JP2024063111A - 顆粒及びそれを用いた製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】粒子径が均一な溶融造粒物、またはその溶融造粒物を用いた医薬組成物、特に薬物含有量の高い溶融造粒物を提供する。【解決手段】原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５と、を含み、原薬と、溶融成分と、ポリマーとが結着している、顆粒１０が提供される。また、溶融成分は、常温で固体であり、且つ１００℃以下の融点を有してもよい。ポリマーは、常温で固体であり、且つ１００℃以下のガラス転移点を有してもよい。【選択図】図１
Description
本発明は、高含有量で原薬を含み、粒子径が均一である顆粒及びそれを用いた製剤に関する。
医薬品製剤の製造性を向上させるために、原薬は種々の添加剤と造粒される。造粒法は溶剤の有無によって湿式造粒と乾式造粒に区別される。水に不安定な原薬を造粒する場合には、溶剤を用いない乾式造粒法が選択され、乾式造粒法の中でも添加剤を熱で融かし、バインダーとして用いる溶融造粒法が知られている。
一方で、溶融造粒法は溶融成分の物性に大きく影響されるため、造粒物の粒子径のコントロールが難しい。また、溶融造粒法は溶剤の代わりに溶融成分を使用するため、造粒物における原薬の含有率を高くすることが難しく、その結果、製剤が必然的に大型化し服薬アドヒアランスが低下するという問題が生じる。例えば、特許文献１には、溶融造粒法で製造された薬物含有粒子が記載されている。しかし、特許文献１に記載されている粒子は造粒粒子のコントロールについて一切検討されていない。
本発明の一つの目的は、粒子径が均一な溶融造粒物を提供することである。また、その溶融造粒物を用いた医薬組成物を提供することである。
または、本発明の一つの目的は、薬物含有量の高い溶融造粒物を提供することである。また、その溶融造粒物を用いた医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施形態によると、原薬と、溶融成分と、ポリマーと、を含み、原薬と、溶融成分と、ポリマーとが結着している、顆粒が提供される。
溶融成分は、常温で固体であり、且つ１００℃以下の融点を有してもよい。
ポリマーは、常温で固体であり、且つ１００℃以下のガラス転移点を有してもよい。
溶融成分がステアリン酸又はラウロマクロゴールである場合に、ポリマーは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、若しくはポリビニルピロリドンからなる群から選択されてもよい。
原薬と、溶融成分と、ポリマーとが溶融して互いに混合した構造を有してもよい。
原薬と、溶融成分と、ポリマーとの一部が溶融して互いに結着した構造を有してもよい。
原薬、溶融成分及びポリマーの質量の合計に対して、５０質量％以上の原薬が含まれてもよい。
本発明の一実施形態によると、上記何れかの顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含む、製剤が提供される。
添加剤は、崩壊剤であってもよい。
本発明の一実施形態によると、原薬の含有率が高く、粒子径が均一な顆粒が提供される。または、本発明の一実施形態によると、原薬の含有率が高く、粒子径が均一な顆粒を含む製剤が提供される。
以下、図面を参照して本発明に係る顆粒及びそれを用いた製剤について説明する。なお、本発明の顆粒及びそれを用いた製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
図１は、本発明の一実施形態に係る顆粒１０を示す模式図（断面図）である。顆粒１０は、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５と、を含む。顆粒１０は、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５とが、溶融造粒により結着して構成された粒子である。顆粒１０において、原薬１１は特には限定されない。顆粒１０の製造方法においては、溶剤、特に水を用いないことから、水に不安定な原薬を好適に用いることができる。
顆粒１０を構成する溶融成分１３は、溶融造粒に適用可能な油性の添加剤から選択される。また、溶融成分１３は、原薬１１との接触により原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。溶融造粒法により顆粒１０を形成するため、溶融成分１３は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、溶融成分１３は１００℃以下の融点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点を有する添加剤から選択されることが好ましい。また、溶融成分１３はポリマー１５との組合せを考慮して選択される。
ポリマー１５は、溶融成分に対して相溶性を有し、溶融造粒に適用可能な添加剤から選択される。溶融成分に対してポリマーが「相溶性を有する」とは、溶融成分とポリマーとが分離しない状態を示す。または、ポリマーが溶融成分に分散した状態、若しくは溶融成分がポリマーに分散した状態を示す。一実施形態において、溶融成分とポリマーとが分離しない状態は、溶融成分とポリマーと混合して、溶融成分を溶融させた際の混合物（液体又は流動性を有する半固体）の粘度の上昇により確認することができる。また、ポリマー１５は、原薬１１との接触により原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。溶融造粒法により顆粒１０を形成するため、ポリマー１５は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、ポリマー１５は１００℃以下のガラス転移点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲にガラス転移点を有する添加剤から選択されることが好ましい。また、ポリマー１５は溶融成分１３との組合せを考慮して選択される。
このような溶融成分１３とポリマー１５の組合せとしては、溶融成分１３がステアリン酸、又はラウロマクロゴールである場合に、ポリマー１５として、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又はポリビニルピロリドンを組合せることができる。より好ましくは、溶融成分１３としてステアリン酸と、ポリマー１５としてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、若しくはポリビニルピロリドンを組合せることができる。または、溶融成分１３としてラウロマクロゴールと、ポリマー１５としてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、若しくはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを組合せることができる。
顆粒１０において、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５とは、顆粒を形成していればよく、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５とが溶融して互いに混合した構造であってもよく、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５との一部が溶融して互いに結着した構造であってもよい。
顆粒１０は、主成分として、原薬１１を含むことが好ましい。顆粒１０には、原薬１１、溶融成分１３及びポリマー１５の質量の合計に対して、５０質量％以上の原薬１１が含まれることが好ましい。換言すれば、顆粒１０は形成可能な範囲で溶融成分１３及びポリマー１５を少なく含有することが好ましい。これにより、顆粒１０における原薬１１の含有量を効果的に高めることができる。また、顆粒１０は、造粒物の粒子径の均一性が高い。
［顆粒の製造方法］
図２は、本発明の一実施形態に係る顆粒の製造方法を説明するフロー図である。原薬１１、溶融成分１３及びポリマー１５を混合し、溶融造粒法により、原薬１１、溶融成分１３及びポリマー１５を溶融させて造粒し、顆粒１０を形成する（Ｓ１０１）。このとき、これらの添加剤の温度を、溶融成分１３の融点以上、且つポリマー１５のガラス転移点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。
図２は、本発明の一実施形態に係る顆粒の製造方法を説明するフロー図である。原薬１１、溶融成分１３及びポリマー１５を混合し、溶融造粒法により、原薬１１、溶融成分１３及びポリマー１５を溶融させて造粒し、顆粒１０を形成する（Ｓ１０１）。このとき、これらの添加剤の温度を、溶融成分１３の融点以上、且つポリマー１５のガラス転移点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、原薬１１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。
このような温度制御下において顆粒１０を製造することにより、原薬１１と、溶融成分１３と、ポリマー１５とが、結着して顆粒１０を製造することができる。このように、顆粒１０は、溶融造粒法により簡便に製造することができる。
［製剤］
顆粒１０を用いた製剤を製造することができる。例えば、顆粒１０と医薬的に許容された公知の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル錠としてもよい。
顆粒１０を用いた製剤を製造することができる。例えば、顆粒１０と医薬的に許容された公知の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル錠としてもよい。
［試験例］
溶融成分１ｇ、ポリマー１ｇを混合後、８０℃で２時間加熱した。また、第１の溶融成分２ｇも同様に８０℃、２時間加熱し、溶融成分のみとポリマーを混合した溶融成分の粘度の比較を手触りで評価した。溶融成分としてラウロマクロゴール（日本サーファクタント工業株式会社）、ステアリン酸（日油株式会社）又は硬化油（フロイント産業、ラブリワックス）を用いた。また、ポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）、メタクリル酸コポリマーＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＦ）、又はポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社、Ｋ３０）を用いた。
溶融成分１ｇ、ポリマー１ｇを混合後、８０℃で２時間加熱した。また、第１の溶融成分２ｇも同様に８０℃、２時間加熱し、溶融成分のみとポリマーを混合した溶融成分の粘度の比較を手触りで評価した。溶融成分としてラウロマクロゴール（日本サーファクタント工業株式会社）、ステアリン酸（日油株式会社）又は硬化油（フロイント産業、ラブリワックス）を用いた。また、ポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）、メタクリル酸コポリマーＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＦ）、又はポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社、Ｋ３０）を用いた。
評価した結果を表１に示す。
溶融成分としてラウロマクロゴールを用いた場合、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは粘度が上昇し、相溶性を示すことが明らかとなった。特に、メタクリル酸コポリマーはラウロマクロゴールに対する優れた相溶性を示すことが明らかとなった。また、溶融成分としてステアリン酸を用いた場合、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、又はポリビニルピロリドンは粘度が上昇し、相溶性を示すことが明らかとなった。特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びポリビニルピロリドンはステアリン酸に対する優れた相溶性を示すことが明らかとなった。一方、溶融成分として硬化油を用いた場合は、何れのポリマーも相溶性を示さなかった。
［実施例１］
原薬としてシタグリプチンリン酸塩３１０．２ｇと、溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社）３７．５ｇ、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）３７．５ｇを転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気風量 ０．２４Ｌ／ｍｉｎ～０．３７Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８２．９℃～８９．６℃で１００分間造粒した。このとき、添加剤の温度は５５．４℃～６８．１℃であった。
原薬としてシタグリプチンリン酸塩３１０．２ｇと、溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社）３７．５ｇ、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）３７．５ｇを転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気風量 ０．２４Ｌ／ｍｉｎ～０．３７Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８２．９℃～８９．６℃で１００分間造粒した。このとき、添加剤の温度は５５．４℃～６８．１℃であった。
得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図３に示す。
［比較例１］
原薬としてシタグリプチンリン酸塩３１０．２ｇと、溶融成分として硬化油（フロイント産業株式会社、ラブリワックス）３７．５ｇ、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）３７．５ｇを転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気風量 ０．２４Ｌ／ｍｉｎ～０．３７Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８２．９℃～８９．６℃で１００分間造粒した。このとき、添加剤の温度は５５．４℃～６８．１℃であった。硬化油とアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの相溶性が良くないため、造粒工程後も各成分は造粒されておらず粉末の混合物のままであった。
原薬としてシタグリプチンリン酸塩３１０．２ｇと、溶融成分として硬化油（フロイント産業株式会社、ラブリワックス）３７．５ｇ、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）３７．５ｇを転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気風量 ０．２４Ｌ／ｍｉｎ～０．３７Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８２．９℃～８９．６℃で１００分間造粒した。このとき、添加剤の温度は５５．４℃～６８．１℃であった。硬化油とアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの相溶性が良くないため、造粒工程後も各成分は造粒されておらず粉末の混合物のままであった。
原薬としてシタグリプチンリン酸塩と、溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社）、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）を用いて、表２に記載の添加量で転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、それぞれの製造条件で顆粒を製造した。また、製造した顆粒の粒子径はレーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ １３ ３２０）を用いて測定した。
実施例２～実施例４の結果から、本発明の顆粒は、顆粒全質量に対して原薬を８０～９０質量％と非常に高比率で含有することができた。また、実施例２～実施例４の顆粒のそれぞれの粒度分布度は０．９～１．４であり、均一な顆粒であることが示された。
実施例５～７と比較例２の結果から、ステアリン酸とオイドラギット（登録商標）ＥＰＯとの組合せにおいては、顆粒全質量に対して原薬が８６質量％となる非常に高比率で含有させる処方条件においては、溶融成分とポリマーの配合比率が重要であり、溶融成分とポリマーの質量比で４：１以上ポリマーが含まれており、且つ、２：３より少なくポリマーが含まれていれば、顆粒の製造が可能であった。
１０ 顆粒、１１ 原薬、１３ 溶融成分、１５ ポリマー
Claims (1)
- 原薬と、溶融成分と、ポリマーと、を含み、
前記原薬と、前記溶融成分と、前記ポリマーとが結着している、顆粒。
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