987-10-12
KR880005139A (ko) 1988-06-28
IE60493B1 (en) 1994-07-27
EP0265166A1 (en) 1988-04-27
DE3772703D1 (de) 1991-10-10
FI90994C (fi) 1994-04-25
ATE66961T1 (de) 1991-09-15
NZ222141A (en) 1989-03-29
IL84148A (en) 1992-05-25
JP2688053B2 (ja) 1997-12-08
CA1300539C (en) 1992-05-12
AU590455B2 (en) 1989-11-02
KR950012694B1 (ko) 1995-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5274137A (en) Intermediates for preparation of taxols
JPH0775595A (ja) タキサン製造の中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法
SU1442071A3 (ru) Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты)
FI90994B (fi) Menetelmä penemien valmistamiseksi
OGASA et al. Synthesis and biological evaluation of optically active 3-H-1-carbacephem compounds
EP0582469A2 (en) Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US4745066A (en) Method for producing optically active glycol derivatives
US4508649A (en) Process for preparing optically active penems
FR2562541A1 (fr) Procede stereocontrole de preparation d&#39;acetoxyazetidinone
EP0051234B1 (en) A process for the production of a 2-azetidinone derivative
US5215891A (en) Process for preparing penems
US4451401A (en) Antibiotics and process for production thereof
US4618690A (en) Process for the preparation of (1S, 4R)-4-hydroxy-2-cyclopentenyl esters
US5128264A (en) Process for preparing optically active 3-hydroxybutane derivatives using lipase
US4985366A (en) Process for the enzymatic resolution of the optical isomers of racemic ester derivatives of 3-mercapto-2-alkyl-propionic acid
US7067305B2 (en) Enzymatic process for the resolution for enantiomeric mixtures of β-lactams
PL172378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
Altamura et al. A new chemoenzymatic approach to the synthesis of penems
US4709064A (en) β-N-substituted aminothiol ester and process for preparing the same
JP2901196B2 (ja) （３ｓ，４ｓ）‐３‐［（１ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］‐２‐アゼチジノン誘導体の製造方法
DE69818133T2 (de) Herstellung von einer optisch-aktiven Sphingoid-Verbindung
USH1679H (en) Process for preparing an optically pure intermediate for a phosphonosulfonate soualene synthetase inhibitor
JPS61227796A (ja) 光学活性インドリン−２−カルボン酸の製造方法
WO1997003053A1 (en) N-(acyloxymethyl or hydroxymethyl) (optionally (oxa or thia) substituted)bicyclo([2.2.1] or [2.2.2])azalk(an or en)one compounds
JPH0829115B2 (ja) 光学活性１−ハロゲノ−２−アルカノ−ル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L