KR960041161A

KR960041161A - 이중 아제티디논 고리형성 반응을 통한 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조 방법

Info

Publication number: KR960041161A
Application number: KR1019950012827A
Authority: KR
Inventors: 최건혁; 황태섭; 권희안; 이미정
Original assignee: 이병언; 주식회사 중외제약
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1995-05-23
Publication date: 1996-12-19
Also published as: KR0144378B1

Abstract

본 발명은 카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 하기 구조식(Ⅰ)의 (+)-(3R,4R)-4-아세톡시-3-〔(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시〕에틸아제티딘-2-온 화합물을 이중 아제티디논 고리형성 반응(Double azetidinone ring formation)을 통하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조 방법은 종래의 방법보다 공정이 단축되어 경제성이 개선되었으며, 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 제조할 수 있는 장점을 갖는다.

Description

이중 아제티디논 고리형성 반응을 통한 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조 방법

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

L-트레오닌(L-threonine)을 디아조화, 할로겐 치환 및 에폭시드 형성반응시켜 직접 하기 구조식(Ⅱ)의 (2R,3R)-에폭시부틸산을 얻고; 이것을 1,4-페닐렌디아민 및 알킬할로아세테이트로부터 얻어진 구조식(Ⅲ)의 1,4-비스〔(알콕시카보닐메틸)아미노〕벤젠 유도체와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 (2R,3R)-1,4-비스〔(N-알콕시카보닐메틸-N-2,3-에폭시부티릴)아미노〕벤젠을 수득하고; 이렇게 합성된 구조식(Ⅴ)의 비스-에폭시아미드 화합물을 강염기로 처리하여 입체선택적인 이중 아제티디논 고리형성반응을 수행하여 하기 구조식(Ⅵ)의 (3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R-알칼리메탈로옥시에틸)-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득하며, 이 구조식(Ⅵ)의 알칼리금속치환 화합물을 분리하지 않고 트리알킬할로실란으로 처리하여 하기 구조식(Ⅶ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시에틸-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 일원반응(one-pot reaction)으로 합성하고; 수득된 구조식(Ⅶ)의 화합물을 다기 강염기로 반응시키고 산처리하여 구조식(Ⅷ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시에틸-4-카르복실-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득한 다음, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물을 초산 존재 하에서 4가의 초산납 (Pb(OAc)₄)과 산화반응하켜 유리 카르복실산기를 아세톡시기로 변환시켜 하기식(Ⅸ)의 (+)-(3S,4R)-1,4-비스〔3-(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시에틸-4-아세톡시-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득하고; 이 구조식(Ⅸ)의 비스-아세톡시아제티디논 화합물을 강산화제를 이용하여 비스벤젠기를 탈보호(deprotection)하는 단계를 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 4-아세톡시 아제티디논의 입체선택적 제조 방법.

(상기 식에서, R₁은 트리알킬실릴기를 나타내며, R₂는 C_1∼4인 저급 알킬기를 나타내고, M⁺는 알칼리 금속이온을 나타내며, OAc는 아세톡시기를 나타낸다.)
제1항에 있어서, 1,4-페닐렌디아민 및 알킬할로아세테이트를 일반적인 불활성 유기용매 없이 트리에틸아민 존재하에서 반응시켜 1,4-비스〔(에톡시카보닐메틸)아미노〕벤젠(Ⅲ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, (2R,3R)-에톡시부틸산(Ⅱ)과, 1,4-비스〔(에톡시카보닐메틸)아미노〕벤젠(Ⅲ)을 혼합 무수물법이나 활성 에스테르법으로 아미드결합시켜 구조식(Ⅴ)의 비스-에폭시아미드 화합물을 제조하는 방법.
제3항에 있어서, 혼합 무수물법에 사용되는 반응시약은 1,3-디시클로헥실카보디이미드이고, 활성 에스테르법에 사용되는 시약은 에틸 클로로포메이트, 이소프로필클로로포메이트 혹은 이소부틸클로로포메이트임을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 이중 아제티디논 고리형성 반응에 사용되는 강염기가 리튬 헥사메틸디실라자이드임을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 구조식(Ⅶ)의 화합물 중의 에스테르기를 처리하는 강염기가 가성소다임을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 구조식(Ⅸ)의 화합물에 함유된 보호기를 세릭 암모늄나이트레이트를 이용하여 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
L-트레오닌(L-threonine)을 디아조화, 할로겐 치환 및 에폭시드 형성반응시켜 직접 하기 구조식(Ⅱ)의 (2R,3R)-에폭시부틸산을 얻고, 수득된 구조식(Ⅱ)의 (2R,3R)-에폭시부틸산과 1,4-페닐렌디아민을 반응시켜 얻어진 구조식(Ⅳ)의 (2R,3R)-1,4-비스〔(N-2,3-에폭시부티릴)아미노〕벤젠을 강염기로 처리한 후 알킬 할로아세테이트와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고; 이렇게 합성된 구조식(Ⅴ)의 비스-에폭시아미드 화합물을 감염기로 처리하여 입체선택적인 이중 아제티디논 고리형성반응을 수행하여 하기 구조식(Ⅵ)의 (3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R-알킬리메탈로옥시에틸)-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득하며, 이 구조식(Ⅵ)의 알칼리금속 치환 화합물을 분리하지 않고 트리알킬 할로실란으로 처리하여 하기 구조식(Ⅶ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R)-트리알킬실릴옥시에틸-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 일원 반응(one-pot reaction)으로 합성하고; 수득된 구조식(Ⅶ)의 화합물을 다시 강염기로 반응시키고 산처리하여 구조식(Ⅷ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스〔3-(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시에틸-4-카르복실-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득한 다음, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물을 초산 존재 하에서 4가의 초산납(Pb(OAc)₄)과 산화반응시켜 유리 카르복실산기를 아세톡시기로 변환시켜 하기식(Ⅸ)의 (+)-(3S,4R)-1,4-비스〔3-(1′R)-1′-트리알킬실릴옥시에틸-4-아세톡시-2-아제티디논-1-일〕벤젠을 수득하고, 이 구조식(Ⅸ)의 비스-아세톡시아제티디논 화합물을 강산화제를 이용하여 비스벤젠기를 탈보호(deprotection)하는 단계를 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 4-이세톡시 아제티디논의 입체선택적 제조 방법.

(상기 식에서, R₁은 트리알킬실릴기를 나타내며, R₂는 C_1∼4인 저급 알킬기를 나타내고, M⁺는 알칼리 금속이온을 나타내며, OAc는 아세톡시기를 나타낸다.)
제8항에 있어서, (2R,3R)-에폭시부틸산(Ⅱ)와 1,4-페닐렌디아민을 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 커플링 시약으로 사용하여 반응시켜 (2R,3R)-1,4-비스〔(N-2,3-에폭시부티릴)아미노〕벤젠(Ⅳ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 1,4-비스〔(N-2,3-에폭시부티릴)아미노〕벤젠(Ⅳ)과 알킬할로아세테이트를 알킬리튬 존재 하에 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 비스-에폭시아미드화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 이중 아제티디논 고리형성 반응에 사용되는 강염기가 리튬 헥사메틸디실라자이드임을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 구조식(Ⅶ)의 화합물 중의 에스테르기를 처리하는 강염기가 가성소다임을 특징으로 하는 제조방법.
제8항에 있어서, 구조식(Ⅸ)의 화합물에 함유된 보호기를 세릭 암모늄나이트레이트를 이용하여 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.