FI90994C - Menetelmä penemien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä penemien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90994C FI90994C FI874469A FI874469A FI90994C FI 90994 C FI90994 C FI 90994C FI 874469 A FI874469 A FI 874469A FI 874469 A FI874469 A FI 874469A FI 90994 C FI90994 C FI 90994C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- enzyme
- compound
- penem
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/16—Yeasts; Culture media therefor
- C12N1/18—Baker's yeast; Brewer's yeast
- C12N1/185—Saccharomyces isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
- C12R2001/85—Saccharomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
90994
MENETELMA PENEMIEN VALMISTAMISEKSI
Tamå keksinto koskee uutta menetelmaa 2-hydroksimetyyli-penemien valmistamiseksi, jotka ovat kayttokelpoisia an-5 tibakteerisen aktiivisuuden omaavien penemien synteesissa.
Erityisesti tSmå keksinto koskee menetelmaa yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 10 ORj A.B yS^^CH,0H (I)
I II
o +-N \ COCK^^ 15 jossa tarkoittaa trialkyylisilyyli- tai tetrahydropy-ranyyliryhmåå, jossa hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 20 ORi
AJL_/K/ CH20C0R
0 —\co<k^ (II) 25 jossa Rt tarkoittaa samaa kuin edella ja R tarkoittaa 1-18 hiiliatomia sisaltSvSS alkyyliryhmSS, hydrolyysi suorite-taan lipaasi-, pankreatiini- tai proteaasientsyymin avulla.
30 Edullinen trialkyylisilyyliryhmS Rj on trimetyylisilyyli- ryhmå.
Edullinen alkyyliryhmS, jota R voi tarkoittaa, on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli.
Kuten edella esitettiin kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tunnetuiksi, antibakteerisiksi yhdisteiksi, kuten yksityiskohtaisesti selitetaan ja vaatimuksissa esitetaan 35 2 hakijan GB-patenttihakemusjulkaisuissa No 2111496-A ja 2118181-A. Nama tunnetut antibakteeriset aineet, nimeltaan penemejS, kuvatana esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa 2043639-B, 2097786-B ja EP-hakemusjulkaisussa 0167100-A.
5
Kuten edella esitetyssS tunnetussa tekniikassa kuvataan, kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan hydrolysoimalla tetra-alkyyliammoniumfluoridilla kemiallisesti, selektiivi-sesti kaavan III mukaiset yhdisteet 10 ox "jzOC" 15 o' ^coor2 jossa R2 tarkoittaa karboksisuojaryhmaa ja X ja Y ovat kaksi erilaista silyylijohdannaista, kuten tert.-butyylidimetyy-lisilyyli- ja vastaavasti tert.-butyylidifenyylisilyyliryh-2 0 mat.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden synteesi ja suojaryhmån Y mainittu, seleketiivinen poistaminen vaativat kalliit rea-genssit ja pitkat reaktioajat, jotka eivat sovellu penemien 25 teolliseen, suuressa mittakaavassa tapahtuvaan valmistuk-seen.
Tama keksinto koskee yksinkertaista menetelmaa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa selektiivi-30 sesti ja halvalla entsymaattisesti hydrolysoidaan edella maaritellyn kaavan II mukaiset yhdisteet.
Keksinnon mukainen menetelmS, jossa kSytetSSn entsymaattis-ta hydrolyysiS, tekee mahdolliseksi lopputuotteen valmista-35 I; 3 90994 misen hyvin lievissa olosuhteissa erittain korkeilla saan-noilla, ilman ei-1 o ivottuja s ivutuotteita.
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden konfiguraatio on y_5R,6S (IR)^ , jotta saadaan penem-osalle edullinen, lopulli-5 nen [5R,6S( IR)j-stereokemia .
Kaavan II mukaiset lahtbaineet ovat tunnettuja yhdisteita tai niita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukai-sesti, esimerkiksi kuten kuvataan patenttihakemusjulkai-sussa GB 2144743-A.
10 Hydrolyyttis ia entsyymeja, jotka ovat sopivia tahan mene-telmaan, ovat esimerkiksi lipaasit tai proteaasit, jotka sel ektii vi sesti hydrolysoivat kaavan II mukaisen yhdisteen 2-hydroksimetyylitåhteen (-CI^OCOR) karbosykli sen esterin vaikuttamatta muihin funktionaali si in ryhmiin, joita voi 15 esiintya. Hydrolyyttinen menetelma voidaan suorittaa joko kayttamalla suoraan vapaita tai immobi1 isoituja mikrobiso-luja, jotka erittavat sopivaa entsyymia tai eristamalla spesifiset entsyymit, joita voidaan kayttaa vapaassa muo-dossa, immobi1 isoituna tunnettujen menetelmien mukaisesti 20 hartseihin, lasiin, selluloosaan tai vastaaviin aineisiin ionisilla tai kovalenttisilla sidoks i 11a tai liitettyna substraatin lapaiseviin kuituihin tai tekemalla liukenemat-tomiksi ri sti inkytkemall a . Immobi1 isointi tai 1 iukenematto-maksi tekeminen on edullista, koska samaa entsyymia voidaan 25 kayttaa moniin tuotantokiertoihin. Lisaksi, kun kaytetaan immobi1 isoitua entsyymia reaktiotuotteen ta 1teenottaminen on paljon helpompaa. Itse asiassa reaktiotuotteen ollessa adsorboituneena hartsiin reaktion lopussa, se on helposti otettavissa talteen puhtaassa muodossa yksinkertaisesti pe-30 semalla hartsi sopivalla 1 iuottimel1 a.
Eristettyjen ja haluttuun asteeseen puhdistettujen entsyy-mien kayttb on edullisempaa kuin raa'an sel1uloosauutteen, 4 koska uutto- tai puhdistusprosessi taval1 i sesti vahentaå tai poistaa kontaminaatioentsyymit, jotka voisivat alentaa saantoja muodostamal1a ei-toivottuja s ivutuotteita .
Myos entsymaattinen valmiste, joka saadaan uuttamalla elain-5 ten elimia, kuten sian haimaa, pystyy hydrolysoimaan este-risidoksen, joka on orgaanisen hapon karbonyyl i ryhman ja penem-osan 2-aseman hydroksimetyyliryhman val i Ί1 a .
Kaupallisesti saatavia, hydrolyyttisia entsyymejå voidaan kayttaa hydrolyyttisesså menetelmåsså, esimerkiksi:
10 ENTSYYMI ALKUPERA MYYJA
pankreatiini sian haima UNIBIOS - Trecate (Italia) steapsiini sian haima Sigma Chem. Co.
St.Louis (USA) 15 lipaasi Candida Cylindracea " lipaasi vehnånalkio " lipaasi SP 225 NOVO Industri (Tanska) lipaasi Rhizopus Delamar SIGMA Chem. Co.
20 St.Louis (USA) lipaasi Chromobacterium
Vi scosum TOYO J0Z0 (Japani) 1 i poprote- iini lipaasi Pseudomonas sp. Τ0Υ0Β0 (Japani) 25 proteaasi Streptomyces caes- pi tosus SIGMA Chem. Co.
proteaasi Rhizopus sp. SIGMA Chem. Co.
Entsyymit voidaan lisata ves i pitoiseen suspensioon, jossa on 1 - 100 g/1 kaavan II mukaista esteriå sisaltaen mahdol-30 lisesti pienia maaria hiilivetyja ja joka sopivasti, 1 i εν a s t i on puskuroitu eri pH-arvoihin kaytetyn entsyymin mu-kaan, pH-arvo on 5-9, mieluimmin 6-8. Reaktio voidaan suo-rittaa 1ampbti1assa , joka on 100 C - 50°C, mieluimmin 20°C -- 40°C, 0,5 - 48 tuntia, tyoskentelemal 1a annoksittain tai 1: 5 90994 pylvaassa reaktioseoksessa kaytetyn entsyymimaaran ja liuok-sessa olevan tai immobi1isoidussa muodossa olevan entsyymi-maaran ja reaktioseoksessa kaytetyn substraattimaaran våli-sen suhteen mukaisesti.
5 Reaktioseoksen pH pidetaan vakiona halutussa arvossa lisaa-malla alkalihydroksidiliuosta.
Reaktion, joka suoritetaan optimaali sissa olosuhteissa , saan-not ovat yli 90 %.
Reaktion lopussa, reaktiotuote otetaan talteen tavanomai s i 1-10 la menetelmi 11 a .
Seuraavassa tata keksintoS kuvataan edelleen seuraavien esi-merkkien avulla, jotka kuitenkaan eivat ole tarkoitetut ra-joi ttaviks i.
--------··- -· T” 6 VALMISTUS A)
Allyyli - (5R,6S)-2-butyryyli oksimetyyli-6-(R)-trimetyyli-s i 1 yyl i oks i etyyl il-penem-3-karboksylaatti 4,27 g (3S,4R)-4-butyryylioksiasetyylitio-3-(1(R)-trimetyy-5 1 i s i 1yy1 ioksietyyli)-2-atsetidinonia liuotettiin 40 ml:aan kuivaa tolueenia. Liuokseen 1isatti in typpiatmosfaarissa 100C:n lampotilassa 700 mg kalsiumkarbonaattia ja 2,2 g al 1yylioksioksalyylikloridia . 2,1 ml trietyyliamiinia lisat-tlin tipoittain seokseen samassa lampotilassa 30 minuutin 10 kuluessa. Lisayksen lopussa seosta hammennettiin 10 minuut-tia 10°C:ssa.
Kalsiumkarbonaatti suodatettiin pois ja liuos pestiin ve -della, 5 %:isella NaHCO^illa, vedella. Kuivattiin Na^SO^rlla, jonka jalkeen liuos konsentroitiin 20 ml:ksi, lisattiin 4,7 15 ml trietyylifosfiittia ja keitettiin palautusjaahdyttaen 6 tuntia.
Reaktioseos jaahdytettiin 20°C:seen, pestiin vedella (3 x 10 ml) ja kuivattiin Na2S04:lla.
Haihduttamalla liuotin saatiin raakabljy, joka kromatogra-20 foitiin pi ihappogeeli 11 a (etyylieetteri/heksaani, 3:7, til./ til.), saatiin 2,6 g puhdasta allyyli-(5R,6S)-2-butyryyli-oks imetyyl i - 6- ( R) - trimetyyl i s i 1 yyl i oks i etyyl i^-penem-3- -karboksylaattia (50 %).
NMR (300 MHz, CDC13) - b{ppm) 2 5 0,1 3 \^9H, s, Si(CH3)3l 0,95 (3H, t, 0C0CH2CH2CH3) 1,25 (3H, d, CH3CH) 1,7 (2H, m, OCOCH2CH2CH3) 2,3 (2H , t, 0C0CH2CH2CH3) 30 3,7 (1H, dd, H-6) 7 90994 4,2 (1 Η , m, Η-8) 4,7 (2Η, m, CH2-CH = CH2) 5,2-5,5 (2Η, m, C Η =£H2) 5.05- 5,55 (2H, m, CH20C0) 5 5,55 (IH, d, H-5) - 5,9-6,0 (1Η, m, CH = CH2).
VALMISTUS B)
Allyyli - (5R,6S)-2-asetyy1ioksimetyyli - 6-ti (R)-trimetyyl i -silyy 1 ioksietyyl i3-penem-3-karboksylaatti 10 Valmistus suoritettiin kuten A):ssa on kuvattu låhtemålla (3S,4R)-4-asetoksi a setyyli ti o-3-^J(R)-tri metyyli s i 1yylίο k s i e tyy 1 i ] - 2 - a t s e t i d i η o n i s t a .
Al 1yy1 i-(5R,6S)-2-asetyylioksimetyyli-6- jj(R)-trimetyyli -s i 1yylioksietyyl ij-penem-3-karboksylaatti saatiin puhtaana 15 tuotteena kokona issaannon ollessa 48 %.
NMR (300 MHz, CDC13) - &(ppm): 0,15 (9H, s, Si(CH3)3) 1,28 (3H, d, CH3CH) 2,1 (3H, s, COCH3) 20 3,72 ( 1Η, dd, J = 2 Hz, 6 Hz, H-6) 4,21 (1H, m, H-8) 4,65-4,80 (2H, m, C00CH2-CH=) 5.05- 5,55 (2H, m, CH20C0) 5,25-5,5 (2H, m, CH = CH2) 25 5,55 ( 1Η, d, J = 2 Hz, H-5) 5 ,85-5,60 ( 1Η, m, CH = CH2).
VALMISTUS C)
All yyl i - (5R ,6S) - 2-butyryyl ioksimetyyl i-6-\j(R)-tetrahydro-pyranyylioksietyyli]-penem-3-karboksylaatti 30 Valmistus suoritettiin kuten A):ssa on kuvattu lahtemalla δ (3S,4R)-4-butyryyl ioksiasetyylitio-3-^1(R)-tetrahydropyra-nyyl ioksietyyl iJ-2-atsetidinonista.
Allyyli -(5R,6S)-2-butyryyli oksimetyyli -6- ^1(R)-tetrahydro-pyranyyl ioksietyyl ij-penem-3-karboksylaatti saatiin puhtaa-5 na tuotteena kokonaissaannon ollessa 45 %.
NMR (300 MHz, CDC13) - &(ppm): 0,95 (3H, t, J = 6,7 Hz, C0CH2CH2£H3) 1,30-1,37 (3H, m, CH3-CH) 1 ,42-1 ,90 (6H, m, tetrahydropyranyyli -10 ryhman CH2CH2CH2) 1,67 (2H, m, C0CH2£H2CH3) 2,32 (2H, t, C0£H2CH2CH3) 3.4- 3,9 (2H, m, tetrahydropyranyyli - ryhman 0CH2) 15 3,8 (1H , m, H-6) 4.05- 4,2 (1H, m, H-8) 4.6- 4,85 (3H : tetrahydropyranyylin C00CH2-CH= ja CH) 5,05-5,5 (2H, m, CH20C0) 20 5,2-5,42 (2H, m, CH=CH2) 5,6 (1H, m, H — 5) 5,85-6,0 (1H, m, CH=CH2).
ESIMERKKI 1 5 g a 1lyyli-(5R,6S)-2-butyryylioksimetyyli-6-\j(R)-trime-25 tyyl i s i lyyl ioksietyyl i^[-penem-3-karboksyl aatti a 1 i uotettuna 5 mlraan n-heksaania lisattiin 300 ml:aan fosfaattipus kuri a 0,05 N (pH = 7,5).
Seokseen lisattiin 25 mg lipaasia, joka oli peraisin Chromo-bacterium viscosum1 ista, ja hammennettiin 30°C:ssa 4 tuntia. 30 Lisaamalla 1 N NaOHrta pidettiin pH arvossa 7,50.
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin CH2Cl2:lla (3x100 ml); l· 9 90994 orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11a ja haihdu-tettiin, saatiin 3,9 g puhdasta allyyli-(5R,6S)-2-hydroksi -metyyl i -6- ^1 (R) - tr imetyy 1 i s i 1 yyl i oks i etyyl i^-penem-3-kar-boksylaattia (93 %).
5 1H-NMR (300 MHz, CDC13) - δ(ppm): 0,15 (9H, s, S i(CH3)3) 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, £H3-CH) 3,75 (1H, dd, J = 2 Hz, 6,5 Hz; H-6) 3,85 (1H, br, OH) 10 4,25 (1H, m, H-8) 4,65 (2H , s, C_H20H) 4,65-4,95 (2H, m, CH2~CH=) 5,25-5,5 (2H, m, CH=CH2) 5,60 (1H, d, J = 2 Hz, H-5) 15 5,95-6,05 (1H, m, CH=CH2).
ESIMERKKI 2
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 1 kuvataan paitsi, etta entsyyminå kaytettiin 1ipoproteiini-1ipaasia (Toyobo), jonka aktiivisuus oli 10 U/mg kiinteåna.
20 Seosta hammennettiin 30°C:ssa 2 tuntia ja tuote otettiin talteen, kuten esimerkissa 1 kuvataan, saatiin 94 %:n saanto.
ESIMERKKI 3 4,5 g allyyli-(5R,6S)-2-asetoksimetyyli-6-'[l(R)-trimetyyli-silyylioks i etyylf]-penem-3-karboksylaattia lisattiin 300 25 mlraan fosfaattipuskuria 0,05 N (pH = 7,0).
Seokseen lisattiin 25 mg lipaasia, joka oli peraisin Chromobacterium viscosum1 ista, ja hammennettiin 30°C:ssa 5 tuntia.
Lisaamalla 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,0.
1 o
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin C^CI^lla (3 x 100 ml). Uutteet kuivattiin natriumsulfaati11a ja ha ihdutettiin, saatiin all yyli-(5R,6S)-2-hydroksimetyyli - 6- ^1 ( R)-trimetyy-1 isilyyl ioksietyyl -penem-3-karboksylaatti, saanto oli 95 %.
5 ESIMERKKI 4
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 1 kuvataan paitsi, etta entsyymina kaytettiin pankreatiinia (Unibios; 3,5 g).
Seosta hammennettiin 30°C:ssa 20 tuntia (pH = 7,5). Tuote otettiin talteen, kuten esimerkissa 1 kuvataan, saanto oli 10 91%.
ESIMERKKI 5
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 1 kuvataan paitsi, etta entsyymina kaytettiin pankreatii ni a (3,5 g). Seosta hammennettiin 30°C:ssa 22 tuntia (pH = 8,0). Reaktion 1opussa 15 reaktioseos uutettiin (^C^illa (3 χ 1 o0 ml).
Uutteet konsentroiti in alennetussa paineessa ja kromatogra-foitiin piihappogeelipylvåassa, eluointiaineena liuotinseos, jossa oli heksaania ja etyylieetteria (20:80 , til./til.).
Ha ihduttamal1a liuotin saatiin 1,67 g (40 %) allyyli-(5R, 20 6S)-2-hydroksi metyyl i"6-^j(R)-trimetyylisilyylioksietyyli][- -penem-3-karboksylaattia.
ESIMERKKI 6
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 5 kuvataan paitsi, etta entsyymina kaytettiin lipaasia, joka saatiin vehnanal-25 kiosta (3 g). Seosta hammennettiin 25°C:ssa 30 tuntia (pH = 7,5), saatiin kromatografoinnin jalkeen 3,4 g (80 %) tuo-tetta.
ESIMERKKI 7
Reaktio suoritettiin kuten esimerkissa 5 kuvataan paitsi, 90994 1 1 etta entsyyminå kaytettiin proteaasia (saatiin Rhizopus sp.: stå, 3 g). Seosta håmmennettiin 30°C:ssa 20 tuntia (pH = 7,5), kromatografoinnin jålkeen saatiin 2,9 g (70 %) tuo-tetta.
5 ESIMERKKI 8 5 g a 11yyli-(5R,6S)-2-butyryylioksimetyyli-6-^1 (R)-tetrahyd-ropyranyyli oksietyyl i^-penem-3-karboksylaattia li såtti in 300 mlraan fosfaattipuskuria 0,05 N (pH = 7,0). Seokseen lisåttiin 25 mg lipaasia, joka oli peråisin Chromobacterium 10 viscosum'sta, ja håmmennettiin 30°C:ssa 4 tuntia. Lisååmål-lå 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,0.
Reaktion lopussa reaktioseos uutettiin CH2C12:11 a (3 x 100 ml), orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11a ja haihdutettiin, saatiin allyyli-(5R,6S)-2-hydroksietyyli -15 -6-^_1 ( R)-tetrahydropyranyyl ioksimetyyl i^-penem-3-karboksy- låatti, saanto oli 94 %.
1H-NMR (300 MHz, CHC13) - &(ppm): 1 ,3-1 ,4 (3H, m, CH3CH) 1,45-1,9 (6H, m, THP-ryhmån CH2CH2CH2) 20 3,42-3,92 (2H, m, THP-ryhmån CH20) 3,6 (1H, br, OH) 3,8 (1H, m, H-6) 4,05-4,22 (1H, m, H-8) 4,57-4,82 (5H:C00CH2=; CH20H; THP-25 ryhmån CH) 5,2-5,45 (2H, m, =CH2) 5,61 (1H, m, H-5 ) 5,85-6,0 (1H, m, CH=).
ESIMERKKI 9 30 40 g Amberlite XAD-7:åå lisåttiin liuokseen, jossa oli
100 mg lipaasia (Chromobacteri um1 i sta) 100 mlrssa 0,01 N
1 2 fosfaattipuskuria (pH = 7,5).
Hartsiseosta hammennetti in varovasti yon yli huoneen lampo-tilassa. Sen jålkeen hartsi suodatettiin ja pestiin 100 ml :11a samaa puskuria. Immobi1 isoitu entsyymihartsi lisat-5 tiin suspensioon, jossa oli 20 g a 11yy1 i - (5R,6S)-2-butyryy-1 i oks imetyyl i -6- ( R) -trimetyyl i si lyyl ioksietyyl i^J-penem- -3-karboksylaattia 20 ml:ssa heksaania ja 600 ml:ssa 0,01 N fosfaattipuskuria (pH = 7,5).
Seosta hammennettiin 30°C:ssa 4 tuntia.
10 Lisaamalla 1 N NaOH:ta pidettiin pH arvossa 7,50. Reaktion lopussa hartsi, joka sisalsi entsyymin ja reaktiotuotteen, erotettiin suodattamalla tyhjossa lasisuodattimen lapi ja pestiin metyleenikloridi11 a (3 x 300 ml).
Orgaaniset uutteet kuivattiin ^£$0^:113 ja haihdutettiin , 15 saatiin 15,2 g (91 %) tuotetta.
Immobi1 isoitu entsyymihartsi pestiin fosfaattipuskuri11 a (3 x 200 ml) ja kaytettiin kuuteen tuotantokiertoon ilman huomattavaa akti ivisuuden vahenemista.
Claims (5)
1 H /CH.OH ^ 2 (I) 0 *-N \ 000^/¾¾. 10 jossa R, tarkolttaa trialkyylisilyyli- tai tetrahydropy-ranyyliryhmas, jossa hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on 15 ORl X H ~ , CH 0C0R D <ir> 20 0 jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edella ja R tarkoittaa 1-18 hiiliatomia sisaltavaa alkyyliryhmåå, tunnettu siita, ettå hydrolyysi suoritetaan lipaasi-, pankreatiini- tai 25 proteaasientsyymin avulla.
1. Menetelma yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 0RX
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta eristeta an mainittu entsyymi ja sen jalkeen kayt etaan sita kaavan (II) mukaisen yhdisteen hydroly- 30 sointiin.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta eristetty entsyymi joko immobilisoidaan inerttiin kantajaan tai tehdSHn liukenemattomaksi ris- 35 tiinkytkemalla.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (I) mukainen, lopullinen yhdiste adsorboidaan inerttiin kantajaan ja sen jalkeen otetaan talteen puhtaassa muodossa pesemållå yksinkertaisesti 5 kantaja sopivalla liuottimella.
5. Jonkin edella esitetyista patenttivaatimuksista mukai-nen menetelma, tunnettu siita, etta entsymaattinen hyd-rolyysi suoritetaan vesipitoisessa liuoksessa, kaavan 10 (II) mukaisen yhdisteen konsentraation ollessa 1 - 100 g/1, mahdollisesti pienen maarån hiilivetyja låsnaolles-sa, puskuroituna pH-arvoon 5-9, lampotilassa 10 °c -50 °C, ajan ollessa 0,5 - 48 tuntia. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868624686A GB8624686D0 (en) | 1986-10-15 | 1986-10-15 | Preparing penems |
| GB8624686 | 1986-10-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874469A0 FI874469A0 (fi) | 1987-10-12 |
| FI874469L FI874469L (fi) | 1988-04-16 |
| FI90994B FI90994B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90994C true FI90994C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=10605770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874469A FI90994C (fi) | 1986-10-15 | 1987-10-12 | Menetelmä penemien valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0265166B1 (fi) |
| JP (1) | JP2688053B2 (fi) |
| KR (1) | KR950012694B1 (fi) |
| AT (1) | ATE66961T1 (fi) |
| AU (1) | AU590455B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300539C (fi) |
| DE (1) | DE3772703D1 (fi) |
| ES (1) | ES2026548T3 (fi) |
| FI (1) | FI90994C (fi) |
| GB (1) | GB8624686D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003059T3 (fi) |
| HU (1) | HU198098B (fi) |
| IE (1) | IE60493B1 (fi) |
| IL (1) | IL84148A (fi) |
| NZ (1) | NZ222141A (fi) |
| PT (1) | PT85915B (fi) |
| SU (1) | SU1625333A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA877682B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES436565A1 (es) * | 1974-06-05 | 1977-04-01 | Bristol Myers Co | Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos. |
| US4414328A (en) * | 1980-07-21 | 1983-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of deacetylcephalosporin C |
-
1986
- 1986-10-15 GB GB868624686A patent/GB8624686D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-12 AU AU79575/87A patent/AU590455B2/en not_active Ceased
- 1987-10-12 NZ NZ222141A patent/NZ222141A/xx unknown
- 1987-10-12 IL IL84148A patent/IL84148A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 IE IE272187A patent/IE60493B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 FI FI874469A patent/FI90994C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 JP JP62257028A patent/JP2688053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-13 CA CA000549083A patent/CA1300539C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 SU SU874203495A patent/SU1625333A3/ru active
- 1987-10-13 PT PT85915A patent/PT85915B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-13 ZA ZA877682A patent/ZA877682B/xx unknown
- 1987-10-14 EP EP87309078A patent/EP0265166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 HU HU974639A patent/HU198098B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-14 AT AT87309078T patent/ATE66961T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-14 DE DE8787309078T patent/DE3772703D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 ES ES198787309078T patent/ES2026548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 KR KR1019870011366A patent/KR950012694B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-04 GR GR91401667T patent/GR3003059T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85915A (en) | 1987-11-01 |
| HUT45262A (en) | 1988-06-28 |
| ES2026548T3 (es) | 1992-05-01 |
| CA1300539C (en) | 1992-05-12 |
| PT85915B (pt) | 1990-07-31 |
| JP2688053B2 (ja) | 1997-12-08 |
| SU1625333A3 (ru) | 1991-01-30 |
| IL84148A0 (en) | 1988-03-31 |
| FI874469A0 (fi) | 1987-10-12 |
| DE3772703D1 (de) | 1991-10-10 |
| IL84148A (en) | 1992-05-25 |
| KR950012694B1 (ko) | 1995-10-20 |
| JPS63105696A (ja) | 1988-05-10 |
| ZA877682B (en) | 1988-04-19 |
| FI90994B (fi) | 1994-01-14 |
| IE60493B1 (en) | 1994-07-27 |
| FI874469L (fi) | 1988-04-16 |
| AU7957587A (en) | 1988-04-21 |
| HU198098B (en) | 1989-07-28 |
| ATE66961T1 (de) | 1991-09-15 |
| KR880005139A (ko) | 1988-06-28 |
| NZ222141A (en) | 1989-03-29 |
| AU590455B2 (en) | 1989-11-02 |
| GB8624686D0 (en) | 1986-11-19 |
| GR3003059T3 (en) | 1993-02-17 |
| IE872721L (en) | 1988-04-15 |
| EP0265166B1 (en) | 1991-09-04 |
| EP0265166A1 (en) | 1988-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5274137A (en) | Intermediates for preparation of taxols | |
| Wang et al. | Bifunctional chiral synthons via biochemical methods, 4. Chiral precursors to (+)-biotin and (−)-a-factor. | |
| DK158672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substitueret-methyl-7-methoxy-7beta-(2-substitueret-amido)-3-cephem-4-carboxylsyrer og alkalimetalsalte deraf. | |
| JPH0775595A (ja) | タキサン製造の中間体として有用な化合物のエナンチオマー混合物の酵素分割法 | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| US5443970A (en) | Pyranones | |
| FI90994C (fi) | Menetelmä penemien valmistamiseksi | |
| EP0582469A2 (en) | Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors | |
| US4745066A (en) | Method for producing optically active glycol derivatives | |
| FR2562541A1 (fr) | Procede stereocontrole de preparation d'acetoxyazetidinone | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| EP0051234B1 (en) | A process for the production of a 2-azetidinone derivative | |
| US4451401A (en) | Antibiotics and process for production thereof | |
| US5215891A (en) | Process for preparing penems | |
| US4618690A (en) | Process for the preparation of (1S, 4R)-4-hydroxy-2-cyclopentenyl esters | |
| US6548293B1 (en) | Enzymatic process for the resolution of enantiomeric mixtures of β-lactams | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| KR100451413B1 (ko) | 클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 | |
| EP0209886B1 (en) | Beta-n-substituted aminothiol ester and process for preparing the same | |
| JPS61227796A (ja) | 光学活性インドリン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| FR2634497A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention de derives du saccharose modifies en position 4(prime) | |
| CA2055572A1 (en) | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists | |
| JPS6256142B2 (fi) | ||
| WO1997003053A1 (en) | N-(acyloxymethyl or hydroxymethyl) (optionally (oxa or thia) substituted)bicyclo([2.2.1] or [2.2.2])azalk(an or en)one compounds | |
| JPH0829115B2 (ja) | 光学活性１−ハロゲノ−２−アルカノ−ル誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |