JP2022160429A - 選択的タンパク質発現のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月15日付けで出願された米国特許出願第62/322,931号および2017年4月3日付けで出願された米国特許出願第62/481,094号の優先権を主張するものであり、これらの出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出した配列表を含み、この配列表は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2017年4月14日に作成された前記ASCIIコピーは、N2067-7128WO_SL.txtという名であり、サイズは2,326,027バイトである。
別の態様において、本発明は、上述の融合タンパク質のいずれか1つを包含する細胞、例えば宿主細胞を特徴とする。一部の実施形態において、細胞、例えば宿主細胞は、免疫細胞、例えば、免疫エフェクター細胞である。一部の実施形態において、細胞は、T細胞またはNK細胞である。
融合タンパク質(例えば、本明細書で説明される融合タンパク質のいずれか)を含むまたは前記融合タンパク質をコードする核酸を含む細胞、例えば免疫細胞(例えば、宿主細胞)を用意すること、
融合タンパク質、または前記融合タンパク質を含む細胞を、発現化合物と接触させること
を包含し、
(a)前記発現化合物の存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質またはCARの表面発現は、参照値と比較して、例えば、前記発現化合物の非存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質またはCARの表面発現のレベルと比較して上昇し、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍高く、および
(b)前記発現化合物の非存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現は、参照値と比較して、例えば、発現化合物の存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現のレベルと比較して実質的に低下し、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30分の1である。
(a)前記安定化化合物の存在下では、
(i)前記分解ドメインが、前記安定化化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARから前記分解ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが発現することになり、および
(b)前記安定化化合物の非存在下では、前記分解ドメインが、安定化化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが分解することになる、
方法も特徴とする。
(a)前記脱凝集化合物の存在下では、
(i)前記凝集ドメインが、前記脱凝集化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARから前記凝集ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが発現することになり、および
(b)前記脱凝集化合物の非存在下では、前記凝集ドメインが、前記脱凝集化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが凝集することになる、
方法も特徴とする。
(a)前記発現化合物の存在下では、
(i)前記条件的発現ドメインは、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解または凝集に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記条件的発現ドメインが切断され、前記CARが発現することになり、および
(b)前記発現化合物の非存在下では、前記条件的発現ドメインは、前記発現化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解または凝集に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が分解または凝集することになる。
(a)前記安定化化合物の存在下では、
(i)前記分解ドメインは、前記安定化化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記分解ドメインが切断され、前記CARが発現することになり、および
(b)前記安定化化合物の非存在下では、前記分解ドメインは、前記安定化化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が分解することになる。
(a)前記脱凝集化合物の存在下では、
(i)前記凝集ドメインは、前記脱凝集化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記凝集ドメインが切断され、前記CARが発現することになり、および
(b)前記脱凝集化合物の非存在下では、前記凝集ドメインは、前記脱凝集化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が凝集することになる。
一態様において、本発明は、それを必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法であって、改変T細胞を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記改変T細胞が、自殺遺伝子と、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸とを含む、方法を特徴とする。別の態様において、本発明は、それを必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法であって、改変T細胞を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記改変T細胞が、二量体化ドメインと、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)とをコードする核酸を含む、方法を特徴とする。
本明細書で使用される場合、用語「条件的発現ドメイン」は、第一の状態および第二の状態、例えば、凝集状態またはコンフォメーション状態、例えば、安定化/不安定化状態、またはフォールディング/ミスフォールディング状態を有する、融合タンパク質のドメインを指す。第一の状態は、第一の率もしくはレベルでの融合タンパク質の1つもしくは複数(例えば、全て)の部分の細胞表面発現もしくは細胞外発現に関連しており、それを引き起こし、またはそれを媒介し、第二の状態は、第二の率もしくはレベルでの融合タンパク質の1つもしくは複数(例えば、全て)の部分の細胞表面発現もしくは細胞外発現に関連している、それを引き起こす、またはそれを媒介する。対象の細胞において発現されたとき、発現化合物が非存在である限り、条件的発現ドメインを含む融合タンパク質の大部分は、細胞表面においても細胞外でも検出できない。逆に言うと、発現化合物の存在下では、融合タンパク質の1つまたは複数(例えば全て)のドメインの表面発現および/または細胞外発現が実質的に上昇する。したがって、条件的発現ドメインは、次の特徴により同定することができる:(1)条件的発現ドメインは、融合タンパク質の状況下では天然に存在しない;(2)表面発現および/または細胞外発現は、同時翻訳でまたは翻訳後に調節される;(3)表面発現率および/または細胞外発現率は、発現化合物の存在下で実質的に上昇する。実施形態において、条件的発現ドメインは、例えば本明細書で説明されるような、分解ドメインである。他の実施形態において、条件的発現ドメインは、例えば本明細書で説明されるような、凝集ドメインである。実施形態において、条件的発現ドメインを含む融合タンパク質は、例えば本明細書で説明されるような、キメラ抗原受容体(CAR)を含む。実施形態において、融合タンパク質は、条件的発現ドメインと第二のドメインの間に配置された異種プロテアーゼ切断部位を含む。そのような実施形態において、発現化合物の非存在下では、融合タンパク質の大部分についてのプロテアーゼ切断部位に対応するプロテアーゼは接近できず、融合タンパク質の細胞運命は、条件的発現ドメインによって決まる。発現化合物の存在下では、融合タンパク質の大部分についてのプロテアーゼ切断部位は、対応するプロテアーゼに接近可能になり、条件的発現ドメインは、融合タンパク質から切断され、融合タンパク質の残部の細胞運命は、条件的発現ドメインにより中断されないので、進行する。
本明細書で使用される場合、用語「脱凝集化合物」は、凝集ドメインを含む融合タンパク質を発現する細胞に添加されたとき、凝集ドメインと結合し、融合タンパク質の1つまたは複数(例えば全て)のドメインの表面発現および/または細胞外発現の増加をもたらす化合物を指す。脱凝集化合物は、天然に存在するものであってもよく、または合成のものであってもよい。
異種プロテアーゼ切断部位(例えば、哺乳動物細胞内または細胞外プロテアーゼにより切断されるプロテアーゼ切断部位)によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを包含する融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、条件的発現ドメイン、例えば、分解ドメインまたは凝集ドメインである、融合タンパク質が、本明細書において提供される。一部の実施形態において、本明細書で説明される融合タンパク質は、次の3つの必須要素を含む:条件的発現ドメイン、例えば分解ドメインまたは凝集ドメイン;対象のタンパク質を含有するドメイン;これら2つを隔てるプロテアーゼ切断ドメイン。条件的発現ドメイン、例えば、分解ドメインまたは凝集ドメインが、対象のタンパク質のN末端側またはC末端側のいずれかに位置するように、これらの要素を配置することができる。
本発明の融合タンパク質は、事実上、対象のあらゆるタンパク質を包含し得る。ある特定の好ましい実施形態において、対象のタンパク質は、膜貫通タンパク質(例えば、膜貫通受容体)であってもよい。本発明の融合タンパク質の形式は、そのような膜貫通タンパク質において特に役立つ。なぜなら、膜貫通受容体のN末端に無傷の条件的発現ドメイン、例えば分解ドメインまたは、例えば凝集ドメインを含めることにより、結果として対象のタンパク質の活性を壊すことになる可能性があり、その一方で、C末端に含めることにより、結果として対象のタンパク質が調節不良になることがあるからである(なぜなら、例えば、膜への統合により、結果として、タンパク質または分解ドメインの安定化が分解および/または凝集を回避するのに十分なものになることがあるからである)。対象のタンパク質のクラスの一例は、下記のセクションで説明されるようなキメラ抗原T細胞受容体である。
一部の実施形態において、対象のタンパク質は、本明細書で説明されるような腫瘍抗原と結合する抗原結合ドメイン(例えば、抗体もしくは抗体フラグメント、TCRもしくはTCRフラグメント)と、膜貫通ドメイン(例えば、本明細書で説明される膜貫通ドメイン)と、細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書で説明される細胞内シグナル伝達ドメイン)[例えば、共刺激ドメイン(例えば、本明細書で説明される共刺激ドメイン)および/または一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書で説明される一次シグナル伝達ドメイン)を含む細胞内シグナル伝達ドメイン]とを含むキメラ抗原受容体(CAR)である。本開示に関するCAR核酸コンストラクト、コードされたタンパク質、含有するベクター、宿主細胞、医薬組成物、ならびに投与および処置方法は、参照によりその全体が組み入れられる国際特許出願公開番号WO2015142675に詳細に開示されている。
一態様において、キメラ抗原受容体(CAR)は、他に抗原結合ドメインと称される、標的特異的結合要素を含む。部分の選択は、標的細胞表面を規定するリガンドのタイプおよび数に依存する。例えば、抗原結合ドメインは、特定の病状に関連する標的細胞上の細胞表面マーカー、例えば、特定のがんと関連する腫瘍抗原(例えば、腫瘍抗原と結合する抗原結合ドメイン)として作用するリガンドを認識するように選択することまたは加工することができる。他の実施形態において、抗原結合ドメインは、正常B細胞または標的B細胞集団(例えば、B細胞抗原と結合する抗原結合ドメイン)を枯渇させるために、正常B細胞、またはB細胞の亜集団を認識するように、選択されるか、または加工される。
一部の実施形態において、CARの抗原結合ドメインは、腫瘍抗原を特異的に標的とする。CARの標的とされ得る2クラスの腫瘍抗原(腫瘍抗原、TA)がある:(1)がん細胞の表面に発現される腫瘍抗原;および(2)それ自体は細胞内にある腫瘍抗原だが、そのような抗原のフラグメント(ペプチド)がMHC(主要組織適合複合体)によりがん細胞の表面に提示される、腫瘍抗原。
一実施形態において、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、2つ以下の抗原に特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する第一の免疫グロブリンの可変ドメイン配列および第二のエピトープに結合特異性を有する第二の免疫グロブリンの可変ドメイン配列を特徴とする。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)上にある。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、オーバーラップしている。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、オーバーラップしていない。一実施形態において、第一および第二のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または異なる多量体タンパク質のサブユニット)上にある。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第二のエピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する半抗体、および第二のエピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有する半抗体、またはそれらのフラグメント、および第二のエピトープに結合特異性を有する半抗体、またはそれらのフラグメントを含む。一実施形態において、二重特異性抗体分子は、第一のエピトープに結合特異性を有するscFv、またはそれらのフラグメント、および第二のエピトープに結合特異性を有するscFv、またはそれらのフラグメントを含む。
一態様において、本明細書で説明される抗原結合ドメイン、例えば、抗体および抗体フラグメント、例えば、本明細書における表で提供されるものを、T細胞受容体(「TCR」)鎖、例えば、TCRアルファまたはTCRベータ鎖の1つまたは複数の定常ドメインにグラフト化して、本明細書で説明される腫瘍抗原と特異的に結合するキメラTCRを作り出すことができる。理論に縛られることはないが、キメラTCRは、抗原に結合するとTCR複合体経由でシグナル伝達すると考えられる。例えば、本明細書で開示されるような、メソセリンもしくはCD19 scFvまたはその断片、例えば、VLドメインまたはVHドメインを、TCR鎖、例えば、TCRアルファ鎖および/またはTCRベータ鎖の、定常ドメイン、例えば、細胞外定常ドメインの少なくとも一部、膜貫通ドメインおよび細胞質内ドメインにグラフト化してもよい。別の例として、抗体または抗体フラグメントのCDR、例えば、本明細書で提供される表において説明されるような任意の抗体または抗体フラグメントのCDRを、TCRアルファおよび/またはTCRベータ鎖にグラフト化して、本明細書で説明される腫瘍抗原と特異的に結合するキメラTCRを作り出してもよい。例えば、本明細書で開示されるLCDRをTCRアルファ鎖の可変ドメインにグラフト化してもよいし、本明細書で開示されるHCDRをTCRベータ鎖の可変ドメインにグラフト化してもよく、または逆もまた同様である。そのようなキメラTCRを当業界公知の方法によって産生することができる(例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377;Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496;Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74)。
膜貫通ドメインに関して、様々な実施形態において、CARの細胞外ドメイン、例えば抗原結合ドメイン、に付着している膜貫通ドメインを含むように、CARを設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つまたは複数の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来したタンパク質の細胞外領域と会合している1つまたは複数のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)、および/または膜貫通タンパク質が由来したタンパク質の細胞内領域と会合している1つまたは複数の追加のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15のアミノ酸)を包含し得る。一態様において、膜貫通ドメインはCARの他のドメインの1つと会合しているものであり、例えば、膜貫通ドメインは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、共刺激ドメインと同じタンパク質からのものである。いくつかの場合において、膜貫通ドメインが同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合しないように、例えば、受容体複合体の他の一員との相互作用が最小化されるように、膜貫通ドメインを選択してもよいし、またはアミノ酸置換によって改変してもよい。一態様において、膜貫通ドメインは、CARを発現する細胞表面上で別のCARとホモ二量体化することができる。異なる態様において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞に存在する天然型の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように改変または置換されていてもよい。
CARの細胞質内ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを包含する。細胞内シグナル伝達ドメインは、一般に、CARが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能の少なくとも1つの活性化に関与する。用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化した機能を指す。T細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカイン分泌をはじめとするヘルパー活性であり得る。したがって、用語「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊化した機能を実行するように指示する、タンパク質の部分を指す。通常は全細胞内シグナル伝達ドメインを利用することができるが、多くの場合、全ての鎖を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインのトランケートされた部分が使用される限りにおいて、このようなトランケートされた部分は、それがエフェクター機能シグナルを伝達しさえすれば無傷の鎖の代わりに使用することができる。したがって、細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインのあらゆるトランケートされた部分を包含することを意味する。
本明細書で開示されるCAR分子は、標的、例えば本明細書で説明されるような標的、と結合する結合ドメインと、膜貫通ドメイン、例えば、本明細書で説明されるような膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、本明細書で説明されるような細胞内シグナル伝達ドメインとを含むことができる。実施形態において、結合ドメインは、本明細書で説明される重鎖結合ドメインの重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)、ならびに/または本明細書で説明される軽鎖結合ドメインの軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)を含む。
MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号891)であるか、またはそれと実質的に同一の(例えば、それと少なくとも85%、90%もしくは95%またはそれより高度に同一の)配列であって、大文字で示されているシグナルペプチド配列を有するもしくは有さない配列である。
diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr(配列番号892)であるか、またはそれと実質的に相同の(例えば、それと少なくとも85%、90%もしくは95%またはそれより高度に同一の)配列である。
ある実施形態において、本明細書で説明されるCAR分子は、ナチュラルキラー細胞受容体(NKR)の1つまたは複数の成分を含む。NKR成分は、以下のナチュラルキラー細胞受容体のいずれからの、膜貫通ドメイン、ヒンジドメインまたは細胞質内ドメインであってもよい:キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えば、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、DIR2DS5、KIR3DL1/S1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DP1、およびKIR3DP1;天然細胞毒性受容体(NCR)、例えば、NKp30、NKp44、NKp46;免疫細胞受容体のシグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、例えば、CD48、CD229、2B4、CD84、NTB-A、CRACC、BLAME、およびCD2F-10;Fc受容体(FcR)、例えば、CD16およびCD64;ならびにLy49受容体、例えば、LY49A、LY49C。本明細書で説明されるNKRの成分を含むCAR分子は、アダプター分子または細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、DAP12と相互作用する可能性がある。NKR構成要素を含むCAR分子の例示的な配置および配列は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公報WO2014/145252号で説明されている。
一部の実施形態において、本明細書で説明されるCAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、参照により本明細書に組み入れられる公報WO2014/055442およびWO2014/055657においてより詳細に説明されている。簡単に言えば、スプリットCARシステムは、第一の抗原結合ドメインと共刺激ドメイン(例えば、41BB)とを有する第一のCARを発現する細胞を含み、この細胞は、第二の抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)とを有する第二のCARも発現する。細胞が第一の抗原と遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞は増殖する。細胞が第二の抗原と遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞殺滅活性が開始される。したがって、CAR発現細胞は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。実施形態において、第一の抗原結合ドメインは、本明細書で説明される抗原を認識し、例えば、本明細書で説明される抗原結合ドメインを含み、第二の抗原結合ドメインは、本明細書で説明される第二の抗原を認識する。
一部の実施形態において、抗原結合ドメインが、CARの別のドメイン、例えば、膜貫通ドメインまたは細胞内ドメイン(両方とも本明細書の他の箇所で説明される)に機能するように連結していることは、細胞内での発現に有益である。一実施形態において、抗原結合ドメインをコードする核酸は、膜貫通ドメインをコードする核酸、および細胞内ドメインをコードする核酸に、機能するように連結している。
CGGGGCGTGCAGGTTGAGACAATTTCCCCAGGAGATGGGCGAACGTTCCCCAAGCGCGGACAGACATGCGTTGTGCACTACACAGGAATGTTGGAGGACGGAAAGAAAATGGACAGTTCAAGAGATCGGAACAAACCATTCAAATTCATGTTGGGAAAACAGGAAGTGATACGGGGCTGGGAAGAGGGTGTAGCGCAAATGTCCGTTGGTCAACGAGCAAAACTCACGATAAGTCCCGATTATGCTTACGGCGCAACCGGTCACCCGGGCATCATACCGCCTCATGCGACTTTGGTCTTTGATGTGGAGCTGTTGAAACTTGAAACTCGCGGAGTACAGGTTGAAACAATATCACCCGGGGACGGGCGGACTTTTCCGAAGAGAGGTCAGACCTGCGTCGTCCATTATACCGGTATGCTGGAGGACGGAAAGAAAATGGACAGCTCACGGGACCGAAATAAACCATTCAAATTTATGTTGGGGAAACAAGAGGTTATCAGGGGCTGGGAGGAGGGTGTGGCCCAGATGTCTGTCGGTCAGCGCGCGAAACTCACAATCTCTCCGGATTATGCGTATGGGGCGACAGGGCATCCGGGAATTATCCCTCCCCACGCTACCTTGGTTTTCGATGTTGAGCTTCTGAAGTTGGAGACCAGAGGAGTTCAAGTGGAGACAATATCTCCTGGGGATGGACGGACGTTCCCCAAGCGCGGCCAGACCTGTGTAGTCCACTACACAGGGATGCTTGAAGACGGAAAAAAGATGGATAGCAGTAGAGATCGCAACAAACCATTTAAGTTCATGCTGGGGAAGCAGGAAGTAATACGCGGCTGGGAGGAAGGCGTGGCACAGATGAGTGTTGGTCAACGGGCCAAACTTACTATTTCTCCCGATTATGCGTATGGAGCCACCGGGCACCCTGGCATTATCCCACCCCATGCCACATTGGTTTTTGACGTTGAATTGCTTAAATTGGAGACCAGGGGAGTCCAAGTGGAAACAATATCACCGGGGGATGGTCGGACTTTTCCTAAAAGGGGCCAAACCTGTGTAGTCCATTATACCGGAATGCTCGAAGACGGAAAGAAAATGGACTCTTCTAGAGACCGCAATAAGCCCTTCAAGTTCATGTTGGGTAAGCAAGAGGTGATCCGGGGCTGGGAAGAGGGGGTCGCTCAAATGTCCGTCGGTCAGCGAGCTAAACTGACTATTTCCCCAGACTACGCATATGGAGCGACTGGCCACCCCGGTATTATTCCTCCCCATGCGACTCTCGTGTTCGACGTAGAACTCTTGAAATTGGAAACGまたは配列番号3015を含む、核酸配列を含む。
一実施形態において、本発明は、配列番号3001~3004からなる群から選択される核酸配列を含む自殺遺伝子を含む核酸配列;および抗B細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むCARをコードする核酸配列を含む、単離された核酸配列を包含する。一部の実施形態において、単離された核酸配列は、配列番号3018、3020、3024、3026、3028または3030を含む。
ある特定の好ましい実施形態において、本発明の融合タンパク質は、シグナルペプチドをさらに包含する。シグナルペプチドは、タンパク質に分泌経路を辿らせることが望ましい場合、有用である。好ましい実施形態において、このシグナルペプチドは、融合タンパク質の最N末端に存在するように加工されることになる。例示的なシグナルペプチドは、下記である:
CD8: MALPVTALLLPLALLLHAARP(配列番号2)
GMCSFR: MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP(配列番号43)
IL2: MYRMQLLSCIALSLALVTNS(配列番号44)
IgK鎖: MAQVKLQESGTELAKPGAAVK(配列番号45)
NPC2: MRFLAATFLLLALSTAAQA(配列番号46)
LAMB1: MGLLQLLAFSFLALCRARVRA(配列番号1114)
P3IP1: MLLAWVQAFLVSNMLLAEAYG(配列番号1115)
DMKN: MKFQGPLACLLLALCLGSGEA(配列番号1116)
TPA: MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号1117)
PCSK9: MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDED(配列番号1118)
本発明の各融合タンパク質は、切断部位を包含する。切断部位は、自己切断部位および/またはプロテアーゼ切断部位であり得る。対象の細胞において条件的発現ドメイン、例えば、分解ドメインまたは凝集ドメインを切断除去するのに妥当なレベルで(組換え発現または内因性発現のいずれかによって)発現される任意の部位特異的プロテアーゼにより切断されるように、切断部位を設計することができる。本発明の重要な態様において、天然に(または細胞の加工によって)、対象のタンパク質の発現に関連する細胞区画内に存在するプロテアーゼに対応するようにプロテアーゼ切断部位が選択される。すなわち、プロテアーゼの細胞内輸送は、用いられる条件的発現ドメイン、例えば分解ドメインまたは凝集ドメイン、を含有する対象のタンパク質の細胞内輸送とオーバーラップまたは部分的にオーバーラップしなければならない。例えば、対象のタンパク質が細胞表面に位置する場合、それを切断するための酵素であって、細胞に対して外因性の酵素を添加することができる。
フューリン:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ
PCSK1:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ
PCSK5:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ
PCSK6:RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ
PCSK7:RXXX[KR]Rコンセンサスモチーフ
カテプシンB:RRX
グランザイムB:I-E-P-D-X(配列番号35)
第XA因子:Ile-Glu/Asp-Gly-Arg
エンテロキナーゼ:Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(配列番号36)
ゲネナーゼ:Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr(配列番号37)
ソルターゼ:LPXTG/A
PreScissionプロテアーゼ:Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro(配列番号38)
トロンビン:Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser(配列番号40)
TEVプロテアーゼ:E-N-L-Y-F-Q-G(配列番号41)
エラスターゼ1[AGSV]-x(配列番号42)
本発明の融合タンパク質は、条件的発現ドメインを包含することができる。一部の実施形態において、条件的発現ドメインは、第一の状態および第二の状態、例えば、凝集状態またはコンフォメーション状態、例えば、安定化/不安定化状態、またはフォールディング/ミスフォールディング状態を有する。第一の状態は、第一の率もしくはレベルでの融合タンパク質の1つもしくは複数(例えば、全て)の部分の細胞表面発現もしくは細胞外発現に関連しており、それを引き起こし、またはそれを媒介し、第二の状態は、第二の率もしくはレベルでの融合タンパク質の1つもしくは複数(例えば、全て)の部分の細胞表面発現もしくは細胞外発現に関連している、それを引き起こす、またはそれを媒介する。ある実施形態において、第二の状態は、第一の状態の率またはレベルより高い、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍高いレベルまたは率を有する。ある実施形態において、状態の一方、例えば第二の状態は、発現化合物の存在に関連する、それによって維持される、またはそれに起因する。ある実施形態において、発現化合物の存在は、物理的特性の変化に関連していること、それを引き起こすこと、またはそれを媒介することがあり、例えば、第二の状態は、物理的特性のレベルの変化に関連しており、例えば、発現化合物の存在は、物理的特性の第一の値を有する第一の状態の、物理的特性の第二の値を有する第二の状態への変換に関連しており、それを引き起こし、またはそれを媒介し、例えば、この場合、前記特性は、分子量、安定性、予め選択された波長での吸光度、別の分子と相互作用する能力、または溶解度を含み得る。ある実施形態において、発現化合物の存在は、例えば対象の細胞における、第一のフォールディング状態の、第二のフォールディング状態への、例えば、ミスフォールディングした状態からより適切にフォールディングした状態への、例えば、分解を受けやすい第一の状態の、第一の状態より分解を受けにくい第二の状態への、または第一の分解レベルを有する第一のフォールディング状態から、第二のより低い分解レベルを有する第二のフォールディング状態への変換に関連していること、それを引き起こすこと、またはそれを媒介することがある。ある実施形態において、発現化合物の存在は、第一および第二の条件的発現ドメインの、例えば、より高次の会合からより低次の会合への、例えば、二量体から単量体への、または四量体からより低次の構造、例えば二量体もしくは単量体への、解離または解凝集に関連していること、それを引き起こすこと、またはそれを媒介することがある。ある実施形態において、発現化合物の存在は、溶解度の変化に関連していること、それを引き起こすこと、またはそれを媒介することがあり、例えば、第二の状態は、より高い溶解レベルに関連しており、例えば、発現化合物の存在は、より低い溶解度を有する第一の状態の、より高い溶解度を有する第二の状態への変換に関連している、それを引き起こす、またはそれを媒介する。ある実施形態において、発現化合物の存在は、融合タンパク質の1つもしくは複数または全ての部分の局在または区画化の第一の状態の、融合タンパク質の1つもしくは複数または全ての部分の局在または区画化の第二の状態への、例えば、ゴルジまたはERから、別の区画または所在、例えば、サイトゾル、膜、細胞表面または細胞外空間への、変換に関連していること、それを引き起こすこと、またはそれを媒介することがある。
一部の実施形態において、条件的発現ドメインは、凝集ドメインである。発現化合物、例えば脱凝集化合物、の非存在下で細胞内凝集を引き起こす凝集ドメインを生成する方法は、当業界公知であり、下記でさらに論じられる。
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKFDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLE(配列番号975)
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLE(配列番号976)
RGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKFDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLET(配列番号979)
RGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLET(配列番号980)
シグナルペプチド-条件的凝集ドメイン(4リピート)-フューリン部位-FMC63bbz
ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCGGGATCCCGGGGCGTGCAGGTTGAGACAATTTCCCCAGGAGATGGGCGAACGTTCCCCAAGCGCGGACAGACATGCGTTGTGCACTACACAGGAATGTTGGAGGACGGAAAGAAAATGGACAGTTCAAGAGATCGGAACAAACCATTCAAATTCATGTTGGGAAAACAGGAAGTGATACGGGGCTGGGAAGAGGGTGTAGCGCAAATGTCCGTTGGTCAACGAGCAAAACTCACGATAAGTCCCGATTATGCTTACGGCGCAACCGGTCACCCGGGCATCATACCGCCTCATGCGACTTTGGTCTTTGATGTGGAGCTGTTGAAACTTGAAACTCGCGGAGTACAGGTTGAAACAATATCACCCGGGGACGGGCGGACTTTTCCGAAGAGAGGTCAGACCTGCGTCGTCCATTATACCGGTATGCTGGAGGACGGAAAGAAAATGGACAGCTCACGGGACCGAAATAAACCATTCAAATTTATGTTGGGGAAACAAGAGGTTATCAGGGGCTGGGAGGAGGGTGTGGCCCAGATGTCTGTCGGTCAGCGCGCGAAACTCACAATCTCTCCGGATTATGCGTATGGGGCGACAGGGCATCCGGGAATTATCCCTCCCCACGCTACCTTGGTTTTCGATGTTGAGCTTCTGAAGTTGGAGACCAGAGGAGTTCAAGTGGAGACAATATCTCCTGGGGATGGACGGACGTTCCCCAAGCGCGGCCAGACCTGTGTAGTCCACTACACAGGGATGCTTGAAGACGGAAAAAAGATGGATAGCAGTAGAGATCGCAACAAACCATTTAAGTTCATGCTGGGGAAGCAGGAAGTAATACGCGGCTGGGAGGAAGGCGTGGCACAGATGAGTGTTGGTCAACGGGCCAAACTTACTATTTCTCCCGATTATGCGTATGGAGCCACCGGGCACCCTGGCATTATCCCACCCCATGCCACATTGGTTTTTGACGTTGAATTGCTTAAATTGGAGACCAGGGGAGTCCAAGTGGAAACAATATCACCGGGGGATGGTCGGACTTTTCCTAAAAGGGGCCAAACCTGTGTAGTCCATTATACCGGAATGCTCGAAGACGGAAAGAAAATGGACTCTTCTAGAGACCGCAATAAGCCCTTCAAGTTCATGTTGGGTAAGCAAGAGGTGATCCGGGGCTGGGAAGAGGGGGTCGCTCAAATGTCCGTCGGTCAGCGAGCTAAACTGACTATTTCCCCAGACTACGCATATGGAGCGACTGGCCACCCCGGTATTATTCCTCCCCATGCGACTCTCGTGTTCGACGTAGAACTCTTGAAATTGGAAACGTCAGCCCGGAACAGGCGGAAGAGAGGATCCGACATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGTAAATATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACCATACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTAATACGCTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACTAAGTTGGAAATAACAGGTGGCGGTGGCTCGGGCGGTGGTGGGTCGGGTGGCGGCGGATCTGAGGTGAAACTGCAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGGCGCCCTCACAGAGCCTGTCCGTCACATGCACTGTCTCAGGGGTCTCATTACCCGACTATGGTGTAAGCTGGATTCGCCAGCCTCCACGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTAATATGGGGTAGTGAAACCACATACTATAATTCAGCTCTCAAATCCAGACTGACCATCATCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAAATGAACAGTCTGCAAACTGATGACACAGCCATTTACTACTGTGCCAAACATTATTACTACGGTGGTAGCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATTCCGGAATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA
シグナルペプチド-条件的凝集ドメイン(4リピート)-フューリン部位-FMC63bbz
MALPVTALLLPLALLLHAARPGSRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETSARNRRKRGSDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSASTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDSGIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRZ
一部の実施形態において、条件的発現ドメインは、分解ドメインである。安定化化合物の存在下で選択的に安定している分解ドメインを生成する方法は、当業界公知であり、下記でさらに論じられる。いくつかのそのようなドメイン安定化化合物対が今日までに生成されており、本発明で特徴づけられる。これらには、A Rapid, Reversible, and Tunable Method to Regulate Protein Function in Living Cells Using Synthetic Small Molecules." Banaszynski, L. A.; Chen, L.-C.; Maynard-Smith, L. A.; Ooi, A. G. L.; Wandless, T. J. Cell, 2006, 126, 995-1004において説明されているような、FKBPに基づく分解ドメイン(例えば、「Shield」安定化化合物を使用する);A general chemical method to regulate protein stability in the mammalian central nervous system. Iwamoto, M.; Bjoerklund, T.; Lundberg, C.; Kirik, D.; Wandless, T. J. Chemistry & Biology, 2010, 17, 981-988において説明されているような、DHFRに基づくドメイン(例えば、トリメトプリムを安定化化合物として使用する);およびDestabilizing domains derived from the human estrogen receptor Y Miyazaki, H Imoto, L-c Chen, TJ Wandless J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 3942-3945において説明されているような、エストロゲン受容体アルファに基づくドメイン(例えば、この場合、4OHTが安定化化合物として使用される)が包含される。これらの参考文献の各々は、その全体が参照により組み入れられる。
本発明は、一部は、養子移入後に対象からの改変T細胞を選択的に除去または活性化する方法にCAR技術を利用する。一実施形態において、改変CAR T細胞は、その改変T細胞内の自殺ドメインの活性化を誘導することにより対象体内で選択的に除去される。別の実施形態において、改変T細胞は、治療中の改変CAR T細胞のアポトーシスを積極的に防止することにより対象体内で選択的に活性化される。さらに別の実施形態において、改変T細胞は、CARコンストラクトの細胞表面発現を可能にすることにより対象体内で選択的に活性化される。
ATGCTCGAGGGGGTTCAGGTGGAGACTATCAGCCCGGGCGACGGACGGACATTCCCAAAGCGCGGGCAGACGTGTGTGGTGCATTACACCGGGATGCTTGAGGACGGAAAGAAAGTGGACTCTTCCCGAGACCGAAATAAACCATTCAAGTTCATGTTGGGCAAGCAGGAGGTTATCAGAGGGTGGGAGGAGGGCGTCGCTCAGATGAGTGTCGGACAGAGGGCCAAGCTCACGATCTCCCCTGATTACGCCTACGGGGCAACTGGTCACCCCGGAATCATCCCCCCTCACGCAACCCTCGTGTTCGACGTCGAGCTGCTCAAACTGGAATCAGGCGGAGGCAGTGGCGCTAGCGGGTTTGGCGATGTCGGTGCCCTTGAAAGCTTGAGAGGAAATGCCGATCTCGCTTACATCTTGAGCATGGAGCCCTGTGGGCACTGTCTGATCATCAACAATGTTAACTTTTGCCGGGAGTCCGGCCTGCGCACACGCACAGGCTCCAACATTGACTGCGAAAAACTTCGAAGGAGGTTTAGCTCTCTGCATTTCATGGTAGAGGTGAAGGGGGATCTGACCGCCAAGAAAATGGTTCTCGCCCTTCTCGAGCTTGCGCAGCAGGACCATGGAGCGCTTGACTGTTGTGTCGTTGTGATACTGAGCCATGGCTGTCAGGCTTCCCATCTCCAGTTTCCAGGGGCCGTGTACGGAACCGATGGATGCCCTGTGTCAGTTGAAAAGATCGTAAACATCTTTAACGGAACATCTTGCCCGAGCCTCGGCGGTAAACCGAAGCTTTTTTTTATCCAGGCCTGCGGCGGTGAACAGAAAGATCATGGCTTCGAGGTTGCCAGTACCAGCCCTGAAGACGAATCCCCCGGGTCAAATCCTGAACCAGATGCGACCCCTTTCCAGGAAGGACTCCGCACTTTTGACCAGCTTGACGCCATTTCCTCCCTGCCAACACCTTCCGACATATTTGTAAGCTACTCCACCTTTCCAGGATTCGTGAGCTGGCGCGACCCAAAATCCGGCAGTTGGTATGTTGAAACCCTGGACGATATTTTCGAACAATGGGCCCACAGTGAGGACCTGCAGTCCCTTCTTCTGCGCGTAGCCAATGCCGTGTCAGTCAAAGGGATTTACAAGCAGATGCCAGGCTGCTTTAATTTCCTGCGCAAGAAACTGTTTTTTAAGACCAGTまたは配列番号3001;
CGGACGGACATTCCCAAAGCGCGGGCAGACGTGTGTGGTGCATTACACCGGGATGCTTGAGGACGGAAAGAAAGTGGACTCTTCCCGAGACCGAAATAAACCATTCAAGTTCATGTTGGGCAAGCAGGAGGTTATCAGAGGGTGGGAGGAGGGCGTCGCTCAGATGAGTGTCGGACAGAGGGCCAAGCTCACGATCTCCCCTGATTACGCCTACGGGGCAACTGGTCACCCCGGAATCATCCCCCCTCACGCAACCCTCGTGTTCGACGTCGAGCTGCTCAAACTGGAATCAGGCGGAGGCAGTGGCGGGTTTGGCGATGTCGGTGCCCTTGAAAGCTTGAGAGGAAATGCCGATCTCGCTTACATCTTGAGCATGGAGCCCTGTGGGCACTGTCTGATCATCAACAATGTTAACTTTTGCCGGGAGTCCGGCCTGCGCACACGCACAGGCTCCAACATTGACTGCGAAAAACTTCGAAGGAGGTTTAGCTCTCTGCATTTCATGGTAGAGGTGAAGGGGGATCTGACCGCCAAGAAAATGGTTCTCGCCCTTCTCGAGCTTGCGCAGCAGGACCATGGAGCGCTTGACTGTTGTGTCGTTGTGATACTGAGCCATGGCTGTCAGGCTTCCCATCTCCAGTTTCCAGGGGCCGTGTACGGAACCGATGGATGCCCTGTGTCAGTTGAAAAGATCGTAAACATCTTTAACGGAACATCTTGCCCGAGCCTCGGCGGTAAACCGAAGCTTTTTTTTATCCAGGCCTGCGGCGGTGAACAGAAAGATCATGGCTTCGAGGTTGCCAGTACCAGCCCTGAAGACGAATCCCCCGGGTCAAATCCTGAACCAGATGCGACCCCTTTCCAGGAAGGACTCCGCACTTTTGACCAGCTTGACGCCATTTCCTCCCTGCCAACACCTTCCGACATATTTGTAAGCTACTCCACCTTTCCAGGATTCGTGAGCTGGCGCGACCCAAAATCCGGCAGTTGGTATGTTGAAACCCTGGACGATATCTTCGAACAATGGGCCCACAGTGAGGACCTGCAGTCCCTTCTTCTGCGCGTAGCCAATGCCGTGTCAGTCAAAGGGATTTACAAGCAGATGCCAGGCTGCTTTAATTTCCTGCGCAAGAAACTGTTTTTTAAGACCAGTTGAGTCGACGGAGGAGGAGまたは配列番号3002;
GGGGTTCAGGTGGAGACTATCAGCCCGGGCGACGGACGGACATTCCCAAAGCGCGGGCAGACGTGTGTGGTGCATTACACCGGGATGCTTGAGGACGGAAAGAAAGTGGACTCTTCCCGAGACCGAAATAAACCATTCAAGTTCATGTTGGGCAAGCAGGAGGTTATCAGAGGGTGGGAGGAGGGCGTCGCTCAGATGAGTGTCGGACAGAGGGCCAAGCTCACGATCTCCCCTGATTACGCCTACGGGGCAACTGGTCACCCCGGAATCATCCCCCCTCACGCAACCCTCGTGTTCGACGTCGAGCTGCTCAAACTGGAATCAGGCGGAGGCAGTGGCGGGTTTGGCGATGTCGGTGCCCTTGAAAGCTTGAGAGGAAATGCCGATCTCGCTTACATCTTGAGCATGGAGCCCTGTGGGCACTGTCTGATCATCAACAATGTTAACTTTTGCCGGGAGTCCGGCCTGCGCACACGCACAGGCTCCAACATTGACTGCGAAAAACTTCGAAGGAGGTTTAGCTCTCTGCATTTCATGGTAGAGGTGAAGGGGGATCTGACCGCCAAGAAAATGGTTCTCGCCCTTCTCGAGCTTGCGCAGCAGGACCATGGAGCGCTTGACTGTTGTGTCGTTGTGATACTGAGCCATGGCTGTCAGGCTTCCCATCTCCAGTTTCCAGGGGCCGTGTACGGAACCGATGGATGCCCTGTGTCAGTTGAAAAGATCGTAAACATCTTTAACGGAACATCTTGCCCGAGCCTCGGCGGTAAACCGAAGCTTTTTTTTATCCAGGCCTGCGGCGGTGAACAGAAAGATCATGGCTTCGAGGTTGCCAGTACCAGCCCTGAAGACGAATCCCCCGGGTCAAATCCTGAACCAGATGCGACCCCTTTCCAGGAAGGACTCCGCACTTTTGACCAGCTTGACGCCATTTCCTCCCTGCCAACACCTTCCGACATATTTGTAAGCTACTCCACCTTTCCAGGATTCGTGAGCTGGCGCGACCCAAAATCCGGCAGTTGGTATGTTGAAACCCTGGACGATATCTTCGAACAATGGGCCCACAGTGAGGACCTGCAGTCCCTTCTTCTGCGCGTAGCCAATGCCGTGTCAGTCAAAGGGATTTACAAGCAGATGCCAGGCTGCTTTAATTTCCTGCGCAAGAAACTGTTTTTTAAGACCAGTTGAまたは配列番号3003;および
AGAGGCGTGCAGGTGGAAACCATCTCTCCCGGCGACGGCAGAACCTTCCCTAAGAGGGGCCAGACCTGCGTGGTGCACTACACCGGCATGCTGGAAGATGGCAAGAAGATGGACAGCTCCCGGGACCGGAACAAGCCCTTCAAGTTCATGCTGGGCAAGCAGGAAGTGATCCGGGGCTGGGAAGAGGGCGTGGCACAGATGTCTGTGGGCCAGAGAGCCAAGCTGACCATCAGCCCCGATTACGCCTACGGCGCCACAGGCCACCCTGGCATCATTCCTCCACACGCCACACTGGTGTTCGATGTGGAACTGCTGAAGCTGGAAACCCGGGGAGTGCAGGTGGAAACAATCAGCCCTGGCGACGGCCGGACCTTTCCAAAACGGGGACAGACATGTGTGGTGCATTATACAGGGATGCTGGAAGATGGGAAAAAAATGGATAGCAGCCGCGACCGCAACAAACCTTTTAAGTTTATGCTGGGGAAACAGGAAGTGATTAGAGGCTGGGAAGAGGGGGTGGCACAGATGAGCGTGGGACAGCGGGCCAAACTGACAATCTCCCCCGACTATGCCTATGGGGCCACCGGACACCCCGGAATCATCCCACCTCATGCTACCCTGGTGTTTGACGTGGAACTGCTGAAACTGGAAACAAGCGGCGGAGGCAGCGGCGGCTTTGGAGATGTGGGAGCCCTGGAAAGCCTGCGGGGCAATGCCGATCTGGCCTACATCCTGAGCATGGAACCCTGCGGCCACTGCCTGATTATCAACAACGTGAACTTCTGCAGAGAGAGCGGCCTGCGGACCAGAACCGGCAGCAACATCGACTGCGAGAAGCTGCGGCGGAGATTCAGCAGCCTGCACTTCATGGTGGAAGTGAAGGGGGACCTGACCGCCAAGAAAATGGTGCTGGCTCTGCTGGAACTGGCCCAGCAGGATCATGGCGCCCTGGACTGTTGCGTGGTCGTGATCCTGAGCCACGGCTGCCAGGCCAGCCATCTGCAGTTTCCCGGCGCTGTGTATGGCACCGATGGCTGCCCTGTGTCCGTGGAAAAGATCGTGAATATCTTCAACGGCACCAGCTGCCCCAGCCTGGGCGGAAAGCCTAAGCTGTTCTTTATTCAAGCCTGTGGGGGCGAGCAGAAGGACCACGGATTTGAGGTGGCCAGCACCTCCCCCGAGGATGAGAGCCCTGGCAGCAACCCTGAGCCTGACGCCACCCCATTCCAGGAAGGACTGCGGACCTTCGACCAGCTGGACGCCATCTCTAGCCTGCCCACCCCCAGCGACATCTTCGTGTCCTACAGCACCTTCCCTGGCTTTGTGTCCTGGCGGGACCCCAAGTCCGGCTCTTGGTACGTGGAAACCCTGGACGACATCTTTGAGCAGTGGGCCCATAGCGAGGACCTGCAGAGCCTGCTGCTGAGGGTGGCCAATGCCGTGTCCGTGAAGGGCATCTACAAGCAGATGCCCGGCTGCTTCAACTTCCTGCGGAAGAAGCTGTTTTTCAAGACCAGCまたは配列番号3004。
MLEGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLESGGGSGASGFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTSまたは配列番号3005;
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLESGGGSGGFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTSまたは配列番号3006;および
RGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETRGVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKMDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLETSGGGSGGFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTSまたは配列番号3007。さらに別の実施形態において、自殺遺伝子は、誘導性プロモーターを有する。
GGAAGCGGCGCCACCAATTTCAGCCTGCTGAAACAGGCCGGCGACGTGGAAGAGAACCCTGGCCCTまたは配列番号3008;AGTGGCTCCGGCGCAACAAATTTCTCCTTGCTGAAACAGGCAGGCGACGTTGAGGAAAATCCCGGCCCAまたは配列番号3009;GGCTCCGGCGCAACAAATTTCTCCTTGCTGAAACAGGCAGGCGACGTTGAGGAAAATCCCGGCCCAまたは配列番号3010;GGGGTTCAGGTGGAGACTATCAGCCCGGGCGAまたは配列番号3011;およびGGCTCCGGCGCAACAAATTTCTCCTTGCTGAAACAGGCAGGCGACGTTGAGGAAAATCCCGGCCCAまたは配列番号3012からなる群から選択される核酸配列を含む。別のそのような実施形態において、自殺ドメインと連結している二量体化ドメインは、GSGATNFSLLKQAGDVEENPGPまたは配列番号3013、およびRKRRGSGATNFSLLKQAGDVEENPGPまたは配列番号3014からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書で説明される融合タンパク質のいずれかをコードする核酸、またはそのような核酸を含むベクターに関する。一実施形態において、ベクターは、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態において、ベクターは、レンチウイルスベクターである。
本開示は、本明細書で説明される抗原を標的とするCARコンストラクトの1つまたは複数を包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質をコードする核酸分子も提供する。一態様において、核酸分子は、メッセンジャーRNA転写物として提供される。一態様において、核酸分子は、DNAコンストラクトとして提供される。
WT PGKプロモーター
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT(配列番号185)
例示的なトランケートされたPGKプロモーター:
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG(配列番号186)
PGK200:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG(配列番号187)
PGK300:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG(配列番号188)
PGK400:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG(配列番号189)
T2A:(GSG)EGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号190)
P2A:(GSG)ATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号191)
E2A:(GSG)QCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号192)
F2A:(GSG)VKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号193)
CARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質をコードするインビトロで転写されたRNAを産生する方法が、本明細書において開示される。本開示は、細胞に直接トランスフェクトすることができるCARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明される、融合タンパク質をコードするRNAコンストラクトも包含する。トランスフェクションに使用するためのmRNAを生成する方法は、3’および5’非翻訳配列(「UTR」)、5’キャップおよび/または内部リボソーム侵入部位(IRES)、発現されることになる核酸、ならびにポリAテールを含有する、典型的に長さが50~5000塩基のコンストラクト(配列番号32)を産生するために、特別に設計されたプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、それに続くポリA付加を含み得る(配列番号)32。このようにして産生されたRNAは、異なる種類の細胞に効率的にトランスフェクトすることができる。一態様において、鋳型は、CARに関する配列を包含する。
一部の態様において、非ウイルス方法は、細胞または組織または対象に本明細書で説明されるキメラ分子または融合タンパク質をコードする核酸をデリバリーするために使用することができる。
例えば本明細書で説明されるような、核酸分子、融合タンパク質分子またはベクターを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞(例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団)も、本明細書において提供される。一部の実施形態において、提供される細胞は、CARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質、CARを包含するドメインを含む融合タンパク質をコードする核酸分子、またはそれらを含むベクターを含む。
別の実施形態において、本明細書で説明されるCARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質を発現する免疫エフェクター細胞は、別の薬剤、例えば、CAR発現細胞の活性を増強する薬剤をさらに発現することができる。例えば、一実施形態において、薬剤は、阻害分子を阻害する薬剤であってもよい。阻害分子の例としては、例えば本明細書で説明されるような、PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/またはCEACAM-5)、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFRベータが挙げられる。一実施形態において、阻害分子を阻害する薬剤は、細胞に正のシグナルを提供する第二のポリペプチド、例えば、本明細書で説明される細胞内シグナル伝達ドメインと会合している、第一のポリペプチド、例えば阻害分子を含む。一実施形態において、薬剤は、例えば、阻害分子、例えばPD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3および/もしくはCEACAM-5)、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4もしくはTGFRベータまたはこれらのいずれかのフラグメントの、第一のポリペプチドと、本明細書で説明される細胞内シグナル伝達ドメイン[例えば、共刺激ドメイン(例えば、本明細書で説明されているような、例えば、41BB、CD27またはCD28)および/または一次シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書で説明されるCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)を含む]である、第二のポリペプチドとを含む。一実施形態において、薬剤は、PD-1またはそのフラグメントの第一のポリペプチドと、本明細書で説明される細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、本明細書で説明されるCD28、CD27、OX40または4-IBBシグナル伝達ドメインおよび/または本明細書で説明されるCD3ゼータシグナル伝達ドメイン)の第二のポリペプチドとを含む。
一部の実施形態において、CAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、公報WO2014/055442およびWO2014/055657においてより詳細に説明されている。簡単に言えば、スプリットCARシステムは、第一の抗原結合ドメインと共刺激ドメイン(例えば、41BB)とを有する第一のCARを発現する細胞を含み、この細胞は、第二の抗原結合ドメインと細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)とを有する第二のCARも発現する。細胞が第一の抗原と遭遇すると、共刺激ドメインが活性化され、細胞は増殖する。細胞が第二の抗原と遭遇すると、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、細胞を殺滅する活性が開始する。したがって、CAR発現細胞は、両方の抗原の存在下でのみ完全に活性化される。
一態様において、本明細書で説明されるCARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質を発現する細胞は、CAR、例えば、例えば同じ標的または異なる標的(例えば、本明細書で説明されるがん関連抗原または本明細書で説明される異なるがん関連抗原以外の標的)に対する、異なる抗原結合ドメインを包含する第二のCAR、を包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、第二の融合タンパク質をさらに含んでいてもよい。一実施形態において、第二のCARは、がん関連抗原と同じがん細胞型上で発現される標的に対する抗原結合ドメインを包含する。一実施形態において、CAR発現細胞は、第一の抗原を標的する第一のCARであって、共刺激シグナル伝達ドメインを有するが一次シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを包含する第一のCARと、第二の異なる抗原を標的とする第二のCARであって、一次シグナル伝達ドメインを有するが共刺激シグナル伝達ドメインを有さない細胞内シグナル伝達ドメインを包含する第二のCARとを含む。理論に縛られることは望まないが、第一のCAR上に共刺激シグナル伝達ドメイン、例えば4-1BB、CD28、CD27またはOX-40を、および第二のCAR上に一次シグナル伝達ドメイン、例えばCD3ゼータを配置することで、両方の標的が発現される細胞にCAR活性を限定することができる。一実施形態において、CAR発現細胞は、本明細書で説明される標的抗原に結合する抗原結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインとを包含する第一のがん関連抗原CAR、および異なる標的抗原(例えば、第一の標的抗原と同じがん細胞型上で発現される抗原)を標的とし、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインと一次シグナル伝達ドメインとを包含する、第二のCARを含む。別の実施形態において、CAR発現細胞は、本明細書で説明される標的抗原に結合する抗原結合ドメインと膜貫通ドメインと一次シグナル伝達ドメインとを包含する第一のCAR、および第一の標的抗原以外の抗原(例えば、第一の標的抗原とがん同じ細胞型上で発現される抗原)を標的とし、抗原に対する抗原結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを包含する、第二のCARを含む。
本明細書で説明される実施形態において、免疫エフェクター細胞は、同種異系の免疫エフェクター細胞、例えばT細胞またはNK細胞であってもよい。例えば、細胞は、同種異系のT細胞、例えば、機能的なT細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えばHLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIまたはベータ2ミクログロブリン(B2M)の発現が欠失した同種異系のT細胞であってもよい。
一部の実施形態において、TCR発現および/またはHLAもしくはB2M発現は、T細胞内のTCRおよび/またはHLAをコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して阻害することができる。
本明細書で使用される場合、「CRISPR」または「TCRおよび/もしくはHLAに対するCRISPR」または「TCRおよび/もしくはHLAを阻害するCRISPR」は、クラスター化規則的間隔短鎖回文配列リピートのセット、またはリピートのこのようなセットを含むシステムを指す。本明細書で使用される場合、「Cas」は、CRISPR関連タンパク質を指す。「CRISPR/Cas」システムは、TCRおよび/またはHLAまたはB2M遺伝子をサイレンシングするためにまたは突然変異させるために使用することができる、CRISPRおよびCas由来のシステムを指す。
「TALEN」または「HLAおよび/もしくはTCRに対するTALEN」または「HLAおよび/もしくはTCRを阻害するTALEN」は、HLAまたはB2Mおよび/またはTCR遺伝子を編集するために使用することができる人工ヌクレアーゼである、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼを指す。
「ZFN」または「ジンクフィンガーヌクレアーゼ」または「HLAおよび/もしくはTCRに対するZFN」または「HLAおよび/もしくはTCRを阻害するZFN」とは、HLA遺伝子および/もしくはTCR遺伝子またはB2M遺伝子を編集するのに使用し得る人工ヌクレアーゼである、ジンクフィンガーヌクレアーゼを指す。
いかなる特定の理論にも縛られるつもりはないが、いくつかの実施形態において、患者における治療的T細胞の持続性は、T細胞におけるテロメアの短縮に起因して短期間であり、したがって、テロメラーゼ遺伝子のトランスフェクションは、T細胞のテロメアを長くし、患者におけるT細胞の持続性を改善する可能性がある。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)を参照されたい。したがって、ある実施形態において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞は、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTを異所的に発現する。いくつかの態様において、本開示は、CAR発現細胞を作製する方法であって、細胞を、テロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒性サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸と接触させることを含む方法を提示する。細胞は、CARをコードするコンストラクトと接触させる前に、核酸と接触させることもでき、これと並列して接触させることもでき、この後で接触させることもできる。
T細胞などの免疫エフェクター細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、および米国特許出願公開第20060121005号に記載されている方法を一般に使用して、活性化および拡大することができ、前記特許文献の各々は、その全体が参照により組み入れられる。
別の態様において、本発明は、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞またはその集団)を作製する方法であって、CAR、例えば本明細書で説明されるCARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質をコードする核酸を含むベクター、またはCAR分子、例えば本明細書で説明されるCAR、をコードする核酸を含むベクターを、細胞、例えば、本明細書で説明されるT細胞またはNK細胞に導入すること(例えば、形質導入すること)を含む方法に関する。
免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)の集団を用意すること、および
前記集団から調節性T細胞を除去することによって、調節性T細胞枯渇集団を提供すること
をさらに含み、工程a)およびb)は、CARを包含するドメインを含む、例えば本明細書で説明されるような、融合タンパク質をコードする核酸を前記集団に導入する前に行われる。
融合タンパク質(例えば、CARポリペプチドを含むもの)を条件的に発現させる方法も本明細書において提供される。そのような方法は、本明細書で説明される融合タンパク質のいずれかまたはそのような融合タンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を、発現化合物、例えば、脱凝集化合物または安定化化合物と接触させることを包含し得る。
(i)プロテインホスファターゼ阻害剤、
(ii)キナーゼ阻害剤、
(iii)サイトカイン、
(iv)免疫阻害分子の阻害剤、または
(v)TREG細胞のレベルもしくは活性を低下させる薬剤
のうちの1つまたは複数から選択される。
本発明は、抗B細胞改変T細胞を用いて、自己抗体または同種異系抗体を産生するB細胞をはじめとするB細胞を標的化することにより、対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法を包含する。一実施形態において、改変T細胞によるB細胞枯渇後に、または改変T細胞に対する有害反応の開始後に、前記改変T細胞は、前記改変T細胞に挿入された自殺遺伝子を活性化することにより対象体内で選択的に除去される。
本開示の医薬組成物は、任意の融合タンパク質、本明細書で説明されるような、そのような融合タンパク質をコードする核酸、および1つまたは複数の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。このような組成物は、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水、リン酸緩衝生理食塩水および同種のもの;炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトール;タンパク質;ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン;抗酸化剤;キレート剤、例えばEDTAまたはグルタチオン;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および保存剤を含んでいてもよい。本開示の組成物は、一態様において、静脈内投与用に製剤化される。
コンストラクト
表22に示す以下のコンストラクトを実施例1~13で使用した。
以下の一般的材料および方法を実施例1~13で説明するアッセイに使用した。
実施例3で査定するCARコンストラクトに使用したscFvは、上記で説明した抗CD19 scFv配列に基づいて独立して合成した。VHドメインとVLドメインを接続するフレキシブルなリンカー[例えば、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号29)]を有するscFvを、4-1BBモジュールおよびCD3ゼータ分子とともにCD8ヒンジ領域を含有するベクター骨格に、重鎖から軽鎖方向にクローニングした。このために、不安定化ドメインに融合したN末端フューリン切断部位をscFvの上流に付加した。実施例4~5で査定するフューリン-デグロンコンストラクトに使用したタンパク質は、公的に入手可能な配列データに基づいて独立して合成した。このために、不安定化ドメインに融合したN末端フューリン切断部位をタンパク質の上流に付加した。
ジャーカット細胞をATCCから得て、供給業者の推奨基準に従って培地で維持した。タンパク質-フューリンドメイン調節プラスミドDNAを使用してpELPSをトランスフェクトした293T細胞からのレンチウイルス上清をスピノキュレーションによりジャーカット細胞株に形質導入した。
NALM6およびK562細胞株をATCCから得て、供給業者の推奨基準に従って培地で維持した。T細胞殺滅アッセイのための生物発光モデルを産生するために、全ての細胞にルシフェラーゼレンチウイルスコンストラクトで形質導入し、抗生物質選択下に置いた。
細胞をインビトロでの培養物から単離し、0.5%ウシ血清アルブミンを補充したPBSで1回洗浄し、ビオチン処理プロテインLの使用に続く蛍光色素コンジュゲートストレプトアビジン試薬とインキュベーション、または所与の標的抗原を認識する抗体の使用のいずれかにより、氷上で染色した。全ての分析において、前方対側方散乱特性に基づいて対象の集団をゲートし、続いてシングレットをゲートし、そして生細胞をゲートした。4レーザーFortessa(Becton-Dickinson)を用いてフローサイトメトリーを行った。
全ての場合、4-OHTまたはShield1のいずれかをエタノールに再懸濁させた。トリメトプリム(TMP)をDMSOに再懸濁させた。濃度を示さない全ての場合、フローサイトメトリーによる分析の前に、合計で24時間にわたって化合物を添加した。3μM 4-OHT(ERα)、1μM Shield1(FKBP)、または100μM TMP(ecDHFR)を使用した。
簡単に言うと、ルシフェラーゼを形質導入した標的細胞株を、エフェクターCD19CARまたはCD19CAR-FurON T細胞とともに、示す比率で、18時間インキュベートした。Bright-Glo(Promega)を添加することにより発光リーダー(Envision)で残存ルシフェラーゼ活性を測定した。陰性対照を使用して殺滅率を計算した。
10%FBSを含有するRPMI中でエフェクターおよび標的細胞を3:1比で18時間インキュベートした。3-Plex Arrayにより、その製造業者の指示(Invitrogen)に従って、上清を分析した。
文献ソースは、フューリン(FUR、PACE、PCSK3、SPC1)が広い発現プロファイルを有することを示した[Seidah, et al Nature Reviews Drug Discovery 11, 367-383 (May 2012)]。プロタンパク質転換酵素ファミリーメンバーの発現をqRT-PCRにより分析した。抗CD3/抗CD28活性化ビーズでの刺激後0、4および11日目に正常ドナーT細胞からRNAを採取した。追加の群には培養中に100U/mLのIL-2を補充し、11日目にRNAを採取した。これらのデータは、抗CD3/抗CD28ビーズでの活性化後にフューリンmRNAがプロタンパク質転換酵素ファミリーの他のメンバーより高度に発現されることを実証する(図1)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合したフューリンデグロンドメイン(FKBPFD、ERαFD、またはDHFRFD)をジャーカットT細胞に形質導入し、その後、対応する化合物で処置した。FKBPFDを形質導入した細胞は、1μM Shield1で処置した。ERαFDを形質導入した細胞は、1μM バゼドキシフェンで処置した。DHFRFDを形質導入した細胞は、1mM TMPで処置した。抗CD19 scFVの発現を化合物の存在下で誘導することができる(図2)。黒色=UTD;灰色=化合物なしのコンストラクト;白色=化合物ありのコンストラクト。これらのデータは、複数のデグロンドメインが、フューリン切断ドメインと組み合わせられたとき、CAR 19発現の厳重な化合物依存性調節をもたらすことを実証する。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合した、示されているフューリンデグロンドメイン(FKBPFDまたはERαFD)を、ジャーカットT細胞に形質導入した。これらの細胞を、示されている時間、1μM Shield1または1μM 4-OHTのいずれかで処置し、CAR発現をFACSにより判定した。これらのデータは、フューリンデグロンCAR 19を使用する発現の誘導が、化合物添加後に迅速に起こり、化合物処置期間を通して安定していることを実証する(図3)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合したERαフューリンデグロンドメイン(ERαFDドメイン)を初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2を添加した。10日目にバゼドキシフェンを添加し、11日目にCAR発現をFACSにより判定した。これらのデータは、フューリンデグロンドメイン(例えば、ERαFDドメイン)が、初代ヒトT細胞におけるCAR 19発現を、化合物依存性の方式で調節することができること(図4)、および安定化がインビトロでIL-2の存在下で増強されること(図4)を実証する。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合した、示されているフューリンデグロンドメイン(FKBPFDまたはERαFD)を、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2を添加した。10日目にバゼドキシフェンを添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、十分に洗浄し、示されている時間にわたって培養下に置き、その後、CAR発現をFACSにより判定した。これらのデータは、化合物の除去が、フューリンデグロンドメインを使用するCAR 19発現の低減をもたらすことを実証する(図5)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合したERαFD分解ドメインをジャーカットT細胞に形質導入し、その後、示されている化合物で24時間処置した。化合物を4-OHTについては10μMで、バゼドキシフェンについては1μMで、またはラソホキシフェンについては1μMで使用した。これらのデータは、複数のERアルファ標的化化合物が、エストロゲン受容体に基づくフューリンデグロン(FurON)システムを使用するCAR 19発現を誘導することができることを実証する(図6)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトまたは親CD19 CARコンストラクトに融合したERαFDフューリンデグロンドメインを、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2を添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、示されている濃度のバゼドキシフェンとともに48時間、培養下に置いた。CAR発現をFACSにより判定した。これらのデータは、生理的に適切な濃度のバゼドキシフェンが、親CAR 19と同様であるレベルでフューリンデグロンCAR19発現を安定化することができることを実証する(図7)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトまたは親CD19 CARコンストラクトに融合したERαFDフューリンデグロンドメインを、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2およびバゼドキシフェンを添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、示されている発光処理細胞株標的、K562(CD19-)またはNALM6(CD19+)とともに20時間インキュベートした。殺滅率を残存ルシフェラーゼ活性の分析により決定した。これらのデータは、エストロゲン受容体に基づくフューリンデグロンドメインを有するCAR19が、化合物依存性でありかつ親CAR19に劣らない方式で、CD19+腫瘍細胞を特異的に殺滅することを実証する(図8)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトまたは親CD19 CARコンストラクトに融合したFKBPFDフューリンデグロンドメインを、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2およびShield1を添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、示されている発光処理細胞株標的、K562(CD19-)またはNALM6(CD19+)とともに20時間インキュベートした。殺滅率を残存ルシフェラーゼ活性の分析により決定した。これらのデータは、FKBPに基づくフューリンデグロンドメインを有するCAR19が、化合物依存性でありかつ親CAR19に劣らない方式で、CD19+腫瘍細胞を特異的に殺滅することを実証する(図9)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトまたは親CD19 CARコンストラクトに融合したERαFDフューリンデグロンドメインを、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2およびバゼドキシフェンを添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、示されている細胞株標的とともに20時間インキュベートした。上清を採取し、サイトカインビーズアレイにより分析した。これらのデータは、エストロゲン受容体に基づくフューリンデグロンドメインを有するCAR19が、CD19+腫瘍細胞の存在下で、化合物依存性でありかつ親CAR19に劣らない方式で、サイトカインを特異的に産生することを実証する(図10)。
抗CD19 scFv CARコンストラクトまたは親CD19 CARコンストラクトに融合したERαFDフューリンデグロンドメインを、初代ヒトT細胞に形質導入した。抗CD3/CD28刺激ビーズでの活性化後9日目に100U/mLのIL-2およびバゼドキシフェンを添加し、11日目にT細胞を凍結した。T細胞を融解し、示されている細胞株標的とともに4日間インキュベートした。T細胞FurON-CARの数をFACSにより分析した。これらのデータは、エストロゲン受容体に基づくフューリンデグロンドメインを有するCAR19が、CD19+腫瘍細胞の存在下で、化合物依存性でありかつ親CAR19に劣らない方式で、特異的に増殖することを実証する(図11)。
以下の一般的材料および方法を実施例14~26で説明するアッセイに使用した。
一部の実施形態において、本明細書で説明される融合タンパク質は、次の2成分を含むフューリンデグロン(FurON)ドメインを包含する:小分子リガンドの非存在下では適切なコンフォメーションを獲得することができない突然変異したタンパク質ドメインであるデグロンまたは分解ドメイン、およびフューリン切断部位。小胞体において発現される対象のタンパク質にフューリンデグロンドメインを融合させることができる。対象のタンパク質のN末端および/またはC末端は、フューリンデグロンドメインが小胞体の内腔に向いていることを条件に、融合部位として使用することができる。対象のタンパク質は、膜タンパク質であってもよく(膜貫通ドメインの数を問わない)、または可溶性タンパク質であってもよい。デグロンドメインに対するフューリン切断部位の配向は、切断の結果としてフューリンデグロンドメインと対象のタンパク質が分離されるような配向であるべきである。小分子リガンドまたは安定化化合物の非存在下では、フューリンデグロンドメインは、融合タンパク質全体の不安定化または分解をもたらす。小分子リガンドまたは安定化化合物の存在下では、フューリンタンパク質は、分解を免れる。フューリンデグロンドメインを、その天然内因性リガンドへの親和性が消失されるように、小分子リガンドまたは安定化化合物への親和性が保存されるように、および小分子が非存在である場合、タンパク質不安定性が付与されるように、突然変異させる。
実施例で査定するCARコンストラクトに使用するscFvは、上記で説明した抗CD19または抗CD123 scFv配列に基づいて独立して合成した。VHドメインとVLドメインを接続するフレキシブルなリンカー(例えば、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS、配列番号29)を有するscFvを、4-1BBモジュールおよびCD3ゼータ分子とともにCD8ヒンジ領域を含有するベクター骨格に、軽鎖から重鎖方向に(抗CD19)または重鎖から軽鎖方向に(抗CD123)クローニングした。このために、不安定化ドメインに融合したN末端フューリン切断部位をscFvの上流に付加した。全てのコンストラクトをレンチウイルスベクター内に生成する。様々なFurON CARコンストラクトおよびそれらの成分の配列を表23において提供する。
ジャーカット細胞をATCCから得て、供給業者の推奨基準に従って培地で維持した。様々なプラスミドDNAをトランスフェクトした293T細胞からのレンチウイルス上清をスピノキュレーションによってジャーカット細胞株に形質導入した。
NALM6、K562、Molm13細胞株をATCCから得て、供給業者の推奨基準に従って培地で維持した。T細胞殺滅アッセイのための生物発光モデルを産生するために、全ての細胞にルシフェラーゼレンチウイルスコンストラクトで形質導入し、抗生物質選択下に置いた。
4-ヒドロキシタモキシフェン(4-OHT)をエタノールに再懸濁させた。バゼドキシフェンおよびラロキシフェンをDMSOに再懸濁させた。濃度を示さない全ての場合、フローサイトメトリーによる分析の前に、24時間にわたって1uMの化合物を添加した。
細胞をインビトロでの培養物から単離し、0.5%ウシ血清アルブミンを補充したPBSで1回洗浄し、ビオチン処理プロテインLの使用に続く蛍光色素コンジュゲートストレプトアビジン試薬とのインキュベーション、または所与の標的抗原を認識する抗体の使用のいずれかにより、氷上で染色した。全ての分析において、前方対側方散乱特性に基づいて対象の集団をゲートし、続いてシングレットをゲートし、そして生細胞をゲートした。4レーザーFortessa(Becton-Dickinson)を用いてフローサイトメトリーを行った。
簡単に言うと、ルシフェラーゼを形質導入した標的細胞株を、バゼドキシフェンの存在または非存在下でエフェクターCD19CAR、FurON-CD19CAR、CD123CAR、FurON-CD123 CAR T細胞と共に、示されている比率で20時間、共培養した。Bright-Glo(Promega)を添加することにより発光リーダー(Envision)で残存ルシフェラーゼ活性を測定した。陰性対照を使用して殺滅率を計算した。
10%FBSを含有するRPMI中でエフェクターおよびルシフェラーゼ形質導入標的細胞株を3:1比で20時間、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。3-Plex Arrayにより、その製造業者の指示(Invitrogen)に従って、上清を分析した。
エフェクターおよび被照射標的細胞を4日間、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。次いで、細胞を採取し、洗浄し、抗CD3抗体および/またはプロテインL試薬で染色してCAR表面発現を検出した。次いで、細胞を洗浄し、FACS緩衝液に再懸濁させた。固定容量のAbsolute Counting Beadsを各サンプルに添加する。サンプルをFortessa FACS分析装置にかけ、全てのサンプルについてCounting Beadsゲート内の同数の事象を収集した。
抗CD19 scFv CARに融合した、先行してT7プロモーターがあるフューリンデグロンドメインを含む、遺伝子フラグメントを、インビトロで転写/翻訳に付した。遺伝子フラグメント間の差異は、注釈を施した通り作出したフューリン切断部位に存する。インビトロで合成したタンパク質を示されている通りのフューリンとともに37℃で1時間インキュベートした。サンプルを還元SDS-PGAEゲル上に負荷し、抗CD3ζ抗体を使用して免疫ブロッティングにより分析した。
抗CD19 scFv CARコンストラクト(コンストラクト#106)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)および親CAR19を対照として使用した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(BZA)を8日目に添加した。10日目に、細胞を凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定した。細胞数、サイズおよび生存率も査定した。
抗CD19 scFv CAR(コンストラクト#106)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大する。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェンを8日目に添加した(サンプルCD19CAR+およびFurON 106+)かまたは入れなかった(サンプルCD19CARおよびFurON 106)。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株(CD19+NALM6細胞またはCD19-K562細胞)およびバゼドキシフェンとともに、20時間、共培養した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。パーセント腫瘍溶解を、残存ルシフェラーゼ活性の分析により決定した。
抗CD19 scFv CAR(コンストラクト106)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(BAZ)を8日目に添加した(サンプルCD19CAR+BAZおよびFurON 106+BAZ)かまたは入れなかった(サンプルCD19CARおよびFurON 106)。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理NALM6、CD19+標的細胞株とともに20時間、および示されている通りのバゼドキシフェンとともに、共培養した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。上清を採取し、IFNγのレベルについて評価した。
抗CD19 scFv CAR(コンストラクト106)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(Baz)を8日目に添加した(サンプルCD19CAR+BAZおよびFurON 106+BAZ)かまたは入れなかった(サンプルCD19CARおよびFurON 106)。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株(CD19+NALM6細胞またはCD19-K562細胞)およびバゼドキシフェンとともに共培養した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。4日後、サンプルをFACSにより分析し、全てのサンプルについてカウントビーズゲート内の3000事象を収集した。
抗CD19 scFv CARコンストラクトに融合した2つのフューリンデグロンドメインのうちの一方をジャーカットT細胞に形質導入した。2つのコンストラクトは、同じフューリン切断配列を共有するが、分解ドメインの突然変異数が異なる(表23に示したERmut1またはERmut2)。突然変異が多いほうのコンストラクトがFurONCART19#106(ERmut1を有する)であり、突然変異が少ないほうのコンストラクトがFurONCART19#130(ERmut2を有する)であった。形質導入細胞を、示されている濃度の4-OHタモキシフェン、バゼドキシフェンまたはラロキシフェンとともに42時間インキュベートした。抗CD19 scFvの発現を、プロテインLを使用してFACSにより判定した。
抗CD19 scFv CARコンストラクト(コンストラクト#130)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)および親CAR19を対照として使用した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。7日目に100U/mLのIL-2を添加し、または入れず、8日目にバゼドキシフェン(BZA)を添加した。10日目に、細胞の凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定した。
抗CD19 scFv CARコンストラクト(コンストラクト#130)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加した。バゼドキシフェン(BZA)を8日目にFurON 130 BZAサンプルの画分に添加したため、10日目に、細胞を凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定することができる。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株(CD19+NALM6細胞またはCD19-K562細胞)とともに20時間、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。図19A~19Bのx軸に示されているような異なる比率のCART(「エフェクター」)と標的細胞を使用する。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。パーセント腫瘍溶解を、残存ルシフェラーゼ活性の分析により決定した。
抗CD19 scFv CARコンストラクト(コンストラクト#130)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加した。バゼドキシフェン(BZA)を8日目にFurON 130 BZAサンプルの画分に添加したため、10日目に、細胞を凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定することができる。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株(CD19+NALM6細胞)とともに20時間、5:1のエフェクター:標的比で、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。上清を採取し、IFNγのレベルについて評価した。
抗CD19 scFv CAR(コンストラクト#130)に融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR19コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加した。バゼドキシフェンを8日目にFurON 130 BZAサンプルの画分に添加したため、10日目に、細胞を凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定することができる。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株とともに4日間、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。4日後、サンプルをFACSにより分析した。全てのサンプルについてカウントビーズゲート内の3000事象を収集する。
抗CD123 scFv CARコンストラクトに融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)および親CAR123を対照として使用した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(BZA)を8日目に添加した(Furon123+BZA)かまたは入れなかった(Furon 123)。10日目に、細胞を凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定した。
抗CD123 scFv CARコンストラクトに融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR123コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(BZA)を8日目に添加した(FurON123+BZA)かまたは入れなかった(FurON123)。10日目に、細胞の凍結凝固させる前に、プロテインL染色を使用してFACSによりCAR発現を判定した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株とともに20時間、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。Molm13は、CD123+細胞株であり、K562細胞においてCD123+の非常に低度の発現が観察された。図25のx軸(E:T比)に示されているような異なる比率のCARTと標的細胞を使用した。CART細胞をCAR発現細胞の同じ百分率に正規化した。パーセント腫瘍溶解を、残存ルシフェラーゼ活性の分析により決定した。
抗CD123 scFv CARに融合したフューリンデグロンドメインを初代ヒトT細胞に形質導入した。非形質導入T細胞(UTD)を対照として使用した。親CAR123コンストラクトを完全CAR機能活性のベンチマークとして包含した。細胞を抗CD3/CD28刺激ビーズの存在下で10日間拡大した。100U/mLのIL-2を7日目に添加し、バゼドキシフェン(BZA)を8日目に添加した(FurON123+BZA)、または入れなかった(FurON123)。細胞を10日目に凍結した。T細胞を融解し、発光処理標的細胞株とともに20時間、5:1のエフェクター対標的比で、バゼドキシフェンの存在または非存在下で共培養した。Molm13は、CD123+細胞株であり、CD123+の非常に低度の発現がK562細胞において観察された。上清を採取し、IFNγのレベルについて評価した。
細胞株
NALM6(RRID:CVCL_0092)は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)が1976年に再発した19歳男性の末梢血に由来するヒト白血病細胞株である。10%ウシ胎仔血清を含有するRMPI培地で細胞を成長させた。この細胞株は、組織培養フラスコ内で浮遊状態で成長する。この細胞株は、マウスの静脈内に埋め込んだとき、存続し、拡大する。NALM6細胞は、ルシフェラーゼを発現するように改変されており、したがって、マウスをイメージングすることにより腫瘍細胞の成長をモニターすることもできる。
6週齢NSG(NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)マウスをJackson Laboratoryから受け取った。動物を実験前に少なくとも3日間、NIBR動物施設で馴化させた。動物をNovartis ACUC規則およびガイドラインに従って取り扱った。動物の識別のための電子トランスポンダーを腫瘍埋め込みの前日に左側腹部に埋め込んだ。
対数成長期のNALM6細胞を採取し、50mlファルコンチューブ内で、1200rpmで5分間、増成長培地で1回、冷滅菌PBSで2回、洗浄した。細胞をPBSに1ml当り5x106個の濃度で再懸濁させ、氷上に置き、直ちにマウス注射した。200ulの腫瘍細胞を尾静脈経由で静脈内注射した。NALM6モデルは、CD19を内因性発現するので、CD19指向性CAR T細胞のインビボでの効力を試験するために使用することができる。このモデルは、マウスの静脈内に埋め込まれたときによく成長し、腫瘍量測定のためにイメージングすることができる。
T細胞、CD4+およびCD8+リンパ球の陰性選択によりナイーブT細胞を得るアフェレーシスを受けた正常ドナーからの血液を用いて開始することにより、CART細胞を生成した。これらの細胞を、37℃、5%CO2で、T細胞培地[RPMI1640、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)、2mM L-グルタミン、1xペニシリン/ストレプトマイシン、100μM 非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、10mM Hepesおよび55μM 2-メルカプトエタノール]中、1:3(T細胞対ビーズ)の比でCD3/CD28ビーズ[Dynabeads(登録商標)Human T-Expander CD3/CD28、Thermo fisher Scientific)を添加することにより活性化した。T細胞を、24ウェルプレートの1ウェル当り1mLの培地中、T細胞(UTD)4×106個または5×106個(CART19およびFurON CART19)で培養した。24時間後、T細胞が芽球化しているときに、0.5mLの非濃縮ウイルス上清、またはより少容量の濃縮ウイルス上清を添加し、T細胞に5の感染多重度(MOI)で形質導入した。T細胞は、対数成長パターンで分裂し始めた。それを、1mL当りの細胞数を測定することによりモニターし、T細胞を2日ごとに新鮮な培地で希釈する。7日目に100U/mlのIL2(Peprotech、Rocky Hill、NJ)および1uM バゼドキシフェンを培養物に添加する。9日目に1uM バゼドキシフェンを添加する。10日目に細胞を収集し、形質導入された(細胞表面にCD19特異的CARを発現する)細胞の百分率をFACS Fortessa(BD)でのフローサイトメトリー分析により決定した。ウイルス形質導入は、同様の形質導入効率を示し、FurON CAR19の表面発現(平均蛍光強度、MFI)は、CART19について観察されたものより低い。全てのCAR T細胞を研究グレード(すなわち、非臨床グレード)製造条件で産生した。
ルシフェラーゼを発現するCD19+NALM6腫瘍細胞をNSGマウスに注入した。7日後、腫瘍量を全身の生物発光により測定し、動物を処置群(1群当り5匹)に無作為に割り付け、PBS(溶媒)、CART19(CAR+T細胞1x106個もしくは5x106個)、FurON CART19細胞(CAR+T細胞5x106個)、または非形質導入T細胞(UTD)を側方尾静脈経由で静脈内注入した。全ての動物に同じ用量の全T細胞(16.4x106個/マウス)を投与した。一部の処置群には、線により示されている通りに、バゼドキシフェン(BZA)、バゼドキシフェン+インターロイキン2(BZA/IL2)、または溶媒を投与した。BZAは、10日間投与した(単回用量200mg/kg;p.o.)。IL2は、5日間投与し、2日間休薬し、再び3日間投与した(単回用量18x106IU/kg;i.p.)。腫瘍成長および動物の健康状態を経時的にモニターした。全ての処置群の平均生物発光を図27にプロットする。矢印は、BZAおよびIL2の投与を中止したときを示す。
図47に示されているように、陰性対照マウス、およびFurON CART19のみで処置したマウスでは腫瘍が進行したが、CART19を注入したマウス、またはFurON CART19を注入し、BZA単独でまたはBZAとIL2の両方で処置したマウスでは、腫瘍成長が阻害された。バゼドキシフェンおよびIL2の投与を中止すると、最高用量での構成的に活性なCART19のみが、腫瘍成長を制御することができた。BZAは同じ用量および投薬レジメンでNALM6腫瘍細胞の成長に対して効果がないことを以前に示した(データを示さない)。したがって、バゼドキシフェンの存在下でのFurON CART19は、陽性対照CART19と同等の腫瘍阻害活性を示す。
これらの実験で利用した材料および方法を次に説明する。
CD19 sCAR:
自殺遺伝子に続いてCD19 CAR(nt)
自殺遺伝子に続いてCD19 CAR(aa)
CD19 CARに続いて自殺遺伝子(nt)
CD19 CARに続いて自殺遺伝子(aa)
CD20bbz CAR(ntおよびaa)
CD20 CARに続いて自殺遺伝子(ntおよびaa)
自殺遺伝子に続いてCD20 CAR(ntおよびaa)
CD19 CARに続いて可逆的自殺カセット(ntおよびaa)
CD19 on-CAR(ntおよびaa)
CD20 CARに続いて可逆的自殺カセット(ntおよびaa)
CD20 on-CAR(ntおよびaa)
2A部位=リボソームスキッピング部位
CD8膜貫通ドメインと、CD137およびCD3-ゼータ(CD3-ゼータはCD247としても公知であり、集合的にCD137-CD3ゼータはbbzとしても公知である)細胞質内シグナル伝達ドメインとを含む、CD19 CAR。
本明細書において引用されたありとあらゆる特許、特許出願、および出版物の開示は、それによってそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明を具体的な実施形態を参照しながら開示してきたが、本発明の他の実施形態およびバリエーションが、本発明の真の本質および範囲から逸脱することなく当業者によって考え出され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような実施形態および等価なバリエーションの全てを包含するものと解釈されることが意図される。
Claims (166)
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、条件的発現ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質であり、前記条件的発現ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、発現化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも2、3、4、5、10、20または30倍、上昇する、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、条件的発現ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが膜貫通タンパク質であり、前記異種プロテアーゼ切断部位が、フューリン切断部位であり、但し、前記フューリン切断部位がアミノ酸配列SARNRQKR(配列番号981)を含まないことを条件とする、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、条件的発現ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体(CAR)である、融合タンパク質。
- 前記条件的発現ドメインが、分解ドメインである、請求項1~3のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記条件的発現ドメインが、凝集ドメインである、請求項1~3のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、分解ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、対象のタンパク質である、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、分解ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質である、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、分解ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体(CAR)である、融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、エストロゲン受容体(ER)ドメイン、FKBタンパク質(FKBP)ドメインまたはジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)から選択される、請求項6~8のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、エストロゲン受容体(ER)からのものである、請求項4または6~9のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、エストロゲン受容体(ER)からのものであり、配列番号58または121のいずれかと少なくとも90、95、97、98、99、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項4または6~10のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、FKBタンパク質(FKBP)からのものである、請求項4または6~9のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、FKBタンパク質(FKBP)からのものであり、配列番号56と少なくとも90、95、97、98、99、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項4、6~9、または12のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)からのものである、請求項4または6~9のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)からのものであり、配列番号57と少なくとも90、95、97、98、99、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項4、6~9、または14のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記分解ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、安定化化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも2、3、4、5、10、20または30倍、上昇する、請求項4または6~15のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、エストロゲン受容体由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、バゼドキシフェンまたは4-ヒドロキシタモキシフェン(4-OHT)から選択される、請求項16に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、FKBタンパク質由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、Shield-1である、請求項16に記載の融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、凝集ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質であり、前記凝集ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および/または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、脱凝集化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも2、3、4、5、10、20または30倍、上昇する、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、凝集ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが膜貫通タンパク質であり、前記異種プロテアーゼ切断部位が、フューリン切断部位であり、但し、前記フューリン切断部位がアミノ酸配列SARNRQKR(配列番号981)を含まないことを条件とする、融合タンパク質。
- 異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている2つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが凝集ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体(CAR)である、融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、二量体化ドメイン、例えば、ホモ二量体化またはヘテロ二量体化ドメインの、1、2、3、4、5、6、7、8、またはそれより多くの反復を含む、請求項19~21のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、FKBタンパク質(FKBP)からのものである、請求項19~22のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、FKBP F36Mドメインである、請求項19~22のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、FKBタンパク質(FKBP)からのものであり、配列番号975または976のいずれかと少なくとも90、95、97、98、99、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項19~22のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の凝集ドメインをさらに含む、請求項19~25のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の凝集ドメインが、前記第一の凝集ドメインと同じタイプの凝集ドメインである、請求項26に記載の融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、同じ凝集ドメインとホモ二量体を形成する、請求項19~25のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 複数の凝集ドメインを含み、前記複数が、1タイプより多くの、例えば2タイプの凝集ドメインを含み、第一のタイプの凝集ドメインが、第二のタイプの凝集ドメインとヘテロ二量体を形成する、請求項19~25のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 2、4、6、8または10個の凝集ドメインを含み、ならびに同数の第一のタイプの凝集ドメインと第二のタイプの凝集ドメインを含む、請求項29に記載の融合タンパク質。
- 前記凝集ドメインが、第一のタイプと第二のタイプが交互になる順序、例えば、第一、第二、第一、第二、または第二、第一、第二、第一の順序で、前記融合タンパク質内に配置されている、請求項30に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、FKBタンパク質(FKBP)、例えばFKBP F36M、由来の凝集ドメインを含む場合、前記脱凝集化合物が、FK506、ラパマイシン、AP22542、AP21998およびShield-1から選択される、請求項19に記載の融合タンパク質。
- 前記異種切断部位が、哺乳動物細胞内プロテアーゼにより切断される、請求項1~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記切断部位が、フューリン、PCSK1、PCSK5、PCSK6、PCSK7、カテプシンB、グランザイムB、第XA因子、エンテロキナーゼ、ゲネナーゼ、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼおよびエラスターゼ1からなる群から選択されるプロテアーゼにより切断される、請求項33に記載の融合タンパク質。
- 前記切断部位が、RX(K/R)Rコンセンサスモチーフ、RXXX[KR]Rコンセンサスモチーフ、RRXコンセンサスモチーフ、I-E-P-D-Xコンセンサスモチーフ(配列番号35)、Glu/Asp-Gly-Arg、Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(配列番号36)、Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr(配列番号37)、LPXTG/Aコンセンサスモチーフ、Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro(配列番号38)、Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser(配列番号40)、E-N-L-Y-F-Q-G(配列番号41)および[AGSV]-x(配列番号42)からなる群から選択される切断モチーフを有するポリペプチドを含む、請求項1~34のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記切断部位が、フューリンにより切断される、請求項34または35に記載の融合タンパク質。
- RTKR(配列番号123)、GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG(配列番号125)、GTGAEDPRPSRKRR(配列番号127)、LQWLEQQVAKRRTKR(配列番号129)、GTGAEDPRPSRKRRSLGG(配列番号131)、GTGAEDPRPSRKRRSLG(配列番号133)、SLNLTESHNSRKKR(配列番号135)、またはCKINGYPKRGRKRR(配列番号137)から選択されるフューリン切断部位を含む、請求項36に記載の融合タンパク質。
- GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG(配列番号125)のフューリン切断部位を含む、請求項36に記載の融合タンパク質。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位が、哺乳動物細胞外プロテアーゼにより切断される、請求項1~32のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記哺乳動物細胞外プロテアーゼが、第XA因子、エンテロキナーゼ、ゲネナーゼ、ソルターゼ、precissionプロテアーゼ、トロンビン、TEVプロテアーゼおよびエラスターゼ1からなる群から選択される、請求項39に記載の融合タンパク質。
- 前記切断部位が、Glu/Asp-Gly-Arg、Asp-Asp-Asp-Asp-Lys(配列番号36)、Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr(配列番号37)、LPXTG/Aコンセンサスモチーフ、Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro(配列番号38)、Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser(配列番号40)、E-N-L-Y-F-Q-G(配列番号41)および[AGSV]-x(配列番号42)からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項39に記載の融合タンパク質。
- 前記第二のタンパク質ドメインが、キメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1~41のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記キメラ抗原受容体(CAR)が、N末端からC末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項42に記載の融合タンパク質。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインを含む、請求項43に記載の融合タンパク質。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、1つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項43または44に記載の融合タンパク質。
- 前記1つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインのうちの1つが、CD3-ゼータ共刺激ドメインを含む、請求項44に記載の融合タンパク質。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つまたは複数が、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、GITR、CD30、CD40、ICOS、BAFFR、HVEM、ICAM-1、リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)、CD2、CDS、CD7、CD287、LIGHT、NKG2C、NKG2D、SLAMF7、NKp80、NKp30、NKp44、NKp46、CD160、B7-H3、およびCD83と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質からの細胞内ドメインである、請求項45に記載の融合タンパク質。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの1つまたは複数が、4-1BB共刺激ドメインを含む、請求項47に記載の融合タンパク質。
- 前記共刺激ドメインのうちの1つまたは複数が、CD28共刺激ドメインを含む、請求項47に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原結合ドメインが、scFvである、請求項43~49のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原結合ドメインが、CD19;CD123;CD22;CD30;CD171;CS-1;C-型レクチン様分子-1、CD33;上皮増殖因子受容体変異体III(EGFRvIII);ガングリオシドG2(GD2);ガングリオシドGD3;TNF受容体ファミリーメンバーB細胞突然変異(BCMA);Tn抗原[(Tn Ag)または(GalNAcα-Ser/Thr)];前立腺特異的膜抗原(PSMA);受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1(ROR1);Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3);腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72);CD38;CD44v6;癌胎児抗原(CEA);上皮細胞接着分子(EPCAM);B7H3(CD276);KIT(CD117);インターロイキン-13受容体サブユニットアルファ-2;メソセリン;インターロイキン11受容体アルファ(IL-11Ra);前立腺幹細胞抗原(PSCA);前立腺セリン21;血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2);ルイス(Y)抗原;CD24;血小板由来増殖因子受容体ベータ(PDGFR-ベータ);ステージ特異的胎児抗原-4(SSEA-4);CD20;葉酸受容体アルファ;受容体型チロシンプロテインキナーゼERBB2(Her2/neu);細胞表面関連ムチン1(MUC1);上皮増殖因子受容体(EGFR);神経細胞接着分子(NCAM);プロスターゼ;前立腺性酸性ホスファターゼ(PAP);伸長因子2突然変異型(ELF2M);エフリンB2;線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(FAP);インスリン様増殖因子1受容体(IGF-I受容体)、炭酸脱水酵素IX(CAIX);プロテアソーム(プロソーム、マクロパイン)サブユニット、ベータ型、9(LMP2);糖タンパク質100(gp100);切断点クラスター領域(BCR)とエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ1(Abl)とからなる癌遺伝子融合タンパク質(bcr-abl);チロシナーゼ;エフリンA型受容体2(EphA2);フコシルGM1;シアリルルイス接着分子(sLe);ガングリオシドGM3;トランスグルタミナーゼ5(TGS5);高分子量メラノーマ関連抗原(HMWMAA);o-アセチル-GD2ガングリオシド(OAcGD2);葉酸受容体ベータ;腫瘍内皮マーカー1(TEM1/CD248);腫瘍内皮マーカー7関連(TEM7R);クローディン6(CLDN6);甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR);Gタンパク質共役型受容体クラスCグループ5、メンバーD(GPRC5D);X染色体オープンリーディングフレーム61(CXORF61);CD97;CD179a;未分化リンパ腫キナーゼ(ALK);ポリシアル酸;胎盤特異的1(PLAC1);グロボH糖セラミド(GloboH)の六糖類部分;乳腺分化抗原(NY-BR-1);ウロプラキン2(UPK2);A型肝炎ウイルス細胞受容体1(HAVCR1);アドレナリン受容体ベータ3(ADRB3);パネキシン3(PANX3);Gタンパク質共役型受容体20(GPR20);リンパ球抗原6複合体、座位K 9(LY6K);嗅覚受容体51E2(OR51E2);TCRガンマ代替リーディングフレームタンパク質(TARP);ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1);がん/精巣抗原1(NY-ESO-1);がん/精巣抗原2(LAGE-1a);黒色腫関連抗原1(MAGE-A1);染色体12pに位置するETS転座変異型遺伝子6(ETV6-AML);精子タンパク質17(SPA17);X抗原ファミリー、メンバー1A(XAGE1);アンジオポエチン結合細胞表面受容体2(Tie 2);黒色腫がん精巣抗原-1(MAD-CT-1);黒色腫がん精巣抗原-2(MAD-CT-2);Fos関連抗原1;腫瘍タンパク質p53(p53);p53突然変異体;プロステイン;サバイビン;テロメラーゼ;前立腺癌腫瘍抗原-1、T細胞により認識される黒色腫抗原1;ラット肉腫(Ras)突然変異体;ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT);肉腫転座切断点;黒色腫のアポトーシス阻害剤(ML-IAP);ERG[膜貫通プロテアーゼ、セリン2(TMPRSS2)ETS融合遺伝子];N-アセチルグルコサミニル-トランスフェラーゼV(NA17);ペアードボックスタンパク質Pax-3(PAX3);アンドロゲン受容体;サイクリンB1;v-mycトリ骨髄球症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ(MYCN);RasホモログファミリーメンバーC(RhoC);チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP-2);チトクロムP450 1B1(CYP1B1);CCCTC結合因子(ジンクフィンガータンパク質)様、T細胞により認識される扁平上皮癌抗原3(SART3);ペアードボックスタンパク質Pax-5(PAX5);プロアクロシン結合タンパク質sp32(OY-TES1);リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ(LCK);Aキナーゼアンカータンパク質4(AKAP-4);滑膜肉腫、X染色体切断点2(SSX2);終末糖化産物受容体(RAGE-1);腎臓ユビキタス(renal ubiquitous)1(RU1);腎臓ユビキタス2(RU2);レグマイン;ヒトパピローマウイルスE6(HPV E6);ヒトパピローマウイルスE7(HPV E7);腸カルボキシルエステラーゼ;熱ショックタンパク質70-2変異型(mut hsp70-2);CD79a;CD79b;CD72;白血球関連免疫グロブリン様受容体1(LAIR1);IgA受容体のFcフラグメント(FCARまたはCD89);白血球関連免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー2(LILRA2);CD300分子様ファミリーメンバーf(CD300LF);C型レクチンドメインファミリー12メンバーA(CLEC12A);骨髄間質細胞抗原2(BST2);EGF様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様2(EMR2);リンパ球抗原75(LY75);グリピカン3(GPC3);Fc受容体様5(FCRL5);ならびに免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド1(IGLL1)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項43~49のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原が、CD19である、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 配列番号356~368または381のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む、請求項52に記載の融合タンパク質。
- 配列番号897、902、907、912、917、922、927、932、937、942、947、952、956のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、請求項52に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原が、CD123である、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 配列番号751、756、761または766のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む、請求項55に記載の融合タンパク質。
- 配列番号750、755、760または765のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、請求項55に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原が、BCMAである、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 配列番号382、386、390、394、398、402、406、410、414、418、422、426、430、434、438、442、446、450、454、458、462、466、470、474、478、482、486、490、494、498、502、506、510、514、518、522、528、531、534または537のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む、請求項58に記載の融合タンパク質。
- 配列番号789、791、793、795、797、799、801、803、805、807、809、811、813、815、817、819、821、823、825、827、829、831、833、835、837、839、841、843、845、847、849、851、853、855、857または859のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、請求項58に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原が、CD20である、請求項51に記載の融合タンパク質。
- 配列番号3033の470~712位または470~939位に位置するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む、請求項61に記載の融合タンパク質。
- 配列番号3033のアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、請求項61に記載の融合タンパク質。
- 前記条件的発現ドメイン、例えば、凝集ドメインまたは分解ドメインが、
a)前記第二のタンパク質ドメインのN末端、または
b)前記第二のタンパク質ドメインのC末端
に位置する、請求項1~63のいずれか一項に記載の融合タンパク質。 - シグナルペプチドをさらに含む、例えば、前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインまたは分解ドメインのN末端側にシグナルペプチドを含む、請求項1~64のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 前記シグナルペプチドと前記融合タンパク質の別のドメインとの間に位置する、例えば、前記シグナルペプチドと前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインまたは分解ドメインとの間に位置するリンカーをさらに含む、請求項65に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、表23および24に収載されているいずれかの融合タンパク質中のリンカーである、請求項66に記載の融合タンパク質。
- 表22、23および24に収載されているいずれかの融合タンパク質のアミノ酸配列を含む、融合タンパク質。
- 請求項1~68のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項69に記載の核酸を含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項70に記載のベクター。
- レンチウイルスベクターである、請求項70に記載のベクター。
- 請求項70~72のいずれか一項に記載のベクターを含む、ウイルス粒子。
- 請求項1~68のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項69に記載の核酸または請求項70~72のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞。
- ヒトエフェクター細胞、例えば、ヒトT細胞またはヒトNK細胞である、請求項74に記載の細胞、例えば宿主細胞。
- 前記異種プロテアーゼ切断部位を切断することができるプロテアーゼをさらに含む、請求項74または75のどちらかに記載の細胞、例えば宿主細胞。
- 発現化合物、例えば安定化化合物の非存在下で、前記融合タンパク質が、細胞内分解経路により分解され、例えば、前記融合タンパク質の少なくとも50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多くが分解される、請求項74~76のいずれか一項に記載の細胞。
- 発現化合物、例えば脱凝集化合物の非存在下で、前記融合タンパク質が、細胞内で、例えば小胞体またはサイトゾル内で、凝集した状態である、例えば、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%またはそれより多くが凝集した状態である、請求項74~76のいずれか一項に記載の細胞。
- 発現化合物、例えば安定化化合物をさらに含む、請求項74~78のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記条件的発現ドメイン、例えば分解ドメインが、前記発現化合物、例えば安定化化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとる、請求項79に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質のコンフォメーションが、前記発現化合物、例えば安定化化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位での切断に対する許容性が高い、請求項79または80のどちらかに記載の細胞。
- 前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルが、発現化合物、例えば安定化化合物を含まない細胞における前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルより高い、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍高い、請求項79または80のどちらかに記載の細胞。
- 発現化合物、例えば脱凝集化合物をさらに含む、請求項74~78のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインが、前記発現化合物、例えば脱凝集化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較してオリゴマー化または凝集に対する耐性が高いコンフォメーションをとる、請求項83に記載の細胞。
- 前記融合タンパク質のコンフォメーションが、前記発現化合物、例えば脱凝集化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位での切断に対する許容性が高い、請求項83または84のどちらかに記載の細胞。
- 前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルが、発現化合物、例えば脱凝集化合物を含まない細胞における前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルより高い、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍高い、請求項83または84のどちらかに記載の細胞。
- 対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARを細胞の表面で条件的に発現させる方法であって、請求項1~68のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または前記融合タンパク質を含む細胞(例えば、請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞)を、発現化合物と接触させることを含み、
(a)前記発現化合物の存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現が、前記発現化合物の非存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現のレベルと比較して上昇し、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍高く、および
(b)前記発現化合物の非存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現が、前記発現化合物の存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARの表面発現のレベルと比較して実質的に低下し、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30分の1である、
方法。 - 前記発現化合物の存在が、前記条件的発現ドメインの第一のフォールディング状態から第二のフォールディング状態へのコンフォメーションの変化に関連しており、例えば、そのような変化を引き起こし、前記第一のフォールディング状態が、前記第二のフォールディング状態と比較して分解、例えば細胞内分解、または凝集を受けやすい、請求項87に記載の方法。
- 前記発現化合物の存在が、前記プロテアーゼ切断部位を、例えば、前記発現化合物の非存在下での前記プロテアーゼ切断部位の露出と比較して大きい程度に、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30倍大きく、露出させる、請求項87または88のどちらかに記載の方法。
- 対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARを条件的に発現させる方法であって、細胞、例えば請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞を、発現化合物、例えば安定化化合物または脱凝集化合物と接触させることを含み、
(a)前記発現化合物の存在下では、前記条件的発現ドメインが、発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位の切断に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARから前記条件的発現ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが発現することになり、および
(b)前記発現化合物の非存在下では、前記条件的発現ドメインが、発現化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位の切断に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが分解または凝集することになる、
方法。 - 前記細胞を前記発現化合物とエクスビボで接触させる、請求項90に記載の方法。
- 前記細胞を前記発現化合物とインビボで接触させる、請求項90に記載の方法。
- 対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARを条件的に発現させる方法であって、細胞、例えば請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞を、安定化化合物と接触させることを含み、
(a)前記安定化化合物の存在下では、
(i)前記分解ドメインが、前記安定化化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARから前記分解ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが発現することになり、および
(b)前記安定化化合物の非存在下では、前記分解ドメインが、安定化化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが分解することになる、
方法。 - 前記細胞を前記安定化化合物とエクスビボで接触させる、請求項93に記載の方法。
- 前記細胞を前記安定化化合物とインビボで接触させる、請求項93に記載の方法。
- 対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARを条件的に発現させる方法であって、細胞、例えば請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞を、脱凝集化合物と接触させることを含み、
(a)前記脱凝集化合物の存在下では、
(i)前記凝集ドメインが、前記脱凝集化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARから前記凝集ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが発現することになり、および
(b)前記脱凝集化合物の非存在下では、前記凝集ドメインが、脱凝集化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはCARが凝集することになる、
方法。 - 前記細胞を前記脱凝集化合物とエクスビボで接触させる、請求項96に記載の方法。
- 前記細胞を前記脱凝集化合物とインビボで接触させる、請求項96に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、細胞の有効量、例えば、請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞の有効量を、前記対象に投与することを含み、前記第二のタンパク質が、キメラ抗原受容体であり、N末端からC末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、前記腫瘍抗原に特異的に結合する、方法。
- 自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法であって、細胞の有効量、例えば、請求項74~86のいずれか一項に記載の細胞の有効量を、前記対象に投与することを含み、前記第二のタンパク質が、キメラ抗原受容体であり、N末端からC末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして1つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、前記自己抗体または同種異系抗体疾患に特有の抗原に特異的に結合する、方法。
- 前記細胞が、前記対象にとって自己である、請求項99または100に記載の方法。
- 前記細胞が、前記対象にとって同種異系である、請求項99または100に記載の方法。
- 前記細胞を発現化合物と接触させ、
(a)前記発現化合物の存在下では、
(i)前記条件的発現ドメインが、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解または凝集に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記条件的発現ドメインが切断され、前記CARが発現することになり、および
(b)前記発現化合物の非存在下では、前記条件的発現ドメインが、前記発現化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解または凝集に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が分解または凝集することになる、
請求項99~102のいずれか一項に記載の方法。 - 前記細胞、例えば宿主細胞を、安定化化合物と接触させ、
(a)前記安定化化合物の存在下では、
(i)前記分解ドメインが、前記安定化化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記分解ドメインが切断され、前記CARが発現されることになり、および
(b)前記安定化化合物の非存在下では、前記分解ドメインが、前記安定化化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が分解することになる、
請求項99~102のいずれか一項に記載の方法。 - 前記融合タンパク質が、エストロゲン受容体由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、バゼドキシフェンまたは4-ヒドロキシタモキシフェン(4-OHT)から選択される、請求項90~98および104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、FKBタンパク質由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、Shield-1である、請求項90~98または104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞を脱凝集化合物と接触させ、
(a)前記脱凝集化合物の存在下では、
(i)前記凝集ドメインが、脱凝集化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記キメラ抗原受容体(CAR)から前記凝集ドメインが切断され、前記CARが発現することになり、および
(b)前記脱凝集化合物の非存在下では、前記凝集ドメインが、前記脱凝集化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記融合タンパク質が凝集することになる、
請求項99~102のいずれか一項に記載の方法。 - 前記融合タンパク質が、FKBタンパク質(FKBP)、例えばFKBP F36M、由来の凝集ドメインを含む場合、前記脱凝集化合物が、FK506、ラパマイシン、AP22542およびAP21998から選択される、請求項90~98および107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己抗体疾患または状態が、水疱性類天疱瘡;後天性表皮水疱症;p200類天疱瘡;線状IgA水疱性皮膚症;他の類天疱瘡群疾患;疱疹状皮膚炎;セリアック病;重症筋無力症;グッドパスチャー症候群;多発性血管炎および他のANCA+血管炎を伴う肉芽腫症;自己免疫性辺縁系脳炎;抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳症;視神経脊髄炎;自己免疫性溶血性貧血;ループスおよび他の結合組織疾患における自己抗体関連終末器官損傷(抗dsDNA、抗Roおよび他の自己抗体に起因する);グレーブスおよび橋本甲状腺炎;糖尿病における抗インスリン抗体;自己免疫性低血糖における抗インスリン受容体抗体;クリオグロブリン血症;関節リウマチ;多発性硬化症;シェーグレン症候群;皮膚筋炎;慢性特発性蕁麻疹における抗Fc-イプシロン受容体抗体;肺動脈性高血圧症における抗葉酸受容体抗体、抗内皮受容体または抗アドレナリン受容体抗体;難治性高血圧症;拡張型心筋症;ならびに自己炎症性症候群からなる群から選択される、請求項100~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同種異系抗体疾患または状態が、臓器移植、輸血、妊娠、またはタンパク質補充療法に応答しての免疫応答である、請求項100~108のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現に関連する前記疾患が、がんである、請求項99~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、中皮腫(例えば、悪性胸膜中皮腫)、例えば、以前の少なくとも1標準治療時に進行した対象におけるもの、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、もしくは大細胞肺がん)、膵臓がん[例えば、膵管腺癌もしくは転移性膵管腺癌(PDA)、例えば、以前の少なくとも1標準治療時に進行した対象におけるもの];食道腺癌、卵巣がん(例えば、漿液性上皮性卵巣がん、例えば、以前の少なくとも1標準治療レジメン後に進行した対象におけるもの)、乳がん、結腸直腸がん、膀胱がん、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項111に記載の方法。
- 腫瘍抗原の発現に関連する前記疾患が、血液がん、例えば、白血病またはリンパ腫から選択される血液がんである、請求項99~111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病(ALL)、ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ性白血病(BALL)、T細胞急性リンパ性白血病(TALL)、小リンパ球性白血病(SLL)、B細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、慢性炎症に関連するDLBCL、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型もしくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、MALTリンパ腫(粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫)、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫/脾性白血病、びまん性赤脾髄小細胞型B細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病-バリアント、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK+大細胞型B細胞リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病の際に生じる大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、または分類不能リンパ腫から選択される、請求項111に記載の方法。
- 前記がんが、MCL、CLL、ALL、ホジキンリンパ腫、AML、または多発性骨髄腫から選択される、請求項111に記載の方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1~115のいずれか一項に記載の融合タンパク質、核酸、ベクター、ウイルス粒子または細胞。
- 腫瘍抗原の発現に関連する疾患、例えばがんの処置に使用するための、請求項1~116のいずれか一項に記載の融合タンパク質、核酸、ベクター、細胞、組成物または方法。
- それを必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法であって、改変T細胞を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記改変T細胞が、自殺遺伝子と、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸とを含む、方法。
- それを必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態を処置する方法であって、改変T細胞を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含み、前記改変T細胞が、二量体化ドメインと、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)とをコードする核酸を含む、方法。
- 前記自殺遺伝子が、配列番号3005~3007からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする、請求項118に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子が、配列番号3013および3014からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む二量体化ドメインをさらに含む、請求項118に記載の方法。
- 前記二量体化ドメインが、配列番号980のアミノ酸配列を含む、請求項119に記載の方法。
- 前記二量体化ドメインが、配列番号980のアミノ酸配列を含むフューリン切断部位をさらに含む、請求項121に記載の方法。
- 前記CARが、シグナルペプチドをさらに含む、請求項119に記載の方法。
- 前記シグナルペプチドが、配列番号3035のアミノ酸配列を含む、請求項124に記載の方法。
- 前記有効量を投与することが、B細胞に対する細胞毒性機能を果すために前記改変T細胞を活性化することを含む、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞の細胞死を誘導するために、前記自殺遺伝子の自殺遺伝子産物を活性化することをさらに含む、請求項118に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子産物を活性化することが、前記自殺遺伝子産物の二量体化を促進するために二量体化剤を投与することをさらに含む、請求項127に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子産物を活性化することが、前記改変T細胞がB細胞に対して細胞毒性機能を発揮した後に行われる、請求項127に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子産物を活性化することが、前記対象における前記改変T細胞に対する有害反応の開始後に行われる、請求項127に記載の方法。
- 前記改変T細胞の細胞死を抑止するために、前記自殺遺伝子の自殺遺伝子産物の活性化を抑止することをさらに含む、請求項118に記載の方法。
- 前記自殺遺伝子産物の活性化を抑止することが、前記自殺遺伝子産物の二量体化を防止するために可溶化剤を投与することをさらに含む、請求項131に記載の方法。
- 前記可溶化剤を投与することが、前記改変T細胞の投与と同時に行われ、前記改変T細胞がB細胞に対する細胞毒性機能を発揮しているときに継続する、請求項132に記載の方法。
- 前記可溶化剤を投与することが、前記対象における前記改変T細胞に対する有害反応の開始後に中止される、請求項133に記載の方法。
- 前記CARの抗B細胞結合ドメインが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント、およびそれらの抗原結合フラグメントからなる群から選択される抗体を含む、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARの抗B細胞結合ドメインが、CD19、BCMA、CD20、CD21、CD27、CD38、CD138およびそれらの任意の組合せからなる群から選択されるB細胞マーカーに特異的に結合する、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARの抗B細胞結合ドメインが、CD20、CD21、CD27、CD38、CD138、これらの任意の組合せからなる群から選択されるB細胞マーカー、ならびにプロB細胞、プレB細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、メモリーB細胞および形質細胞上で選択的に見出される少なくとも1つの表面マーカーに、特異的に結合する、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARの細胞内ドメインが、二重シグナル伝達ドメインを含む、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 共刺激ドメインが、CD3、CD27、CD28、CD83、CD86、CD127、4-1BB、4-1BBL、PD1、PD1L、T細胞受容体(TCR)、それらの任意の誘導体または変異体、同じ機能的な能力を有するそれらの任意の合成配列、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARの二量体化を防止するために可溶化剤を投与することをさらに含む、請求項119または139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記可溶化剤を投与することが、前記改変T細胞の投与と同時に行われ、前記改変T細胞がB細胞に対する細胞毒性機能を発揮しているときに継続する、請求項140に記載の方法。
- 前記可溶化剤を投与することが、前記対象における前記改変T細胞に対する有害反応の開始後に中止される、請求項138に記載の方法。
- 前記自己抗体疾患または状態が、水疱性類天疱瘡;後天性表皮水疱症;p200類天疱瘡;線状IgA水疱性皮膚症;他の類天疱瘡群疾患;疱疹状皮膚炎;セリアック病;重症筋無力症;グッドパスチャー症候群;多発性血管炎および他のANCA+血管炎を伴う肉芽腫症;自己免疫性辺縁系脳炎;抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳症;視神経脊髄炎;自己免疫性溶血性貧血;ループスおよび他の結合組織疾患における自己抗体関連終末器官損傷(抗dsDNA、抗Roおよび他の自己抗体に起因する);グレーブスおよび橋本甲状腺炎;糖尿病における抗インスリン抗体;自己免疫性低血糖における抗インスリン受容体抗体;クリオグロブリン血症;関節リウマチ;多発性硬化症;シェーグレン症候群;皮膚筋炎;慢性特発性蕁麻疹における抗Fc-イプシロン受容体抗体;肺動脈性高血圧症における抗葉酸受容体抗体、抗内皮受容体または抗アドレナリン受容体抗体;難治性高血圧症;拡張型心筋症;自己炎症性症候群;視神経脊髄炎;グッドパスチャー症候群;抗NMDAR脳炎:AIHA;ITP;TTP;グレーブス/橋本病;原発性胆汁性肝硬変;新生児ループス;T細胞破壊を誘発する母体自己抗体;肺胞タンパク症;抗葉酸受容体;慢性炎症性脱髄性多発神経炎;ならびに特発性膜性腎症からなる群から選択される、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同種異系抗体疾患または状態が、臓器移植、輸血、妊娠、またはタンパク質補充療法に応答しての免疫応答である、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞が、T細胞受容体(TCR)鎖、主要組織適合複合体タンパク質およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される遺伝子を欠失させることによりさらに改変される、請求項118または119のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変T細胞が、それを必要とする対象への投与の前にさらに改変される、請求項145に記載の方法。
- 前記改変T細胞が、CRISPR/Casシステムを誘導することによりさらに改変される、請求項145に記載の方法。
- 自殺遺伝子をコードする核酸と、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸とを含む改変T細胞を含む、請求項118の方法に使用するために製剤化された医薬組成物。
- 二量体化ドメインと、抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)とをコードする核酸を含む改変T細胞を含む、請求項119の方法に使用するために製剤化された医薬組成物。
- 前記自殺遺伝子が、配列番号3005~3007からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする、請求項148に記載の組成物。
- 前記自殺遺伝子が、配列番号3013および3014からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む二量体化ドメインをさらに含む、請求項148に記載の組成物。
- 前記二量体化ドメインが、配列番号980のアミノ酸配列を含む、請求項148に記載の組成物。
- 前記二量体化ドメインが、配列番号980のアミノ酸配列を含むフューリン切断部位をさらに含む、請求項149に記載の組成物。
- 前記CARが、シグナルペプチドをさらに含む、請求項149に記載の組成物。
- 前記シグナルペプチドが、配列番号3035のアミノ酸配列を含む、請求項154に記載の組成物。
- 前記自殺遺伝子の活性化を誘導するための誘導剤をさらに含む、請求項148に記載の組成物。
- 前記改変T細胞が、T細胞受容体(TCR)鎖および主要組織適合複合体タンパク質をコードする少なくとも1つの遺伝子を欠く、請求項148または149のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)配列番号3001~3004からなる群から選択される核酸配列を含む自殺遺伝子と(ii)抗B細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列とを含む核酸配列を含む、単離された核酸配列。
- 配列番号3018、3020、3024、3026、3028または3030を含む、請求項158に記載の単離された核酸配列。
- (i)自殺遺伝子によりコードされたアミノ酸配列であって、配列番号3005~3007からなる群から選択されるアミノ酸配列、および(ii)抗B細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR)を含む、単離されたポリペプチド。
- 配列番号3019、3021、3026、3028、3030または3034のアミノ酸配列を含む、請求項160に記載の単離されたポリペプチド。
- (i)二量体化ドメインをコードする核酸、および(ii)抗B細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR)を含む、単離された核酸配列。
- 前記二量体化ドメインが、配列番号980のアミノ酸配列を含む、請求項162に記載の単離された核酸配列。
- 配列番号977または3032を含む、請求項162に記載の単離された核酸配列。
- (i)二量体化ドメイン、および(ii)抗B細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体(CAR)を含む、単離されたポリペプチド。
- 配列番号978または3033のアミノ酸配列を含む、請求項165に記載の単離されたポリペプチド。
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BR112020025048A2 (pt) | 2018-06-13 | 2021-04-06 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos |
US20220017926A1 (en) * | 2018-09-21 | 2022-01-20 | Cafa Therapeutics Limited | Method for gene editing of cell on the basis of crispr/cas system |
ES2927220T3 (es) * | 2018-10-01 | 2022-11-03 | Caribou Biosciences Inc | Composiciones y procedimientos de módulos suicidas |
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WO2020102709A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for delivering crispr/cas effector polypeptides |
AU2020236937B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-06-15 | Obsidian Therapeutics, Inc. | CD40L compositions and methods for tunable regulation |
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CN110592014A (zh) * | 2019-08-14 | 2019-12-20 | 广东美赛尔细胞生物科技有限公司 | 一种在nk细胞治疗中免辐照体外体内持续去除饲养细胞的方法 |
AU2020351159A1 (en) * | 2019-09-18 | 2022-02-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Protein tag to induce ligand dependent degradation of protein/protein-fusions |
CN114746438A (zh) * | 2019-09-23 | 2022-07-12 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 通过靶向成纤维细胞激活蛋白(fap)使肿瘤组织破裂 |
JP2022553409A (ja) * | 2019-10-23 | 2022-12-22 | スティヒティング ヘット ネーデルランズ カンケル インスティテュート-アントニ ファン レーウェンフーク ジーケンハウス | 免疫細胞制御用キメラポリペプチド |
WO2021141692A2 (en) * | 2019-11-22 | 2021-07-15 | California Institute Of Technology | Method for robust control of gene expression |
EP4065157A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP4087861A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-11-16 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for tunable regulation of transcription |
CN111548422B (zh) * | 2020-05-26 | 2023-04-07 | 郑州伊美诺生物技术有限公司 | 一种人促甲状腺激素受体融合蛋白及其制备方法和应用 |
EP4168053A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-04-26 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for tunable regulation of cas nucleases |
CN112063608B (zh) * | 2020-08-27 | 2022-06-17 | 浙江工业大学 | 一种脂肪酸光脱羧酶突变体及其在l-草铵膦合成中的应用 |
US20240016933A1 (en) * | 2020-11-09 | 2024-01-18 | The General Hospital Corporation | Methods of Anchoring or Reconstituting Active Molecules on Metabolically Labeled Cells |
WO2022113075A1 (en) * | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Carmon Lior Binyamin | Chimeric polypeptide compositions and encoding polynucleotides thereof |
US20220133801A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-05-05 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Administration of tumor infiltrating lymphocytes with membrane bound interleukin 15 to treat cancer |
CN113284553B (zh) * | 2021-05-28 | 2023-01-10 | 南昌大学 | 一种用于治疗药物成瘾的药物靶点结合能力测试方法 |
US20220403379A1 (en) * | 2021-05-28 | 2022-12-22 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for targeted delivery of crispr-cas effector polypeptides and transgenes |
WO2022261150A2 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Scribe Therapeutics Inc. | Particle delivery systems |
CN113481169B (zh) * | 2021-08-11 | 2023-06-16 | 南方医科大学南方医院 | 一种细胞激活依赖性分泌系统及应用 |
CA3233380A1 (en) | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Dhruv SETHI | Compositions and systems for regulation of function/abundance and delivery of polypeptide payloads |
CN113782103A (zh) * | 2021-10-26 | 2021-12-10 | 大连大学 | 一种基于组合式酶切机制的dna矩阵处理方法 |
WO2023070527A1 (zh) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | 上海鑫湾生物科技有限公司 | 一种条件控制的可剪接嵌合抗原受体分子及其应用 |
WO2023137472A2 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene repression |
WO2023137471A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene activation |
WO2023141436A1 (en) | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Methods for identifying and using allogeneic tumor infiltrating lymphocytes to treat cancer |
WO2023225512A2 (en) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for optimizing t cell immunotherapeutic effector and memory function |
WO2024026407A1 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Biomarkers, diagnostic methods, treatments, and therapeutics for autoimmune disorders and diseases |
WO2024046468A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Fusion proteins targeting lysosomal degradation pathway |
WO2024064642A2 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Tune Therapeutics, Inc. | Compositions, systems, and methods for modulating t cell function |
Family Cites Families (226)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4851332A (en) | 1985-04-01 | 1989-07-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Choriocarcinoma monoclonal antibodies and antibody panels |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
ATE151113T1 (de) | 1992-01-23 | 1997-04-15 | Merck Patent Gmbh | Fusionsproteine von monomeren und dimeren von antikörperfragmenten |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
US5646253A (en) | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
ATE165113T1 (de) | 1992-05-08 | 1998-05-15 | Creative Biomolecules Inc | Mehrwertige chimäre proteine anologe und verfahren zu deren anwendungen |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
ES2162823T5 (es) | 1992-08-21 | 2010-08-09 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
JPH08504320A (ja) | 1992-09-25 | 1996-05-14 | コモンウエルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼーション | 標的結合性ポリペプチド |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
WO1994009817A1 (en) | 1992-11-04 | 1994-05-11 | City Of Hope | Novel antibody construct |
GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
JP3720353B2 (ja) | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
EP0827544B1 (en) | 1995-05-23 | 2004-08-18 | MorphoSys AG | Multimeric proteins |
WO1997014719A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
WO1997024373A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Medvet Science Pty. Limited | Monoclonal antibody antagonists to haemopoietic growth factors |
EP0871492B1 (en) | 1996-01-05 | 2003-11-26 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Mesothelium antigen and methods and kits for targeting it |
DK0894135T3 (da) | 1996-04-04 | 2004-12-06 | Unilever Nv | Multivalent og multispecifikt antigenbindingsprotein |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
JP2001510987A (ja) | 1996-10-25 | 2001-08-07 | アメリカ合衆国 | 哺乳動物のCD97αサブユニットを含む炎症および脈管形成を阻害するための方法および組成物 |
CA2288994C (en) | 1997-04-30 | 2011-07-05 | Enzon, Inc. | Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
CA2304254C (en) | 1997-06-11 | 2012-05-22 | Hans Christian Thogersen | Trimerising module |
AU729035B2 (en) | 1997-06-12 | 2001-01-25 | Novartis Ag | Artificial antibody polypeptides |
AU2152299A (en) | 1997-10-27 | 1999-05-24 | Unilever Plc | Multivalent antigen-binding proteins |
ATE317437T1 (de) | 1997-12-01 | 2006-02-15 | Us Gov Health & Human Serv | Antikörper, sowie fv moleküle, und immunkonjugate mit hoher bindungsaffinität für mesothelin und methoden für deren verwendung |
AU2719099A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Multipurpose antibody derivatives |
HUP9900956A2 (hu) | 1998-04-09 | 2002-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
ATE251181T1 (de) | 1998-07-28 | 2003-10-15 | Micromet Ag | Heterominikörper |
WO2000023600A1 (en) | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Materials and methods involving conditional aggregation domains |
AU1121000A (en) * | 1998-10-19 | 2000-05-08 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Materials and methods involving conditional retention domains |
US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
EP1235842A4 (en) | 1999-10-15 | 2003-04-23 | Univ Massachusetts | GENESIS OF THE RNA INTERFERENCE PATH AS AID OF TARGETED GENTIAN INTERFERENCE |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
US7262005B1 (en) * | 2000-02-04 | 2007-08-28 | Aurora Biosciences Corporation | Methods of protein destabilization and uses thereof |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
ATE373078T1 (de) | 2000-02-24 | 2007-09-15 | Xcyte Therapies Inc | Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
ATE510855T1 (de) | 2000-03-06 | 2011-06-15 | Univ Kentucky Res Found | Verwendung eines antikörpers oder eines immunotoxins, der bzw. das selektiv an cd123 bindet zur beeinträchtigung hämatologischer krebs-vorläuferzellen |
HUP0300369A2 (hu) | 2000-04-11 | 2003-06-28 | Genentech, Inc. | Többértékű antitestek és alkalmazásuk |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
AU2001275474A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-24 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
CN1461344A (zh) | 2000-07-25 | 2003-12-10 | 免疫医疗公司 | 多价靶结合蛋白 |
US20040242847A1 (en) | 2000-10-20 | 2004-12-02 | Naoshi Fukushima | Degraded agonist antibody |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
WO2002072635A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | University College London | Specific binding members |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
JP4303105B2 (ja) | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
ES2337986T3 (es) | 2001-08-10 | 2010-05-03 | Aberdeen University | Dominios de union de antigenos de peces. |
DE60124912T2 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-14 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper |
US20030211078A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-11-13 | Heavner George A. | Pseudo-antibody constructs |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
AU2003227504A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
WO2004087758A2 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Neopharm, Inc. | Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use |
AU2004232928A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
AU2004255216B2 (en) | 2003-07-01 | 2010-08-19 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
AU2004263514A1 (en) | 2003-08-05 | 2005-02-17 | Morphotek, Inc. | A variant cell surface molecule associated with cancer |
EP2272566A3 (en) | 2003-08-18 | 2013-01-02 | MedImmune, LLC | Humanisation of antibodies |
US20050042664A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
CA2542046A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused protein composition |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
US20050136051A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Bernard Scallon | Methods for generating multimeric molecules |
GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
AU2005250408B2 (en) | 2004-05-27 | 2010-09-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
AU2005282700A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Genentech, Inc. | Heteromultimeric molecules |
ES2429340T3 (es) | 2005-03-10 | 2013-11-14 | Morphotek, Inc. | Anticuerpos anti-mesotelina |
EP3050963B1 (en) | 2005-03-31 | 2019-09-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
AU2006232920B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-09-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
US9296816B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-29 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
EP1726650A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-29 | Universitätsklinikum Freiburg | Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen |
MY169746A (en) | 2005-08-19 | 2019-05-14 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1757622B1 (en) | 2005-08-26 | 2009-12-23 | PLS Design GmbH | Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
US8623356B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-01-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents |
BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
KR101516823B1 (ko) | 2006-03-17 | 2015-05-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 안정화된 폴리펩티드 조성물 |
EP1996716B1 (en) | 2006-03-20 | 2011-05-11 | The Regents of the University of California | Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting |
US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
EP4218801A3 (en) | 2006-03-31 | 2023-08-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
TWI395754B (zh) | 2006-04-24 | 2013-05-11 | Amgen Inc | 人類化之c-kit抗體 |
JP5189082B2 (ja) | 2006-05-25 | 2013-04-24 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 二量体分子複合体 |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
WO2008022349A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
CA2977261A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Kobenhavns Universitet | Generation of a cancer-specific immune response toward muc1 and cancer specific muc1 antibodies |
FR2906808B1 (fr) | 2006-10-10 | 2012-10-05 | Univ Nantes | Utilisation d'anticorps monoclonaux specifiques de la forme o-acetylee du ganglioside gd2 dans le traitement de certains cancers |
NZ576445A (en) | 2006-11-02 | 2012-03-30 | Daniel J Capon | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
US7635753B2 (en) | 2007-02-19 | 2009-12-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Prostate cancer and melanoma antigens |
CN101802015B (zh) | 2007-03-29 | 2015-05-06 | 根马布股份公司 | 双特异性抗体及其制造方法 |
US8163279B2 (en) | 2007-04-13 | 2012-04-24 | Stemline Therapeutics, Inc. | IL3Rα antibody conjugates and uses thereof |
CA2682605A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Zymogenetics, Inc. | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
JP2010190572A (ja) | 2007-06-01 | 2010-09-02 | Sapporo Medical Univ | IL13Ra2に対する抗体およびこれを含む診断・治療薬 |
JP2010535032A (ja) | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
ES2628395T3 (es) | 2007-08-15 | 2017-08-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anticuerpo regulado por proteasa |
PL2195017T3 (pl) | 2007-10-01 | 2015-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Ludzkie antyciała, które wiążą mezotelinę i ich zastosowania |
SI2215121T1 (sl) | 2007-11-26 | 2016-06-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Protitelesa anti-mezotelin in njihova uporaba |
EP2215125A1 (en) | 2007-11-27 | 2010-08-11 | Ablynx N.V. | Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies |
US20110008345A1 (en) | 2007-11-30 | 2011-01-13 | Claire Ashman | Antigen-binding constructs |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
CA2759233C (en) | 2009-04-27 | 2019-07-16 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
HUE025966T2 (en) | 2009-04-27 | 2016-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-IL-3RA antibody for use in the treatment of blood cancer |
US8956828B2 (en) | 2009-11-10 | 2015-02-17 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted disruption of T cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases |
CN102753194B (zh) | 2009-12-02 | 2015-07-08 | 伊麦吉纳博公司 | 靶向人前列腺特异性膜抗原的j591微抗体和双抗体 |
IL290617B2 (en) | 2010-02-24 | 2023-11-01 | Immunogen Inc | Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
SG10201800757TA (en) | 2010-04-20 | 2018-02-27 | Genmab As | Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof |
US9242014B2 (en) | 2010-06-15 | 2016-01-26 | The Regents Of The University Of California | Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) single chain Fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof |
ES2961381T3 (es) | 2010-06-19 | 2024-03-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticuerpos anti-GD2 |
CA2993567C (en) | 2010-07-21 | 2022-06-28 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for modification of a t-cell receptor gene |
WO2012033885A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Baylor College Of Medicine | Immunotherapy of cancer using genetically engineered gd2-specific t cells |
JP5947311B2 (ja) | 2010-12-09 | 2016-07-06 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変t細胞の使用 |
PL2694549T3 (pl) | 2011-04-08 | 2019-01-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeryczne receptory antygenowe anty-wariant III receptora czynnika wzrostu naskórka i ich zastosowanie do leczenia raka |
AR086044A1 (es) | 2011-05-12 | 2013-11-13 | Imclone Llc | Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos |
DK3415531T3 (da) | 2011-05-27 | 2023-09-18 | Glaxo Group Ltd | Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner |
WO2013040371A2 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
US10421960B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-09-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA engineered T cells for the treatment of cancer |
ITMO20110270A1 (it) | 2011-10-25 | 2013-04-26 | Sara Caldrer | Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2 |
AU2012328322A1 (en) | 2011-10-27 | 2014-06-12 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
WO2013063419A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
US9439768B2 (en) | 2011-12-08 | 2016-09-13 | Imds Llc | Glenoid vault fixation |
EP2814846B1 (en) | 2012-02-13 | 2020-01-08 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
MX2014010183A (es) | 2012-02-22 | 2015-03-20 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para generar una poblacion persistente de celulas t utiles para el tratamiento de cancer. |
EP3421489B1 (en) | 2012-03-23 | 2021-05-05 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
US9192651B2 (en) * | 2012-04-02 | 2015-11-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of secreted proteins |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9745381B2 (en) | 2012-05-18 | 2017-08-29 | Scott & White Healthcare (Swh) | Bispecific scFv immunofusion (BIf) |
LT2800811T (lt) | 2012-05-25 | 2017-09-11 | The Regents Of The University Of California | Būdai ir kompozicijos, skirti tikslinės dnr modifikavimui, panaudojant adresuotą rnr, ir transkripcijos moduliavimui, panaudojant adresuotą rnr |
WO2013192294A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Boston 3T Biotechnologies, Inc. | Cellular therapies for treating and preventing cancers and other immune system disorders |
US20150290244A1 (en) * | 2012-07-13 | 2015-10-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of cart19 to deplete normal b cells to induce tolerance |
RU2700765C2 (ru) | 2012-08-20 | 2019-09-19 | Фред Хатчинсон Кансэр Рисёч Сентер | Способ и композиции для клеточной иммунотерапии |
WO2014055442A2 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
EP3825401A1 (en) | 2012-12-12 | 2021-05-26 | The Broad Institute, Inc. | Crispr-cas component systems, methods and compositions for sequence manipulation |
US8697359B1 (en) | 2012-12-12 | 2014-04-15 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products |
KR20150105634A (ko) | 2012-12-12 | 2015-09-17 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 서열 조작을 위한 개선된 시스템, 방법 및 효소 조성물의 유전자 조작 및 최적화 |
EP2953972B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-07-08 | EngMab Sàrl | Method for the selection of antibodies against bcma |
DK2958943T3 (da) | 2013-02-20 | 2019-12-09 | Univ Pennsylvania | Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
WO2014138819A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Csl Limited | Agents that neutralize il-3 signaling and uses thereof |
WO2014138805A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Csl Limited | Anti il-3r alpha agents and uses thereof |
EP3623380A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-18 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US9657105B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | City Of Hope | CD123-specific chimeric antigen receptor redirected T cells and methods of their use |
AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3114217A4 (en) * | 2014-03-07 | 2017-09-20 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Caspase polypeptides having modified activity and uses thereof |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
MY191608A (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor |
WO2015168613A2 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of chimeric autoantibody receptor t cells |
BR112016028644B1 (pt) * | 2014-06-06 | 2019-12-03 | Bluebird Bio Inc | Método in vitro ou ex vivo para fabricar células t, composição compreendendo um agente de crioproteção e uma população de células efetoras imunes e usos terapêuticos dadita composição |
AR101829A1 (es) | 2014-07-21 | 2017-01-18 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1 |
CN106687483B (zh) | 2014-07-21 | 2020-12-04 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗-bcma嵌合抗原受体治疗癌症 |
CN107109419B (zh) | 2014-07-21 | 2020-12-22 | 诺华股份有限公司 | 使用cd33嵌合抗原受体治疗癌症 |
ES2878449T3 (es) | 2014-07-24 | 2021-11-18 | 2Seventy Bio Inc | Receptores antigénicos quiméricos de BCMA |
JP7084138B2 (ja) | 2014-08-19 | 2022-06-14 | ノバルティス アーゲー | 癌処置に使用するための抗cd123キメラ抗原受容体(car) |
BR112017021500A2 (pt) | 2015-04-08 | 2018-09-25 | Novartis Ag | terapias com cd20, terapias com cd22 e terapias de combinação com uma célula que expressa (car) receptor de antígeno quimérico de cd19 |
EP3313863B1 (en) * | 2015-06-29 | 2020-12-23 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Degron fusion constructs and methods for controlling protein production |
WO2017024318A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses |
KR20180042361A (ko) * | 2015-08-24 | 2018-04-25 | 셀렉티스 | 통합된 통제가능한 기능들을 가진 키메라 항원 수용체들 |
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