JP2655746B2 - 抗血栓作用を有する硫酸化グリコサミノグリクロナン - Google Patents

抗血栓作用を有する硫酸化グリコサミノグリクロナン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血栓作用を有する硫酸化グリコサミノグリ
クロナン、その製造方法及びこれを含む医薬組成物に関
する。
抗血栓作用を有する硫酸化グリコサミノグリクロナン
は、米国特許第4,438,108号で公知である。前記特許で
請求された生成物は最小の出血作用（haemorrhagic act
ivity）を有すると考えられているが、出血作用はこの
ような生成物をヒトで使用するのに不適当にするため、
最小出血作用は極度に重要である。
これらの生成物の出血作用は、ラットでの筋肉出血試
験及び毛細血管出血試験によって測定してきた。
しかしながら本発明者らは、これらの試験がヒトでの
出血作用を予想するのに感応性が低すぎることを知見し
た。実際に臨床での安全性の研究では、米国特許第4,43
8,108号の殆どの生成物が出血を促進させ、特に臨床試
験におけるこれ以上の研究を禁止するに充分な程深刻に
出血時間を延長させてしまった。我々は限外過によっ
てヘパリンと本発明の生成物を予備分離し、次いでさら
にイオン交換体から分別溶出及びメタノール分別法によ
って本発明生成物をさらに精製することからなり、異な
る化学組成を有する新規生成物を得、且つ特に出血を促
進する特性に関してかなり改良された医薬的及び臨床プ
ロフィールを示す硫酸化グリコサミノグリクロナンの新
規製造方法を知見した。
この新規生成物と従来技術の生成物とを比較しての物
理化学的な主な相異点は、硫黄含有量が7.5〜9.5％、好
ましくは8.0〜8.5％であり、従来技術の生成物よりも実
質的に高いことである。
意外にも予想に反し、硫黄含有量が高いと出血の危険
性が低かった。一般に、硫黄含有量が高くなればなるほ
どこのタイプの化合物の出血の危険性が高まると想定さ
れていた（J.Van Ryn−McKennaら，“Antithrombotic a
nd bleeding effects of glycosaminoglycans with dif
ferent degrees of sulphation",Br.J.Haem.,（198
9），71,p265−269参照）。さらに新規生成物は従来技
術の化合物よりも全身的な副作用が少なかった。
本発明は、実質的にデルマタン硫酸、コンドロイチン
硫酸及びヘパラン硫酸の塩（好ましくはナトリウム塩）
からなり、 ａ） 平均分子量が4,000〜8,000ドルトン、 ｂ） 窒素含有量が2.4〜3.0％、 ｃ） 硫黄含有量が7.5〜9.5％、 ｄ） ナトリウム含有量が９〜11％、 ｅ） デルマタン硫酸含有量が５〜25％、 ｆ） コンドロイチン硫酸含有量が９％未満、 ｇ） 抗−Xa活性が11〜20u/mg及び ｈ） アンチトロンビンIII従属アンチトロンビン活性
が1u/mg未満 であることを特徴とする抗血栓作用を有する硫酸化グリ
コサミノグリクロナンからなる。
本生成物のヘパラン硫酸成分は、低親和性と高親和性
のヘパラン硫酸の混合物であるか、またはアンチトロン
ビンIIIに対する親和性を有するかまたは有さないヘパ
ラン硫酸である。10,000ドルトン以上の分子量の硫酸化
グリコサミノグリクロナンが少量存在してもよい。新規
生成物の出血の危険性は、健康な若い男性の志願者に濃
縮塊静脈注射で薬物の全量を一度に与えた後で、種々の
研究に於いて従来技術の化合物と比較した。検討した主
なる安全性パラメーターは、前腕の上に装置を押して最
大の肌／切断刃接触を得ることを含む少々改変された技
術を使用するSimplate II（登録商標）装置を使用した
出血時間（ΔBT）の増分である。結果を表Ｉに示したが
従来技術での生成物のバッチと新規生成物のバッチとの
間には差こそあるが、単離手順を変えた結果として、関
連グリコサミノグリクロナン組成物で同様の変化がある
ように見える。
表Ｉで示されたような臨床での違いは、敏感な皮下で
の出血試験によって薬理的にも示された。この出血試験
は無作為抽出したブロックデザイン分析を使用してヘモ
グロビン濃度を評価することによって判断し、化合物投
与後のヘモグロビン濃度の相乗平均の百分率で表す。賦
形剤（vehicle）×100の投与後でのヘモグロビン濃度の
相乗平均濃度である。ヘモグロビン濃度は出血損失の尺
度であり、化合物のラットでの100、200、400及び800u/
kg当たりの静脈投与で測定される。結果は投薬量に対す
る百分率の曲線として表され、その後曲線以下の面積
（AUC）を計算する。AUC値をヘパリンUSP（参考）、従
来技術について５バッチ分（Ａ〜Ｅ）及び新規生成物
（実施例参照）について４バッチ分（Ｉ〜IV）を表IIに
示した。
強度に出血の危険性が減少したことより、新規生成物
は静脈血栓症、血栓閉塞症及び重い欠陥血栓症に対する
予防処置及び治療に大変好適である。さらに、生成物は
抗アレルギー性、抗炎症性で且つ抗アテローム性動脈硬
化症作用を有する。
新規生成物は、肺、脾臓、肝臓または腸などの哺乳動
物組織を自己分解またはタンパク分解することによって
得られる（例えば枯草菌からのプロテアーゼなどの細菌
性酵素または豚の脾臓からの酵素）。特に豚の腸の粘膜
が有用であり、イオン交換体でタンパク分解処理後、イ
オン交換体を塩水溶液、好ましくは塩化ナトリウム塩水
溶液で溶出する。ヘパリンから生成物を予備分離するた
めに、希釈物を相対分子量が10,000、好ましくは約5,50
0ドルトンを遮断する装置中にて塩水溶液で透析過し
（diafiltered）、その後得られた生成物をイオン交換
体に結合させ、イオン交換体を水性塩溶液で溶出して、
一般にアルコールなどの水と混和できる有機溶媒、好ま
しくはメタノールで沈澱させ、次いで必要であれば、例
えば漂白、水酸化ナトリウム処理、RNAse処理、二塩化
マンガン処理及び／または沈澱によって核酸からさらに
精製し、場合により過マンガン酸カリウム溶液で処理す
る。沈澱は好ましくは徐々に水中のメタノール量を増加
させることによる分別法で行う。
新規生成物は、ヘパリンまたはヘパリン画分を含まな
いが、ヘパリン用に従来から使用されている方法で例え
ば注射工程に好適なように水に溶解させることによって
医薬的な投薬形態にすることができ、必要であれば、さ
らに医薬的に許容可能な補助剤を添加する。
臨床的には皮下または静脈内注射または注入によって
適用する。例えば噴霧吸入による肺内への適用または座
薬による投与など他の投薬方法も可能である。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例Ｉ バッチＩの調製 1.粗生成物の単離 安定化した粘膜を高温及びアルカリ性のpHでタンパク
分解酵素によって消化させた。消化された混合物をアニ
オン交換体で12〜16時間処理し、これに活性物質を結合
させた。活性物質が結合したイオン交換体を水道水中の
NaCl溶液で溶出した。
溶出液を約10倍に濃縮し、水道水中NaCl（約２％）の
５倍量で、約5,500Dの相対分子量を遮断する装置を装備
した膜付の限外過装置中で透析過した。
この浸透及び透析過物は最終生成物を含んだ、単離
操作用の出発物質である。
浸透及び透析過物を混合し、次いで水道水で希釈し
てイオン交換体に生成物が再吸着できるようにした。結
合活性物質が付いたイオン交換体を水道水で洗浄した。
イオン交換体を11％のNaCl溶液で溶出した。
望ましい生成物をメタノールで分別沈澱で得、次いで
60〜75％メタノールで沈澱させた。
洗浄した残渣を40±５℃で減圧下で乾燥した。
粗生成物を漂白して核酸を除去し、次いで60〜75％メ
タノールで分別沈澱させた。
2.KMnO4精製 得られた部分的に精製された生成物を蒸留水に溶解さ
せた。回収した水溶液を直ちに60℃に加熱し、pHを9.5
に調節した。過マンガン酸ナトリウム溶液（40％,w/v）
を熱溶液に添加し、溶液を60℃に１時間保持した。溶液
を次いで20℃に冷却した。形成した二酸化マンガンを滅
菌フィルターで別し、液をpH6.0にした。生成物を
２％（w/w）NaClで沈澱させ、次いで75〜90％メタノー
ルで沈澱させた。
物質を密封アルミニウム容器中に貯蔵した。
内訳： 平均分子量 5270 窒素 2.6％ 硫黄 8.3％ ナトリウム 9.8％ デルマタン硫酸 11.6％ コンドロイチン硫酸 4.6％ 抗−Xa活性u/mg 16.7 抗血栓作用u/mg 0.13 実施例II 豚の腸の粘膜を豚の脾臓からのタンパク分解酵素で処
理した。pH8.5で15時間後に、溶液を過して強アルカ
リイオン交換水に15時間接触させた。次いでイオン交換
体を液から分離し、吸着したグリコサミノグリカンを塩
化ナトリウム（200g/）の水溶液で溶出した。
溶出物を濃縮して5,500ドルトンの分子量で遮断する
限外過フィルターを使用して透析過した。浸透透析
過画分を混合して粗グリコサミノグリカン混合物を強
塩基性イオン交換体上で再吸着させた。樹脂を洗浄後、
グリコサミノグリカンを11％塩化ナトリウムで溶出し、
次いで粗生成物を50％〜75％でメタノールで分別沈澱さ
せて得た。メタノールで分別沈澱を繰り返すことによっ
てさらに精製し、次いでpH10で過酸化水素１％で酸化工
程を行い、75％メタノールで沈澱させた。
実施例III 豚の腸の粘膜を35℃、pH8.2で24時間、枯草菌からの
タンパク分解酵素で消化させた、。別後、塩基性イオ
ン交換体に吸着させ、20％塩化ナトリウム水溶液で溶出
し、50％〜75％でメタノールで分別沈澱させることによ
って粗粉体が得られた。
本物質を２％塩化ナトリウムを含む水に再溶解させ
て、5,500ドルトンの分子量を遮断する過装置を通し
て限外過及び透析過した。浸透及び透析過物を混
合して、次いでグリコサミノグリカンをアニオン交換体
に吸着させた。洗浄後、樹脂を11％塩化ナトリウムで溶
出した。この溶出物のグリコサミノグリカン画分を75％
メタノールで沈澱させ、さらに実施例Ｉで記載したよう
に実施した。
実施例IV 実施例Ｉに記載と類似の方法で、バッチII〜VIを豚の
腸の粘膜の異種源より調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイルク・デツリト・メオーレマン オランダ国、5344・セー・セー・オツ ス、ベートフエンハールデ・69 (72)発明者 ハイベルト・コルネリス・テオス・ムウ ルケル オランダ国、5366・ベー・イエー・メー ヘン、トーレンストラート・７ (72)発明者 アデリアニス・ラムベルテイス・マリ ア・サンデルス オランダ国、5406・ペー・ペー・イーデ ン、ステーウイツハトウエヒ・８ (56)参考文献 特開 昭62−19520（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−133202（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−218601（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−101502（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−32609（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−14078（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭44−31589（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭35−4796（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭43−82（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ） 平均分子量が4,000〜8,000ドルト
    ン、 ｂ） 窒素含有量が2.4〜3.0％、 ｃ） 硫黄含有量が7.5〜9.5％、 ｄ） ナトリウム含有量が９〜11％、 ｅ） デルマタン硫酸含有量が５〜25％、 ｆ） コンドロイチン硫酸含有量が９％未満、 ｇ） 抗−Xa活性が11〜20u/mg、 ｈ） アンチトロビンIII従属アンチトロンビン活性が1
    u/mg未満 であることを特徴とする、実質的にデルマタン硫酸、コ
    ンドロイチン硫酸及びヘパラン硫酸の塩からなる抗血栓
    作用を有する硫酸化グリコサミノグリクロナン。
  2. 【請求項２】哺乳動物組織を自己分解またはタンパク分
    解酵素に作用させ、イオン交換体で処理し、これを塩水
    溶液で溶出し、その後溶出物を塩水溶液で透析濾過し、
    その後得られた生成物をイオン交換体に結合させ、塩水
    溶液で溶出し有機溶媒で沈澱させ、次いで必要であれば
    核酸からさらに精製し、場合により過マンガン酸カリウ
    ム溶液で処理することを特徴とする請求項１に記載の硫
    酸化グリコサミノグリクロナンの製造方法。
  3. 【請求項３】豚の腸の粘膜をタンパク分解酵素で消化さ
    せ、塩水溶液は塩化ナトリウムの水溶液であり、相対分
    子量約5,500ドルトンを遮断する装置で透析濾過を行
    い、水中のメタノール量を徐々に増加することにより沈
    澱させることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】医薬的に許容可能な補助物質及び請求項１
    に記載の硫酸化グリコサミノグリクロナンからなる抗血
    栓作用を有する医薬組成物。
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