JP2022137167A - 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 - Google Patents
活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022137167A JP2022137167A JP2022110247A JP2022110247A JP2022137167A JP 2022137167 A JP2022137167 A JP 2022137167A JP 2022110247 A JP2022110247 A JP 2022110247A JP 2022110247 A JP2022110247 A JP 2022110247A JP 2022137167 A JP2022137167 A JP 2022137167A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tnf
- antibody
- human
- antibodies
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 190
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 129
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 142
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000008859 change Effects 0.000 claims abstract description 29
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000020947 enthesitis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010064769 Dactylitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims description 150
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 116
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 28
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 14
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 250
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 151
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 151
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 87
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 86
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 74
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 67
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 62
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 61
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 56
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 52
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 52
- -1 antipsoriasis agents Substances 0.000 description 51
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 49
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 46
- 241000709655 unidentified tobacco necrosis virus Species 0.000 description 46
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 40
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 40
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 40
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 37
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 37
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 36
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 35
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 34
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 32
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 31
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 31
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 30
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 29
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 29
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 29
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 29
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 28
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 28
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 27
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 27
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 27
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 27
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 26
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 26
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 25
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 22
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 22
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 19
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 18
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 18
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 17
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 17
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 16
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 14
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 14
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 13
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 12
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 11
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 11
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 11
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 10
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 9
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 8
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 8
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 8
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 6
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 6
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 6
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 6
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 5
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 5
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 5
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 5
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 5
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 5
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 5
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 5
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 4
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 4
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940095453 prednisone 10 mg Drugs 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150063325 ab gene Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 3
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 3
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 3
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 3
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 3
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 3
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 3
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 229940107568 pulmozyme Drugs 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 3
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O tacrine(1+) Chemical compound C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000666340 Homo sapiens Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 101000626125 Homo sapiens Tetranectin Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 101710101607 Toxic shock syndrome toxin-1 Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940124570 cycloplegic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003500 cycloplegic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N docosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000688 enterotoxigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007499 fusion processing Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 2
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000017972 multifocal atrial tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOUWNNABOUGTDQ-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCC[CH2+] NOUWNNABOUGTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical compound [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 2
- IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) hypochlorite Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)OCl IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPVTYBWOACIHU-PZVVRBJASA-N (6e,8e,11e,14e)-icosa-6,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\C\C=C\C=C\CCCCC(O)=O DWPVTYBWOACIHU-PZVVRBJASA-N 0.000 description 1
- BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607516 Aeromonas caviae Species 0.000 description 1
- 108700018394 Aeromonas cytolytic enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 241000607522 Aeromonas sobria Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010063836 Atrioventricular septal defect Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000000135 Cardiovascular Syphilis Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108020004998 Chloroplast DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005133 Chloroplast RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 1
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000035366 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058872 Fungal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000658545 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) Type I restriction enyme HindI endonuclease subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 101710121697 Heat-stable enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014669 Hemophagocytic syndrome associated with an infection Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010024558 Lip oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007021 Lipedema Diseases 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100278853 Mus musculus Dhfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710126321 Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010002747 Pfu DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000606999 Plesiomonas shigelloides Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 208000032225 Proximal spinal muscular atrophy type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 101710141795 Ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122208 Ribonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 1
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 101150104425 T4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000188156 Tamu Species 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000002226 anterior horn cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940038704 clostridium perfringens Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001211 electron capture detection Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010011035 endodeoxyribonuclease DpnI Proteins 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 108091064355 mitochondrial RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001254 nonsecretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940070376 protein Drugs 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 238000012868 site-directed mutagenesis technique Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- JDMUZPCDCYZTJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-diaminoheptanoate Chemical compound CCCCCC(N)(N)C(=O)OC(C)(C)C JDMUZPCDCYZTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXZMNMLGZGDSW-UHFFFAOYSA-N tetracontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CWXZMNMLGZGDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N triacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
効な治療において使用するための、配列番号36を含む重鎖(heavy chain、HC)及び
配列番号37を含む軽鎖(light chain、LC)を有する抗TNF抗体を利用する組成物
及び方法に関する。
膜結合型の26kDの前駆体形態もまた存在する。
胞株はTNFα並びにCD4+及びCD8+末梢血Tリンパ球を生成し、いくつかの培養
されたT及びB細胞株もTNFαを生成する。
する、好中球及びリンパ球の接着を増大させる、並びにマクロファージ、好中球及び血管
内皮細胞からの血小板活性化因子の放出を刺激するなどの組織損傷をもたらす炎症誘発作
用を引き起こす。
している。TNFαと癌及び感染性病態との関連は、宿主の異化状態に関連していること
が多い。癌患者は、通常食欲不振に関連する体重減少に悩まされる。
腫瘍の成長に応答する、進行性の体重減少、食欲不振、及び除脂肪体重の持続的衰えを含
む。悪液質状態は、多くの癌罹患率及び死亡率の原因となる。TNFαが、癌、感染性病
態及び他の異化状態における悪液質に関与するという証拠がある。
素ショックにおいて中心的な役割を果たすと考えられている。内毒素は、単球/マクロフ
ァージ生成並びにTNFα及び他のサイトカインの分泌を強く活性化する。TNFα及び
他の単球由来サイトカインは、内毒素に対する代謝及び神経ホルモン応答を媒介する。ヒ
トボランティアへの内毒素投与は、発熱、頻脈、増加した代謝速度、及びストレスホルモ
ン放出など、インフルエンザのような症状を伴う急性疾患をもたらす。TNFαの循環が
、グラム陰性敗血症に罹患した患者において増加する。
、悪性腫瘍、並びに/又は神経変性疾患に関連付けられており、関節リウマチ及びクロー
ン病などの疾患における特定の生物学的治療に有用な標的である。TNFαに対するキメ
ラモノクローナル抗体(cA2)を用いた非盲検試験における有益な作用が、炎症の抑制
、並びに関節リウマチ及びクローン病における再発後の良好な再処置と共に報告されてい
る。cA2を用いた無作為の二重盲検プラセボ対照試験における有益な結果も、関節リウ
マチにおいて炎症の抑制と共に報告されている。
明している。これらのmAbのうちのいくつかが、ヒトTNFのエピトープをマッピング
し、酵素イムノアッセイを開発するため、また組換えTNFの精製を補助するために使用
された。しかしながら、これらの研究は、免疫原性、低特異性、及び/又は薬学的不適性
により、ヒトにおけるインビボ診断又は治療用途に使用することができるTNF中和抗体
を生成するための基礎を提供しない。
血症及び菌血症における致死的攻撃後の有害な生理学的変化を抑止し、死亡を阻止するこ
とが示されている。この作用は、例えば、げっ歯類致死率アッセイ及び霊長類病理モデル
系において示されている。
~42、49~57及び155~157からなるTNFαの受容体結合座位が開示されて
いる。
ル抗体(Mab)並びに断片(例えば、タンパク質分解消化又はその融合タンパク質生成
物)は、場合によっては、ある特定の疾患を処置する試みのために調査されている有力な
治療薬である。しかしながら、かかる抗体又は断片は、ヒトに投与された場合、免疫応答
を誘発する場合がある。かかる免疫応答は、血液循環からの抗体又は断片の免疫複合媒介
クリアランスをもたらし、反復投与を、治療に不適なものとし得、それにより、患者に対
する治療的利益が低減し、抗体又は断片の再投与が制限される。例えば、非ヒト部分を含
む抗体又は断片の反復投与は、血清病及び/又はアナフィラキシーをもたらし得る。これ
ら及び他の問題を回避するために、当該技術分野において周知のように、キメラ化及びヒ
ト化を含む、かかる抗体及びその部分の免疫原性を低減するための多くのアプローチが取
られてきた。しかしながら、これら及び他のアプローチは尚も、多少の免疫原性、低親和
性、低結合活性を有する、又は細胞培養、スケールアップ、生成及び/若しくは低収率に
おける問題を伴う抗体又は断片をもたらし得る。したがって、かかる抗体又は断片は、治
療用タンパク質としての製造又は使用にあまり理想的には適していない可能性がある。
既知の抗体又はその断片の改善を提供する必要性がある。
36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの
単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、静脈内(intravenous
、IV)注入を介して投与され、処置の14週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、
健康評価質問表障害指標スコア(Health Assessment Questionnaire Disability Index s
core、HAQ-DI)=-0.60±0.53標準偏差(standard deviation、SD)、
腱付着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、36項目ショ
ートフォーム健康調査身体サマリースコア(36-item Short-Form Health Survey Physica
l Summary score、SF-36PCS)=8.65±7.60SD、及び36項目ショー
トフォーム健康調査精神成分サマリースコア(36-item Short-Form Health Survey Menta
l Component Summary score、SF-36MCS)=5.33±9.95SDからなる群
から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する
。
36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの
単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、0及び4週目に、次い
でその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、静脈内
(IV)注入を介して投与され、処置の14週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、
HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎=-1.87±1.75SD、指
炎=-7.8±8.57SD、SF-36PCS=8.65±7.60SD、及びSF-
36MCS=5.33±9.95SDからなる群から選択される1つ又は2つ以上の基準
におけるベースラインからの平均変化を達成する。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、IV注入を介して投与され、処置の14週
目に、抗TNF抗体で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱
付着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36PC
S=8.65±7.60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.95SDからなる
群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成す
る。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(
q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され
、処置の14週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0
.53SD、腱付着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、
SF-36PCS=8.65±7.60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.9
5SDからなる群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平
均変化を達成する。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、MTXと共に、又はMTXなしで投与され
、組成物は、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、抗TNF抗体で処置された
患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎=-1.87±1.75
SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36PCS=8.65±7.60SD、及
びSF-36MCS=5.33±9.95SDからなる群から選択される1つ又は2つ以
上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、抗
TNF抗体で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎
=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36PCS=8.
65±7.60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.95SDからなる群から選
択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)
に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置の
14週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53S
D、腱付着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-3
6PCS=8.65±7.60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.95SDか
らなる群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を
達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、MTXと共に、又はMTXなしで投与され、前述の
組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたっ
て2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、抗TNF抗体
で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎=-1.8
7±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36PCS=8.65±7.
60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.95SDからなる群から選択される1
つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、抗
TNF抗体で処置された患者は、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎
=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36PCS=8.
65±7.60SD、及びSF-36MCS=5.33±9.95SDからなる群から選
択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成し、方法は
、前述の前、同時、又は後に、(a)検出可能な標識又はレポーター、TNF拮抗薬、抗
リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、
鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断剤、抗菌薬、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリ
ックステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホル
モン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、刺激薬、ぜんそく薬、β
作動薬、吸入ステロイド、エピネフリン若しくは類似薬、サイトカイン、又はサイトカイ
ン拮抗薬のうちの少なくとも1つから選択される、有効量の少なくとも1つの化合物又は
タンパク質を含む少なくとも1つの組成物を投与することを更に含む。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、静脈内(IV)注入
を介して投与され、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、修正総van
der Heijdeシャープスコア(total modified van der Heijde-Sharp score
、vdH-S)=-0.36±0.144標準誤差(Standard error、SE)におけるベ
ースラインからの平均変化を達成する。
36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの
単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、0及び4週目に、次い
でその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、静脈内
(IV)注入を介して投与され、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、
vdH-S=-0.36±0.144SEにおけるベースラインからの平均変化を達成す
る。
36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つの
単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、MTXと共に、又はM
TXなしで投与され、抗TNF抗体は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w
)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、静脈内(IV)注入を介して投与
され、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±
0.144SEにおけるベースラインからの平均変化を達成する。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、IV注入を介して投与され、処置の24週
目に、抗TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±0.144SEにお
けるベースラインからの平均変化を達成する。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(
q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され
、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±0.
144SEにおけるベースラインからの平均変化を達成する。
号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくとも1つ
の単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈
剤とを含む組成物を提供し、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(
q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され
、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±0.
144SEにおけるベースラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、IV注入を介して投与され、処置の24週目に、抗
TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±0.144SEにおけるベー
スラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)
に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置の
24週目に、抗TNF抗体で処置された患者は、vdH-S=-0.36±0.144S
Eにおけるベースラインからの平均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、MTXと共に、又はMTXなしで投与され、組成物
は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2m
g/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置
された患者は、vdH-S=-0.36±0.144SEにおけるベースラインからの平
均変化を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、MTXと共に、又はMTXなしで投与され、組成物
は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2m
g/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置の24週目に、抗TNF抗体で処置
された患者は、vdH-S=-0.36±0.144SEにおけるベースラインからの平
均変化を達成し、方法は、前述の前、同時、又は後に、(a)検出可能な標識又はレポー
ター、TNF拮抗薬、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAI
D)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断剤、抗菌薬、抗乾癬剤、コルチ
コステロイド、アナボリックステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン
、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗うつ薬、抗精神病薬、
刺激薬、ぜんそく薬、β作動薬、吸入ステロイド、エピネフリン若しくは類似薬、サイト
カイン、又はサイトカイン拮抗薬のうちの少なくとも1つから選択される、有効量の少な
くとも1つの化合物又はタンパク質を含む少なくとも1つの組成物を投与することを更に
含む。
配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する少なくと
も1つの単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、IV注入を介
して投与され、以下の表における応答からなる群から選択される臨床応答を誘発する。
配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なく
とも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、IV注入を
介して投与され、処置を受けている患者の65%以上が、処置の14週目にACR20を
達成する。
配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なく
とも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、0及び4週
目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量
で、IV注入を介して投与され、処置を受けている患者の65%以上が、処置の14週目
にACR20を達成する。
配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なく
とも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体を提供し、前述の抗TNF抗体は、0及び4週
目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量
で、IV注入を介して投与され、処置を受けている患者の65%以上が、処置の14週目
にACR20を達成し、前述の65%以上の患者が、50%以上の処置差(プラセボと比
較して改善)で、処置の14週目にACR20を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)
に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置を
受けている患者の65%以上が、処置の14週目にACR20を達成する。
乾癬性関節炎であり、方法は、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む
軽鎖(LC)を有する安全かつ有効量の単離された哺乳類抗TNF抗体を含む組成物を投
与することを含み、前述の組成物は、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)
に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で、IV注入を介して投与され、処置を
受けている患者の65%以上が、処置の14週目にACR20を達成し、前述の65%以
上の患者が、50%以上の処置差(プラセボと比較して改善)で、処置の14週目にAC
R20を達成する。
列番号4、5、及び6の軽鎖可変CDR領域の全てを含む、単離された組換え及び/又は
合成抗TNFヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化若しくはCDR移植され
た抗体、及びそれに対するTNF抗イディオタイプ抗体、並びに少なくとも1つの抗TN
F抗体又は抗イディオタイプ抗体をコード化する少なくとも1つのポリヌクレオチドを含
む組成物及びコード核酸分子を提供する。本発明は、診断用及び治療用組成物、方法、並
びにデバイスを含む、かかる核酸及び抗体、並びに抗イディオタイプ抗体の作製及び使用
方法を更に含むが、これらに限定されない。
抗体部分」若しくは「抗TNF抗体断片」、及び/又は「抗TNF抗体変異体」などは、
本発明の抗体中に組み込まれ得る、重鎖若しくは軽鎖のうちの少なくとも1つの相補性決
定領域(CDR)若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若し
くは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはTNF受容
体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるが、これらに限定されない免疫グロ
ブリン分子の少なくとも一部分を含む分子を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分
子を含む。かかる抗体は、任意選択的に、特定のリガンドに更に影響を及ぼし、これらに
限定されないが、かかる抗体は、インビトロで、その場で、及び/又はインビボで、少な
くとも1つのTNF活性若しくは結合、又はTNF受容体活性若しくは結合を調節、減少
、増加、拮抗、作動、軽減、緩和、遮断、阻害、抑止、及び/又は干渉する。非限定的な
例として、本発明の好適な抗TNF抗体、特定された部分又は変異体は、少なくとも1つ
のTNF又はその特定された部分、変異体若しくはドメインに結合することができる。好
適な抗TNF抗体、特定された部分又は変異体はまた、任意選択的に、RNA、DNA、
若しくはタンパク質合成、TNF放出、TNF受容体シグナル伝達、膜TNF切断、TN
F活性、TNF生成、及び/又は合成などであるがこれらに限定されない、TNF活性又
は機能のうちの少なくとも1つに影響を及ぼすこともできる。「抗体」という用語は、更
に、抗体、その消化断片、特定された部分、及び変異体を包含することを意図し、これに
は抗体模倣薬が挙げられるか、又は抗体の構造及び/若しくは機能を模倣する抗体の部分
若しくはその特定断片若しくは一部分を含み、単鎖抗体及びその断片が挙げられる。機能
断片としては、哺乳類のTNFに結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Fab(
例えば、パパイン消化による)、Fab’(例えば、ペプシン消化及び部分的還元による
)及びF(ab’)2(例えば、ペプシン消化による)、facb(例えば、プラスミン
消化による)、pFc’(例えば、ペプシン又はプラスミン消化による)、Fd(例えば
、ペプシン消化、部分的還元及び再集合による)、Fv又はscFv(例えば、分子生物
学的技術による)断片が挙げられるがこれらに限定されない、TNF又はその部分に結合
することができる抗体断片が、本発明に包含される(例えば、上記のColligan,
Immunologyを参照のこと)。
れるように、酵素切断、合成又は組換え技術により生成することができる。抗体は、1つ
以上の終止コドンが自然な終止部位の上流に導入された抗体遺伝子を使用して、様々な切
断型でも生成され得る。例えば、F(ab’)2重鎖部分をコード化する遺伝子の組み合
わせは、重鎖のCH1ドメイン及び/又はヒンジ領域をコード化するDNA配列を含むよ
う設計することができる。抗体の様々な部分を従来の技術により化学的に結合することが
でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接タンパク質(contiguous protein)として調製す
ることができる。
分(例えば、CDR、フレームワーク、CL、CHドメイン(例えば、CH1、CH2、
CH3)、ヒンジ(VL、VH))が軽微な配列の変化又は変異だけで実質的にヒトにお
いて非免疫原性である抗体を指す。同様に、霊長類(サル、ヒヒ、チンパンジーなど)、
げっ歯類(マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなど)、及び他の哺乳類動
物を指定された抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体を指定する。更
に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含む。このような変化又は変異は、任意選
択的に、また好ましくは、非改変抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持
するか又は低下させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ又はヒト化抗体とは異なる。ヒ
ト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン(例えば、重鎖及び/又は軽鎖)遺
伝子を発現することができる非ヒト動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得る
ことが指摘される。更に、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られな
いリンカーペプチドを含み得る。例えば、Fvは、重鎖の可変領域及び軽鎖の可変領域を
接続する2~約8個のグリシン又は他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る
。このようなリンカーペプチドは、ヒト由来のものとみなされる。
しくはヒト又はヒト化抗体である、二重特異的、異種特異的、異種結合性、又は類似の抗
体を使用してもよい。この場合では、結合特異性のうち一方は少なくとも1つのTNFタ
ンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗
体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組換え体生
成は、2種の免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の共発現に基づくが、ここで2本の重鎖は異な
る特異性を有する(Milstein and Cuello、Nature、305:
537(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな組み合わせのために、
これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子の可能な混合物を生
成し、これらのうち1種のみが正しい二重特異的構造を有する。正しい分子の精製(通常
アフィニティクロマトグラフィ工程により行われる)は、かなり面倒であり、生成物の収
率は低い。類似する手順が、例えば、国際公開第93/08829号、米国特許第6,2
10,668号、同第6,193,967号、同第6,132,992号、同第6,10
6,833号、同第6,060,285号、同第6,037,453号、同第6,010
,902号、同第5,989,530号、同第5,959,084号、同第5,959,
083号、同第5,932,448号、同第5,833,985号、同第5,821,3
33号、同第5,807,706号、同第5,643,759号、同第5,601,81
9号、同第5,582,996号、同第5,496,549号、同第4,676,980
号、国際公開第91/00360号、国際公開第92/00373号、欧州特許第030
89号、Traunecker et al.,EMBO J.10:3655(199
1)、Suresh et al.,Methods in Enzymology12
1:210(1986)に開示されており、これらの各々は、参照により全体が本明細書
に組み込まれる。
は、TNFへの高親和性結合、並びに任意選択的にかつ好ましくは低毒性を有することに
よって、任意選択的に特徴付けられ得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレー
ムワークなどの個々の構成要素が、個々に及び/又は集合的に、任意選択的にまた好まし
くは低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又は変異体が本発明に
おいて有用である。本発明で使用することができる抗体は、任意選択的に、症状の測定可
能な緩和並びに低い及び/又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力によ
って特徴付けられる。低い若しくは許容される免疫原性、及び/又は高い親和性、並びに
他の好適な特性は、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本
明細書では、治療される患者の約75%未満、若しくは好ましくは約50%未満で有意に
HAHA、HACA、若しくはHAMA応答が増加する、及び/又は治療される患者にお
いて低い力価(二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約300未満、好ましくは約
100未満)が増加することとして定義される(Elliott et al.,Lan
cet 344:1125-1127(1994)、参照により全体が本明細書に組み込
まれる)。
おいて測定し、又は作用して、免疫障害若しくは疾患、循環器障害若しくは疾患、感染性
、悪性及び/若しくは神経性障害又は疾患のうちの少なくとも1つから選択されるがこれ
らに限定されない、少なくとも1つのTNF状態を診断、監視、調節、処置、緩和、発生
を予防するのを助ける、又はその症状を低減するために使用され得る、少なくとも1つの
抗TNF抗体又はその特定された変異体を生成するために使用され得る。
を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患者に、少なくとも1つの抗TNF抗体を
含む有効量の組成物又は薬学的組成物を投与することを含み得る。有効量は、本明細書に
記載される、又は関連分野で既知である、既知の方法を使用して行い決定するとき、単回
(例えば、ボーラス)、複数回、若しくは持続投与あたり約0.001~500mg/k
gの量、又は単回、複数回、若しくは持続投与あたり0.01~5000μg/mLの血
清濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含み得る。引用文献。本
明細書で引用する全ての刊行物又は特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ
、本発明の時点での最高水準を示し、かつ/又は本発明の説明及び使用可能性を提供する
。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報、又は全ての記録された電子若しくは印
刷型式を含む、任意の媒体形式で利用可能な他の任意の情報を指す。以下の文献は、参照
により全体が本明細書に組み込まれる:Ausubel,et al.,ed.,Cur
rent Protocols in Molecular Biology,John
Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1987-2001)、Sambro
ok,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory
Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,N
Y(1989)、Harlow and Lane,antibodies,a Lab
oratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(198
9)、Colligan,et al.,eds.,Current Protocol
s in Immunology,John Wiley&Sons,Inc.,NY(
1994-2001)、Colligan et al.,Current Proto
cols in Protein Science,John Wiley&Sons,
NY,NY,(1997-2001)。
列番号4、5、及び6の軽鎖可変CDR領域の全てを含む、本発明の少なくとも1つの抗
TNF抗体は、任意選択的に、当該技術分野において周知であるように、細胞株、混合細
胞株、不死化細胞又は不死化細胞のクローン集団により生成され得る。例えば、Ausu
bel,et al.,ed.,Current Protocols in Mole
cular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY
(1987-2001)、Sambrook,et al.,Molecular Cl
oning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Co
ld Spring Harbor,NY(1989)、Harlow and Lan
e,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Sp
ring Harbor,NY(1989)、Colligan,et al.,eds
.,Current Protocols in Immunology,John W
iley&Sons,Inc.,NY(1994-2001)、Colligan et
al.,Current Protocols in Protein Scienc
e,John Wiley&Sons,NY,NY,(1997-2001)を参照され
たく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
TNFタンパク質、又はそれらの一部分(合成ペプチドなどの合成分子を含む)などの適
切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳類抗体も同様に生じ得
る。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して
行うことができる。
、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、>243、P3
X63Ag8.653、Sp2SA3、Sp2MAI、Sp2SS1、Sp2SA5、U
937、MLA144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI
、K-562、COS、RAJI、NIH3T3、HL-60、MLA144、NAMA
IWA、NEURO2Aなどであるがこれらに限定されない骨髄腫細胞株、又はヘテロミ
ローマ(heteromylomas)、その融合生成物、又はそれらに由来する任意の細胞若しくは
融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株を融合させることに
より生成される。例えば、www.atcc.org、www.lifetech.co
m.などを参照のこと。単離若しくはクローニングされた脾臓、末梢血、リンパ、扁桃、
又は他の免疫若しくはB細胞含有細胞などであるがこれらに限定されない抗体生成細胞、
あるいは組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻類、原核生物、両生類、昆虫類、爬
虫類、魚類、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核生物、ゲノ
ムDNA、cDNA,rDNA、ミトコンドリアDNA若しくはRNA、葉緑体DNA若
しくはRNA、hnRNA、mRNA、tRNA、一本鎖、二本鎖若しくは三本鎖、ハイ
ブリダイズなど、又はそれらの組み合わせのような、内因性若しくは異種の核酸のいずれ
かとして、重鎖若しくは軽鎖定常若しくは可変若しくはフレームワーク若しくはCDR配
列を発現する任意の他の細胞を有する。例えば、上記のAusubel及びCollig
an,Immunology chapter2を参照されたく、参照により全体が本明
細書に組み込まれる。
は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意の他の好適な宿主細胞も
、本発明の抗体、特定された断片又はその変異体をコード化する異種若しくは内因性の核
酸を発現するために使用され得る。融合細胞(ハイブリドーマ)又は組換え細胞は、選択
的培養条件又は他の好適な既知の方法を使用して単離され、限界希釈若しくは細胞選別又
は他の既知の方法によってクローニングされ得る。所望の特異性を有する抗体を生成する
細胞は、好適なアッセイ(例えばELISA)によって選択することができる。
ァージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、RNA、cDNAなどのディスプレイライブ
ラリであるがこれに限定されない、例えば、Cambridge antibody T
echnologies,Cambridgeshire,UK、MorphoSys,
Martinsreid/Planegg,DE、Biovation,Aberdee
n,Scotland,UK、BioInvent,Lund,Sweden、Dyax
Corp.,Enzon,Affymax/Biosite、Xoma,Berkel
ey,CA、Ixsys。例えば、欧州特許第368,684号、国際出願PCT/GB
91/01134号、国際出願PCT/GB92/01755号、国際出願PCT/GB
92/002240号、国際出願PCT/GB92/00883号、国際出願PCT/G
B93/00605号、米国特許出願公開第08/350260号(5/12/94)、
国際出願PCT/GB94/01422号、国際出願PCT/GB94/02662号、
国際出願PCT/GB97/01835号、(CAT/MRC)、国際公開第90/14
443号、国際公開第90/14424号、国際公開第90/14430号、国際出願P
CT/US94/1234号、国際公開第92/18619号、国際公開第96/077
54号、(Scripps)、欧州特許第614 989号(MorphoSys)、国
際公開第95/16027号(BioInvent)、国際公開第88/06630号、
国際公開第90/3809号(Dyax)、米国特許第4,704,692号(Enzo
n)、国際出願PCT/US91/02989号、国際公開第89/06283号、欧州
特許第371 998号、欧州特許第550 400号、(Xoma)、欧州特許第22
9 046号、国際出願PCT/US91/07149号、又は確率論的に生成されるペ
プチド若しくはタンパク質-米国特許第5723323号、同第5763192号、同第
5814476号、同第5817483号、同第5824514号、同第5976862
号、国際公開第86/05803号、欧州特許第590 689号(Ixsys、現在は
Applied Molecular Evolution(AME)、各々は、参照に
より全体が本明細書に組み込まれる)か、又は当該技術分野において既知であり、かつ/
又は本明細書に記載される、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジ
ェニック動物の免疫化に依存する(例えば、SCIDマウス、Nguyen et al
.,Microbiol.Immunol.41:901-907(1997)、San
dhu et al.,Crit.Rev.Biotechnol.16:95-118
(1996)、Eren et al.,Immunol.93:154-161(19
98)(各々は、参照により全体が組み込まれる)、並びに関連する特許及び出願)方法
を含むがこれらに限定されない、必要な特異性の抗体を生成又は単離する他の好適な方法
を使用することができる。かかる技術には、リボソームディスプレイ(Hanes et
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:4937-4942
(May 1997)、Hanes et al.,Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,95:14130-14135(Nov.1998))、単一細胞抗体生
成技術(例えば、選択リンパ球抗体方法(「SLAM」)(米国特許第5,627,05
2号、Wen et al.,J.Immunol.17:887-892(1987)
、Babcook et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9
3:7843-7848(1996))、ゲルマイクロドロップレット(gel mic
rodroplet)、及びフローサイトメトリー(Powell et al.,Bi
otechnol.8:333-337(1990)、One Cell System
s,Cambridge,MA、Gray et al.,J.Imm.Meth.18
2:155-163(1995)、Kenny et al.,Bio/Technol
.13:787-790(1995))、B細胞選択物(Steenbakkers e
t al.,Molec.Biol.Reports 19:125-134(1994
)、Jonak et al.,Progress Biotech,Vol.5,In
Vitro Immunization in Hybridoma Technol
ogy,Borrebaeck,ed.,Elsevier Science Publ
ishers B.V.,Amsterdam,Netherlands(1988))
が挙げられるが、これらに限定されない。
該技術分野において周知である。一般に、ヒト化又は工学処理された抗体は、例えば、マ
ウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、又は他の哺乳動物などであるがこれらに限定され
ない、非ヒトの供給源からの1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒトアミノ酸残
基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれ、典型的には既知のヒト配列の「インポート
」可変領域、定常領域又は他のドメインから採取される。既知のヒトIg配列が開示され
ており、例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/quer
y.fcgi、www.atcc.org/phage/hdb.html、www.s
ciquest.com/、www.abcam.com/、www.antibody
resource.com/onlinecomp.html、www.public.
iastate.edu/~pedro/research_tools.html、w
ww.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html、
www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05
.htm、www.library.thinkquest.org/12429/Im
mune/Antibody.html、www.hhmi.org/grants/l
ectures/1996/vlab/、www.path.cam.ac.uk/~m
rc7/mikeimages.html、www.antibodyresource
.com/、mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunolog
y.html.www.immunologylink.com/、pathbox.w
ustl.edu/~hcenter/index.html、www.biotech
.ufl.edu/~hcl/、www.pebio.com/pa/340913/3
40913.html、www.nal.usda.gov/awic/pubs/an
tibody/、www.m.ehime-u.ac.jp/~yasuhito/El
isa.html、www.biodesign.com/table.asp、www
.icnet.uk/axp/facs/davies/links.html、www
.biotech.ufl.edu/~fccl/protocol.html、www
.isac-net.org/sites_geo.html、aximt1.imt.
uni-marburg.de/~rek/AEPStart.html、baserv
.uci.kun.nl/~jraats/links1.html、www.reca
b.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/、www.mrc-
cpe.cam.ac.uk/imt-doc/public/INTRO.html、
www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html、imgt.cnu
sc.fr:8104/、www.biochem.ucl.ac.uk/~marti
n/abs/index.html、antibody.bath.ac.uk/、ab
gen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html、www.u
nizh.ch/~honegger/AHOseminar/Slide01.htm
l、www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/、www.nimr
.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm、www.path
.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html
、www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.
html、www.biosci.missouri.edu/smithgp/ind
ex.html、www.cryst.bioc.cam.ac.uk/~fmolin
a/Web-pages/Pept/spottech.html、www.jerin
i.de/fr_products.htm、www.patents.ibm.com
/ibm.html.Kabat et al.,Sequences of Prot
eins of Immunological Interest,U.S.Dept.
Health(1983)である(各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)
。
分野において既知のように、結合、親和性、オン速度、オフ速度、結合活性、特異性、半
減期、又は他の好適な任意の特性を低減、増強又は改変するために使用することができる
。一般に、非ヒト若しくはヒトCDR配列の一部又は全ては、可変及び定常領域の非ヒト
配列がヒト若しくは他のアミノ酸に置き換えられる間も維持される。抗体はまた、任意選
択的に、抗原に対する高い親和性及び他の好ましい生物学的特性を保持したままで、ヒト
化され得る。この目的を達成するために、任意選択的に、ヒト化抗体を、親配列及びヒト
化配列の3次元モデルを使用した、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析プロセスに
よって調製することが可能である。3次元免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であ
り、当業者によく知られている。選択された候補の免疫グロブリン配列について、可能性
の高い3次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。こ
れらの表示を調べることにより、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の役割と
して可能性の高いものの分析、即ち候補の免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影
響を及ぼす残基の分析が可能となる。このようにして、標的抗原に対する親和性の増大な
ど、望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列から、
FR残基を選択し組み合わせることができる。一般的に、CDR残基は抗原結合に対する
影響において、直接的かつ最も実質的に関与している。本発明の抗体のヒト化又は工学的
処理は、Winter(Jones et al.,Nature 321:522(1
986)、Riechmann et al.,Nature 332:323(198
8)、Verhoeyen et al.,Science 239:1534(198
8))、Sims et al.,J.Immunol.151:2296(1993)
、Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901(198
7),Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A.89:4285(1992)、Presta et al.,J.Immunol.
151:2623(1993)、米国特許第5723323号、同第5976862号、
同第5824514号、同第5817483号、同第5814476号、同第57631
92号、同第5723323号、同第5,766886号、同第5714352号、同第
6204023号、同第6180370号、同第5693762号、同第5530101
号、同第5585089号、同第5225539号、同第4816567号、国際出願P
CT/:US98/16280号、US96/18978号、US91/09630号、
US91/05939号、US94/01234号、GB89/01334号、GB91
/01134号、GB92/01755号、国際公開第90/14443号、国際公開第
90/14424号、国際公開第90/14430号、欧州特許第229246号(各々
、参照により全体が明細書に組み込まれ、その中に引用される文献を含む)に記載される
ものなどであるがこれらに限定されない、任意の既知の方法を使用して行うことができる
。
いて既知である、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動
物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、非ヒト霊長類など)の免疫化により生成する
こともできる。ヒト抗TNF抗体を生成する細胞をかかる動物から単離し、本明細書に記
載される方法などの好適な方法を使用して不死化してもよい。
クマウスは、既知の方法によって生成することができる(例えば、これらに限定されない
が、Lonbergらに発行された米国特許第5,770,428号、同第5,569,
825号、同第5,545,806号、同第5,625,126号、同第5,625,8
25号、同第5,633,425号、同第5,661,016号、及び同第5,789,
650号、Jakobovitsらの国際公開第98/50433号、Jakobovi
tsらの国際公開第98/24893号、Lonbergらの国際公開第98/2488
4号、Lonbergらの国際公開第97/13852号、Lonbergらの国際公開
第94/25585号、Kucherlapateらの国際公開第96/34096号、
Kucherlapateらの欧州特許第0463 151(B1)号、Kucherl
apateらの欧州特許第0710 719(A1)号、Suraniらの米国特許第5
,545,807号、Bruggemannらの国際公開第90/04036号、Bru
ggemannらの欧州特許第0438 474(B1)号、Lonbergらの欧州特
許第0814 259(A2)号、Lonbergらのイギリス特許第2 272 44
0(A)号、Lonberg et al.Nature 368:856-859(1
994)、Taylor et al.,Int.Immunol.6(4)579-5
91(1994)、Green et al,Nature Genetics 7:1
3-21(1994)、Mendez et al.,Nature Genetics
15:146-156(1997)、Taylor et al.,Nucleic A
cids Research 20(23):6287-6295(1992)、Tua
illon et al.,Proc Natl Acad Sci USA90(8)
3720-3724(1993)、Lonberg et al.,Int Rev I
mmunol 13(1):65-93(1995)、及びFishwald et a
l.,Nat Biotechnol 14(7):845-851(1996)、これ
らはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。一般に、これらのマウスは
、機能的に再配列された、又は機能的な再配列を受けることができる少なくとも1つのヒ
ト免疫グロブリン遺伝子座からのDNAを含む、少なくとも1つの導入遺伝子を含む。こ
のようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を分断又は欠失させて、内因性遺伝子に
よりコード化されている抗体を産生する動物の能力を除去することができる。
ドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ま
しい機能又は構造を持つ個々のメンバーについてペプチドの多数の試料採集をスクリーニ
ングすることを伴う。ペプチドディスプレイライブラリの抗体スクリーニングは、当該技
術分野において周知である。ディスプレイされたペプチド配列の長さは、3~5000個
以上のアミノ酸であり、頻繁には5~100個のアミノ酸長、多くは約8~25個のアミ
ノ酸長であり得る。ペプチドライブラリを作成する直接的化学合成方法に加えて、いくつ
かの組換えDNA方法も記述されている。1つのタイプには、バクテリオファージ又は細
胞の、表面上のペプチド配列のディスプレイが関与している。各バクテリオファージ又は
細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコード化するヌクレオチド配列を含有
する。このような方法は、国際公開第91/17271号、同第91/18980号、同
第91/19818号、及び同第93/08278号に記載されている。ペプチドのライ
ブラリを作成するための他のシステムは、インビトロ化学合成及び組換え方法の両方の局
面を有する。国際公開第92/05258号、同第92/14843号、及び同第96/
19256号を参照されたい。また、米国特許第5,658,754号及び同第5,64
3,768号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリ
ーニングキットは、Invitrogen(Carlsbad,CA)及びCambri
dge Antibody Technologies(Cambridgeshire
,UK)のような供給元から市販されている。例えば、Enzonに譲渡された米国特許
第4704692号、同第4939666号、同第4946778号、同第526020
3号、同第5455030号、同第5518889号、同第5534621号、同第56
56730号、同第5763733号、同第5767260号、同第5856456号、
Dyaxに譲渡された同第5223409号、同第5403484号、同第557169
8号、同第5837500号、Affymaxに譲渡された同第5427908号、同第
5580717号、Cambridge antibody Technologies
に譲渡された同第5885793号、Genentechに譲渡された同第575037
3号、Xomaに譲渡された同第5618920号、同第5595898号、同第557
6195号、同第5698435号、同第5693493号、同第5698417号、C
olligan(上記)、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照さ
れたく、上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
ランスジェニック動物又は哺乳動物を提供するために、核酸をコード化する少なくとも1
つの抗TNF抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用し
て提供することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第5,827,6
90号、同第5,849,992号、同第4,873,316号、同第5,849,99
2号、同第5,994,616号、同第5,565,362号、同第5,304,489
号などを参照されたい(それらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。
れた部分又は変異体を生成するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞(例えば
、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない)を提供するために、少なく
とも1つの抗TNF抗体コード核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例
として、例えば、誘導プロモータを使用して、組換えタンパク質を発現するトランスジェ
ニックタバコ葉をうまく使用して大量の組換えタンパク質が提供されてきた。例えば、C
ramer et al.,Curr.Top.Microbol.Immunol.2
40:95-118(1999)及びその中で引用される文献を参照されたい。また、ト
ランスジェニックトウモロコシは、他の組換え系において生成されるか、又は天然源から
精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する、商業生成レベルで哺乳類タンパク
質を発現するために使用されてきた。例えば、Hood et al.,Adv.Exp
.Med.Biol.464:127-147(1999)及びその中で引用される文献
を参照のこと。抗体はまた、タバコ種子及びポテト塊茎を含む、一本鎖抗体(scFv)
などの抗体断片を含むトランスジェニック植物種子からも大量に生成されてきた。例えば
、Conrad et al.,Plant Mol.Biol.38:101-109
(1998)及びその中で引用される文献を参照のこと。したがって、本発明の抗体はま
た、既知の方法により、トランスジェニック植物を使用して生成することもできる。例え
ば、Fischer et al.,Biotechnol.Appl.Biochem
.30:99-108(Oct.,1999),Ma et al.,Trends B
iotechnol.13:522-7(1995)、Ma et al.,Plant
Physiol.109:341-6(1995)、Whitelam et al.
,Biochem.Soc.Trans.22:940-944(1994)、及びその
中で引用される文献も参照されたい。また、限定されないが、一般に抗体の植物発現につ
いても参照のこと。上記文献の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
。好ましい実施形態では、本発明の少なくとも1つのヒトmAbは、任意選択的にヒトT
NFに高い親和性で結合することができる。例えば、ヒトmAbは、ヒトTNFを約10
-7M以下、例えば0.1~9.9(又はその中の任意の範囲若しくは値)X10-7、
10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13又はその中の任
意の範囲若しくは値など(ただしこれらに限定されない)のKDで結合することができる
。
ることができる。(例えば、Berzofsky,et al.,「Antibody-
Antigen Interactions,」In Fundamental Imm
unology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press:New Yo
rk,NY(1984);Kuby,Janis Immunology,W.H.Fr
eeman and Company:New York,NY(1992);及び本明
細書に記述される方法を参照されたい)。特定の抗体抗原相互作用の測定される親和性は
、異なる条件(例えば、塩濃度、pH)下で測定された場合に異なり得る。したがって、
親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD、Ka、Kd)の測定は、好ましくは
、抗体及び抗原の標準化溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準化緩衝剤を
用いて行われる。
ミノ酸の少なくとも70~100%をコード化するヌクレオチド配列、特定された断片、
変異体若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも1つを
含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、配列番号1、2、及び3
の重鎖可変CDR領域の全て並びに/又は配列番号4、5、及び6の軽鎖可変CDR領域
の全てを含む少なくとも1つの抗TNF抗体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細
書に記載されるか、又は当該技術分において既知の方法を使用して得ることができる。
なRNAの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるcDNA
及びゲノムDNAが挙げられるがこれらに限定されないDNAの形態、又はこれらの任意
の組み合わせであってよい。DNAは、3本鎖、2本鎖若しくは1本鎖、又はこれらの任
意の組み合わせであってよい。DNA又はRNAの少なくとも1本の鎖の任意の部分は、
センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、
非コード鎖であってもよい。
リーディングフレーム(ORF)、例えば、これらに限定されないが、少なくとも1つの
重鎖(例えば、配列番号1~3)若しくは軽鎖(例えば、配列番号4~6)のCDR1、
CDR2、及び/又はCDR3のような、少なくとも1つのCDRの少なくとも1つの特
定された部分を含む核酸分子、抗TNF抗体若しくは可変領域のコード配列(例えば、配
列番号7、8)を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝コー
ドの縮重により、本明細書に記載されかつ/又は当該技術分野において既知である少なく
とも1つの抗TNF抗体を尚もコード化するヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る
。当然のことながら、遺伝コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当
業者には、本発明の特定の抗TNF抗体をコード化する、かかる縮重核酸変異体を生成す
ることは、日常的であろう。例えば、上記のAusubelらを参照されたく、かかる核
酸変異体は、本発明に含まれる。本発明の単離核酸分子の非限定的な例としては、それぞ
れHC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2
、LC CDR3、HC可変領域及びLC可変領域をコード化する核酸の非限定的な例に
対応する、配列番号10、11、12、13、14、15が挙げられる。
は、それ自体で抗体断片のアミノ酸配列をコード化するもの、全抗体若しくはその一部の
コード配列、抗体、断片若しくは部分のコード配列、並びに追加の配列、例えば、少なく
とも1つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴って、又は伴わずに、非コード
5’及び3’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル(例えば、mR
NAのリボソーム結合及び安定性)を含む、転写、mRNAプロセシングにおいて役割を
果たす転写された非翻訳配列を含むがこれに限定されない追加の非コード配列と共に、少
なくとも1つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列、更なるアミノ酸、
例えば、更なる機能性を提供するアミノ酸をコード化する追加のコード配列を挙げること
ができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコード化する配列は、抗体断片
又は部分を含む融合された抗体の精製を促進するペプチドをコード化する配列などのマー
カー配列に融合させることができる。
ド。本発明は、本明細書で開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイ
ゼーション条件下でハイブリダイズする単離核酸を提供する。したがって、本実施形態の
ポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び/又は
定量化するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して
、蓄積されたライブラリにおける部分又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅するこ
とができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそ
うでなければヒト若しくは哺乳類の核酸ライブラリからのcDNAに相補的な、ゲノム配
列又はcDNA配列である。
長配列の少なくとも85%又は90%、及びより好ましくは完全長配列の少なくとも95
%を含む。cDNAライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるために正規化してよい
。相補的な配列に対して低減した配列同一性を持つ配列と共に使用される、ストリンジェ
ンシーが低度又は中度のハイブリダイゼーション条件が典型的であるが、排他的ではない
。ストリンジェンシーが中度及び高度の条件は、任意選択的に、より高い同一性を持つ配
列に対して使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約70%の配列同一性
を持つ配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、オーソロガス又はパラロガス配
列を同定するために利用できる。
チドによってコード化される抗体の少なくとも一部をコード化することになる。本発明の
ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコード化するポリヌクレオチドに対する選択的ハイ
ブリダイゼーションのために利用可能な核酸配列を包含する。例えば、上記のAusub
el、上記のColliganを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組
み込まれる。
(b)合成技術、(c)精製技術、又はこれらの組み合わせを使用して作製することがで
きる。
ば、1つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿
入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入
して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘ
キサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便利な手段を提供
する。本発明の核酸(コード配列を除く)は、任意選択的に、本発明のポリヌクレオチド
のクローニング及び/又は発現のためのベクター、アダプター又はリンカーである。
又は発現におけるそれらの機能を最適化し、ポリヌクレオチドの単離に役立てることがで
きるか、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベク
ター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知で
ある。(例えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照のこと。)
意の組み合わせのような本発明の単離核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニ
ング手順を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明の
ポリヌクレオチドに対して厳しい条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチ
ドプローブが、cDNA又はゲノムDNAライブラリ内の望ましい配列を同定するために
使用される。RNAの単離、並びにcDNA及びゲノムライブラリの構築は、当業者には
周知である。(例えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照のこ
と。)
ヌクレオチドの配列に基づいたプローブを用いて、cDNA又はゲノムライブラリをスク
リーニングすることができる。プローブを使用して、同じ又は異なる生体内の相同遺伝子
を単離するため、ゲノムDNA又はcDNA配列にハイブリダイズさせることができる。
当業者であれば、アッセイに様々な度合のハイブリダイゼーションストリンジェンシーを
用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかがストリンジェント
であり得ることを理解するであろう。ハイブリダイゼーションのための条件が厳しくなる
につれて、二重鎖形成が生じるために、プローブと標的との間の相補性の程度が大きくな
るはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pH、及びホルムアミ
ドのような部分的に変性する溶媒の存在、のうちの1つ以上によって制御され得る。例え
ば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、0%~50%の範囲内で
のホルムアミド濃度の操作により反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される
。検出可能な結合のために必要な相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーショ
ン媒質及び/又は洗浄媒質のストリンジェンシーに従って変化する。相補性の程度は、最
適には100%、又は70~100%、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しか
しながら、プローブ及びプライマー内のわずかな配列変動は、ハイブリダイゼーション及
び/又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低下させることで補償できるということを理解
すべきである。
教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。
in reaction、PCR)及び関連する増幅プロセス(例えば、Mullisらの米国特許
第4,683,195号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、同第
4,965,188号、Taborらの同第4,795,699号及び同第4,921,
794号、Innisの同第5,142,033号、Wilsonらの同第5,122,
464号、Innisの同第5,091,310号、Gyllenstenらの同第5,
066,584号、Gelfandらの同第4,889,818号、Silverらの同
第4,994,370号、Biswasの同第4,766,067号、Ringoldの
同第4,656,134号を参照されたい)、及び二本鎖DNA合成のためのテンプレー
トとして標的配列に対してアンチセンスRNAを使用するRNA媒介増幅(Malekら
の米国特許第5,130,238号、商標名NASBAを持つ)が挙げられるが、これら
に限定されない(これらの文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる)。(例
えば、上記のAusubel、又は上記のSambrookを参照されたい。)
イブラリから直接、本発明のポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅すること
ができる。PCR及び他のインビトロ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質を
コード化する核酸配列をクローニングする、サンプル中の所望のmRNAの存在を検出す
るため、核酸の配列決定のため、又は他の目的のためのプローブとして用いるための核酸
を作製するのに有用であり得る。インビトロ増幅方法によって当業者を導くのに十分な技
術の例は、上記のBerger、上記のSambrook及び上記のAusubel並び
にMullisら米国特許第4,683,202号(1987)、及びInnis,et
al.,PCR Protocols A Guide to Methods an
d Applications,Eds.,Academic Press Inc,S
an Diego,CA(1990)に見られる。ゲノムPCR増幅用の市販キットは当
該技術分野において既知である。例えば、Advantage-GC Genomic
PCR Kit(Clontech)を参照されたい。加えて、例えば、T4遺伝子32
タンパク質(Boehringer Mannheim)を用いて、長いPCR産物の収
率を改善することができる。
によっても調製可能である(例えば、上記のAusubelらを参照)。化学合成は、一
般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は1本鎖をテンプレートとし
て使用するDNAポリメラーゼとの重合によって、2本鎖DNAに変換可能な1本鎖オリ
ゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、DNAの化学合成は約100以上の塩基の
配列に限定され得るものの、より長い配列は、より短い配列の連結反応によって得ること
ができることを認識するであろう。
る。本発明の核酸配列、例えば本発明の抗体をコード化するcDNA又はゲノム配列を用
いて、少なくとも1つの所望の宿主細胞に導入できる組換え発現カセットを構築すること
ができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレ
オチドの転写を導く、転写開始調節配列に機能的に連結される、本発明のポリヌクレオチ
ドを含む。異種及び非異種(すなわち、内因性)プロモータの両方を使用して、本発明の
核酸の発現を導くことができる。
核酸を、本発明のポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するために、本発明のポリ
ヌクレオチドの非異種形の適切な位置(上流、下流、又はイントロン内)に導入すること
ができる。例えば、インビボ又はインビトロで、突然変異、欠失及び/又は置換により、
内因性プロモータを変えることができる。
ターで遺伝子工学処理された宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組換え技術
による少なくとも1つの抗TNF抗体の生成にも関する。例えば、上記のSambroo
kら、上記のAusubelらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組
み込まれる。
クターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿
物のような沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスであ
る場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてインビトロでこれをパッケージングし、
その後、宿主細胞内に形質導入することができる。
クトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写された領域内では翻訳のためのリボソー
ム結合部位を更に含む。構築により発現する成熟した転写産物のコード部分は、好ましく
は、翻訳されるべきmRNAの開始時の翻訳開始部位及び終了時に適切に位置付けられた
終止コドン(例えば、UAA、UGA、又はUAG)を含み、哺乳類又は真核生物細胞の
発現では、UAA及びUAGが好ましい。
含む。かかるマーカーは、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート(MTX)、
ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR、米国特許第4,399,216号、同第4,63
4,665号、同第4,656,134号、同第4,956,288号、同第5,149
,636号、同第5,179,017号、アンピシリン、ネオマイシン(G418)、マ
イコフェノール酸又はグルタミンシンセターゼ(GS、米国特許第5,122,464号
、同第5,770,359号、同第5,827,739号)抵抗性遺伝子、並びに大腸菌
及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン抵抗
性遺伝子を含むが、これらに限定されない(上記特許は、参照により全体が本明細書に組
み込まれる)。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野におい
て既知である。好適なベクターは、当事者にとって容易に明白となるであろう。宿主細胞
へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEA
E-デキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション
、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により影響を受け得る。
かかる方法については、上記のSambrook、第1~4章及び第16~18章、上記
のAusubel、第1、9、13、15、16章など、当該技術分野において記載され
ている。
、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含み得る。例えば、追加アミノ酸の領
域、特に荷電アミノ酸を抗体のN末端に追加して、精製中又は後続の処理及び保存中に、
宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発
明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも1つのその断片
の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。かかる方法は、上記のSambr
ook、第17.29~17.42章及び第18.1~18.74章、上記のAusub
el、第16、17及び18章など、多くの標準的な実験室マニュアルに記載されている
。
現系について精通している。
内で、(操作により)オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる
。このような方法は、米国特許第5,580,734号、同第5,641,670号、同
第5,733,746号、及び同第5,733,761号に記載されているように、当該
技術分野において周知であり、これらは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
細胞である。哺乳類細胞系は、単層の細胞の形を取ることが多いが、哺乳類細胞の懸濁液
又はバイオリアクターも使用可能である。無傷なグリコシル化タンパク質を発現可能な多
くの好適な宿主細胞株が当該技術分野において開発されており、これにはCOS-1(例
えばATCC CRL1650)、COS-7(例えばATCC CRL-1651)、
HEK293、BHK21(例えばATCC CRL-10)、CHO(例えばATCC
CRL1610)、及びBSC-1(例えばATCC CRL-26)細胞株、Cos
-7細胞、CHO細胞、hep G2細胞、P3X63Ag8.653、SP2/0-A
g14、293細胞、HeLa細胞などが挙げられ、これらは例えば、American
Type Culture Collection,Manassas,Va(www
.atcc.org)から容易に入手できる。好ましい宿主細胞には、骨髄腫及びリンパ
腫細胞などのリンパ系起源の細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞はP3X63Ag
8.653細胞(ATCC登録番号CRL-1580)及びSP2/0-Ag14細胞(
ATCC登録番号CRL-1851)である。特に好ましい実施形態では、組換え細胞は
、P3X63Ab8.653又はSP2/0-Ag14細胞である。
0プロモータ、CMVプロモータ(米国特許第5,168,062号、同第5,385,
839号)、HSV tkプロモータ、pgk(ホスホグリセレートキナーゼ)プロモー
タ、EF-1αプロモータ(米国特許第5,266,491号)、少なくとも1つのヒト
免疫グロブリンプロモータ、エンハンサ、及び/又はリボソーム結合部位、RNAスプラ
イス部位、ポリアデニル化部位(例えば、SV40ラージT Agポリ付加部位)、並び
に転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制
御配列のうちの1つ以上を含み得る。例えば、上記のAusubelら、上記のSamb
rookらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用な他の細胞は既知
であり、並びに/あるいは例えば、American Type Culture Co
llectionの細胞株及びハイブリドーマのカタログ(www.atcc.org)
又は他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。
結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル
化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含むことができる。
スプライシング配列の一例は、SV40由来のVP1イントロンである(Sprague
,et al.,J.Virol.45:773-781(1983))。加えて、当該
技術分野において既知であるように、宿主細胞内の複製を制御するための遺伝子配列をベ
クター内に組み込むことができる。
殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグ
ラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、ヒドロキシ
ルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限
定されない周知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高
速液体クロマトグラフィ(「HPLC」)を精製に利用することもできる。例えば、Co
lligan、Current Protocols in Immunology又は
Current Protocols in Protein Science,Joh
n Wiley&Sons,NY,NY(1997-2001)の、例えば、第1、4、
6、8、9、10章を参照されたく、それぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれ
る。
酵母、高等植物、昆虫及び哺乳類細胞を含む、真核宿主から組換え技法により生成された
生成物が含まれる。組換え生成処置に用いられる宿主に応じて、本発明の抗体は、グリコ
シル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。か
かる方法は、上記のSambrook、セクション17.37-17.42、上記のAu
subel、第10、12、13、16、18、及び20章、上記のColligan,
Protein Science、第12~14章などの多くの標準的な実験室マニュア
ルに記載されており、全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
配列番号1、2、及び3の重鎖可変CDR領域の全て並びに/又は配列番号4、5、及
び6の軽鎖可変CDR領域の全てを含む本発明の単離された抗体は、任意の好適なポリヌ
クレオチドによってコード化される本明細書で開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意
の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトTN
Fに結合し、それにより、タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を部分的又は実質
的に中和する。少なくとも1つのTNFタンパク質又は断片の少なくとも1つの生物学的
活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する抗体又はその特定された部分若しくは変
異体は、タンパク質又は断片に結合し、それによりTNFのTNF受容体への結合を通し
て、又は他のTNF依存性又は媒介型機序を通して媒介される活性を阻害することができ
る。本明細書で使用するとき、「中和抗体」という用語は、アッセイに応じて約20~1
20%、好ましくは少なくとも約10、20、30、40、50、55、60、65、7
0、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99
、100%又はそれ以上、TNF依存性活性を阻害することができる抗体を指す。TNF
依存性活性を阻害する抗TNF抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記載されかつ/又
は当該技術分野において既知の、少なくとも1つの好適なTNFタンパク質又は受容体ア
ッセイによって評価される。本発明のヒト抗体は、任意のクラス(IgG、IgA、Ig
M、IgE、IgDなど)又はアイソタイプのものであってもよく、κ又はλ軽鎖を含み
得る。一実施形態において、ヒト抗体は、IgG重鎖又は規定された断片、例えば、Ig
G1、IgG2、IgG3又はIgG4のうちの少なくとも1つのアイソタイプを含む。
このタイプの抗体は、本明細書に記載され、かつ/又は当該技術分野において既知の、少
なくとも1つのヒト軽鎖(例えば、IgG、IgA)及びIgM(例えば、γ1、γ2、
γ3、γ4)導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック
非ヒト哺乳動物を用いることによって調製され得る。別の実施形態において、抗ヒトTN
Fヒト抗体は、IgG1重鎖及びIgG1軽鎖を含む。
、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも1つの特定のエピト
ープに結合する。この少なくとも1つのエピトープは、前述のタンパク質の少なくとも一
部分を含む少なくとも1つの抗体結合領域を含むことができ、このエピトープは好ましく
は、前述のタンパク質の少なくとも1つの細胞外、可溶性、親水性、外部、又は細胞質部
分から構成されている。少なくとも1つの特定されたエピトープは、配列番号9の隣接ア
ミノ酸の特定された部分全体に対する少なくとも1~3個のアミノ酸の少なくとも1つの
アミノ酸配列の任意の組み合わせを含むことができる。
(CDR1、CDR2及びCDR3)又は少なくとも1つの重鎖可変領域の変異体、及び
少なくとも1つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2、及びCDR3)又は少なく
とも1つの軽鎖可変領域の変異体を含む抗原結合領域を含む。非限定的な例として、抗体
又は抗原結合部分若しくは変異体は、配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3及
び/又は配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3のうちの少なくとも1つを含み
得る。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、対応するCDR1、2、及び/又
は3のアミノ酸配列(例えば、配列番号1、2、及び/又は3)を有する少なくとも1つ
の重鎖CDR(即ち、CDR1、CDR2、及び/又はCDR3)の少なくとも一部分を
含む抗原結合領域を有することができる。別の特定の実施形態において、抗体又は抗原結
合部分若しくは変異体は、対応するCDR1、2、及び/又は3のアミノ酸配列(例えば
、配列番号4、5、及び/又は6)を有する少なくとも1つの軽鎖CDR(即ち、CDR
1、CDR2、及び/又はCDR3)の少なくとも一部分を含む抗原結合領域を有するこ
とができる。好ましい実施形態において、抗体又は抗原結合断片の3つの重鎖CDR及び
3つの軽鎖CDRは、本明細書に記載される、mAb TNV148、TNV14、TN
V15、TNV196、TNV118、TNV32、TNV86のうちの少なくとも1つ
の対応するCDRのアミノ酸配列を有する。かかる抗体は、組換えDNA技術の従来技術
を使用して抗体をコード化する(すなわち、1つ以上の)核酸分子を調製し発現させるこ
とによって、又は任意の他の好適な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗
体の様々な部分(例えば、CDR、フレームワーク)を一緒に化学的に結合させることに
より調製できる。
くとも1つを含むことができる。例えば、好ましい実施態様において、抗TNF抗体は、
任意選択的に配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び/又は任意選択的に配
列番号8のアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖可変領域のうちの少なくとも1つ
を含む。ヒトTNFに結合し、規定された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、好適な方
法、例えば、当該技術分野において既知でありかつ/又は本明細書に記載される、ファー
ジディスプレイ(Katsube,Y.,et al.,Int J Mol.Med,
1(5):863-868(1998))又はトランスジェニック動物を採用する方法な
ど、好適な方法を使用して調製することができる。例えば、機能的に再配列されたヒト免
疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再配列を受けることが可能なヒト免疫グロブリ
ン軽鎖遺伝子座からのDNAを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、
ヒトTNF又はその断片で免疫化して抗体の生成を誘発することができる。所望する場合
、抗体生成細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ/又は当該技
術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又は他の不死化抗体生成細胞を調製す
ることができる。代替的に、抗体、特定された部分又は変異体は、好適な宿主細胞内で、
コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。
ノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びCDRにも関する。好ましくは、
かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはCDRを含む抗体は、高い親和性(例
えば、KDが約10-9M以下)で、ヒトTNFに結合することができる。本明細書に記
載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列には、保存的アミノ酸置換、並びに
アミノ酸欠失及び/又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第1のア
ミノ酸のものに類似する化学的及び/又は物理的特性(例えば、電荷、構造、極性、疎水
性/親水性)を持つ第2のアミノ酸で、第1のアミノ酸を置換することを指す。保存的置
換は、1個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む:リジン(
K)、アルギニン(R)及びヒスチジン(H);アスパラギン酸塩(D)及びグルタミン
酸塩(E);アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)、スレオニン(T)
、チロシン(Y)、K、R、H、D、及びE;アラニン(A)、バリン(V)、ロイシン
(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、トリプトファ
ン(W)、メチオニン(M)、システイン(C)、及びグリシン(G);F、W、及びY
;C、S、及びT。
アミノ酸表記は、その1文字コード、その3文字コード、名称、又は3つのヌクレオチド
コドン(複数可)によりアミノ酸を表記することにより示すことができ、当該技術分野に
おいてよく理解されている(Alberts,B.,et al.,Molecular
Biology of The Cell,Third Ed.,Garland P
ublishing,Inc.,New York,1994を参照のこと)。
操作のいずれかによる、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。
要因に依存する。一般的に言えば、任意の所与の抗TNF抗体、断片又は変異体について
のアミノ酸置換、挿入、又は欠失の数は、本明細書で特定されるように、40、30、2
0、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、
5、4、3、2、1、例えば、1~30、又はこの中の任意の範囲若しくは値を超えない
。
はアラニンスキャニング突然変異誘発などの、当該技術分野において既知の方法により特
定することができる(例えば、上記のAusubel、第8,15章;Cunningh
am and Wells,Science 244:1081-1085(1989)
)。後者の手順では、分子内の各残基毎に1つのアラニン置換変異が導入される。次いで
、結果として得られた突然変異分子は、例えば、少なくとも1つのTNF中和活性などが
あるがこれに限定されない生物学的活性について試験される。抗体結合にとってきわめて
重要である部位もまた、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造分析によって特
定することができる(Smith,et al.,J.Mol.Biol.224:89
9-904(1992)及びde Vos,et al.,Science 255:3
06-312(1992))。
隣接アミノ酸のうちの1個~全てから選択された、少なくとも1つの部分、配列又は組み
合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
アミノ酸の70~100%の少なくとも1つのポリペプチドを含み得る。
のアミノ酸配列は、配列番号7、8のうちの少なくとも1つの対応する鎖のアミノ酸配列
と、約70~100%の同一性(例えば、70、71、72、73、74、75、76、
77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、9
0、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、又はこの中の任
意の範囲若しくは値)を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を、配列番号8の
配列と比較することができ、又は重鎖CDR3のアミノ酸配列を配列番号7と比較するこ
とができる。好ましくは、70~100%のアミノ酸同一性(すなわち、90、91、9
2、93、94、95、96、97、98、99、100、又はこの中の任意の範囲若し
くは値)は、当該技術分野において既知であるように、好適なコンピュータアルゴリズム
を用いて決定される。
体又はその特定された変異体は、本発明の抗体から任意の数の隣接アミノ酸残基を含み得
、その数は、抗TNF抗体における隣接残基数の10~100%からなる整数の群から選
択される。任意選択的に、隣接アミノ酸のこの部分列は、少なくとも約10、20、30
、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、1
50、160、170、180、190、200、210、220、230、240、2
50、又はそれ以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、か
かる部分列の数は、少なくとも2、3、4、又は5などの、1~20からなる群から選択
される任意の整数であり得る。
含まれている。生物学的活性抗体は、天然(非合成)、内因性又は関連する及び既知の抗
体のものの、少なくとも20%、30%又は40%、及び好ましくは少なくとも50%、
60%又は70%、及び最も好ましくは少なくとも80%、90%又は95%~1000
%の比活性を有する。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量化測定の方法は、当業
者には周知である。
るヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性(例えば
、増大した、インビボでの血清半減期)を有する抗体又は抗原結合断片を生成することが
できる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル
基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、分子量が約800~
約120,000ダルトンであって、ポリアルカングリコール(例えば、ポリエチレング
リコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG))、炭水化物ポリマー、アミ
ノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基
は、約8~約40の炭素原子を含み得る。
る、1つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機
部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本
明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含
む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に
対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水
に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明
に包含される。本発明の抗体を修飾するために好適な親水性ポリマーは、直線状又は分岐
状であり得、例えば、ポリアルカングリコール(例えば、PEG、モノメトキシ-ポリエ
チレングリコール(mPEG)、PPGなど)、炭水化物(例えば、デキストラン、セル
ロース、オリゴ糖、多糖など)、親水性アミノ酸のポリマー(例えば、ポリリシン、ポリ
アルギニン、ポリアスパラギン酸など)、ポリアルカンオキシド(例えば、ポリエチレン
オキシド、ポリプロピレンオキシドなど)、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましく
は、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約800~約15
0,000ダルトンの分子量を有する。例えば、PEG5000及びPEG20,000
を使用することができ、下付き文字は、ポリマーの平均分子量(ダルトン)である。親水
性ポリマー基は、1~約6個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換するこ
とができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、好適な方法
を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂
肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エス
テル上の活性化カルボン酸塩(例えば、N,N-カルボニルジイミダゾールで活性化され
ている)をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。
し、又は1つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂
肪酸としては、例えば、n-ドデカン酸塩(C12、ラウリン酸塩)、n-テトラデカン
酸塩(C14、ミリスチン酸塩)、n-オクタデカン酸塩(C18、ステアリン酸塩)、
n-エイコサン酸塩(C20、アラキジン酸塩)、n-ドコサン酸塩(C22、ベヘン酸
)、n-トリアコンタン酸塩(C30)、n-テトラコンタン酸塩(C40)、シス-Δ
9-オクタデカン酸塩(C18、オレイン酸塩)、全てのシス-Δ5,8,11,14-
エイコサテトラエン酸塩(C20、アラキドン酸塩)、オクタンジオン酸、テトラデカン
ジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エ
ステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む
。低級アルキル基は、1~約12個、好ましくは1~約6個の炭素原子を含み得る。
方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、「修飾剤」という用
語は、活性化基を含む好適な有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル
)を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第2の化学基と反応し、これにより修
飾剤と第2の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基であ
る。例えば、アミン反応性活性化基は、トシル酸塩、メシル酸塩、ハロ(クロロ、ブロモ
、フルオロ、ヨード)などの求電子性基、N-ヒドロキシスクシニミジルエステル(NH
S)などを含む。チオール類と反応可能な活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨー
ドアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、5-チオール-2-ニトロ安息香酸
チオール(TNB-チオール)などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン-又はヒ
ドラジド-含有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホ
スホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を
導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である(例えば、Herman
son,G.T.,Bioconjugate Techniques,Academi
c Press:San Diego,CA(1996)を参照されたい)。活性化基は
、有機基(例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル)に直接的に、又はリンカ
ー部分、例えば二価のC1~C12基(ここで、1つ以上の炭素原子が酸素、窒素、又は
硫黄などのヘテロ原子で置換され得る)を介して結合され得る。好適なリンカー部分は、
例えば、テトラエチレングリコール、-(CH2)3-、-NH-(CH2)6-NH-
、-(CH2)2-NH-及び-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O
-CH-NH-を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば1-エチル-3-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)の存在下で、モノ-Boc-アルキル
ジアミン(例えば、モノ-Boc-エチレンジアミン、モノ-Boc-ジアミノへキサン
)を脂肪酸と反応させることにより、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間のアミ
ド結合を形成することによって生成可能である。Boc保護基を、トリフルオロ酢酸(T
FA)処理により生成物から除去して、記載されているように別のカルボン酸塩に連結し
得る一級アミンを露出させることができ、あるいは、これを無水マレイン酸と反応させ、
結果として得られた生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成すること
ができる。(例えば、参照により教示の全体が本明細書に組み込まれる、Thompso
nらの国際公開第92/16221号を参照のこと。)
って生成することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、PEG
のNHSエステルを採用することによって、非部位特異的方法で抗体に結合させることが
できる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合(例えば鎖内ジスルフィド結合)を還
元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。こ
のとき、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明
の修飾された抗体を生産することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される
有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解(Fisch
et al.,Bioconjugate Chem.,3:147-153(199
2)、Werlen et al.,Bioconjugate Chem.,5:41
1-417(1994)、Kumaran et al.,Protein Sci.6
(10):2233-2241(1997)、Itoh et al.,Bioorg.
Chem.,24(1):59-68(1996)、Capellas et al.,
Biotechnol.Bioeng.,56(4):456-463(1997))及
びHermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,
Academic Press:San Diego,CA(1996)に記載される方
法などの好適な方法を使用して調製することができる。
F抗体に加えて、本発明は、本発明のかかる抗体に特異的な抗イディオタイプ(抗Id)
抗体にも関する。抗Id抗体は、一般に別の抗体の抗原結合領域に関連する固有の決定基
を認識する抗体である。抗Idは、Id抗体源と同じ種及び遺伝子型の動物(例えばマウ
ス株)を、抗体又はそのCDR含有領域により免疫化することによって調製することがで
きる。免疫化された動物は、免疫化抗体のイディオタイプ決定基を認識し、かつそれに応
答し、抗Id抗体を生成する。抗Id抗体はまた、更に別の動物で免疫応答を誘導する「
免疫原」として使用され得、いわゆる抗-抗Id抗体を生成する。
おいて既知であるように、非自然発生組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも
1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも
6つ、又はそれ以上のその抗TNF抗体を含む、少なくとも1つの抗TNF抗体組成物も
提供する。かかる組成物は、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8の隣接アミノ酸の
70~100%、又はその特定される断片、ドメイン若しくは変異体からなる群から選択
される抗TNF抗体のアミノ酸配列の少なくとも1つ又は2つの完全長、C及び/若しく
はN末端欠失変異体、ドメイン、断片、又は特定される変異体を含む非自然発生組成物を
含む。好ましい抗TNF抗体組成物は、配列番号1、2、3、4、5、6の70~100
%の抗TNF抗体、又はその特定された断片、ドメイン若しくは変異体の、少なくとも1
つのCDR又はLBR含有部分として少なくとも1つ又は2つの完全長、断片、ドメイン
、又は変異体を含む。更に好ましい組成物は、配列番号1、2、3、4、5、6の70~
100%、又は特定された断片、ドメイン若しくはその変異体のうちの少なくとも1つを
40~99%含む。このような組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるよう
に、又は本明細書に記載されるように、重量、体積、濃度、容量モル濃度、あるいは液体
若しくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、エマルション、又はコロイドとしての容量モル濃度
によるものである。
胞、組織、器官、動物、又は患者に対する少なくとも1つの抗TNF抗体を含み、任意選
択的に、少なくとも1つのTNF拮抗薬(例えば、TNF抗体若しくは断片、可溶性TN
F受容体若しくは断片、それらの融合タンパク質、又は小分子TNF拮抗薬などであるが
、これらに限定されない)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン
、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム
、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン)、筋弛緩剤、麻薬、非
ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮
断剤、抗菌剤(例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、駆虫薬、抗ウイルス剤、カルバペ
ネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミ
ド、テトラサイクリン、他の抗菌剤)、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックス
テロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホル
モン、止瀉剤、鎮咳剤、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固薬、エリスロピエチン(例え
ば、エポエチンα)、フィルグラスチム(例えばG-CSF、Neupogen)、サル
グラモスチム(GM-CSF、Leukine)、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制
薬(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、成長ホルモン、ホルモ
ン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、抗代謝剤
、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬
、交感神経作動薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく薬、β作動薬、吸入ステロ
イド、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似薬
、ドルナーゼα(Pulmozyme)、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択
される少なくとも1つを更に含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は薬学的組成物のう
ちの少なくとも1つを含み得る。かかるサイトカインの非限定的な例としては、IL-1
~IL-23のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。好適な投与量は、当該
技術分野において周知である。例えば、Wells et al.,eds.,Phar
macotherapy Handbook,2nd Edition,Appleto
n and Lange,Stamford,CT(2000)、PDR Pharma
copoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 20
00,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Lo
ma Linda,CA(2000)を参照されたく、これらの各々は、参照により全体
が本明細書に組み込まれる。
同時処方、又は併用される毒素分子も含み得る。毒素は、病態細胞又は組織を選択的に死
滅させるように、任意選択的に作用することができる。病態細胞は、癌細胞又は他の細胞
であり得る。このような毒素は、これらに限定するものではないが、例えば、リシン、ジ
フテリア毒素、ヘビ毒素、又は細菌毒素の少なくとも1つから選択される、毒素の少なく
とも1つの機能的細胞毒性ドメインを含む、精製若しくは組換え毒素又は毒素断片であり
得る。毒素という用語はまた、ヒト及び他の哺乳類において、死に至り得る毒素性ショッ
クを含む、任意の病態をもたらし得る任意の自然発生するか、突然変異若しくは組換え細
菌又はウイルスによって生成される内毒素及び外毒素の両方を含む。かかる毒素には、腸
管毒素原性大腸菌熱不安定性エンテロトキシン(LT)、熱安定性エンテロトキシン(S
T)、赤痢菌細胞毒素、アエロモナス属エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素-
1(TSST-1)、ブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)、B(SEB)、又はC
(SEC)、連鎖球菌エンテロトキシンなどを挙げることができるが、これらに限定され
ない。かかる細菌は、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、腸管出血性大腸菌(例えば血清
型0157の株:H7)、Staphylococcus種(例えば、Staphylo
coccus aureus、Staphylococcus pyogenes)、S
higella種(例えば、Shigella dysenteriae、Shigel
la flexneri、Shigella boydii、及びShigella s
onnei)、Salmonella種(例えば、Salmonella typhi、
Salmonella cholera-suis、Salmonella enter
itidis)、Clostridium種(例えば、Clostridium per
fringens、Clostridium dificile、Clostridiu
m botulinum)、Camphlobacter種(例えば、Camphlob
acter jejuni、Camphlobacter fetus)、Helioc
bacter種(例えば、Heliocbacter pylori)、Aeromon
as種(例えば、Aeromonas sobria、Aeromonas hydro
phila、Aeromonas caviae)、Pleisomonas shig
elloides、Yersinia enterocolitica、Vibrio種
(例えば、Vibrio cholerae、Vibrio parahemolyti
cus)、Klebsiella種、Pseudomonas aeruginosa、
並びにStreptococciの種の株が挙げられるが、これらに限定されない。例え
ば、Stein,ed.,INTERNAL MEDICINE,3rd ed.,pp
1-13,Little,Brown and Co.,Boston,(1990)、
Evans et al.,eds.,Bacterial Infections o
f Humans:Epidemiology and Control,2d.Ed.
,pp239-254,Plenum Medical Book Co.,New Y
ork(1991)、Mandell et al,Principles and P
ractice of Infectious Diseases,3d.Ed.,Ch
urchill Livingstone,New York(1990)、Berko
w et al,eds.,The Merck Manual,16th editi
on,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992、Wood e
t al,FEMS Microbiology Immunology,76:121
-134(1991)、Marrack et al,Science,248:705
-711(1990)を参照のこと(これらの文献の内容は、参照により全体が本明細書
に組み込まれる)。
衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意
の好適な助剤のうちの少なくとも1つを含み得る。薬学的に許容できる助剤が好ましい。
かかる滅菌溶液を調製する非限定的な例及びその方法は、当該技術分野において周知であ
り、例えば、Gennaro,Ed.,Remington’s Pharmaceut
ical Sciences,18th Edition,Mack Publishi
ng Co.(Easton,PA),1990などであるが、これに限定されない。当
該技術分野において周知、又は本明細書に記載されるように、抗TNF抗体、断片、又は
変異体組成物の投与方法、溶解度、及び/又は安定性に好適な薬学的に許容される担体を
、日常的に選択することができる。
ク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物(例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及
びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並
びに多糖類又は糖ポリマー)を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してよく、
単独で又は組み合わせて1~99.99重量%又は容量%含まれる。典型的なタンパク質
賦形剤には、ヒト血清アルブミン(HSA)などの血清アルブミン、組換えヒトアルブミ
ン(rHA)、ゼラチン、カゼインなどを含む。緩衝能においても機能し得る代表的なア
ミノ酸/抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、
グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン
、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸
の1つはグリシンである。
ース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、シ
ョ糖、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルト
デキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、
マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ミオイノシ
トールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤
は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。
酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン
酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、ト
リス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に好
ましい緩衝剤は、クエン酸塩などの有機酸塩である。
ー糖)、デキストレート(例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンな
どのシクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化
剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN20」及び「TWEEN80」など
のポリソルベート)、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレス
テロール)、及びキレート剤(例えば、EDTA)などのポリマー賦形剤/添加剤を含み
得る。
加の既知の薬学的賦形剤及び/又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば
、「Remington:The Science&Practice of Phar
macy」、19th ed.,Williams&Williams,(1995)、
及び「Physician’s Desk Reference」、52nd ed,M
edical Economics,Montvale,NJ(1998)に列挙されて
おり、これらの開示は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦
形剤材料は、炭水化物(例えば、単糖類及びアルジトール類)並びに緩衝剤(例えば、ク
エン酸塩)又は高分子試薬である。
ン酸緩衝剤である安定した製剤、並びに保存剤を含有する保存溶液及び製剤、並びに薬学
的に許容される製剤中に少なくとも1つの抗TNF抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に
好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも1つの既知
の、すなわち少なくとも1つのフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレ
ゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノ
ール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、六水和物)、
アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物
からなる群から任意選択的に選択される保存剤を含有する。当該技術分野において既知で
あるように、0.001~5%、又は0.001、0.003、0.005、0.009
、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.
4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.
4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.
4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.
4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.
7、4.8、4.9、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定され
ない、その中の任意の範囲若しくは値の、任意の好適な濃度又は混合物が使用され得る。
非限定的な例としては、保存剤無添加、0.1~2%m-クレゾール(例えば、0.2、
0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、約0.1~3%のベンジルアルコール(
例えば、0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001~
0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0.001~2.0%フェ
ノール(例えば、0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0
005~1.0%のアルキルパラベン(複数可)(例えば、0.00075、0.000
9、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.
02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、
0.9、1.0%)などが挙げられる。
び/又は保存剤を伴う少なくとも1つの抗TNF抗体の溶液を含む少なくとも1つのバイ
アルと、を含む製品を提供し、この包装材は、かかる溶液を1、2、3、4、5、6、9
、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72時間以上
にわたり保持することができることを記したラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾
燥された少なくとも1つの抗TNF抗体を含む第1のバイアルと、処方された緩衝剤又は
保存剤の水性希釈剤を含む第2のバイアルと、を含む製品を更に含み、この包装材は、少
なくとも1つの抗TNF抗体を水性希釈剤において再構成して、24時間以上にわたって
保持することができる溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。
又は当該技術分野において既知の、哺乳類細胞又はトランスジェニック調製物から生成す
ることを含む組換え手段によって生成され得るか、又は他の生物源から精製され得る。
場合、再構成時に約1.0μg/mL~約1000mg/mLの範囲の濃度が得られる量
で含まれるが、これより低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、これらの濃度は意図
される送達ビヒクルによって決まり、例えば溶液製剤では、経皮パッチ、肺、経粘膜、又
は浸透圧性若しくはマイクロポンプ方法とは異なる。
しい保存剤には、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロ
ロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及び
チメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使
用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は
選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。
かつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度
で一般に使用される。好ましくは、生理学的に耐容性の緩衝剤を添加して、改善されたp
H制御を提供する。製剤は、約pH4~約pH10、及び好ましくは約pH5~約pH9
の範囲、及び最も好ましくは約6.0~約8.0の範囲などの、広範囲のpH範囲を対象
にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約6.8~約7.8のpHを有する
。好適な緩衝剤には、リン酸塩緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特に
リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)を含む。
レート)、Tween40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)
、Tween80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、Plur
onic F68(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、及
びPEG(ポリエチレングリコール)などの、薬学的に許容される可溶化剤、又はポリソ
ルベート20若しくは80又はポロキサマー184若しくは188、Pluronic(
登録商標)ポリオールなどの非イオン性界面活性剤、他のブロックコポリマー、並びにE
DTA及びEGTAなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意選択的に添加することで、
凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプ
ラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存
在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。
-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラ
ベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から
選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製すること
ができる。少なくとも1つの抗TNF抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の
溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝溶
液中の一定量の少なくとも1つの抗TNF抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を
提供するのに十分な量の緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化
形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加
剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関
して最適化することのできる因子である。
ましくはリン酸塩緩衝剤及び/若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中
に含有する第2のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗TNF抗
体のバイアルを含む併用バイアル(dual vial)として患者に提供することができる。単
一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用することが
でき、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在利用可能
なものよりも便利な治療レジメンを提供することができる。
たがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の
製剤は、任意選択的に、約2~約40℃の温度で安全に保管し、タンパク質の生物学的活
性を長期間保持することができ、したがって包装ラベルは、溶液が6、12、18、24
、36、48、72、又は96時間以上の期間にわたって保持及び/又は使用することが
できることを示すことができる。保存されている希釈剤を使用する場合には、このような
ラベルに最高1~12か月、半年、1年半及び/又は2年までの使用を含むことができる
。
中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び
混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤
中の一定量の少なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存
剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業
者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有
無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化す
ることのできる因子である。
で再構成される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗TNF抗体のバイアルを含む併用バ
イアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする
併用バイアルは、いずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイク
ルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供す
る。
成される、凍結乾燥された少なくとも1つの抗TNF抗体のバイアルを含む併用バイアル
を、薬局、診療所、又は他のかかる機関及び施設に提供することによって、患者に対し間
接的に提供することができる。この場合の透明溶液は最高1リットル又は更にはそれ以上
の容量であってよく、この大きな容器からより少量の少なくとも1つの抗体溶液を1回又
は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び/又
は患者に提供できる。
utojector(登録商標)、Humaject(登録商標)、NovoPen(登
録商標)、B-D(登録商標)Pen、AutoPen(登録商標)、及びOptiPe
n(登録商標)、GenotropinPen(登録商標)、Genotronorm
Pen(登録商標)、Humatro Pen(登録商標)、Reco-Pen(登録商
標)、Roferon Pen(登録商標)、Biojector(登録商標)、ije
ct(登録商標)、J-tip Needle-Free Injector(登録商標
)、Intraject(登録商標)、Medi-Ject(登録商標)などの溶液送達
用のペン型インジェクタデバイスが挙げられ、例えば、Becton Dickense
n(Franklin Lakes,NJ,www.bectondickenson.
com)、Disetronic(Burgdorf,Switzerland,www
.disetronic.com)、Bioject,Portland,Oregon
(www.bioject.com)、National Medical Produ
cts,Weston Medical(Peterborough,UK,www.w
eston-medical.com)、Medi-Ject Corp(Minnea
polis,MN,www.mediject.com)によって製造又は開発されてい
る。併用バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、HumatroPen(登録商標
)などの、再構成された溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬物を再
構成するためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。
る情報に加えて、製品を使用することができる条件を提供する。本発明の包装材は、少な
くとも1つの抗TNF抗体を水性希釈剤において再構成して溶液を形成し、2~24時間
以上の期間にわたって、この溶液を湿式/乾式の2つのバイアル製品に使用する、という
指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品の場合、ラベルは、この溶液が2~24
時間又はそれ以上にわたって使用できることを示す。ここで特許請求される製品は、ヒト
用薬学的製品用途に有用である。
理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸塩緩衝剤を混合することを含むプロセスによ
り調製することができる。少なくとも1つの抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、
従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、
水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも1つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤
を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態
は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の
使用の有無、製剤調製時の温度及びpHは全て、使用する投与濃度及び投与手段に関して
最適化することのできる因子である。
しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第2のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少な
くとも1つの抗TNF抗体のバイアルを含む併用バイアルとして、患者に提供することが
できる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とする併用バイアルはいずれも複数回再利用
することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現
在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。
TNF抗体は、当該技術分野において周知のように、SC若しくはIM注射、経皮、経肺
、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、又は当該技術分野
において周知であり当業者により理解される他の手段などの様々な送達方法を介して、本
発明により患者に投与することができる。
るように、本発明の少なくとも1つの二重インテグリン抗体を使用して、細胞、組織、器
官、動物、又は患者における少なくとも1つのTNF関連疾患を調節又は処置するための
方法も提供する。
のうち少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、器官、動物又は患者
における少なくとも1つのTNF関連疾患を調節又は処置するための方法も提供する。
、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大
腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経
炎、特発性肺線維症、全身性血管炎/ヴェグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎/
精管切除修復術、アレルギー性/アトピー性疾患、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、皮膚炎
、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植拒絶反
応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラ
ム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少性発熱、尿性敗血症、髄膜炎
菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウ
マチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血
球貧血症、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草
熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、ぜんそく、じん麻疹、全身性アナフィラキシー、
皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官又は組織の移植片拒絶反応、
腎移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶
反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植
片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の
器官又は組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体過剰反応、グレーブス病
、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、ぜんそく、重症筋無力症、抗体媒介性細胞
障害、III型過剰反応、全身性エリテマトーデス、POEMS症候群(多発性神経障害
、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、及び皮膚症状症候群)、多
発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚症状症候
群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖
尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、MI後心臓切開術症候群、
IV型免疫過剰、接触性皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽
腫、薬物過敏、代謝性/特発性ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α-1-アンチトリ
プシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺
炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD
)、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚科学的状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候
群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、okt3療法
、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪
液質などが挙げられるがこれらに限定されない)、慢性サリチル酸塩中毒などのうちの少
なくとも1つが挙げられるが、これらに限定されない、細胞、組織、器官、動物、又は患
者における少なくとも1つの免疫関連疾患を調節又は治療するための方法も提供する。例
えば、Merck Manual,12th~17th Editions,Merck
&Company,Rahway,NJ(1972,1977,1982,1987,1
992,1999),Pharmacotherapy Handbook,Wells
et al.,eds.、Second Edition,Appleton and
Lange,Stamford,Conn.(1998,2000)を参照されたく、
それぞれは参照することにより全体が組み込まれる。
、卒中、虚血発作、出血、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈
硬化性疾患、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒
、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動(持
続性又は発作性)、還流後症候群、心肺バイパス炎症応答、無秩序型又は多源性心房頻脈
、規則的狭QRS頻脈(regular narrow QRS tachycardia)、固有不整脈(specific arr
ythmias)、心室細動、ヒス束不整脈(His bundle arrythmias)、房室ブロック、脚ブロ
ック、心筋虚血性疾患、冠動脈疾病、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症
、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈瘤及び末梢動脈瘤
、大動脈切開、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその分岐の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動
脈障害、末梢アテローム性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、機能性末梢動脈障害、レイ
ノー現象及び疾患、先端チアノーゼ、紅痛症、静脈性疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈
瘻、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再灌流傷害、ポンプ後症候群(post pump
syndrome)、虚血再灌流傷害などのうちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない
、細胞、組織、器官、動物又は患者における循環器疾患の調節又は処置するための方法も
提供する。かかる方法は、少なくとも1つの抗TNF抗体を含む有効量の組成物又は薬学
的組成物を、かかる調節、処置又は治療を必要としている細胞、組織、器官、動物又は患
者に投与することを、任意選択的に含み得る。
性寄生又は感染プロセス、HIV感染/HIV神経障害、髄膜炎、肝炎(A、B又はCな
ど)、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌0157:h7、溶血性尿毒症
性症候群/塞栓性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハ
ンセン病、中毒性ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウ
ム-アビウム-イントラセルラーレ、ニューモシスティスカリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患
、精巣炎/精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、a型インフルエンザ、エプスタイン-バ
ーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎などのうちの
少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、器官、動物又は患者におい
て少なくとも1つの感染症を調節又は処置するための方法も提供する。
胞又はFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢
性リンパ球性白血病(CLL)、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ
腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄
腫、カポジ肉腫、直腸結腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、悪性の腫瘍随伴症
候群/高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌
関連骨吸収、癌関連骨痛などのうちの少なくとも1つを含むが、これらに限定されない、
細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも1つの悪性疾患を調節又は治療す
るための方法も提供する。
例えば、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎、錐体外路及び小脳障害、例えば、皮質脊髄
系の病変、大脳基底核の障害若しくは小脳障害、多動性運動障害、例えば、ハンチントン
舞踏病及び老年性舞踏病、薬剤誘発性運動障害、例えば、CNSドーパミン受容体を遮断
する薬物により誘発されるもの、運動低下性運動障害、例えば、パーキンソン病、進行性
核上性麻痺、小脳の構造病変、脊髄小脳変性症、例えば、脊髄性運動失調症、フリードラ
イヒ失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症(Mencel、Dejerine-Tho
mas,Shi-Drager及びMachado-Joseph)、全身性疾患(レフ
スム病、無βリポタンパク血症、運動失調症、毛細血管拡張症、及びミトコンドリア多系
統障害)、脱髄性コア障害(demyelinating core disorder)、例えば、多発性硬化症、
急性横断性脊髄炎及び運動単位’の障害、例えば、神経性筋委縮症(前角細胞変性症、例
えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症及び若年性脊髄性筋萎縮症)、アルツハ
イマー病、中年層のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型の老人性痴
呆症、ウェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルト-ヤコブ
病、亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン-スパッツ病、並びにボクサー認知症などの
うちの少なくとも1つを含むがこれらに限定されない、細胞、組織、器官、動物又は患者
における少なくとも1つの神経学的疾患を調節又は処置するための方法も提供する。かか
る方法は、任意選択的に、少なくとも1つのTNF抗体又は特定された部分又は変異体を
含む有効量の組成物又は薬学的組成物を、かかる調節、処置、又は治療を必要としている
細胞、組織、器官、動物、又は患者に対し投与する工程を含むことができる。例えば、M
erck Manual,16th Edition,Merck&Company,R
ahway,NJ(1992)を参照のこと。
器官、動物又は患者に、少なくとも1つの抗TNF抗体を含む有効量の組成物又は薬学的
組成物を投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる免疫疾患の処置
のための同時投与又は併用療法を更に含み得、この少なくとも1つの抗TNF抗体、特定
された部分又はその変異体の投与は、少なくとも1つのTNF拮抗薬(例えば、TNF抗
体若しくは断片、可溶性TNF受容体若しくは断片、その融合タンパク質、又は低分子T
NF拮抗薬などであるが、これらに限定されない)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキ
サート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金
チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン
)、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬
、局所麻酔薬、神経筋遮断剤、抗菌薬(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、
抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペ
ニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌薬)、抗乾癬剤、コルチコステ
ロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミ
ン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固薬、
エリスロポエチン(例えば、エポエチンα)、フィルグラスチム(例えば、G-CSF、
Neupogen)、サルグラモスチム(GM-CSF、Leukine)、免疫化薬、
免疫グロブリン、免疫抑制薬(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ
)、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様筋麻痺薬
、アルキル化剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精
神病薬、抗不安薬、催眠薬、交感神経作動薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく
薬、β作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン
、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼα(Pulmozyme)、サイトカイン若
しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも1つの前に、同時に、及び/又は後
に投与することを更に含む。好適な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば
、Wells et al.,eds.,Pharmacotherapy Handb
ook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamf
ord,CT(2000)、PDR Pharmacopoeia,Tarascon
Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition
,Tarascon Publishing,Loma Linda,CA(2000)
を参照されたく、これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
1つの抗体、その特定された部分及び変異体を更に含む)に好適なTNF拮抗薬は、抗T
NF抗体、その抗原結合断片、及びTNFに特異的に結合する受容体分子、TNF合成、
TNF放出、若しくは標的細胞に対するその作用を阻止及び/又は阻害する化合物、例え
ば、サリドマイド、テニダプ、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、ペントキシフィリ
ン及びロリプラム)、A2bアデノシン受容体作動薬、及びA2bアデノシン受容体エン
ハンサ、TNF受容体シグナル伝達を阻止及び/又は阻害する化合物、例えば、マイトジ
ェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤、膜TNF切断を遮断及び/又は阻害す
る化合物、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤、TNF活性を遮断及び/又は阻害する
化合物、例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、カプトプリル)
、並びにTNF生成及び/又は合成を遮断及び/又は阻害する化合物、例えば、MAPキ
ナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
」又は「断片」などは、インビトロ、その場で、及び/又は好ましくはインビボで、TN
Fα活性を減少、遮断、阻害、抑止又は干渉する。例えば、本発明の好適なTNFヒト抗
体は、TNFαに結合することができ、抗TNF抗体、その抗原結合断片、及びTNFα
に特異的に結合する特定された変異体又はそのドメインを含む。好適なTNF抗体又は断
片は、TNF RNA、DNA、又はタンパク質合成、TNF放出、TNF受容体シグナ
ル伝達、膜TNF切断、TNF活性、TNF生成及び/又は合成を減少、遮断、抑止、干
渉、阻止、及び/又は阻害することもできる。
の抗原結合可変領域及びヒトIgG1のκ免疫グロブリンの定常領域からなる。ヒトIg
G1Fc領域は、同種の抗体のエフェクター機能を改善し、循環血清半減期を増加させ、
抗体の免疫原性を減少させる。キメラ抗体cA2の結合活性及びエピトープの特異性は、
マウス抗体A2の可変領域に由来する。特定の実施形態において、マウス抗体A2の可変
領域をコード化する核酸の好ましい供給源は、A2ハイブリドーマ細胞株である。
依存的に中和する。キメラ抗体cA2と組換えヒトTNFαとの結合アッセイから、キメ
ラ抗体cA2の親和性定数は、1.04×1010M-1であると計算された。競合阻害
によるモノクローナル抗体の特異性及び親和性を決定するための好ましい方法は、Har
low,et al.,antibodies:A Laboratory Manua
l,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Co
ld Spring Harbor,New York,1988、Colligan
et al.,eds.,Current Protocols in Immunol
ogy,Greene Publishing Assoc.and Wiley In
terscience,New York,(1992-2000)、Kozbor e
t al.,Immunol.Today,4:72-79(1983)、Ausube
l et al.,eds.Current Protocols in Molecu
lar Biology,Wiley Interscience,New York(
1987-2000)、及びMuller,Meth.Enzymol.,92:589
-601(1983)に見ることができ、これらの参照文献は、参照により全体が本明細
書に組み込まれる。
胞株によって生成される。キメラ抗体cA2は、c168Aと呼ばれる細胞株によって生
成される。
技術分野において記載されている(例えば、米国特許第5,231,024号、Moll
er,A.et al.,Cytokine2(3):162-169(1990)、米
国出願第07/943,852号(1992年9月11日出願)、Rathjen,et
al.、国際公開第91/02078号(1991年2月21日公開)、Rubin,
et al.、EPO特許公開第0 218 868号(1987年4月22日公開)、
Yone,et al.、EPO特許公開第0 288 088号(1988年10月2
6日)、Liang,et al.,Biochem.Biophys.Res.Com
m.137:847-854(1986)、Meager,et al.,Hybrid
oma6:305-311(1987)、Fendly et al.,Hybrido
ma6:359-369(1987)、Bringman,et al.,Hybrid
oma6:489-507(1987)及びHirai,et al.,J.Immun
ol.Meth.96:57-62(1987)を参照のこと。これらの参照文献は、参
照により全体が本明細書に組み込まれる)。
性で結合し(例えば、Feldmannら、国際公開第92/07076号(1992年
4月30日公開)、Schall et al.,Cell61:361-370(19
90)、及びLoetscher et al.,Cell61:351-359(19
90)を参照のこと。これらの参照文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)
、任意選択的に低い免疫原性を有するものである。特に、55kDa(p55TNF-R
)及び75kDa(p75TNF-R)のTNF細胞表面受容体は、本発明において有用
である。受容体の細胞外ドメイン(ECD)又はその機能的部分を含むこれらの受容体の
切断型(例えば、Corcoran et al.,Eur.J.Biochem.22
3:831-840(1994)を参照のこと)も本発明において有用である。ECDを
含むTNF受容体の切断型は、尿及び血清中で、30kDa及び40kDaのTNFα阻
害結合タンパク質として検出されでいる(Engelmann,H.et al.,J.
Biol.Chem.265:1531-1536(1990))。TNF受容体多量体
分子及びTNF免疫受容体融合分子、並びにそれらの誘導体及び断片又は部分は、本発明
の方法及び組成物において有用であるTNF受容体分子の更なる例である。本発明に使用
することができるTNF受容体分子は、症状の良好~優れた緩和及び低毒性で患者を長期
間処置する能力を特徴とする。低い免疫原性及び/又は高い親和性並びに他の未定義の特
性は、得られる治療結果に寄与し得る。
などの、1つ以上のポリペプチドリンカー又は他の非ペプチドリンカーを介して連結され
た2つ以上のTNF受容体のECDの全て又は機能的部分を含む。多量体分子は、多量体
分子の発現をもたらすための分泌タンパク質のシグナルペプチドを更に含むことができる
。これらの多量体分子及びそれらの生成方法は、米国出願第08/437,533号(1
995年5月9日出願)に記載されており、その内容は、参照により全体が本明細書に組
み込まれる。
グロブリン分子の少なくとも一つの部分及び1つ以上のTNF受容体の全て又は機能的部
分を含む。これらの免疫受容体融合分子は、モノマー又はヘテロ若しくはホモ多量体とし
て集合させることができる。免疫受容体融合分子はまた、一価であっても多価であっても
よい。かかるTNF免疫受容体融合分子の例は、TNF受容体/IgG融合タンパク質で
ある。TNF免疫受容体融合分子及びそれらの生成方法は、当該技術分野において記載さ
れている(Lesslauer et al.,Eur.J.Immunol.21:2
883-2886(1991)、Ashkenazi et al.,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA88:10535-10539(1991)、Peppe
l et al.,J.Exp.Med.174:1483-1489(1991)、K
olls et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:215
-219(1994)、Butler et al.,Cytokine6(6):61
6-623(1994)、Baker et al.,Eur.J.Immunol.2
4:2040-2048(1994)、Beutlerら、米国特許第5,447,85
1号及び米国出願第08/442,133号(1995年5月16日出願)、これらの参
照文献の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)。免疫受容体融合分子の生
成方法は、Caponら、米国特許第5,116,964号、Caponら、米国特許第
5,225,538号及びCapon et al.,Nature337:525-5
31(1989)にも見ることができ、これらの参照文献は参照により全体が本明細書に
組み込まれる。
ができるTNF受容体分子に機能的に類似するのに十分な大きさ及び配列のものである(
例えば、TNFαに高い親和性で結合し、低い免疫原性を有する)、TNF受容体分子の
部分、又はTNF受容体分子をコード化するTNF受容体分子配列の部分を指す。TNF
受容体分子の機能的等価物はまた、本発明に使用することができるTNF受容体分子に機
能的に類似する(例えば、TNFαに高い親和性で結合し、低い免疫原性を有する)修飾
されたTNF受容体分子も含む。例えば、TNF受容体分子の機能的等価物は「SILE
NT」コドン、又は1つ以上のアミノ酸置換、欠失、若しくは付加(例えば、1個の酸性
アミノ酸を別の酸性アミノ酸の代わりに用いるか、又は同じ若しくは異なる疎水性アミノ
酸をコード化する1つのコドンを、疎水性アミノ酸をコード化する別のコドンの代わりに
用いる)を含有し得る。Ausubel et al.,Current Protoc
ols in Molecular Biology,Greene Publishi
ng Assoc.and Wiley-Interscience,New York
(1987-2000)を参照のこと。
Cytokines.comを参照されたい。サイトカイン拮抗薬としては、任意の抗体
、断片若しくは模倣薬、任意の可溶性受容体、断片若しくは模倣薬、任意の低分子拮抗薬
、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
胞、組織、器官、動物、又は患者に、少なくとも1つの抗TNF抗体を含む安全かつ有効
量の組成物又は薬学的組成物を投与することを含む、TNF媒介疾患を治療するための方
法を含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる免疫疾患の処置のための同時投与又
は併用療法を更に含み得、この少なくとも1つの抗TNF抗体、特定された部分又はその
変異体の投与は、少なくとも1つのTNF拮抗薬(例えば、TNF抗体若しくは断片、可
溶性TNF受容体若しくは断片、その融合タンパク質、又は低分子TNF拮抗薬などであ
るが、これらに限定されない)、抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフ
ィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリ
ウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン)、筋弛緩薬、麻薬
、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経
筋遮断剤、抗菌薬(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カル
バペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホン
アミド、テトラサイクリン、他の抗菌薬)、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリッ
クステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連
ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン(
例えば、エポエチンα)、フィルグラスチム(例えば、G-CSF、Neupogen)
、サルグラモスチム(GM-CSF、Leukine)、免疫化薬、免疫グロブリン、免
疫抑制薬(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、成長ホルモン、
ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳薬、毛様筋麻痺薬、アルキル化剤、抗
代謝剤、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、
催眠薬、交感神経作動薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく薬、β作動薬、吸入
ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若し
くは類似体、ドルナーゼα(Pulmozyme)、サイトカイン若しくはサイトカイン
拮抗薬から選択される少なくとも1つの前に、同時に、及び/又は後に投与することを更
に含む。
ば、抗TNF抗体ゴリムマブ)を有する組成物、用量、投与レジメン、治療、又は方法に
関する場合、標準治療又は他の抗TNF剤などの別の比較基準と比較した有害事象(adve
rse event、AE)及び重篤有害事象(serious adverse event、SAE)の許容可能な頻
度及び/又は許容可能な重症度伴う、有利なリスク対効果比を指す。有害事象とは、医薬
製品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。具体的には、安全は
、それが本発明の抗TNF抗体を有する組成物、用量、投与レジメン、治療、又は方法に
関連する場合、例えば、注入反応、検査所見の肝胆汁性異常、TBを含む感染、及び悪性
腫瘍を含む有害事象の許容可能な頻度及び/又は許容可能な重症度を指す。
レジメン、治療、又は方法の文脈において本明細書で使用する場合、本発明の抗TNF抗
体(例えば、抗TNF抗体ゴリムマブ)を有する特定の組成物、用量、投与量、治療、又
は方法の有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答した、疾患の経過中の変化に基づ
いて測定され得る。例えば、本発明の抗TNF抗体は、治療されている障害の重篤度を反
映する少なくとも1つの指標において改善、好ましくは持続的な改善を引き起こすのに十
分な量及び時間で、対象に投与される。その治療の量及び時間が十分であるかどうかを判
定するために、対象の病気、疾患又は病状の程度を反映する様々な指標が評価され得る。
そのような指標には例えば、疾患重篤度、症状、又は対象となっている障害の発現につい
ての、臨床的に認識されている指標が含まれる。改善の程度は、一般に、医師又は他の適
切に訓練された個人によって決定され、彼らは、徴候、症状、生検、又は臨床症状の改善
を示す他の試験結果、又は疾患活動性の任意の他の尺度に基づき決定することができる。
例えば、本発明の抗TNF抗体は、乾癬性関節炎(PsA)に関連する患者の状態の改善
を達成するために投与され得る。PsAに関する患者の状態の改善は、例えば、健康評価
質問表障害指標スコア(HAQ-DI)、腱付着部炎評価、指炎評価、36項目ショート
フォーム健康調査身体サマリースコア(SF-36PCS)、及び/又は36項目ショー
トフォーム健康調査精神成分サマリースコア(SF-36MCS)を含む1つ又は2つ以
上の基準を使用して評価され得る。HAQ-DIは、8つの機能領域(身支度、起床、食
事、歩行、衛生、伸展、握力、及び日常生活活動)におけるタスクの達成で人が感じる困
難の程度を評価する20問の計器である。腱付着部炎は、例えば、左及び右肘外側上顆、
左及び右肘内側上顆、並びに左及び右アキレス腱付着部を含む腱付着部に局所的圧力を加
えることによる疼痛の有無を評価することによって評価され得る。指炎は、両手及び両足
における存在及び重症度について評価され得る。SF-36は、スコアリングされた8つ
の多項目スケールからなる質問票であり、SF-36PSA及びSF-36MCSは、異
なる疾患の相対的な負担と異なる治療の相対的利益との比較を可能にするSF-36から
導かれるサマリースコアである。
1用量あたり患者1kgあたり少なくとも約0.01~500ミリグラムの範囲の少なく
とも1つの抗TNF抗体、好ましくは単回又は複数回投与あたり患者1kgあたり少なく
とも約0.1~100ミリグラムの範囲の抗体の、少なくとも1つの抗TNF抗体組成物
の安全かつ有効な量又は投与量を投与することによって達成される。代替的に、有効な血
清濃度は、単回又は複数回投与あたり0.1~5000μg/mlの血清濃度を含み得る
。好適な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、
投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっ
ては、望ましい治療量を得るために、反復投与、即ち、特定の監視された量又は定量の反
復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日
用量又は作用が得られるまで繰り返される。
0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、1
3、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26
、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、
40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、5
3、54、55、56、57、58、59、60、62、63、64、65、66、67
、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、9
4、95、96、97、98、99、及び/若しくは100~500mg/kg/投与、
又はその任意の範囲、値若しくは分画を含むか、あるいは単回若しくは複数回投与あたり
0.1、0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.9、2.0、2.5、
2.9、3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、
6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、
9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、20、12.
5、12.9、13.0、13.5、13.9、14.0、14.5、15、15.5、
15.9、16、16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、18.5、1
8.9、19、19.5、19.9、20、20.5、20.9、21、22、23、2
4、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65
、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、500、6
00、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、
3500、4000、4500、及び/若しくは5000μg/mlの血清濃度、又はそ
の任意の範囲、値、若しくは分画を得るように含み得る。
、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度
、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の投与量は、通常、体
重1キログラムあたり約0.1~100ミリグラムであり得る。通常、投与あたり1キロ
グラムあたり0.1~50、好ましくは0.1~10ミリグラム又は徐放性形態が、望ま
しい結果を得るために有効である。
、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17
、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、
31、32、33、34、35、36、37、38、39若しくは40日目のうちの少な
くとも1日に、又は代替的に若しくは追加的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、2
3、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36
、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、
50、51、若しくは52週目のうちの少なくとも1週に、又は代替的に若しくは追加的
に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16
、17、18、19、若しくは20年目のうちの少なくとも1年に、又はこれらの任意の
組み合わせで、1日あたり0.1~100mg/kg、例えば、0.5、0.9、1.0
、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2
8、29、30、40、45、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの
、本発明の少なくとも1つの抗体の1回又は周期的な投与量として提供され得る。
ム~約500ミリグラムの活性成分を含有する。これらの薬学的組成物において、活性成
分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約0.5~99.999重量%の量で存在する
。
給される、溶液、懸濁液、エマルション若しくは凍結乾燥粉末として、処方することがで
きる。かかるビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及び1
~10%ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒクルを使用
することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加
剤(例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール;化学安定性に関しては緩
衝剤及び保存剤)を含有することができる。製剤は、既知の又は好適な技術によって滅菌
される。
Pharmaceutical Sciences,A.Osolの最新版の中で記載
されている。
するために、本発明により、多くの既知の及び開発された投与方法を使用することができ
る。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従って他の投与方式を使用し
て、好適な結果を得てもよい。
て、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載される若しくは当該技術分
野において既知である他の方法による投与に好適な様々なデバイス及び方法のいずれかを
使用して、送達することができる。
水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物に由来する油、水素
化ナフタレンなどを含有し得る。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、
適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、
水溶液、又は無菌注射液、又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であ
ってもよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水な
どが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することが
できる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又
は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、
あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分
野において既知であり、従来の注射手段、米国特許第5,851,198号に記載されて
いるようなガス加圧式無針注入デバイス、及び米国特許第5,839,446号に記載さ
れているようなレーザー穿孔機デバイスが挙げられるが、これらに限定されず、これらは
参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
、包内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、
骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊
髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔
内又は経皮手段による少なくとも1つの抗TNF抗体の投与に関する。少なくとも1つの
抗TNF抗体組成物は、非経口(皮下、筋肉内、又は静脈内)又は任意の他の投与、特に
、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などである
がこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠
剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用
に、あるいは粉末、点鼻剤若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれら
に限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の
薬物濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤
を用いて(Junginger,et al.In「Drug Permeation
Enhancement」;Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59-90(Ma
rcel Dekker,Inc.New York1994、参照により全体が本明細
書に組み込まれる)、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用(国際
公開第98/53847号)、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作
り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬物の移動度を増加
させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用(米国特許第4,309,
989号及び同第4,767,402号)を可能にする酸化剤を用いて、ゲル、軟膏、ロ
ーション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない、経皮的に
、調製することができる(上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込
まれる)。
組成物は、肺の下気道又は洞に達するのに有効な粒径で送達される。本発明により、少な
くとも1つの抗TNF抗体は、吸入により治療薬を投与するための、当該技術分野におい
て既知の様々な吸入又は鼻腔内デバイスのいずれかにより送達することができる。患者の
洞腔又は肺胞内にエアロゾル化した製剤を被着させることができるこれらのデバイスとし
ては、定量吸入器、ネブライザー、乾燥粉末発生器、噴霧器などが挙げられる。抗体の経
肺又は鼻腔内投与を目的とするのに好適な他のデバイスも、当該技術分野において既知で
ある。かかるデバイスは全て、エアロゾル中の抗体を分配するための投与に好適な製剤を
使用することができる。このようなエアロゾルは、溶液(水性及び非水性の両方)又は固
体粒子のいずれかで構成されることができる。Ventolin(登録商標)定量吸入器
のような定量吸入器は、典型的には噴射ガスを使用し、吸気中の作動を必要とする(例え
ば、国際公開第94/16970号、国際公開第98/35888号を参照のこと)。T
urbuhaler(商標)(Astra)、Rotahaler(登録商標)(Gla
xo)、Diskus(登録商標)(Glaxo)、Spiros(商標)吸入器(Du
ra)、Inhale Therapeuticsにより市販されているデバイス、及び
Spinhaler(登録商標)パウダー吸入器(Fisons)などの乾燥粉末吸入器
は、混合粉末の呼吸作動を使用する(米国特許第4668218号(Astra)、欧州
特許第237507号(Astra)、国際公開第97/25086号(Glaxo)、
国際公開第94/08552号(Dura)、米国特許第5458135号(Inhal
e)、国際公開第94/06498号(Fisons)、参照により全体が本明細書に組
み込まれる)。AERx(商標)(Aradigm)、Ultravent(登録商標)
ネブライザー(Mallinckrodt)、及びAcorn II(登録商標)ネブラ
イザー(Marquest Medical Products)などのネブライザー(
米国特許第5404871号(Aradigm)、国際公開第97/22376号)(上
記の参考文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる)は、溶液からエアロゾルを
生じさせるのに対し、定量吸入器、乾燥粉末吸入器などは、小粒子エアロゾルを発生させ
る。市販の吸入デバイスのこれらの具体例は、本発明の実施に好適な特定のデバイスを代
表するものとして意図されており、本発明の範囲を制限するものとして意図されているも
のではない。好ましくは、少なくとも1つの抗TNF抗体を含む組成物は、乾燥粉末吸入
器又は噴霧器によって送達される。本発明の少なくとも1つの抗体を投与するための吸入
デバイスには、複数の望ましい特徴が存在する。例えば、吸入デバイスによる送達は、有
利に信頼性が高く、再現可能であり、かつ正確である。吸入デバイスは任意選択的に、良
好な呼吸のために、例えば、約10μm未満、好ましくは約1~5μmの小さな乾燥粒子
を送達することができる。
、少なくとも1つの抗TNF抗体の懸濁液又は溶液に加圧下でノズルを通過させることに
より生じさせることができる。ノズルの大きさ及び構成、適用される圧力並びに液体供給
速度は、所望の出力及び粒径を達成するように選定することができる。例えば、キャピラ
リー又はノズルフィードと共に電界により電気スプレーを作製することができる。有利な
ことに、噴霧器により送達される少なくとも1つの抗TNF抗体組成物タンパク質の粒子
は、約10μm未満、好ましくは約1μm~約5μm、最も好ましくは約2μm~約3μ
mの範囲の粒径を有する。
剤は、典型的には、水溶液中に、例えば、0.1、0.2.、0.3、0.4、0.5、
0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、2
5、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90又は1
00mg/mL又はmg/gmであるがこれらに限定されない、1mL若しくはmg/g
mの溶液あたり約0.1mg~約100mg、又はその中の任意の範囲若しくは値の少な
くとも1つの抗TNF抗体組成物タンパク質の濃度で抗体組成物タンパク質を含む。この
製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、及び好ましくは亜鉛などの薬剤
を含み得る。この製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質又は炭水化物などの抗体組
成物タンパク質を安定化させるための賦形剤又は薬剤も含み得る。抗体組成物タンパク質
の処方において有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが挙げられる
。抗体組成物タンパク質の処方において有用な典型的な炭水化物としては、ショ糖、マン
ニトール、乳糖、トレハロース、グルコースなどが挙げられる。抗体組成物タンパク質製
剤はまた、エアロゾル形成時の溶液の霧化により引き起こされる抗体組成物タンパク質の
表面誘発性の凝集を低減又は阻止することができる界面活性剤も含み得る。ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル及びアルコール、並びにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エ
ステルのような様々な従来の界面活性剤を使用することができる。量は一般に、製剤の0
.001~14重量%の範囲にわたる。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80、ポリソルベート2
0などである。TNF抗体又は特定された部分若しくは変異体などのタンパク質の製剤に
は、当該技術分野において既知の更なる薬剤もまた製剤中に含むことができる。
ライザー又は超音波ネブライザーなどのネブライザーにより投与することができる。典型
的には、ジェットネブライザーでは、オリフィスを通して高速の空気ジェットを作り出す
のに圧縮空気供給源を使用する。ガスがノズルを超えて膨脹する際に低圧領域が作り出さ
れ、それが液体リザーバに接続された毛細管を通して抗体組成物タンパク質の溶液を引き
出す。毛細管からの液体流は、それが管を出る際に不安定な糸状体及び液滴に剪断されて
エアロゾルを作り出す。ある範囲の構成、流速及びバッフル型を、所定のジェットネブラ
イザーからの所望の性能の特徴を達成するのに使用することができる。超音波ネブライザ
ーにおいては、高周波電気エネルギーを使用して、典型的には圧電変換器を使用して、振
動性の機械的エネルギーを作り出す。このエネルギーが、直接又はカップリング液を通じ
てのいずれかで抗体組成物タンパク質の製剤に伝播されて、抗体組成物タンパク質を含む
エアロゾルを作り出す。有利なことに、ネブライザーにより送達される抗体組成物タンパ
ク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm~約5μm、最も好ましくは約2μ
m~約3μmの範囲の粒径を有する。
F抗体の製剤は、典型的には、溶液1mLあたり約0.1mg~約100mgの少なくと
も1つの抗TNF抗体タンパク質の濃度を含む。この製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、
保存剤、界面活性剤、及び好ましくは亜鉛などの薬剤を含み得る。この製剤は、緩衝剤、
還元剤、バルクタンパク質、又は炭水化物などの少なくとも1つの抗TNF抗体組成物タ
ンパク質の安定化のための賦形剤又は薬剤も含み得る。少なくとも1つの抗TNF抗体組
成物タンパク質の処方において有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンな
どが挙げられる。少なくとも1つの抗TNF抗体の処方において有用な典型的な炭水化物
としては、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、グルコースなどが挙げられる。
少なくとも1つの抗TNF抗体製剤はまた、エアロゾル形成時に溶液の霧化により引き起
こされる少なくとも1つの抗TNF抗体の表面誘発性の凝集を低減又は阻止し得る界面活
性剤も含み得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びアルコール、並びにポリオキシ
エチレンソルビタル脂肪酸エステルのような様々な従来の界面活性剤を使用することがで
きる。量は、一般に製剤の0.001~4重量%の範囲である。本発明の目的上とりわけ
好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート
80、ポリソルベート20などである。抗体タンパク質などのタンパク質の製剤には、当
該技術分野において既知の更なる薬剤もまた製剤中に含むことができる。
くとも1つの抗TNF抗体及び任意の賦形剤又は他の添加剤が、液化圧縮ガスを含む混合
物としてキャニスター内に収容される。絞り弁の作動により、好ましくは、約10μm未
満、好ましくは約1μm~約5μm、最も好ましくは約2μm~3μmの範囲のサイズの
粒子を含有するエアロゾルとしての混合物が放出される。ジェット粉砕、噴霧乾燥、臨界
点凝結などを含む、当業者に既知の様々な方法により生成された抗体組成物タンパク質の
製剤を用いることにより、所望のエアロゾル粒径を得ることができる。好ましい定量吸入
器としては、3M又はGlaxoにより製造されかつヒドロフルオロカーボン噴射剤を使
用するものが挙げられる。
、少なくとも1つの抗TNF抗体を、例えば、界面活性剤の助けを借りて噴射剤中に懸濁
した非水性溶媒中の懸濁液として含有する微粉を含む。噴射剤は、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール及び1,1,1,
2-テトラフルオロエタン、HFA-134a(ヒドロフルオロアルカン-134a)、
HFA-227(ヒドロフルオロアルカン-227)などが挙げられる、クロロフルオロ
カーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、又は炭化水素のよ
うな本目的上使用される任意の従来の物質であることができる。好ましくは、噴射剤はヒ
ドロフルオロカーボンである。界面活性剤は、少なくとも1つの抗TNF抗体を噴射剤中
の懸濁液として安定化させる、活性薬剤を化学的分解に対して保護するなどのために選択
することができる。好適な界面活性剤には、ソルビタントリオレエート、ダイズレシチン
、オレイン酸などが挙げられる。場合によっては、エタノールなどの溶媒を使用する溶液
エアロゾルが好ましい。タンパク質の処方のための当該技術分野で既知の更なる薬剤を薬
剤中に含んでもよい。
の抗TNF抗体組成物の経肺投与により達成され得ることを認識するであろう。
ジュバント(例えば、レゾルシノール、並びにポリオキシエチレンオレイルエーテル及び
n-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)の同時投与、並び
に酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤(例えば、膵トリプシン阻害剤、ジイソプロピ
ルフルオロリン酸(DFF)及びトラシロール)の同時投与による。経口投与のための固
体型剤形の活性成分化合物は、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース
、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン
、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼ
イン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー、及びグリセリドなどの、少なくとも1つの
添加物と混合することができる。これらの剤形はまた、他の種類(複数可)の添加剤、例
えば、不活性希釈剤、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、パラベンなど)、保存剤(ソ
ルビン酸、アスコルビン酸、α-トコフェロールなど)、抗酸化剤(システインなど)、
崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、香料なども含有し得る。
の液体調製物には、医学的用途に許容できるエマルション、シロップ、エリキシル剤、懸
濁剤及び溶液調製物が挙げられる。これらの調製物は、その分野で通例に使用される不活
性希釈剤、例えば水を含有することができる。リポソームはインスリン及びヘパリンの薬
物送達系としても記述されている(米国特許第4,239,754号)。より最近では、
混合アミノ酸の人工的ポリマーのミクロスフェア(プロテイノイド)が、医薬品を送達す
るために使用されている(米国特許第4,925,673号)。更に、米国特許第5,8
79,681号及び米国特許第5,5,871,753号に記載される担体化合物が、生
物学的活性薬剤を経口で送達するのに使用されることは、当該技術分野において既知であ
る。
するための組成物及び方法は、複数のサブミクロン粒子と、粘膜付着性巨大分子と、生物
活性ペプチドと、エマルション粒子の粘膜付着を達成することにより粘膜表面を通る吸収
を促進する水性連続相と、を含む、エマルションを含む(米国特許第5,514,670
号)。本発明のエマルションの適用に好適な粘膜表面には、角膜、結膜、口腔内、舌下、
鼻、膣、肺、胃、腸、及び直腸投与経路を挙げることができる。膣又は直腸投与のための
製剤、例えば坐薬は、賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコール、ワセリン、カ
カオバターなどを含有し得る。鼻内投与のための処方は固体であってよく、賦形剤として
、例えば乳糖を含有することができ、又は水性若しくは油性溶液の点鼻薬であることがで
きる。口腔内投与のために、賦形剤として、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、αデンプン(pregelinatined starch)などが挙げられる(米国特許第5
,849,695号)。
若しくはポリマーナノ粒子、微小粒子、マイクロカプセル又はミクロスフェア(特に明示
しない限り、集合的に微小粒子と称する)などの送達デバイス中にカプセル化する。ポリ
乳酸、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマーなどのポリヒドロキシ酸、ポリオルトエ
ステル、ポリ無水物及びポリホスファゼンなどの合成ポリマー、並びにコラーゲン、ポリ
アミノ酸、アルブミン及び他のタンパク質などの天然ポリマー、アルギン酸塩及び他の多
糖類並びにそれらの組み合わせから作製される微小粒子を含む多くの好適なデバイスが既
知である(米国特許第5,814,599号)。
1週~1年間、被験体に送達することが時折望ましい場合がある。様々な徐放、デポー又
は埋め込み剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液において溶解度が低い化
合物の薬学的に許容される非毒性塩、例えば、(a)リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、
タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ-又はジスルホン
酸、ポリガラクツロン酸などの多塩基酸との酸付加塩、(b)亜鉛、カルシウム、ビスマ
ス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど
の多価金属カチオン、又は例えば、N,N’-ジベンジル-エチレンジアミン若しくはエ
チレンジアミンから形成された有機カチオンを有する塩、あるいは(c)(a)及び(b
)の組み合わせ、例えば、タンニン酸亜鉛塩を含有し得る。加えて、本発明の化合物、又
は好ましくは前述したものなどの比較的不溶性の塩を、注射に好適な、例えばゴマ油と共
に、例えば、モノステアリン酸アルミニウムゲルなどのゲル中に処方することができる。
とりわけ好ましい塩は、亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸塩などである。別の種類の注
射用徐放デポー製剤は、例えば米国特許第3,773,919号に記載されるポリ乳酸/
ポリグリコール酸ポリマーなどのゆっくりと分解する非毒性の非抗原性ポリマー中にカプ
セル化されるために分散された化合物又は塩を含有する。化合物、又は好ましくは上述し
たものなどの比較的不溶性の塩は、特に動物での使用のために、コレステロールマトリッ
クスのシラスティックペレット中に処方することもできる。更なる徐放デポー又は埋め込
み製剤、例えば、ガス又は液体リポソームは、文献(米国特許第5,770,222号、
及び「Sustained and Controlled Release Drug
Delivery Systems」,J.R.Robinson ed.,Marc
el Dekker,Inc.,N.Y.,1978)で既知である。
ることを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであ
ろう。
典型的な哺乳類発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも1つのプ
ロモータ要素、抗体コード配列、並びに転写の終結及び転写物のポリアデニル化に必要な
シグナルを含む。付加的な要素には、エンハンサ、コザック配列並びにRNAスプライシ
ングのためのドナー及びアクセプタ部位に隣接している介在配列が含まれる。高効率の転
写は、SV40からの初期及び後期プロモータ、レトロウイルス、例えば、RSV、HT
LVI、HIVIからの長端末反復(long terminal repeats、LTRS)、及びサイト
メガロウイルス(cytomegalovirus、CMV)の初期プロモータで達成することができる
。しかしながら、細胞要素を使用することもできる(例えば、ヒトアクチンプロモータ)
。本発明の実施において使用するのに好適な発現ベクターとしては、例えば、pIRES
1neo、pRetro-Off、pRetro-On、PLXSN若しくはpLNCX
(Clonetech Labs,Palo Alto,CA)、pcDNA3.1(+
/-)、pcDNA/Zeo(+/-)又はpcDNA3.1/Hygro(+/-)(
Invitrogen)、PSVL及びPMSG(Pharmacia,Uppsala
,Sweden)、pRSVcat(ATCC37152)、pSV2dhfr(ATC
C37146)並びにpBC12MI(ATCC67109)などのベクターが挙げられ
る。使用することができる哺乳類の宿主細胞には、ヒトHela293、H9及びJur
kat細胞、マウスNIH3T3及びC127細胞、Cos1、Cos7及びCV1、ウ
ズラQC1-3細胞、マウスL細胞及びチャイニーズハムスター卵巣(Chinese hamster
ovary、CHO)細胞が含まれる。
発現させることができる。dhfr、gpt、ネオマイシン又はハイグロマイシンなどの
選択マーカーとの共トランスフェクションは、トランスフェクトされた細胞の特定及び単
離を可能にする。
幅され得る。DHFR(ジヒドロ葉酸レダクターゼ)マーカーは、目的の遺伝子の数百又
は更には数千のコピーを有する細胞株を開発するのに有用である。別の有用な選択マーカ
ーは、酵素グルタミンシンターゼ(GS)である(Murphy,et al.,Bio
chem.J.227:277-279(1991)、Bebbington,et a
l.,Bio/Technology10:169-175(1992))。これらのマ
ーカーを使用して、哺乳類細胞を選択的培地中で成長させ、最も高い耐性を有する細胞が
選択される。これらの細胞株は、染色体に組み込まれた増幅遺伝子(複数可)を含有する
。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)及びNSO細胞が抗体の生成に使用されること
が多い。
Cullen,et al.,Molec.Cell.Biol.5:438-447(
1985))に加え、CMVエンハンサ(Boshart,et al.,Cell41
:521-530(1985))の断片を含有する。例えば、制限酵素切断部位BamH
I、XbaI及びAsp7l8を伴う複数のクローニング部位は、目的の遺伝子のクロー
ニングを容易にする。ベクターは更に、ラットプレプロインスリン遺伝子の3’イントロ
ン、ポリアデニル化及び終結シグナルを含有する。
用される。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2-dhfr(ATCC受託番号37
146)の誘導体である。このプラスミドは、SV40初期プロモータの制御下でマウス
DHFR遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクトされる、ジヒドロ葉
酸活性を欠くチャイニーズハムスター卵巣細胞又は他の細胞は、化学療法剤メトトレキサ
ートを補充した選択的培地(例えば、α-MEM、Life Technologies
,Gaithersburg,MD)中で細胞を成長させることによって選択することが
できる。メトトレキサート(MTX)に耐性の細胞におけるDHFR遺伝子の増幅は、十
分に文書化されている(例えば、F.W.Alt,et al.,J.Biol.Che
m.253:1357-1370(1978)、J.L.Hamlin and CMa
,Biochem.et Biophys.Acta1097:107-143(199
0)及びM.J.Page and M.A.Sydenham,Biotechnol
ogy9:64-68(1991)を参照のこと)。増大したMTX濃度において成長し
た細胞は、DHFR遺伝子の増幅の結果として、標的酵素であるDHFRの過剰生成によ
り、薬物に対する耐性を発達させる。第2の遺伝子がDHFR遺伝子に連結されている場
合、通常、共増幅され、過剰発現される。このアプローチを使用して、増幅遺伝子(複数
可)の1,000を超えるコピーを有する細胞株を開発することができることが、当該技
術分野において知られている。続いて、メトトレキサートを回収する際、宿主細胞の1つ
以上の染色体(複数可)に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞株が得られる。
復(LTR)の強いプロモータ(Cullen,et al.,Molec.Cell.
Biol.5:438-447(1985))に加え、ヒトサイトメガロウイルス(CM
V)の即初期遺伝子のエンハンサ(Boshart,et al.,Cell41:52
1-530(1985))から単離された断片を含有する。プロモータの下流は、遺伝子
の組み込みを可能にするBamHI、XbaI及びAsp718制限酵素切断部位である
。これらのクローニング部位の後に、プラスミドは、ラットプレプロインスリン遺伝子の
3’イントロン及びポリアデニル化部位を含有する。他の高効率のプロモータ、例えば、
ヒトβアクチンプロモータ、SV40初期若しくは後期プロモータ、又は他のレトロウイ
ルス、例えばHIV及びHTLVIからの長末端反復も発現のために使用することができ
る。ClontechのTet-Off及びTet-On遺伝子発現系、並びに類似の系
を使用して、哺乳類細胞において調節された方法で、TNFを発現させることができる(
M.Gossen,and H.Bujard,Proc.Natl.Acad.Sci
.USA89:5547-5551(1992))。mRNAのポリアデニル化のために
、例えば、ヒト成長ホルモン又はグロビン遺伝子からの他のシグナルも使用することがで
きる。染色体に組み込まれた目的の遺伝子を有する安定した細胞株は、gpt、G418
又はハイグロマイシンなどの選択マーカーとの共トランスフェクションの際に選択するこ
ともできる。最初に1つを超える選択マーカー、例えばG418、に加えてメトトレキサ
ートを使用するのが有利である。
より、子ウシ腸ホスファターゼを使用して脱リン酸化する。次に、ベクターは1%アガロ
ースゲルから単離される。
リガーゼでライゲートする。次に、大腸菌HB101又はXL-1Blue細胞を形質転
換し、例えば、制限酵素分析を使用して、プラスミドpC4に挿入された断片を含有する
細菌を特定する。
ー卵巣(CHO)細胞が使用される。5μgの発現プラスミドpC4は、リポフェクチン
を使用して、0.5μgのプラスミドpSV2-neoで共トランスフェクトされる。プ
ラスミドpSV2-neoは、優性の選択マーカーである、G418を含む一群の抗生物
質に対して耐性を付与する酵素をコード化するTn5からのneo遺伝子を含有する。1
μg/mlのG418で補充したαーMEMに細胞を播種する。2日後、細胞をトリプシ
ン処理し、ハイブリドーマクローニングプレート(Greiner,Germany)中
の、10、25又は50ng/mlのメトトレキサート+1μg/mlのG418で補充
したαーMEMに播種する。約10~14日後、単一クローンをトリプシン処理した後、
異なる濃度のメトトレキサート(50nM、100nM、200nM、400nM、80
0nM)を使用して、6ウェルペトリ皿又は10mLフラスコに播種する。次に、最高濃
度のメトトレキサートで成長させているクローンを、更に高い濃度のメトトレキサート(
1mM、2mM、5mM、10mM、20mM)を含む新しい6ウェルプレートに移す。
100~200mMの濃度で成長するクローンが得られるまで同じ手順を繰り返す。所望
の遺伝子生成物の発現は、例えば、SDS-PAGE及びウエスタンブロットによって、
又は逆相HPLC分析によって分析される。
IgGモノクローナル抗体の生成。
要約。ヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスを
使用して、1つ以上のTNF媒介性疾患の処置のための、TNF作用を阻害するために治
療的に使用することができる高親和性の完全ヒトモノクローナル抗体を生成する。重鎖及
び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/JxC57/B
L6/J)F2ハイブリッドマウスをヒト組換えTNFで免疫化する(Taylor e
t al.,Intl.Immunol.6:579-591(1993)、Lonbe
rg,et al.,Nature368:856-859(1994)、Neuber
ger,M.,Nature Biotech.14:826(1996)、Fishw
ild,et al.,Nature Biotechnology14:845-85
1(1996))。いくつかの融合物が完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体
の1つ以上のパネルを生み出した。完全ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。全てはI
gG1κである。かかる抗体は、およそ1×109~9×1012の親和性定数を有する
ことが分かった。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ高親和性により、それ
らはTNF関連疾患、病態、又は障害における治療用途のための好適な候補となる。
キシド、EIA-酵素イムノアッセイ、FBS-ウシ胎児血清、H2O2-過酸化水素、
HRP-西洋わさびペルオキシダーゼ、ID-皮内(interadermal)、Ig-免疫グロブ
リン、TNF-組織壊死因子α、IP-腹腔内、IV-静脈内、Mab-モノクローナル
抗体、OD-光学密度、OPD-oフェニレンジアミン二塩酸塩、PEG-ポリエチレン
グリコール、PSA-ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシン、RT-室温、
SQ-皮下、v/v-単位容量あたりの容量、w/v-単位容量あたりの重量。
動物。ヒト抗体を発現することができるトランスジェニックマウスは、当該技術分野に
おいて既知であり、(例えば、GenPharm International,San
Jose,CA、Abgenix,Freemont,CA、及びその他)から市販さ
れており、ヒト免疫グロブリンを発現するが、マウスIgM又はIgκを発現しない。例
えば、かかるトランスジェニックマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ及び体
細胞突然変異を受けてヒト配列免疫グロブリンのレパートリーを生成する、ヒト配列導入
遺伝子を含有する(Lonberg,et al.,Nature368:856-85
9(1994))。軽鎖導入遺伝子は、例えば、部分的に、生殖系列ヒトVκ領域のほぼ
半分を含む酵母人工染色体クローンに由来し得る。加えて、重鎖導入遺伝子は、ヒトμ及
びヒトγ1の両方(Fishwild,et al.,Nature Biotechn
ology14:845-851(1996))並びに/又はγ3定常領域をコード化す
ることができる。適切な遺伝子型系統由来のマウスを免疫化及び融合プロセスにおいて使
用して、TNFに対する完全ヒトモノクローナル抗体を生成することができる。
めに使用することができる。以下の例示的な免疫化プロトコル後に、最初のいくつかの融
合を行うことができるが、他の類似の既知のプロトコルを使用することもできる。数匹の
14~20週齢の雌及び/又は外科的に去勢した雄のトランスジェニックマウスに対して
、最終容量100~400μl(例えば、200)で等量のTITERMAX又は完全フ
ロイントアジュバントで乳化した1~1000μgの組換えヒトTNFをIP又はIDに
接種する。各マウスはまた、任意選択的に、2SQ部位の各々に100μLの生理学的生
理食塩水中1~10μgを受けることもできる。その後、マウスは、1~7、5~12、
10~18、17~25及び/又は21~34日後にIP(1~400μg)及びSQ(
1~400μgx2)により等量のTITERMAX又は完全フロイントアジュバントで
乳化したTNFで、免疫化され得る。抗凝固薬なしで12~25及び25~40日後に眼
窩後穿刺によってマウスを出血させることができる。次に、血液を室温で1時間凝固させ
、血清を回収し、既知の方法によりTNF EIAアッセイを使用して滴定する。反復注
射が力価の増加を生じなければ、融合を行う。その際、マウスに、100μLの生理学的
生理食塩水に希釈した1~400μgのTNFの最終IVブースター注射を与えることが
できる。3日後、マウスを頸椎脱臼により安楽死させ、脾臓を無菌的に除去し、100U
/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び0.25μg/mLの
アンホテリシンB(PSA)を含有する、10mLの冷リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS
)中に浸漬することができる。PSA-PBSで脾臓を無菌灌流することにより、脾細胞
を採取する。細胞を冷PSA-PBS中で1回洗浄し、トリパンブルー染料排除を使用し
て計数し、25mMへペスを含有するRPMI1640培地に再懸濁する。
:10のマウス骨髄腫細胞対生脾臓細胞比率で融合を行うことができる。非限定的な例と
して、脾臓細胞及び骨髄腫細胞は一緒にペレット化することができる。次に、30秒かけ
てペレットを37℃でゆっくり1mLの50%(w/v)PEG/PBS溶液(PEG分
子量1,450、Sigma)に再懸濁することができる。次いで、1分かけて25mM
へペスを含有する10.5mLのRPMI1640培地(37℃)をゆっくり添加するこ
とによって、融合を停止させることができる。融合細胞を5分間500~1500rpm
で遠心分離する。その後、細胞をHAT培地(25mMへペス、10%胎児クローンI血
清(Hyclone)、1mMピルビン酸ナトリウム、4mM L-グルタミン、10μ
g/mLのゲンタマイシン、2.5%Origen培養サプリメント(Fisher)、
10%653調整RPMI1640/へペス培地、50μM2-メルカプトエタノール、
100μMヒポキサンチン、0.4μMアミノプテリン、及び16μMチミジンを含有す
るRPMI1640培地)に再懸濁した後、15の96ウェル平底組織培養プレートに2
00μL/ウェルで平板培養する。次に、7~10日間、5%CO2及び95%空気を含
有する加湿した37℃のインキュベータにプレートを配置する。
Fに特異的なヒトIgG抗体についてマウス血清をスクリーニングすることができる。簡
潔に、PBS中2μg/mLのTNFで一晩プレートをコーティングすることができる。
0.02%(v/v)Tween20を含有する0.15M生理食塩水で洗浄した後、ウ
ェルをPBS中1%(w/v)BSA、200μL/ウェルで、室温で1時間遮断するこ
とができる。プレートを直ちに使用するか、又は後に使用するために-20℃で凍結する
。マウス血清希釈物を、50μL/ウェルでTNFコーティングしたプレート上で、室温
で1時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、1%BSA-PBS中に1:30
,000で希釈したFc特異的の50μL/ウェルHRP標識ヤギ抗ヒトIgGで、室温
において1時間プローブする。プレートを再度洗浄することができ、100μL/ウェル
のクエン酸塩-リン酸塩基質溶液(0.1Mクエン酸及び0.2Mリン酸ナトリウム、0
.01%H2O2及び1mg/mL OPD)を15分かけて室温で添加する。次に、2
5μL/ウェルで反応停止溶液(4N硫酸)を添加し、自動プレート分光光度計により4
90nmでODを読み取る。
、完全ヒト免疫グロブリンを分泌する成長陽性ハイブリドーマを検出することができる。
簡潔に、96ウェルのポップアウトプレート(VWR、610744)を、4℃で一晩、
炭酸ナトリウム緩衝剤中10μg/mLのヤギ抗ヒトIgG Fcでコーティングするこ
とができる。プレートを洗浄し、37℃で1時間、1%BSA-PBSで遮断し、直ちに
使用するか、又は-20℃で凍結する。未希釈ハイブリドーマ上清を、プレート上で、3
7℃において1時間インキュベートする。プレートを洗浄し、1%BSA-PBS中に1
:10,000で希釈したHRP標識ヤギ抗ヒトκで、37℃において1時間プローブす
る。次に、上述のように、プレートを基質溶液と共にインキュベートする。
セイを使用してTNFに対する反応性について同時にアッセイすることができる。例えば
、上記のように、上清をヤギ抗ヒトIgG Fcプレート上でインキュベートし、洗浄し
た後、室温で1時間、1ウェルあたり適切な計数で、放射線標識されたTNFを用いてプ
ローブする。ウェルをPBSで2回洗浄し、好適な計数器を使用して、結合した放射線標
識されたTNFを定量化する。
り系列的にサブクローニングすることができる。結果として得られたクローン集団を拡張
し、凍結培地(95%FBS、5%DMSO)中で凍結保存し、液体窒素中で保管する。
クリーニングするために使用されたものと類似の形式のEIAを使用して達成することが
できる。上述のように96ウェルプレート上にTNFをコーティングすることができ、2
μg/mLの精製された抗体を、室温で1時間プレート上でインキュベートすることがで
きる。プレートを洗浄し、1%BSA-PBS中に1:4000で希釈したHRP標識ヤ
ギ抗ヒトIgG1又はHRP標識ヤギ抗ヒトIgG3で、室温で1時間プローブする。プ
レートを再度洗浄し、上述のように基質溶液と共にインキュベートする。
F捕捉EIA及びBIAcore技術を使用して好適に評価することができる。精製され
たヒトTNF抗体の段階的濃度は、上述のように、アッセイにおいて、2μg/mLのT
NFでコーティングされたEIAプレートへの結合について評価することができる。その
後、相対結合効率を示す片対数プロットとしてODを表すことができる。
得ることができる。BIAcore CM-5(カルボキシメチル)チップをBIAco
re2000ユニットに配置する。HBS緩衝剤(0.01M HEPES、0.15M
NaCl、3mM EDTA、0.005% v/v P20界面活性剤、pH7.4
)を、安定したベースラインが得られるまで、5μl/分でチップのフローセル上に流す
。200μLの水中15mgのEDC(N-エチル-N’-(3-ジメチル-アミノプロ
ピル)-カルボジイミド塩酸塩)の溶液(100μL)を、200μLの水中2.3mg
のNHS(N-ヒドロキシコハク酸イミド)の100μLの溶液に添加する。結果として
得られた溶液の40μLをチップ上に注入する。6μLのヒトTNFの溶液(10mM酢
酸ナトリウム中15μg/mL、pH4.8)をチップ上に注入し、約500RUの増加
をもたらす。緩衝剤をTBS/Ca/Mg/BSA泳動緩衝剤(20mMトリス、0.1
5M塩化ナトリウム、2mM塩化カルシウム、2mM酢酸マグネシウム、0.5%トリト
ンX-100、25μg/mL BSA、pH7.4)に変更し、一晩チップ上に流して
それを平衡化し、全ての未反応のコハク酸エステルを加水分解又はキャップする。
る。流量を30μL/分に調整し、器具の温度を25℃に調整する。1つはTNFが固定
化され(試料)、2つ目は非誘導化フローセル(ブランク)である、2つのフローセルを
動態実行に使用する。各抗体濃度を120μL、フローセル上に30μL/分で注入し(
会合相)、続いて360秒間連続して緩衝剤を流す(解離相)。各30μLの2Mチオシ
アン酸グアニジンを2回順次注入することにより、チップの表面を再生する(組織壊死因
子α/抗体複合体の解離)。
.0を使用して行われる。各抗体濃度について、ブランクセンソグラムを試料センソグラ
ムから減ずる。解離(kd,sec-1)及び会合(ka,mol-1sec-1)の両
方についてグローバルフィットを行い、解離定数(KD,mol)を算出する(kd/k
a)。抗体親和性が十分に高いため、捕捉された抗体のRUが100超である場合、抗体
の追加希釈が実行される。
抗ヒトTNFモノクローナル抗体の生成。いくつかの融合を行い、ヒトTNFに特異的
な数十の抗体を生み出す各融合物を15のプレート(1440ウェル/融合物)に播種す
る。これらのうち、いくつかは、ヒト及びマウスIg鎖の組み合わせからなることがわ分
かる。残りのハイブリドーマは、ヒト重鎖及び軽鎖のみからなる抗TNF抗体を分泌(se
cret)する。ヒトハイブリドーマの全てがIgG1κであることが予想される。
んど又は全てからの精製された抗体が、濃度依存的にTNFに結合することを確認する。
図1~2は、これらの抗体の相対的結合効率の結果を示す。この場合、抗体のその同族抗
原(エピトープ)に対する結合活性度を測定する。TNFを直接EIAプレートに結合す
ると、タンパク質の変性を引き起こし得、見かけ上の結合親和性は、未変性タンパク質へ
の結合を反映することができないことに留意するべきである。50パーセントの結合が広
範な濃度にわたって見られる。
ル抗体のいくつかが1×10-9~7×10-12の範囲のKDを有して非常に高い親和
性であることを明らかにする。
いくつかの融合は、ヒトTNFで免疫化されるヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を
含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利用して行われる。IgG1κアイソタイプ
のいくつかの完全ヒトTNF反応性IgGモノクローナル抗体のセットを生成する。完全
ヒト抗TNF抗体を更に特徴付けする。生成された抗体のうちのいくつかは、1×109
~9×1012の親和性定数を有する。これらの完全ヒトモノクローナル抗体の予期せぬ
高親和性により、それらは、TNF依存疾患、病態又は関連状態における治療用途に好適
なものとなる。
要約。重鎖及び軽鎖両方のヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有する(CBA/
JxC57BL/6J)F2ハイブリッドマウス(1~4)を組換えヒトTNFαで免疫
化した。GenTNVと命名された1つの融合が、固定化された組換えヒトTNFαに結
合する完全ヒトIgG1κモノクローナル抗体を8つ生み出した。特定直後、8つの細胞
株は、更に特徴付けするためにMolecular Biologyに譲渡された。これ
らMabは配列が完全にヒトであるため、それらはヒトにおけるcA2(Remicad
e)よりも免疫原性が低いと予想される。
キシド、EIA-酵素イムノアッセイ、FBS-ウシ胎児血清、H2O2-過酸化水素、
HC-重鎖、HRP-西洋わさびペルオキシダーゼ、ID-皮内(interadermal)、Ig
-免疫グロブリン、TNF-組織壊死因子α、IP-腹腔内、IV-静脈内、Mab-モ
ノクローナル抗体、OD-光学密度、OPD-oフェニレンジアミン二塩酸塩、PEG-
ポリエチレングリコール、PSA-ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシン、
RT-室温、SQ-皮下、TNFα-腫瘍壊死因子α、v/v-単位容量あたりの容量、
w/v-単位容量あたりの重量。
利用して、組換えヒトTNFαに特異的な完全ヒトモノクローナル抗体を生成した。cA
2(Remicade)は、血清半減期が増加し、免疫原性に関する副作用が減少する利
益を有して、TNFα媒介性疾患に関与する炎症性プロセスを治療的に阻害するために使
用されるため、これらの固有の抗体を使用することができると期待される。
動物ヒト免疫グロブリンを発現するが、マウスIgM又はIgκを発現しないトランス
ジェニックマウスは、GenPharm Internationalにより開発されて
きた。これらのマウスは、V(D)J結合、重鎖クラススイッチ、及び体細胞突然変異を
受けて抗原特異的ヒト免疫グロブリン(1)のレパートリーを生成する、機能性ヒト抗体
導入遺伝子を含有する。軽鎖導入遺伝子は、部分的に、生殖系列ヒトVκ遺伝子座のほぼ
半分を含む酵母人工染色体クローンに由来する。いくつかのVH遺伝子に加えて、重鎖(
HC)導入遺伝子は、ヒトμ及びヒトγ1(2)、並びに/又はγ3定常領域の両方をコ
ード化する。本明細書に記載されるモノクローナル抗体を生成するための免疫化及び融合
プロセスにおいて、HCo12/KCo5遺伝子型系統由来のマウスを使用した。
受容体-Fc融合タンパク質(p55-sf2)(5)を充填したカラムを使用して、ア
フィニティクロマトグラフィにより、ヒトTNFαを、C237A細胞からの組織培養上
清から精製した。細胞上清を、その容量の9分の1の10xDulbeccoのPBS(
D-PBS)と混合し、4mL/分で4℃においてカラムを通過させた。次に、PBSで
カラムを洗浄し、0.1Mクエン酸ナトリウム、pH3.5でTNFαを溶出し、2Mト
リスHCl、pH8.5で中和した。精製されたTNFαは、10mMトリス、0.12
M塩化ナトリウム、pH7.5に緩衝剤交換され、0.2umのシリンジフィルタを通し
て濾過された。
Titermaxアジュバントで乳化した合計100μgのTNFα(ロットJG102
298又はJG102098)で、IP(200μL)及びID(尾の付け根にて100
μL)により免疫化した。抗凝固薬なしで21及び35日目に眼窩後方穿刺によりマウス
を出血させた。血液を室温で1時間凝固させ、血清を回収し、TNFα固相EIAアッセ
イを使用して滴定した。28日目の注射後、マウスを7週間休ませた後に、GenTNV
と命名された融合を行った。その後、TNFαに対して1:160の特定のヒトIgG力
価を有するマウスに、100μLの生理学的生理食塩水で希釈した50μgのTNFαの
最終IVブースター注射を与えた。3日後、マウスを頸椎脱臼により安楽死させ、脾臓を
無菌的に除去し、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン
及び0.25μg/mLのアンホテリシンB(PSA)を含有する、10mLの冷リン酸
塩緩衝生理食塩水(PBS)中に浸漬した。PSA-PBSで脾臓を無菌灌流することに
より、脾細胞を採取した。細胞を冷PSA-PBS中で1回洗浄し、Coulter計数
器を使用して計数し、25mMへペスを含有するRPMI1640培地に再懸濁した。
5月14日に、Centocor’s Product Developmentグルー
プから非分泌マウス骨髄腫融合パートナー653を受け取った。細胞株を、10%(v/
v)FBS(Cell Culture Labs)、1mMピルビン酸ナトリウム、0
.1mM NEAA、2mM L-グルタミン(全てJRH Biosciencesか
ら)で補充したRPMI培地(JRH Biosciences)中で拡張し、95%F
BS及び5%DMSO(Sigma)中で凍結保存した後、CBSの蒸気相液体窒素冷凍
庫に保管した。細胞バンクは無菌であり(Quality Control Cento
cor,Malvern)、マイコプラズマ(Bionique Laboratori
es)がなかった。細胞は融合まで対数増殖期培養物内で維持された。融合前に、それら
をPBS中で洗浄し、計数し、トリパンブルー染料排除により生存率を決定した(95%
超)。
orのMolecular Biologyで生成された。細胞株を、5%(v/v)F
BS(Cell Culture Labs)、2mM L-グルタミン(全てJRH
Biosciencesから)及び0.5:g/mLのマイコフェノール酸で補充したI
MDM培地(JRH Biosciences)中で拡張し、95%FBS及び5%DM
SO(Sigma)中で凍結保存した後、CBS(13)の蒸気相液体窒素冷凍庫に保管
した。細胞バンクは無菌であり(Quality Control Centocor,
Malvern)、マイコプラズマ(Bionique Laboratories)が
なかった。
を使用して行った。簡潔に、脾臓細胞及び骨髄腫細胞を一緒にペレット化した。30秒間
かけてペレットを37℃でゆっくり1mLの50%(w/v)PEG/PBS溶液(PE
G分子量1,450g/モル、Sigma)に再懸濁した。1分かけて10.5mLのR
PMI培地(添加剤なし)(JRH)(37℃)をゆっくり添加することにより、融合を
停止させた。融合細胞を5分間750rpmで遠心分離した。次いで、細胞をHAT培地
(10%ウシ胎児血清(JRH)、1mMピルビン酸ナトリウム、2mM L-グルタミ
ン、10μg/mLゲンタマイシン、2.5%Origen培養サプリメント(Fish
er)、50μM2-メルカプトエタノール、1%653調整RPMI培地、100μM
ヒポキサンチン、0.4μMアミノプテリン、及び16μMチミジンを含有するRPMI
/HEPES培地)に再懸濁した後、5つの96ウェル平底組織培養プレートにおいて2
00μL/ウェルで平板培養した。次に、7~10日間、5%CO2及び95%空気を含
有する加湿した37℃のインキュベータにプレートを配置した。
NFαに特異的なヒトIgG抗体についてマウス血清をスクリーニングした。簡潔に、P
BS中1μg/mLのTNFαで一晩プレートをコーティングした。0.02%(v/v
)Tween20を含有する0.15M生理食塩水で洗浄した後、ウェルをPBS中1%
(w/v)BSA、200μL/ウェルで、室温で1時間遮断した。プレートは、直ちに
使用するか、又は後に使用するために-20℃で凍結されるかのいずれかであった。マウ
ス血清を、50μL/ウェルで、室温で1時間、2倍階段希釈法で、ヒトTNFαコーテ
ィングされたプレート上でインキュベートした。プレートを洗浄した後、1%BSA-P
BS中に1:30,000で希釈したFc特異的(Accurate)の50μL/ウェ
ルのHRP標識ヤギ抗ヒトIgGで、室温において1時間プローブした。プレートを再度
洗浄し、100μL/ウェルのクエン酸塩-リン酸塩基質溶液(0.1Mクエン酸及び0
.2Mリン酸ナトリウム、0.01%H2O2及び1mg/mL OPD)を15分かけ
て室温で添加した。次いで、25μL/ウェルで反応停止溶液(4N硫酸)を添加し、自
動プレート分光光度計を使用して490nmでODを読み取った。
は、マウス及びヒト免疫グロブリン鎖の両方を生成することができるため、2つの別個の
EIAアッセイを使用して、ヒト軽鎖及びヒト重鎖の両方の存在について成長陽性ハイブ
リドーマクローンを試験した。プレートを上述のようにコーティングし、未希釈のハイブ
リドーマ上清を37℃で1時間、プレート上でインキュベートした。プレートを洗浄し、
37℃で1時間、1%BSA-HBSS中で1:10,000に希釈したHRP抱合ヤギ
抗ヒトκ(Southern Biotech)抗体、又は1%BSA-HBSS中で1
:30,000に希釈したHRP抱合ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的抗体のいずれかでプ
ローブした。次に、上述のように、プレートを基質溶液とともにインキュベートした。抗
ヒトκ及び抗ヒトIgG Fc EIA形式の両方で陽性シグナルをもたらさなかったハ
イブリドーマクローンは廃棄された。
クリーニングするために使用されたものと類似の形式のEIAを使用して達成した。4Ε
Cで一晩、炭酸ナトリウム緩衝剤中10:g/mLのヤギ抗ヒトIgG(H+L)でEI
Aプレートをコーティングし、上記のように遮断した。24ウェル培養物からの純粋な上
清を、室温で1時間、プレート上でインキュベートした。プレートを洗浄し、1%BSA
-PBS中に1:4000で希釈したHRP標識ヤギ抗ヒトIgG1、IgG2、IgG
3又はIgG4(Binding Site)で、室温で1時間プローブした。プレート
を再度洗浄し、上述のように基質溶液とともにインキュベートした。
αタンパク質で免疫化されたGenPharmマウスから、GenTNVと命名された融
合を1回行った。この融合から、196の成長陽性ハイブリッドがスクリーニングされた
。ヒトTNFαと反応性の完全ヒトIgG抗体を分泌した8つのハイブリドーマ細胞株を
特定した。これらの8つの細胞株はそれぞれ、ヒトIgG1κアイソタイプの免疫グロブ
リンを分泌し、限界希釈により全てを2回サブクローニングして、安定した細胞株を得た
(90%超均質)。細胞株名及びそれぞれのCコード表記を表1に列挙する。細胞株の各
々は、液体窒素中に保管された12-バイアル研究細胞バンクにおいて凍結された。
フェクション及び更なる特徴付けのために、1999年2月18日にMolecular
Biologyグループに引き渡された。
GenTNV融合は、Centocorで調製された組換えヒトTNFαで免疫化され
たヒト可変及び定常領域抗体導入遺伝子を含有するハイブリッドマウスからの脾細胞を利
用して行われた。IgG1κアイソタイプの8つの完全ヒトTNFα反応性IgGモノク
ローナル抗体を生成した。更なる特徴付け及び開発のために、親細胞株をMolecul
ar Biologyグループに移した。これらの新しいヒト抗体のうちの1つは、Re
micadeと比較して、免疫原性及びアレルギー型合併症が減少する潜在的な利益を有
して、抗炎症に有用である可能性がある。
6:579-591(1993)。
。
(1996)。
:845-851(1996)。
。
要約。TNV表記の8つのヒトモノクローナル抗体(mAb)のパネルは、明らかに高
結合活性で固定化されたヒトTNFαに結合することが認められた。8つのmAbのうち
の7つは、組換えTNF受容体へのヒトTNFαの結合を効率的に遮断することを示した
。7つのmAbをコード化するDNAの配列分析は、全てのmAbがヒトV領域を有して
いることを確認した。DNA配列は、3対のmAbが互いに同一であり、そのため8つの
mAbの元のパネルがTNV14、TNV15、TNV148、及びTNV196で表さ
れる4つの別個のmAbのみを含有していることも明らかにした。mAbの推定アミノ酸
配列の分析及びインビトロTNFα中和データの結果に基づいて、mAb TNV148
及びTNV14を更なる研究のために選択した。
中同じサブグループの他のヒト抗体のその位置に見られなかったため、それを既知の生殖
系列フレームワークe配列と一致させるために、部位特異的DNA突然変異誘発を行って
、その位置にセリン残基をコード化した。セリン修飾mAbはTNV148Bと表記され
た。TNV148B及びTNV14の重鎖及び軽鎖可変領域をコード化するPCR増幅D
NAを、別のヒトmAb(12B75)の最近クローニングされた重鎖及び軽鎖遺伝子に
基づいた(国際公開第02/12500号として公開された、IL-12Antibod
ies,Compositions,Methods and Usesと題される、2
000年10月7日出願の米国特許出願第60/236,827号、参照により全体が本
明細書に組み込まれる)、新しく調製した発現ベクター内にクローニングした。
ウス骨髄腫細胞を、それぞれの重鎖及び軽鎖発現プラスミドでトランスフェクトし、高レ
ベルの組換えTNV148B及びTNV14(rTNV148B及びrTNV14)mA
bを生成する細胞株について2回のサブクローニングによりスクリーニングした。経時的
なmAb生成の成長曲線及び安定性の評価は、653トランスフェクタントクローンC4
66D及びC466Cが使用済培養物において安定して約125:g/mlのrTNV1
48B mAbを生成し、一方Sp2/0トランスフェクタント1.73-12-122
(C467A)が使用済培養物において安定して約25:g/mlのrTNV148B
mAbを生成したことを示した。同様の分析が、Sp2/0トランスフェクタントクロー
ンC476Aが使用済培養物において18:g/mlのrTNV14を生成したことを示
した。
Co5遺伝子型)由来の8つのmAbのパネルは、ヒトTNFαに結合しかつ完全ヒトI
gG1κアイソタイプを有することを前に示した。単純な結合アッセイを使用して、TN
Fαが組換えTNF受容体に結合するのを遮断する能力を評価することにより、本発明の
例示的なmAbがTNFα中和活性を有する可能性があるかどうかを決定した。これらの
結果、DNA配列結果、及びmAbのいくつかのインビトロ特徴付けに基づいて、更に特
徴付けされるmAbとしてTNV148が選択された。
ード化する遺伝子発現ベクター内に合うように修飾し、十分に特徴付けされた653及び
Sp2/0マウス骨髄腫細胞内に導入し、結果として得られたトランスフェクトされた細
胞株を、元のハイブリドーマ細胞株の40倍のmAbを生成するサブクローンが特定され
るまでスクリーニングした。
試薬及び細胞。TRIZOL試薬はGibco BRLから購入した。プロテイナーゼ
KはSigma Chemical Companyから得た。逆転写酵素はLife
Sciences,Inc.から得た。Taq DNAポリメラーゼはPerkin E
lmer Cetus又はGibco BRLのいずれかから得た。制限酵素はNew
England Biolabsから購入した。QIA quick PCR Puri
fication KitはQiagenから得た。QuikChange Site-
Directed Mutagenesis KitはStratageneから購入し
た。Wizardプラスミドミニプレップキット及びRNasinはPromegaから
であった。OptiplatesはPackardから得た。125IodineはAm
ershamから購入した。カスタムオリゴヌクレオチドはKeystone/Bios
ource Internationalから購入した。この作業で使用したオリゴヌク
レオチドの名称、識別番号、及び配列を表2に示す。
されたオリゴヌクレオチド
オリゴヌクレオチド5’14s及びHuH-J6によりコード化されるアミノ酸を配列
の上に示す。「M」アミノ酸残基は翻訳開始コドンを表す。オリゴヌクレオチド5’14
s及びHuH-J6の下線付き配列は、それぞれ、BsiWI及びBstBI制限部位を
示す。HuH-J6の斜線はエクソン/イントロン境界に対応する。配列がマイナス鎖に
対応するオリゴヌクレオチドは、3’-5’配向で書かれていることに留意する。
ラスコ中のIMDM、5%FBS、及び2mMグルタミン(培地)中で拡張させた。これ
らの細胞は、本明細書に記載される抗TNF DNAで2~3週間後にトランスフェクト
されるまで、連続培養において維持された。解凍した5日後に培養物のいくつかを採取し
、遠心分離によりペレット化し、95%FBS、5%DMSOに再懸濁し、30のバイア
ルに等分し、凍結し、後に使用するために保管した。同様に、Sp2/0マウス骨髄腫細
胞の凍結バイアルを1つ得た。バイアルを解凍し、上述のように新しい凍結物(freeze-d
own)を調製し、凍結バイアルをCBCの冷凍庫ボックスAA及びAB内で保管した。こ
れらの細胞を解凍し、本明細書に記載される全てのSp2/0トランスフェクションに使
用した。
ドーマ細胞上清を使用して、mAbが組換えTNF受容体融合タンパク質p55-sf2
への125I標識TNFαの結合を遮断する能力についてアッセイした(Scallon
et al.(1995)Cytokine7:759-770)。37℃で1時間イ
ンキュベートする間に、PBS中0.5:g/mLで50:lのp55-sf2をOpt
iplateに添加してウェルをコーティングした。PBS/0.1%BSAを希釈剤と
して使用して、8つのTNV細胞上清の系列希釈を、96ウェル丸底プレートにおいて調
製した。抗IL-18mAbを含有する細胞上清が陰性対照として含まれ、cA2(抗T
NFキメラ抗体、Remicade、米国特許第5,770,198号、参照により全体
が本明細書に組み込まれる)でスパイクされた同じ抗IL-18上清が陽性対照として含
まれた。最終TNFα濃度が5ng/mlとなるように、125I標識TNFα(58:
Ci/:g,D.Shealy)を100:lの細胞上清に添加した。混合物を室温で1
時間プレインキュベートした。コーティングされたOptiplatesを洗浄して未結
合のp55-sf2を除去し、50:lの125I-TNFα/細胞上清混合物をOpt
iplatesに移した。室温で2時間後、PBS-Tweenで3回、Optipla
tesを洗浄した。100:lのMicroscint-20を添加し、TopCoun
t γ計数器を使用して結合したcpmを決定した。
BSで1回洗浄した後にTRIZOL試薬を添加した。7×106~1.7×107の細
胞を1mlのTRIZOLに再懸濁した。200μlのクロロホルムの添加後に管を激し
く振った。試料を4℃で10分間遠心分離した。水相を新しいmicrofuge管に移
し、等量のイソプロパノールを添加した。管を激しく振り、室温で10分間インキュベー
トした。次に、試料を4℃で10分間遠心分離した。ペレットを1mlの70%エタノー
ルで1回洗浄し、真空乾燥機で短時間乾燥させた。RNAペレットを40μlのDEPC
処理水で再懸濁した。RNA調製物の品質は、1%アガロースゲル中で0.5μlを分画
することによって決定された。使用するまで、RNAを-80℃の冷凍庫に保管した。
1μgのオリゴヌクレオチド119(重鎖)又はオリゴヌクレオチド117(軽鎖)のい
ずれか(表1を参照のこと)を含む混合物を調製した。この混合物を水浴中で70℃で1
0分間インキュベートした後、氷上で10分間冷却した。2.5μlの10×逆転写酵素
緩衝剤、10μlの2.5mM dNTP、1μlの逆転写酵素(20単位)、及び0.
4μlのリボヌクレアーゼ阻害剤RNasin(1単位)から構成される別個の混合物を
調製した。13.5μlのこの混合物を、11.5μlの冷RNA/オリゴヌクレオチド
混合物に添加し、反応物を42℃で40分間インキュベートした。その後、使用するまで
cDNA合成反応物を-20℃の冷凍庫に保管した。
をPCR増幅した。重鎖DNAの増幅をプライムする能力について、5つのオリゴヌクレ
オチド対(366/354、367/354、368/354、369/354、及び3
70/354、表1)を同時に試験した。軽鎖DNAの増幅をプライムする能力について
、2つのオリゴヌクレオチド対(362/208及び363/208)を同時に試験した
。総容量50μlにおいて2単位のPLATINUM(商標)高忠実度(HIFI)Ta
q DNAポリメラーゼを使用して、PCR反応を行った。各反応物は、2μlのcDN
A反応物、10ピコモルの各オリゴヌクレオチド、0.2mMのdNTP、5μlの10
XHIFI緩衝剤、及び2mMの硫酸マグネシウムを含んでいた。熱サイクラープログラ
ムは、95℃で5分間、続いて(94℃で30秒間、62℃で30秒間、68℃で1.5
分間)を30サイクルであった。その後、68℃で10分間の最終インキュベーションが
行われた。
従い、QIAquick(商標)PCR Purification Kitを使用して
それらを精製した。50μlの減菌水を使用してスピンカラムからDNAを溶出させた後
、真空乾燥機を使用して10μlの容量まで乾燥させた。次に、総容量20μlの、1μ
lの精製されたPCR生成物、10μMオリゴヌクレオチドプライマー、4μlのBig
Dye Terminator(商標)ready reaction mix、及び1
4μlの減菌水でDNA配列決定反応物を設定した。オリゴヌクレオチド対367/35
4で作製された重鎖PCR生成物は、オリゴヌクレオチドプライマー159及び360を
用いて配列決定された。オリゴヌクレオチド対363/208で作製された軽鎖PCR生
成物は、オリゴヌクレオチド34及び163を用いて配列決定された。配列決定の熱サイ
クラープログラムは、25サイクルの(96℃で30秒間、50℃で15秒間、60℃で
4分間)、続いて4℃で一晩であった。反応生成物は、ポリアクリルアミドゲルを介して
分画され、ABI377DNAシーケンサを使用して検出された。
5をセリン残基に置き換えるために、TNV148重鎖可変領域DNA配列の単一ヌクレ
オチドを変更した。相補的オリゴヌクレオチド399及び400(表1)を設計し、製造
業者により説明されるように、QuikChange(商標)部位特異的突然変異誘発法
を使用して、この変更を起こさせた。15%ポリアクリルアミドゲルにより2つのオリゴ
ヌクレオチドを最初に分画し、主要バンドを精製した。10ng又は50ngのいずれか
のTNV148重鎖プラスミドテンプレート(p1753)、5μlの10X反応緩衝剤
、1μlのdNTPミックス、125ngのプライマー399、125ngのプライマー
400及び1μlのPfu DNAポリメラーゼを使用して、突然変異誘発反応物を調製
した。減菌水を添加して、総容量を50μlにした。次に、95℃で30秒間、その後、
95℃で30秒間、55℃で1分間、64℃で1分間、そして68℃で7分間のサイクル
を14回繰り返し、続いて30℃で2分間(1サイクル)インキュベートするようにプロ
グラムされた熱サイクラーにおいて、反応ミックスをインキュベートした。これらの反応
物は、変異原性オリゴヌクレオチドを、他の点では同一の新しく合成されたプラスミドに
組み込むように設計された。元のTNV148プラスミドを除去するために、元のメチル
化プラスミドのみを切断する1μlのDpnIエンドヌクレアーゼを添加した後、試料を
37℃で1時間インキュベートした。次に、1μlの反応物を使用して、標準的な熱ショ
ック方法によりEpicurian Coli XL1-Blueスーパーコンピテント
大腸菌を形質転換し、LB-アンピシリン寒天プレート上で平板培養した後に形質転換さ
れた細菌を特定した。製造業者により説明されるWizard(商標)キットを使用して
、プラスミドミニプレップを調製した。Wizard(商標)カラムから試料を溶出した
後、エタノールでプラスミドDNAを沈殿させてプラスミドDNAを更に精製し、その後
20μlの減菌水に再懸濁した。次に、DNA配列分析を行って、所望の塩基変更を有す
るプラスミドクローンを特定し、他の塩基変更が不注意にTNV148コード配列内に導
入されなかったことを確認した。セクション4.3に記載される同じパラメータを使用し
て、1μlのプラスミドを、3μlのBigDyeミックス、1μlのpUC19フォワ
ードプライマー、及び10μlの減菌水で調製されたサイクル配列決定反応物に供した。
前にクローニングされた12B75コード重鎖及び軽鎖遺伝子のゲノムコピーから、それ
ぞれ、新しいヒトIgG1発現ベクター及び新しいヒトκ発現ベクターを調製した(これ
は、国際公開第02/12500号として公開された、IL-12Antibodies
,Compositions,Methods and Usesと題される、2000
年10月7日出願の米国特許出願第60/236,827号に開示され、参照により全体
が本明細書に組み込まれる)。最終ベクターは、任意の適切に設計されたPCR増幅可変
領域で、既存の可変領域配列の簡単な一工程置換を可能にするように設計された。
領域を含有する6.85kbのBamHI/HindIII断片をp1560からpUC
19に移してp1743を作製した。p1560と比較してサイズがより小さいこのプラ
スミドは、製造業者のプロトコルに従い、翻訳開始部位のすぐ上流に固有のBsiWIク
ローニング部位を導入するための、QuikChange(商標)突然変異誘発の使用(
オリゴヌクレオチドBsiWI-1及びBsiWI-2を使用する)を可能にした。結果
として得られたプラスミドはp1747と呼ばれた。BstBI部位を可変領域の3’端
に導入するために、5’オリゴヌクレオチドプライマーはSalI及びBstBI部位で
設計された。このプライマーをpUCリバースプライマーとともに使用してp1747か
ら2.75kbの断片を増幅した。次に、この断片を12B75可変領域の自然に生じる
SalI部位及びHindIII部位にクローニングして戻し、それにより固有のBst
B1部位を導入した。p1750と表記される結果として得られた中間ベクターは、Bs
iWI及びBstBI端を有する可変領域断片を受容することができた。定常領域も12
B75遺伝子に由来する重鎖ベクターのバージョンを調製するために、p1750のBa
mHI-HindIIIインサートは、HindIII部位の下流にEcoRI部位を有
するためにpBR322に移された。次に、結果として得られたプラスミドp1768を
、HindIII及びEcoRIで消化し、p1560からpBCに大きなBamHI-
BamHI断片をクローニングすることによって得られたサブクローンであるp1744
からの5.7kbのHindIII EcoRI断片にライゲートした。次に、結果とし
て得られたプラスミドp1784は、BsiWI及びBstBI端を有するTNV Ab
cDNA断片のベクターとして使用された。追加の作業は、12B75遺伝子からのI
gG1定常領域を含み、12B75重鎖J-Cイントロンをどの程度含有するかによって
互いに異なる、発現ベクターp1788及びp1798を調製するために行われた。
タ及び可変領域を含有する5.7kbのSalI/AflII断片を、p1558からプ
ラスミドL28のXhoI/AflII部位に移した。この新しいプラスミドp1745
は、突然変異誘発工程のためのより小さなテンプレートを提供した。オリゴヌクレオチド
(C340salI及びC340sal2)を使用して、QuikChange(商標)
突然変異誘発により、可変領域の5’端に固有のSalI制限部位を導入した。結果とし
て得られた中間ベクターp1746は、可変領域断片がクローニングされ得る固有のSa
lI及びAflII制限部位を有していた。p1746にクローニングされた任意の可変
領域断片は、軽鎖遺伝子の3’半分と結合されることが好ましいであろう。この目的のた
めに使用され得る12B75軽鎖遺伝子の3’半分からの制限断片を調製するために、オ
リゴヌクレオチドBAHN-1及びBAHN-2を互いにアニールして、制限部位Bsi
W1、AflII、HindII、及びNotIを含有し、KpnI及びSacI部位に
ライゲートされ得る端部を含有する二本鎖リンカーを形成した。このリンカーをpBCの
KpnI部位とSacI部位との間にクローニングして、プラスミドp1757を得た。
p1558をAflIIで消化した後、HindIIIで部分的に消化することにより生
成された、12B75軽鎖定常領域を含有する7.1kbの断片を、p1757のAfl
II部位とHindII部位との間にクローニングしてp1762を得た。この新しいプ
ラスミドは、遺伝子の2つの半分をつなぐ、プロモータ及び可変領域を含有するBsiW
I/AflII断片が移され得るBsiWI及びAflIIの固有の部位を含有していた
。
に、全てのRT-PCR反応物(上記を参照のこと)をKlenow酵素で処理した。重
鎖PCR断片を制限酵素BsiWI及びBstBIで消化した後、プラスミドL28(1
2B75系中間ベクターp1750はまだ調製されていなかったため、L28を使用した
)のBsiWI部位とBstBI部位との間にクローニングした。クローニングされたイ
ンサートのDNA配列分析は、結果として得られたコンストラクトが正しく、PCR増幅
中に誤差が導入されなかったことを示した。これらのL28プラスミドコンストラクト(
TNV14、TNV15、TNV148、TNV148B、及びTNV196)に割り当
てられた識別番号を表3に示す。
ートは、L28ベクターから新しく調製された中間ベクターp1750に移された。これ
らの中間プラスミドに割り当てられた識別番号を表2に示す。このクローニング工程及び
後続の工程は、TNV15及びTNV196には行われなかった。次に、可変領域は、2
つの異なるヒトIgG1発現ベクター内に移された。制限酵素EcoRI及びHindI
IIを使用して、可変領域を、Centocorの以前使用されたIgG1ベクターp1
04内に移した。Gm(f+)アロタイプのIgG1をコード化する、結果として得られ
た発現プラスミドは、p1781(TNV14)、p1782(TNV148)、及びp
1783(TNV148B)と表記された(表2を参照のこと)。可変領域はまた、12
B75(GenPharm)遺伝子に由来するIgG1定常領域の上流にもクローニング
された。G1m(z)アロタイプのIgG1をコード化するこれらの発現プラスミドも表
3に列記される。
L28ベクター又はpBCベクターは、初期のAb cDNAクローンを表す。これら
のプラスミドのインサートは、中間プラスミドを作製するために不完全な12B75系ベ
クターに移された。1つの追加の移動工程により、線形化された後に細胞に導入されたか
、又は細胞のトランスフェクション前にmAb遺伝子インサートを精製するために使用さ
れたかのいずれかであった最終発現プラスミドがもたらされた。ND=実施せず。
のSalI部位とSacII部位との間にクローニングした。1つのアミノ酸で異なる2
つの異なる軽鎖バージョンは、p1748及びp1749と表記された(表2)。DNA
配列分析により、これらのコンストラクトが正しい配列を有することが確認された。次に
、p1748及びp1749のSalI/AflII断片を、中間ベクターp1746の
SalI部位とAflII部位との間にクローニングして、それぞれp1755及びp1
756を作製した。次に、軽鎖遺伝子のこれらの5’等分を、BsiWI/AflII断
片をp1755及びp1756から新しく調製されたコンストラクトp1762に移すこ
とにより遺伝子の3’等分に結合し、それぞれ最終発現プラスミドp1775及びp17
76を作製した(表2)。
ス骨髄腫細胞のトランスフェクションを様々なTNV発現プラスミドで行った(結果及び
考察セクションの表3を参照のこと)。これらのトランスフェクションは、(1)宿主細
胞がSp2/0又は653であるか、(2)重鎖定常領域がCentocorの以前のI
gG1ベクター又は12B75重鎖定常領域でコード化されたか、(3)mAbがTNV
148B、TNV148、TNV14、又は新しいHC/LCの組み合わせであったか、
(4)DNAが、線形化プラスミド又は精製されたAb遺伝子インサートであるかどうか
、及び(5)重鎖遺伝子における完全なJ-Cイントロン配列が存在又は不在であるかど
うかにより区別された。加えて、トランスフェクションのいくつかは、多数のクローンを
スクリーニングすることができる可能性を増大させるために繰り返された。
DM et al.(1993)Molecular Immunology 30:1
443-1453)、エレクトロポレーションにより重鎖及び軽鎖DNA(それぞれ8~
12:g)の混合物でトランスフェクトされた。トランスフェクション番号1、2、3、
及び16に関して、トランスフェクション前に制限酵素で消化することにより、適切な発
現プラスミドが線形化された。例えば、SalI及びNotI制限酵素は、それぞれTN
V148B重鎖プラスミドp1783及び軽鎖プラスミドp1776を線形化するために
使用された。残りのトランスフェクションに関して、BamHIで重鎖プラスミドを、そ
してBsiWI及びNotIで軽鎖プラスミドを消化することにより、mAb遺伝子のみ
を含有するDNAインサートをプラスミドベクターから分離した。次に、アガロースゲル
電気泳動及びQiex精製樹脂により、mAb遺伝子インサートを精製した。精製された
遺伝子インサートでトランスフェクトされた細胞は、選択マーカー源として、3~5:g
のPstI線形化pSV2gptプラスミド(p13)で同時にトランスフェクトされた
。エレクトロポレーション後に、96ウェル組織培養皿中のIMDM、15%FBS、2
mMグルタミン中に細胞を播種し、5%CO2のインキュベータにおいて37℃でインキ
ュベートした。2日後、等量のIMDM、5%FBS、2mMグルタミン、2X MHX
選択物(1X MHX=0.5:g/mlのマイコフェノール酸、2.5:g/mlのヒ
ポキサンチン、50:g/mlのキサンチン)を添加し、コロニーが形成される間、更に
2~3週間プレートをインキュベートした。
りヒトIgGについてアッセイした。簡潔に言うと、ポリクローナルヤギ抗ヒトIgG
Fc断片でコーティングされた96ウェルEIAプレート内で、様々な希釈の細胞上清を
インキュベートした後、アルカリホスファターゼ抱合ヤギ抗ヒトIgG(H+L)及び適
切な色基質を使用して結合ヒトIgGを検出した。細胞上清において測定された同じ精製
されたmAbを標準として使用した標準曲線は、上清中のヒトIgGの定量化を可能にす
るために各EIAプレートに含まれた。最もヒトIgGを生成しているように見えたそれ
らのコロニー中の細胞を、使用済培養物における更なる生成判断のために24ウェルプレ
ート内に継代し、生成が最も高い親クローンを特定した。
定し、より均質な細胞株を調製した。96ウェル組織培養プレートに、IMDM、5%F
BS、2mMグルタミン、1X MHXの、ウェルあたり1つの細胞又はウェルあたり4
つの細胞を播種し、コロニーが現れるまで、12~20日間、5%CO2インキュベータ
において37℃でインキュベートした。ウェルあたり1つのコロニーを含有するウェルか
ら細胞上清を回収し、上述のようにELISAにより分析した。選択したコロニーを24
ウェルプレートに継代し、培養物を消耗させた後、それらの上清におけるヒトIgGレベ
ルを定量化することにより、生成が最も高いサブクローンを特定した。このプロセスは、
選択された初回のサブクローンを2回目のサブクローニングに供したときに繰り返された
。2回目の最良のサブクローンを開発の細胞株として選択した。
て、mAbの生成レベル及び細胞成長特徴を評価した。T75フラスコに、30mlのI
MDM、5%FBS、2mMグルタミン、及び1X MHX(又は無血清培地)中1×1
05細胞/mlで播種した。300μlのアリコートを24時間間隔で取り出し、生細胞
密度を測定した。生細胞数が1×105細胞/ml未満になるまで分析を継続した。回収
された細胞上清のアリコートは、存在する抗体の濃度についてアッセイされた。標準とし
てrTNV148B又はrTNV14JG92399を使用して、ELISAアッセイを
行った。ポリクローナルヤギ抗ヒトIgG FcでコーティングされたELISAプレー
ト上で試料を1時間インキュベートし、結合mAbを、1:1000希釈のアルカリホス
ファターゼ抱合ヤギ抗ヒトIgG(H+L)で検出した。
ついて異なる成長曲線分析も行われた。細胞株C466A及びC466Bを、無MHX培
地(IMDM、5%FBS、2mMグルタミン)に解凍し、更に2日間培養した。その後
、両細胞培養物を、MHXなし、0.2X MHX、又は1X MHX(1X MHX=
0.5:g/mlのマイコフェノール酸、2.5:g/mlのヒポキサンチン、50:g
/mlのキサンチン)のいずれかを含有する3つの培養物に分けた。1日後、新しいT7
5フラスコに、1×105細胞/mlの開始密度で培養物を播種し、細胞を1週間、24
時間間隔で計数した。mAb生成のためのアリコートは回収されなかった。SOP PD
32.025に提供される式を使用して、これらの試料についての倍加時間を算出した。
を有する、又は有さないのいずれかで、24ウェルプレート中のIMDM、5%FBS、
2mMグルタミン中で培養物を成長させた。培養物がコンフルエントになったら、新しい
培養物に分割し、その後、古い培養物は消耗させた。この時に、上清のアリコートを取り
出し、4℃で保管した。55~78日の期間にわたって、アリコートを取り出した。この
期間の終了時に、上に概説するように、抗ヒトIgG Fc ELISAにより、存在す
る抗体の量について上清を試験した。
組換え受容体へのTNF結合の阻害。
ハイブリドーマ細胞上清に含有される8つのTNV mAbが、受容体へのTNFα結
合を阻害することができるかどうかを決定するために、簡単な結合アッセイが行われた。
ヒトIgGの標準ELISA分析により、それぞれの細胞上清におけるTNV mAbの
濃度を最初に決定した。次に、組換えp55TNF受容体/IgG融合タンパク質p55
-sf2をEIAプレート上にコーティングし、様々な量のTNV mAbの存在下で、
125I標識TNFαをp55受容体に結合させた。図1に示すように、8つのTNV
mAbのうちの1つ(TNV122)を除く全てが、p55受容体へのTNFαの結合を
効率的に遮断した。実際、TNV mAbは、陰性対照ハイブリドーマ上清にスパイクさ
れたcA2陽性対照mAbよりもTNFα結合を阻害するのにより有効であるように見え
た。これらの結果は、TNV mAbが細胞系アッセイ及びインビボでTNFαの生物活
性を遮断するであろう可能性が高く、したがって、追加の分析が必要であることを示すと
解釈された。
RNAがヒトmAbをコード化することの確認。
受容体結合アッセイにおいてTNFα遮断活性を示した7つのTNV mAb(TNV
14、TNV15、TNV32、TNV86、TNV118、TNV148、及びTNV
196)を特徴付ける際の最初の工程として、これらのmAbを生成する7つのハイブリ
ドーマ細胞株から全RNAを単離した。次に、各RNA試料を使用して、各mAbの完全
なシグナル配列、完全な可変領域配列、及び定常領域配列の一部を含むヒト抗体重鎖又は
軽鎖cDNAを調製した。次に、これらのcDNA生成物をPCR反応で増幅させ、最初
に断片をクローニングすることなくPCR増幅DNAを直接配列決定した。配列決定した
重鎖cDNAは、マウスに存在する5つのヒト生殖系列遺伝子のうちの1つであるDP-
46と>90%同一であった(図2)。同様に、配列決定した軽鎖cDNAは、マウスに
存在するヒト生殖系列遺伝子のうちの1つと100%又は98%のいずれかと同一であっ
た(図3)。これらの配列結果は、cDNAに転写され配列決定されたRNA分子がヒト
抗体重鎖及びヒト抗体軽鎖をコード化したことを確認した。可変領域がシグナル配列コー
ド配列の5’端にマッピングされるオリゴヌクレオチドを使用してPCR増幅されたため
、シグナル配列の最初の数個のアミノ酸は元のTNV翻訳生成物の実際の配列ではない可
能性があるが、組換えTNV mAbの実際の配列を表すことに留意するべきである。
各mAbの重鎖及び軽鎖両方の可変領域全体のcDNA配列の分析は、TNV32がT
NV15と同一であり、TNV118がTNV14と同一であり、TNV86がTNV1
48と同一であることを明らかにした。受容体結合アッセイの結果は、DNA配列分析と
一致していた、即ち、TNV86及びTNV148の両方が、TNF結合の遮断において
TNV118及びTNV14の両方よりも約4倍良好であった。したがって、後続の作業
は、4つの固有のTNV mAbである、TNV14、TNV15、TNV148、及び
TNV196にのみ焦点を当てた。
DNA配列結果は、4つのTNV mAbの重鎖をコード化する遺伝子が全て互いに高
度に相同であり、全てが同じ生殖系列遺伝子DP-46に由来するように見えることを明
らかにした(図2)。加えて、重鎖CDR3配列の各々は非常に類似し、同じ長さのもの
であるため、そしてそれらが全てJ6エクソンを使用するため、それらは明らかに、単一
のVDJ遺伝子再配列事象から生じ、この後に各mAbを固有のものにする体細胞変化が
続いた。DNA配列分析は、4つのmAbにおいて2つの別個の軽鎖遺伝子のみが存在し
たことを明らかにした(図3)。TNV14及びTNV15における軽鎖可変領域コード
配列は、互いに同一であり、ヒトκ鎖のVg/38Kファミリーの代表的な生殖系列配列
と同一である。TNV148及びTNV196軽鎖コード配列は、互いに同一であるが、
2つのヌクレオチド位置での生殖系列配列が異なる(図3)。
Abは、4つの別個の重鎖(図4)を含有するが、別個の軽鎖は2つのみである(図5)
。TNV mAb配列と生殖系列配列との間の差異は、大半はCDRドメインに限定され
ていたが、mAb重鎖のうちの3つもフレームワーク領域において生殖系列配列とは異な
っていた(図4)。DP-46生殖系列コードAbフレームワーク領域と比較して、TN
V14は同一であり、TNV15は1つのアミノ酸が異なり、TNV148は2つのアミ
ノ酸が異なり、TNV196は3つのアミノ酸が異なっていた。
。cDNAのクローニング。PCR増幅可変領域のDNA配列に基づいて、クローニング
されるコード配列を発現ベクター内に適応させる目的のため、新しいオリゴヌクレオチド
は別のPCR増幅を行うように命じられた。重鎖の場合、この2回目のPCRの生成物は
制限酵素BsiWI及びBstBIで消化され、プラスミドベクターL28(表2に示さ
れるプラスミド識別番号)にクローニングされた。軽鎖の場合、2回目のPCR生成物は
SalI及びAflIIで消化され、プラスミドベクターpBCにクローニングされた。
次に、個々のクローンを配列決定して、それらの配列が、潜在的に異種の分子集団の各位
置での最も豊富なヌクレオチドを明らかにするPCR生成物の直接配列決定から得られた
前回の配列と同一であることを確認した。
196は、TNFα生理活性の中和において、次に最良のmAb(TNV14)よりも4
倍強力であることが一貫して観察された。しかしながら、上述のように、TNV148及
びTNV196重鎖フレームワーク配列は、生殖系列フレームワーク配列とは異なる。T
NV148重鎖配列と他のヒト抗体との比較は、多くの他のヒトmAbがフレームワーク
1の位置28でIle残基を含有し(成熟配列のみ計数)、一方でフレームワーク3の位
置75でのPro残基は、その位置では稀なアミノ酸であったことを示した。
アミノ酸がヒトmAbにおいて希であり得ることを示唆した。これらの差異は、ヒトに投
与された場合、TNV148及びTNV196を免疫原性にする可能性があった。TNV
148は、関心のアミノ酸残基を1個しか有しておらず、この残基はTNFα結合に重要
ではないと考えられているため、部位特異的変異誘発技術を使用して、生殖系列Ser残
基が位置75でPro残基の代わりにコード化されるように、TNV148重鎖コード配
列(プラスミドp1753の)の単一のヌクレオチドを変更した。結果として得られたプ
ラスミドはp1760と呼ばれた(表2を参照のこと)。結果として得られた遺伝子及び
mAbは、それを元のTNV148遺伝子及びmAbと区別するためにTNV148Bと
呼ばれた(図5を参照のこと)。
5重鎖及び軽鎖遺伝子に基づいた新しい抗体発現ベクターを調製した。異なるTNV発現
プラスミドが調製されたが(表2を参照のこと)、それぞれの場合において、5’フラン
キング配列、プロモータ、及びイントロンエンハンサは、それぞれの12B75遺伝子に
由来した。軽鎖発現プラスミドに関して、完全なJ-Cイントロン、定常領域コード配列
、及び3’フランキング配列も12B75の軽鎖遺伝子に由来した。最終生成細胞株(p
1781及びp1783、以下を参照のこと)をもたらした重鎖発現プラスミドに関して
、ヒトIgG1定常領域コード配列は、Centocorの前に使用された発現ベクター
(p104)に由来した。重要なことには、ここで報告される最終生成細胞株は、元のハ
イブリドーマ由来TNV mAb(G1m(z))とは異なるアロタイプ(Gm(f+)
)のTNV mAbを発現する。これは、GenPharmマウスに由来する12B75
重鎖遺伝子はCH1ドメインのC末端部でArg残基をコード化するが、Centoco
rのIgG1発現ベクターp104はその位置でLys残基をコード化するためである。
J-Cイントロン、完全定常領域コード配列、及び3’フラランキング配列が12B75
重鎖遺伝子に由来する他の重鎖発現プラスミド(例えば、p1786及びp1788)を
調製したが、これらの遺伝子でトランスフェクトされた細胞株を生成細胞株として選択し
なかった。ベクターは、最終発現プラスミドをもたらすであろう後のPCR増幅V領域の
一工程クローニングを可能にするように慎重に設計された。
J-Cイントロンの一部を提供する中間段階の12B75系ベクターに移された(プラス
ミド識別番号に関しては表2を参照のこと)。次に、抗体遺伝子の5’半分を含有する制
限断片を、これらの中間段階のベクターから、それぞれの遺伝子の3’半分を提供する最
終発現ベクターに移して、最終発現プラスミド(プラスミド識別番号に関しては表2を参
照のこと)を形成した。
って線形化されたか、又は各プラスミド中の抗体遺伝子インサートがプラスミド骨格鎖か
ら精製されたかのいずれかであった。Sp2/0及び653マウス骨髄腫細胞は、エレク
トロポレーションにより重鎖DNA及び軽鎖DNAでトランスフェクトされた。15の異
なるトランスフェクションを行い、そのほとんどは、Abによって規定されるように固有
であり、遺伝子が線形化された全プラスミド又は精製された遺伝子インサート上にあるか
どうかにかかわらずAb遺伝子の特定の特徴であり、宿主細胞株であった(表4に要約さ
れる)。マイコフェノール酸に耐性のクローンからの細胞上清を、ヒトIgGの存在につ
いてELISAによりアッセイし、精製されたrTNV148Bを参照標準曲線として使
用して定量化した。
rTNV148Bトランスフェクション2からの、生成が最高の653親株のうちの1
0(使用済24ウェル培養物において5~10:g/mlを生成)をサブクローニングし
て、生成がより高い細胞株についてスクリーニングし、より均質な細胞集団を調製した。
親株2.320、2.320-17、及び2.320-20のサブクローンのうちの2つ
は、使用済24ウェル培養物において約50:g/mlを生成し、これは、それらの親株
に対して5倍の増加であった。サブクローニングした株2.320-17及び2.320
-20の2回目のサブクローニングがもたらした。
遺伝子インサートで行われたトランスフェクションの場合、gpt選択マーカーの供給源
としてプラスミドp13(pSV2gpt)が含まれた。重鎖定常領域は、Remica
deをコード化するために使用された同じヒトIgG1発現ベクター(「旧」)又は12
B75(GenPharm/Medarex)重鎖遺伝子内に含有される定常領域(「新
規」)のいずれかによりコード化された。H1/L2は、TNV14重鎖及びTNV14
8軽鎖で構成される「新規」mAbを指す。プラスミドp1783及びp1801は、そ
れらの重鎖遺伝子がJ-Cイントロンをどの程度含有するかによってのみ異なる。細胞ク
ローンの遺伝子名の最初の数字を定義するトランスフェクション番号は、右側に示される
。本明細書に記載されるrTNV148B生成細胞株C466(A、B、C、D)及びC
467Aは、それぞれトランスフェクション番号2及び1に由来した。rTNV14生成
細胞株C476Aはトランスフェクション番号3に由来した。
ンが全て98~124:g/mlを生成したことを示し、これは初回のサブクローンに対
して少なくとも2倍の増加であった。これらの653細胞株は、表5に示されるように、
Cコード表記が割り当てられた。
3つをサブクローニングした。親株1.73の2回のサブクローニングは、使用済24ウ
ェル培養物において25:g/mlを生成したクローンの特定につながった。このSp2
/0細胞株は、C467Aと表記された(表5)。
rTNV14トランスフェクション3からの生成が最高のSp2/0親株のうちの3つ
を1回サブクローニングした。サブクローン3.27-1は、生成が19:g/mlであ
り、使用済の24ウェル培養物において最も高い生産体であることが分かった。この細胞
株は、C476Aと表記された(表5)。
元のクローン名の最初の1桁は、細胞株がどのトランスフェクションに由来するかを示
す。本明細書に報告されるCコード細胞株の全てが制限酵素で線形化された重鎖及び軽鎖
全プラスミドでのトランスフェクションに由来した。
細胞株成長特徴をより慎重に特徴付けし、大規模でmAb生成レベルを決定するために
、T75培養物を使用して成長曲線分析を行った。結果は、細胞株の4つのC466シリ
ーズの各々が1.0×106~1.25×106細胞/mlのピーク細胞密度及び110
~140:g/mlの最大mAb蓄積レベルに達したことを示した(図7)。対照的に、
生成が最高のSp2/0サブクローンC467Aは、2.0×106細胞/mlのピーク
細胞密度及び25:g/mlの最大mAb蓄積レベルに達した(図7)。成長曲線分析は
、rTNV14生成細胞株C476Aに対して行われなかった。
。この比較は、MHXの不在下で培養されたC466細胞が、通常量のMHX(1X)で
培養された同じ細胞よりも速く成長しているように思われる近年の観測によって促された
。マイコフェノール酸などの化合物の細胞傷害性濃度は桁違いで測定される傾向にあるた
め、より低い濃度のMHXを使用することにより、mAb生成の安定性を犠牲にすること
なく細胞の倍加時間を大幅に速くし得ることが可能であると考えられた。細胞株C466
A及びC466Bは、MHXなし、0.2X MHX、又は1X MHXのいずれかで培
養された。生細胞の計数は、7日間、24時間間隔で行われた。結果により、MHX濃度
依存性細胞成長率が明らかになった(図8)。細胞株C466Aは、1X MHXにおい
て25.0時間の倍加時間を示したが、MHXなしではわずか20.7時間の倍加時間を
示した。同様に、細胞株C466Bは、1X MHXにおいて32.4時間の倍加時間を
示したが、MHXなしではわずか22.9時間の倍加時間を示した。重要なことには、0
.2X MHXにおける両細胞株の倍加時間は、1X MHXよりもMHXなしで観測さ
れたものとより類似していた(図8)。この観測は、倍加時間が重要なパラメータである
バイオリアクターにおいて、増強された細胞性能がより少ないMHXを使用することによ
り実現され得る可能性を示す。しかしながら、安定性試験結果(以下を参照のこと)は、
細胞株C466DがMHXの不在下でも少なくとも60日間、rTNV148Bを安定し
て生成することが可能であることを示唆するが、安定性試験はまた、MHXの不在と比較
して、細胞がMHXの存在下で培養されたとき、より高いmAb生成レベルも示した。
選択物を含有する又は含有しない、いずれかの培養物で安定性試験を行った。細胞株の全
てが高mAb生成を維持したわけではなかった。培養のちょうど2週間後、クローンC4
66Aの生成は研究開始時よりも約45%少なかった。クローンC466Bからの生成も
大幅に低下したように思われた。しかしながら、クローンC466C及びC466Dは、
かなり安定した生成を維持し、C466Dは最も高い絶対生成レベルを示した(図9)。
ヒトTNFαに対する8つのヒトmAbの初期パネルから、タンパク質配列及びTNF
中和効力を含むいくつかの基準に基づいて、TNV148B並びにTNV14が好ましい
ものとして選ばれた。100:g/ml超のrTNV148B及び19:g/ml超のr
TNV14を生成する細胞株を調製した。
の研究
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに
割り当て、DulbeccoのPBS(D-PBS)、又は1mg/kg若しくは10m
g/kgのいずれかの本発明の抗TNF抗体(TNV14、TNV148、若しくはTN
V196)の単回腹腔内ボーラス用量で処置した。
た動物は、研究を通してD-PBS処置動物よりも一貫して高い体重増加を示した。この
体重増加は、3~7週目で有意であった。10mg/kgのTNV148で処置した動物
も、研究の7週目に有意な体重増加を達成した。(図10を参照のこと)。
A2で処置した群の関節炎指数は、3週目から始まり、残りの研究全体を通して(7週目
)D-PBS対照群よりも低かった。1mg/kgのTNV14で処置した動物及び1m
g/kgのcA2で処置した動物は、D-PBS処置群と比較したとき、3週目以降のA
Iにおいて有意な減少を示すことができなかった。各々を類似の用量の他のものと比較し
たとき(10mg/kgのTNV14、148及び196と比較した10mg/kgのc
A2)、10mg/kgの処置群の間に有意差はなかった。1mg/kgの処置群を比較
したとき、1mg/kgのTNV148は、1mg/kgのcA2よりも3、4及び7週
で有意に低いAIを示した。1mg/kgのTNV148も、1mg/kgのTNV14
処置群よりも3及び4週目で有意に低かった。TNV196は研究の6週目までAIにお
いて有意な減少を示したが(D-PBS処置群と比較したとき)、TNV148はこの研
究の終了時に有意のままであった唯一の1mg/kg処置群であった。
究
約4週齢のTg197研究マウスを体重に基づき8つの処置群のうちの1つに割り当て
、対照品(D-PBS)、又は3mg/kgの抗体(TNV14、TNV148)(0週
目)の腹腔内ボーラス投与で処置した。注射は1、2、3及び4週目に全ての動物におい
て繰り返された。群1~6は、試験品の有効性に関して評価された。群7及び8の動物か
ら得られた血清試料は、2、3及び4週目のTNV14又はTNV148の免疫応答誘導
及び薬物動態クリアランスに関して評価された。
mg/kgのcA2で処置した動物は、研究を通してD-PBS処置動物よりも一貫して
高い体重増加を示した。(図12を参照のこと)。
A2で処置した群の関節炎指数は、2週目から始まり、残りの研究全体を通して(5週目
)D-PBS対照群よりも有意に低かった。1mg/kg又は3mg/kgのcA2で処
置した動物及び3mg/kgのTNV14で処置した動物は、d-PBS対照群と比較し
たときに、研究を通して任意の時点でAIにおいて任意の有意な減少を達成することがで
きなかった。3mg/kgのTNV148で処置した動物は、d-PBS処置群と比較し
たとき、3週目から始まり、5週目まで継続する有意な減少を示した。10mg/kgの
cA2で処置した動物は、研究の4及び5週目でより低い用量の両cA2(1mg/kg
及び3mg/kg)と比較したとき、AIにおいて有意な減少を示し、また3~5週目で
TNV14で処置した動物よりも有意に低かった。3mg/kgの処置群のいずれかの間
に有意差はなかったようだが、3mg/kgのTNV14で処置した動物に関するAIは
、ある時点で10mg/kgよりも有意に高く、一方TNV148で処置した動物は、1
0mg/kgのcA2で処置した動物と有意に異ならなかった。
スの研究
約4週齢のTg197研究マウスを性別及び体重に基づき6つの処置群のうちの1つに
割り当て、3mg/kg又は5mg/kgのいずれかの抗体(cA2又はTNV148)
の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。この研究は、D-PBS及び10mg/kgのc
A2対照群を利用した。
した。3又は5mg/kgのTNV148又は5mg/kgのcA2のいずれかで処置し
た動物は、研究の早期(2及び3週目)に体重量が有意に増加した。TNV148で処置
した動物のみが後の時点において有意な体重増加を維持した。3及び5mg/kgのTN
V148で処置した動物はどちらも、7週目で有意を示し、3mg/kgのTNV148
で処置した動物は注射の8週間後に尚も有意に上昇した。(図14を参照のこと)。
で多少の保護を示し、5mg/kgのcA2及び5mg/kgのTNV148は、1~3
週目にAIにおいて有意な減少を示し、全ての処置群が2週目で有意な減少を示した。実
験の後期に、5mg/kgのcA2で処置した動物は多少の保護を示し、4、6及び7週
目で有意に減少した。低用量(3mg/kg)のcA2及びTNV148は両方とも、6
週目で有意な減少を示し、全ての処置群が7週目で有意な減少を示した。研究の終わりで
(8週目)有意な減少を維持することができた処置群はなかった。任意の時点で処置群の
いずれかの間(食塩水対照群は除く)に有意差はなかった。
して抗TNF抗体及び対照を使用した関節炎マウスの研究
TNV148(ハイブリドーマ細胞に由来する)及びrTNV148B(トランスフェ
クトした細胞に由来する)の単回腹腔内投与の有効性を比較するために。約4週齢のTg
197研究マウスを性別及び体重に基づき9つの処置群のうちの1つに割り当て、Dul
becco=のPBS(D-PBS)又は1mg/kgの抗体(TNV148、rTNV
148B)の単回腹腔内ボーラス投与で処置した。
は、研究を通してD-PBS処置動物よりも一貫して高い体重増加を示した。この体重増
加は、1週目及び3~8週目で有意であった。1mg/kgのTNV148で処置した動
物も、研究の5、6、及び8週目に有意な体重増加を達成した。(図16を参照のこと)
。
処置した群の関節炎指数は、4週目から始まり、残りの研究全体を通して(8週目)D-
PBS対照群よりも低かった。TNV148で処置した群及び1mg/kgのcA2で処
置した群は両方とも、4週目でAIにおける有意な減少を示した。以前の研究(P-09
9-017)は、TNV148が単回の1mg/kgの腹腔内ボーラス後の関節炎指数の
減少にわずかにより効果的であることを示したが、この研究では、両バージョンのTNV
抗体で処置した群からのAIがわずかに高いことを示した。1mg/kgのcA2で処置
した群(6週目を除く)は、10mg/kgのcA2群と比較したとき、有意に増加せず
、TNV148で処置した群は、7及び8週目で有意に高かったが、1mg/kgのcA
2、1mg/kgのTNV148及び1mg/kgのTNV148Bの間には研究の任意
の時点でAIにおいて有意差はなかった。
梗概
活動性乾癬性関節炎(PsA)を有する対象における、静脈内投与された抗TNFαモ
ノクローナル抗体、ゴリムマブの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
アイソタイプ(G1m[z]アロタイプ)及びκ軽鎖アイソタイプを有する完全ヒトモノ
クローナル抗体である。ゴリムマブは、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号3
7を含む軽鎖(LC)を有する。ゴリムマブの分子量は、149,802~151,06
4ダルトンの範囲である。ゴリムマブは、高い親和性及び特異性を有するヒト腫瘍壊死因
子α(TNFα)に結合し、TNFα生物活性を中和する。
主目的
この研究の主目的は、PsAの徴候及び症状の低減を評価することによって、活動性乾
癬性関節炎(PsA)を有する対象におけるゴリムマブ2mg/kgのIV投与の有効性
を評価することである。
副次的目的は、IVゴリムマブについて以下を評価することである。
・乾癬皮膚病変、身体機能、健康関連の生活の質、及び他の健康結果の改善に関連する
有効性
・構造損傷の進行の阻害
・安全性
・薬物動態(PK)、薬力学(PD)、及び免疫原性
研究の主目的に対処するために、統計的仮説(代替仮説)は、ゴリムマブ2mg/kg
が、主要有効性エンドポイントに基づき、活動性PsAを有する対象の徴候及び症状を低
減する際に、プラセボよりも統計的に優れていることである。
ばれる)におけるベースラインからの20%の改善を達成する対象の割合である。このエ
ンドポイントは、規制当局及び臨床的PsAコミュニティによって十分に受け入れられて
いるために選択された。
これは、活動性PsAを有する対象におけるプラセボと比較したIVゴリムマブの有効
性及び安全性の3相多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対象研究である。約44
0人の対象が、約90の治験実施機関で無作為化される。対象は、0、4、12、及び2
0週目にゴリムマブ2mg/kg又はプラセボIV注入を受けるように無作為に割り当て
られる。16週目に、早期離脱対象である全ての対象は、治験者によって選択されるよう
な、以下の併用薬介入のうちの1つが認められる。それらのコルチコステロイド用量(最
大総用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、メトトレキサート(MTX)用量(
最大総用量25mg/週)、若しくはNSAID用量の増加、又はNSAID、コルチコ
ステロイド(最大用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX(最大用量25
mg/週)、SSZ(最大用量3g/日)、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレ
フルノミド(最大投与量20mg/日)の開始。安定用量のこれらの薬剤への滴定は、2
4週目の訪問までに早期離脱対象である対象に対して完了されるべきである。24週目に
、プラセボ注入を受けた全ての対象は、交差し、ゴリムマブIV注入を受け始める。
ク(Database lock、DBL)は、24及び60週目に予定されている。対象は、最後の
研究処置投与後に少なくとも8週間、有害事象(AE)及び重篤有害事象(SAE)に関
して調査される。研究の終了は、最後の対象が60週目の訪問を完了する時として定義さ
れる。
研究に適格な対象は、研究薬剤の初回投与前少なくとも6か月間、PsAを有する18
歳以上の男性又は女性であり、スクリーニング時にCASPAR基準を満たす。対象は、
スクリーニング及びベースラインにおいて活動性疾患の症状(5つ以上の腫脹関節及び5
つ以上の圧痛関節)を有し、0.6mg/dL以上のC反応性タンパク質(CRP)レベ
ルを有しなければならない。対象は、生物製剤で処置されていてはならない。対象は、研
究中にMTX処置を継続してもよい。
初回スクリーニング訪問では、研究に適格である可能性があると考えられる全ての対象
から、研究に登録するために、プロトコル指定の組み入れ及び除外基準に従って、インフ
ォームドコンセントが得られる。無作為化訪問では、対象は再評価され、全ての指定され
た組み入れ及び除外基準が満たされた場合、対象は、ゴリムマブIV注入又はプラセボI
V注入のいずれかを受けるように無作為化される。無作為化は、地理的領域及びベースラ
インのメトトレキサート(MTX)使用(はい又はいいえ)によって階層化される。
無作為に割り当てられる。
る。対象は、24週目にIVゴリムマブ2mg/kgに切り替え、24、28週目、及び
その後q8wに投与を受ける。
/kgを受ける。対象は、盲検を維持するために、24週目にIVプラセボ注入を受ける
。
改善を有する群I及びIIにおける全ての対象が、早期離脱(early escape、EE)に入
る。16週目に、早期離脱対象である全ての対象は、治験者によって選択されるような、
以下の併用薬介入のうちの1つが認められる:それらのコルチコステロイド用量(最大総
用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX用量(最大総用量25mg/週)
、若しくはNSAID用量の増加、又はNSAID、コルチコステロイド(最大用量プレ
ドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX(最大用量25mg/週)、SSZ(最大
用量3g/日)、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレフルノミド(最大投与量2
0mg/日)の開始。安定用量のこれらの薬剤への滴定は、24週目の訪問までに早期離
脱対象である対象に対して完了されるべきである。
この研究のために選択された有効性評価は、PsAの治療のための治療用生物学的薬剤
の以前の試験において確立された。本研究のために選択された患者報告アウトカム(pati
ent reported outcome、PRO)は、PsAにおける他の研究に関する医療文献及び適用
可能なUS/EU規制ガイダンス文書で受け入れられている臨床的に関連する測定値と一
致する。
・対象の疼痛評価
・対象の疾患の包括的評価
・医師の疾患の包括的評価
・関節評価
・健康評価質問表の障害指標(HAQ-DI)
・乾癬の面積及び重症度指標(Psoriasis Area and Severity Index、PASI)
・手及び足のX線評価
・36項目ショートフォーム健康調査(SF-36)
・指炎評価
・腱付着部炎評価
・Bath強直性脊椎炎疾患活動性指標(BASDAI)
・修正されたNAPSI
・皮膚科学的生活の質指標(DLQI)
・慢性疾患療法の機能評価(FACIT)-疲労
・労働生産性に関する質問票(WLQ)
・生産性VAS
・EuroQol-5D(EQ-5D)質問票
この研究の主エンドポイントは、14週目にACR20応答を達成する対象の割合であ
る。
ブ群において有意により大きいことが実証された場合、陽性であると考えられる。
以下の主要な二次分析エンドポイントは、以下に指定されるような重要度順で列挙され
る。
・14週目のHAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化。
・14週目にACR50応答を有する患者の割合。
・14週目にPASI75応答を達成する対象の割合(ベースラインの3%以上のBS
A乾癬関与を有する)。
・24週目の修正総van der Heijdeシャープスコア(vdH-S)スコ
アにおけるベースラインからの変化。
血液試料を選択された訪問で収集して、PsAを有する成人対象におけるIVゴリムマ
ブのPKを評価する。研究薬剤がその訪問で投与される場合、薬物動態試料は、IV注入
ラインとは異なる腕から採取されるべきである。0、4、12、20、36、及び52週
目に、血清ゴリムマブ濃度のための2つの試料が収集され、一方の試料は、注入直前に収
集され、他方は、注入の終了の1時間後に収集される。残りの訪問の各々について、血清
ゴリムマブ濃度のための1つの試料のみが収集され、これは、研究薬剤の注入がその訪問
で投与される場合、注入直前に収集されるべきである。無作為PK試料は、14週目と2
0週目の訪問の間の集団PK分析のために採取され(14週目又は20週目の訪問時以外
)、この無作為試料は、研究薬剤注入の少なくとも24時間前又は後に収集されなければ
ならない。
血清が、同じ採血から得られる。
PsAを有する成人対象におけるゴリムマブの免疫原性を評価するために、ゴリムマブ
に対する抗体の検出のための血清試料が、時間及びイベントスケジュールに従って収集さ
れる。
バイオマーカー試料は、臨床転帰における個人間変動の分子的理解を得るために収集さ
れ、これは、薬物に異なる応答を示す集団サブグループを同定するのに役立ち得る。バイ
オマーカー試料はまた、新たな問題に対処するのに役立つために、かつ将来のより安全な
、より効果的な、かつ最終的に個別化された療法の開発を可能にするために使用されても
よい。
ゲノム試験は、疾患又は薬剤に対する反応と特定の遺伝子との関連に関して調査するた
めに行われる。ゴリムマブ又はこの薬物が開発された疾患に関連するDNA研究のみが行
われる。ゲノムの幅広い薬理ゲノム学的及び/又はエピジェネティクス試験は、同意が得
られた対象において本研究で行われる。この研究のこの部分に参加している対象は、別個
のインフォームドコンセントに署名しなければならない。更に、対象は、試験の他の側面
への参加、又は試験への今後の参加に影響を与えることなく、随時、そのような同意を撤
回することができる。
的研究を可能にするために収集される。薬理ゲノム学的研究への対象の参加は、任意選択
的である。
他の抗TNFα剤の安全プロファイル、並びにこれまでのゴリムマブ安全データに基づ
き、対象となるいくつかのAEが特定され、この研究において監視及び評価される。これ
らには、注入反応、検査所見の肝胆汁性異常、TBを含む感染、及び悪性腫瘍が挙げられ
る。
対象ベースライン、人口統計、及びベースラインの比較可能性を評価するために、疾患
特性データは、処置群によって要約される。
るとき、カイ二乗検定又はコクラン・マンテル・ヘンツェル(Cochran Mantel Haenszel
、CMH)検定を使用して分析される。分散分析(ANOVA)を使用して、連続データ
が分析される。エンドポイントが非ガウスであると見なされる場合、ファン・デル・ヴェ
ルデン正規スコアが利用される。全ての有効性分析は、治療企図原理に基づく。したがっ
て、対象は、彼らが実際に受ける処置に関係なく無作為化された処置に従って分析される
。
びグラフ要約の両方が利用される。
有効性及び対象ベースライン分析は、特に明記しない限り、治療企図集団(即ち、無作
為化された全ての対象)を利用する。有効性分析に含まれる対象は、割り当てられた処置
を受けるかどうかにかかわらず、彼らの割り当てられた処置群に従って要約される。
主エンドポイント分析
主エンドポイントは、14週目にACR20応答を達成する対象の割合である。
割合を比較することによって評価される。ベースラインMTX使用によって階層化された
CMH検定(はい又はいいえ)は、この分析のために0.05の有意水準で実施される。
分を帰属させるために、欠測を直前の値で補完する(last observation carried forward
、LOCF)手順が使用される。対象が14週目に全てのACR成分のデータを有しない
場合、対象は、非応答者と見なされる。加えて、治療失敗規則が適用される。
以下の主要二次分析は、以下に指定されるような重要度順で実施される。
1.14週目のHAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化が要約され、処置
群間で比較される。
2.14週目にACR50応答を有する対象の割合が要約され、処置群間で比較される
。
3.14週目にPASI75応答を達成する対象の割合(ベースラインの3%以上の体
表面積の乾癬関与を伴う)が要約され、処置群間で比較される。
4.24週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化が要約され、
処置群間で比較される。
するために、エンドポイントは、順次試験される。主エンドポイントが分析される。それ
が統計的に有意である場合、以前の主要セカンダリーエンドポイントが統計的に有意であ
る場合、主要セカンダリーエンドポイントは、上記の順序で比較される。以前の主要セカ
ンダリーエンドポイントが統計的に有意でない場合、更なる比較が行われることはない。
公称P値が提供される。
日常的な安全性評価が実施される。注入反応及びTBを含む感染を含む、AE、SAE
、及び適度に関連するAEの発生及びタイプが、処置群によって要約される。NCI C
TCAE毒性等級に基づく異常な検査室パラメータ(血液学及び化学)を有する対象の数
が、要約される。加えて、ANA及び抗dsDNA抗体を有する対象の数、並びにゴリム
マブに対する抗体との注入反応の関係が、要約される。
用して実施される。分析は、対象が実際に受けた処置を使用して実施される。
び対象リストも使用され得る。
化学名及び構造
SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)は、免疫グロブリンG(IgG)1重鎖ア
イソタイプ(G1m[z]アロタイプ)及びκ軽鎖アイソタイプを有するヒトモノクロー
ナル抗体(mAb)である。ゴリムマブは、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番
号37を含む軽鎖(LC)を有する。ゴリムマブの分子量は、149,802~151,
064ダルトンの範囲である。ゴリムマブは、解剖治療化学(Anatomical Therapeutic C
hemical)(ATC)分類法に従い、TNFα阻害剤に分類される(ATCコード:L0
4AB06)。ゴリムマブは、可溶性及び膜貫通形態の両方の腫瘍壊死因子α(TNFα
)に高い親和性で結合し、TNFα生理活性を阻害する。他のTNFスーパーファミリー
リガンドに対する結合は観察されなかった。特に、ゴリムマブは、ヒトリンホトキシンに
結合しないか、又はそれを中和しない。TNFαは、自己会合して生物活性ホモトリマー
を形成し、タンパク質分解によって細胞表面から急速に放出される膜貫通タンパク質とし
て、主に活性化単球、マクロファージ、及びT細胞によって合成される。TNFαのp5
5又はp75TNF受容体のいずれかへの結合は、受容体細胞質ドメインのクラスター化
をもたらし、シグナル伝達を開始する。腫瘍壊死因子は、様々な刺激に応答して産生され
、続いて、カスケード依存性アポトーシス経路並びに転写因子核因子(NF)-κB及び
活性化因子タンパク質-1(AP-1)の活性化による炎症応答を促進する、主要なセン
チネルサイトカインとして同定されている。腫瘍壊死因子はまた、胚中心における免疫細
胞の組織におけるその役割を通して免疫応答を調節する。TNFの発現の上昇は、関節リ
ウマチ(RA)などの慢性炎症性疾患、並びに乾癬性関節炎(PsA)及び強直性脊椎炎
(AS)などの脊椎関節症に関連しており、これらの疾患に特徴的である関節性炎症及び
構造損傷の重要なメディエーターである。
乾癬性関節炎は、乾癬に関連する慢性炎症性、通常はリウマチ因子(RF)陰性関節炎
である。一般白人集団における乾癬の有病率は、約2%である。約6%~39%の乾癬患
者がPsAを発症する。
を及ぼす。乾癬性関節炎は、末梢関節、中軸骨格、仙腸関節、爪、及び腱付着部を含み、
乾癬皮膚病変に関連する。半数を超えるPsA患者が、X線でびらんの兆候があり得、患
者の最大40%が重度のびらん性関節症を発症する。乾癬性関節炎は、機能障害、生活の
質の低下、及び死亡率の増加をもたらす。
互作用は、PsAの病因における役割を果たす。TNFαのレベルの増加は、関節流体及
び組織において、及びPsA患者における乾癬皮膚病変において検出されている。
TNFαは、幅広い機能活性を呈する主要な炎症メディエーターと見なされる。2TN
Fαの過剰産生は、RA及びクローン病患者において実証されるように、炎症に関連する
疾患プロセスをもたらす。炎症性サイトカインの主要な供給源である、T細胞と単球/マ
クロファージとの間の相互作用は、PsAの病因における役割を果たす。7,22TNF
αのレベルの増加は、関節流体及び組織において、及びPsA患者における乾癬皮膚病変
において検出されている。24,26抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシ
マブによる処置は、48時間以内の、活動性PsA患者における乾癬表皮におけるT細胞
数並びに滑膜組織におけるT細胞数及びマクロファージ数の有意な低減をもたらすことが
報告されている。17インフリキシマブ処置はまた、劇的な臨床的皮膚及び関節応答と並
行してPsA患者における滑膜組織における血管新生成長因子も有意に低減した。32
、TNFを標的とする生物学的治療は、許容可能な安全性プロファイルを維持しながら、
活動性PsAを有する対象における関節炎及び乾癬の迅速かつ有意な改善を誘発すること
が示されている。エタネルセプト、アダリムマブ、及びセルトリズマブペゴルは、SC注
射によって週2回、週1回、又は2~4週間毎に投与される。ゴリムマブは、SC注射に
よって毎月投与される。インフリキシマブは、0、2、6週目、及びその後8週間毎に、
診療所環境でIV注入として投与される。
のDMARD又はNSAID療法にもかかわらずPsAを有する405人の対象を、SC
プラセボ、ゴリムマブ50mg q4w、又は100mg q4wを受けるように無作為
化した。ゴリムマブによる処置は、9%(プラセボ)と比較して51%(ゴリムマブ50
mg)という14週目にACR20応答を達成する患者の割合によって実証されるように
、徴候及び症状の改善をもたらした。24週目に、ゴリムマブ50mg群は、PsAにつ
いての修正された総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの平均変化によって測定
されるように、プラセボよりも有意に少ない放射線損傷を有した。ゴリムマブ100mg
群は、24週目のプラセボと比較してより少ない放射線損傷を示したが、差は、統計的有
意性に達しなかった。24週目に以前に見られたPsA対象における臨床的改善は、25
6週目まで維持された。24週目まで、全てのゴリムマブ処置及びプラセボ処置患者のそ
れぞれの65%及び59%が、有害事象を有した。ゴリムマブ群で最も頻繁に報告された
有害事象は、鼻咽頭炎及び上気道感染であった。重篤有害事象(SAE)が、プラセボ処
置患者の6%と比べて全てのゴリムマブ処置患者の2%に対して報告された。
害がこの疾患において主要な治療効果を有するという大きく、かつ増加する一連の証拠が
既に存在する。
この研究は、活動性PsAの治療において、0及び4週目で、次いで8週間毎(q8w
、MTXあり又はなし)に、30分間にわたってIV注入を介して投与された2mg/k
gゴリムマブの安全性及び有効性を評価する。
と一致する許容可能な安全性プロファイルを有して有効であることを証明することができ
たと仮定された。静脈内(IV)ゴリムマブは、RAの治療に対するゴリムマブIVの承
認における第3相研究の治療のためのゴリムマブIVの承認の基礎を形成したRAにおけ
る第3相研究(CNTO148ART3001)で明確に研究されている。CNTO14
8ART3001研究は、同時MTX療法にもかかわらず活動性RAを有する患者におい
て0、4週目、及びそのq8wに、30±10分にわたって投与されたゴリムマブ2mg
/kg注入のIV投与の有効性及び安全性の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設
共同、2群研究であった。MTXにもかかわらず活動性RAを有する対象を0、4週目、
及びq8w(MTXあり)で24週目まで2mg/kgが投与されたプラセボ注入(MT
Xあり)又はIVゴリムマブのいずれかを受けるように無作為化した。24週目から始ま
り、全ての対象に100週目までIVゴリムマブを投与した。IVゴリムマブは、RA徴
候及び症状、身体機能、及び健康関連の生活の質の改善、並びに構造損傷の進行の阻害に
実質的な利益を提供したことが実証された。
、強固な有効性、及び注入反応の発生率が低い許容可能な安全性プロファイルを実証した
。この提案された第3相研究は、活動性PsA対象の治療におけるIVゴリムマブの有効
性及び安全性を実証するように設計されている。
ゴリムマブを用いた提案されている30±10分間の注入と比較して、より長い注入時間
(60~120分)を有するため、PsA対象におけるIV投与経路が評価されている。
ュールを好む場合がある。したがって、IVゴリムマブは、PSA患者にとって現在利用
可能な治療選択肢への重要な追加であり得る。
30±10分間にわたってIV注入を介して投与された2mg/kgのゴリムマブである
。
目的
主目的
この研究の主目的は、PsAの徴候及び症状の低減を評価することによって、活動性P
sAを有する対象におけるゴリムマブ2mg/kgのIV投与の有効性を評価することで
ある。
副次的目的は、IVゴリムマブについて以下を評価することである。
・乾癬皮膚病変、身体機能、健康関連の生活の質、及び他の健康結果の改善に関連する
有効性
・構造損傷の進行の阻害
・安全性
・薬物動態(PK)、薬力学(PD)、及び免疫原性
研究の主目的に対処するために、統計的仮説(代替仮説)は、ゴリムマブ2mg/kg
が、主要有効性エンドポイントに基づき、活動性PsAを有する対象の徴候及び症状を低
減する際に、プラセボよりも統計的に優れていることである。この研究の一次エンドポイ
ントは、14週目に米国リウマチ学会基準(ACR20と呼ばれる)におけるベースライ
ンからの20%の改善を達成する対象の割合である。このエンドポイントは、規制当局及
び臨床的PsAコミュニティによって十分に受け入れられているために選択された。
試験デザインの概要
これは、活動性PsAを有する対象におけるプラセボと比較したIVゴリムマブの有効
性及び安全性の3相多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対象研究である。約44
0人の対象が、約90の治験実施機関で無作為化される。対象は、0、4、12、及び2
0週目にゴリムマブ2mg/kg又はプラセボIV注入を受けるように無作為に割り当て
られる。16週目に、早期離脱対象である全ての対象は、治験者によって選択されるよう
な、以下の併用薬介入のうちの1つが認められる。それらのコルチコステロイド用量(最
大総用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX用量(最大総用量25mg/
週)、若しくはNSAID用量の増加、又はNSAID、コルチコステロイド(最大用量
プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX(最大用量25mg/週)、SSZ(
最大用量3g/日)、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレフルノミド(最大投与
量20mg/日)の開始。安定用量のこれらの薬剤への滴定は、24週目の訪問までに早
期離脱対象である対象に対して完了されるべきである。
後q8wで52週目までゴリムマブIV注入を受け始める。ゴリムマブIV処置群の対象
は、24週目にプラセボ注入を受けて、盲検を維持し、28週目、及びその後q8wで5
2週目までゴリムマブIV注入を受け続ける。データベースロック(Database lock、D
BL)は、24及び60週目に予定されている。
る。研究の終了は、最後の対象が60週目の訪問を完了する時として定義される。
試験母集団
標的研究集団は、スクリーニング時に乾癬性関節炎に関する分類基準(CASPAR)
27を満たす、少なくとも6か月間活動性PsAを有する、生物製剤を摂取していない対
象である。
対象は、以下のような2つの処置群のうちの1つに、0週目に無作為化される。
・群1(n=220):IVプラセボ注入
・群2(n=220):IVゴリムマブ2mg/kg
を受けるように無作為に割り当てられる。16週目に、早期離脱対象である全ての対象は
、治験者によって選択されるような、以下の併用薬介入のうちの1つが認められる。それ
らのコルチコステロイド用量(最大総用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、M
TX用量(最大総用量25mg/週)、若しくはNSAID用量の増加、又はNSAID
、コルチコステロイド(最大用量プレドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX(最
大用量25mg/週)、SSZ(最大用量3g/日)、HCQ(最大用量400mg/日
)、又はレフルノミド(最大投与量20mg/日)の開始。安定用量のこれらの薬剤への
滴定は、24週目の訪問までに早期離脱対象である対象に対して完了されるべきである。
24週目に、プラセボ注入を受けた全ての対象は、交差し、24、28週目、及びその後
q8wで52週目までゴリムマブIV注入を受け始める。ゴリムマブIV処置群の対象は
、24週目にプラセボ注入を受けて、盲検を維持し、28週目、及びその後q8wで52
週目までゴリムマブIV注入を受け続ける。
この研究では、スクリーニング、二重盲検プラセボ対照、積極的治療、及び安全性フォ
ローアップの4つのフェーズがある。最大6週間のスクリーニングフェーズは、スクリー
ニング研究評価を実施し、研究適格性を判断するのに十分な時間を可能にする。研究の第
2のフェーズは、0週目から24週目までの二重盲検プラセボ対照フェーズである。研究
の第3のフェーズは、24週目から52週目までの積極的治療フェーズである。研究の第
4のフェーズは、安全性フォローアップフェーズであり、研究薬剤の最後の投与から8週
間である。安全性フォローアップは、ゴリムマブの半減期の約5倍に相当する期間にわた
って対象を監視することを可能にする。各対象の最初の処置割り当ては、60週間の試験
全体にわたって施設及び対象に対して盲検化されている。この期間は、PsAに対する維
持療法としてのIVゴリムマブの有効性及び安全性を実証するのに十分な時間を提供する
。
する。
無作為化は、処置群に対する対象の評価における偏りを最小限に抑え、既知及び未知の
対象属性(例えば、人口統計学的及びベースライン特性)が処置群にわたって均等にバラ
ンスがとれるようにする可能性を高め、かつ処置群にわたる統計的比較の妥当性を高める
ために使用される。加えて、この研究の2つの群は、地理的領域及びベースラインMTX
使用(はい又はいいえ)に基づき階層化される。
置は、データ収集中及び臨床的エンドポイントの評価中の潜在的な偏りを低減するために
使用される。2つのDBLは、24及び60週目の研究のために計画されている。第1の
DBLは、全ての対象が24週目の訪問を完了した後、又は彼らの研究への参加を終了し
た後に行われる。第2のDBLは、全ての対象が60週目の訪問を完了した後、又は彼ら
の研究への参加を終了した後のいずれかに行われる。データベースは、24週目にロック
され、その後、サマリーレベルデータは、選択された治験依頼者関係者に対して非盲検化
される。限定された治験依頼者関係者は、データ分析及びデータレビューのために、この
DBLで非盲検化される。24週目のDBLに対する非盲検対象レベルデータへのアクセ
スを有する治験依頼者関係者の識別は、非盲検化前に文書化される。全ての施設関係者及
び対象は、60週目のDBLが行われるまで、非盲検薬剤師を除いて、処置割り当てに対
して盲検化されたままである。
この研究のために選択された有効性評価は、PsAの治療のための治療用生物学的薬剤
の以前の試験において確立された。このために選択された患者報告アウトカム(PRO)
は、PsAにおける他の研究に関する医療文献及び適用可能なUS/EU規制ガイダンス
文書で受け入れられている臨床的に関連する測定値と一致する。
・対象の疼痛評価
・対象の疾患の包括的評価
・医師の疾患の包括的評価
・関節評価(腫脹関節数及び圧痛関節数)
・健康評価質問表の障害指標(HAQ-DI)
・乾癬の面積及び重症度指標(Psoriasis Area and Severity Index、PASI)
・手及び足のX線写真
・36項目ショートフォーム健康調査(SF-36)
・指炎評価
・腱付着部炎評価
・Bath強直性脊椎炎疾患活動性指標(BASDAI)
・修正されたNAPSI
・皮膚科学的生活の質指標(DLQI)
・慢性疾患療法の機能評価(FACIT)-疲労
・労働生産性に関する質問票(WLQ)
・生産性VAS
・EuroQol-5D(EQ-5D)質問票
研究に適格な対象は、研究薬剤の初回投与前少なくとも6か月間、PsAと診断された
18歳以上の男性又は女性であり、スクリーニング時にCASPAR基準を満たす。適格
名対象のためのスクリーニングは、試験薬の投与前6週間以内に実施される。この研究に
対象を登録するための組み入れ及び除外基準は、以下の2つのサブセクションに記載され
る。以下の組み入れ又は除外基準について疑問がある場合、治験責任医師は、この研究に
対象を登録する前に適切な治験依頼者担当者に相談しなければならない。
可能性のある対象はそれぞれ、この研究に登録されるために以下の基準の全てを満たさ
なければならない。
1.対象は、18歳以上の男性又は女性でなければならない。
2.対象は、スクリーニングで実施される身体検査、病歴、バイタルサイン、及び12
誘導心電図(ECG)に基づき、医学的に安定でなければならない。この判定は、対象の
ソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式署名されなければな
らない。
3.対象は、スクリーニングで実施される臨床検査室試験に基づき、医学的に安定でな
ければならない。肝臓酵素又は血液学を含む血清化学パネルの結果が正常な基準範囲外で
ある場合、対象は、治験責任医師が異常又は正常からの逸脱が臨床的に有意ではないか、
又は研究中の集団に対して適切かつ妥当であると判断した場合にのみ含まれ得る。この判
定は、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式署名さ
れなければならない。組み入れ基準番号5b及び番号18に記載される試験について、結
果は、組み入れ基準番号5b及び番号18において許容される適格性範囲内でなければな
らない。
4.研究薬剤の初回投与の少なくとも6か月前にPsAを有しており、スクリーニング
時にCASPAR基準を満たしていること。
5.以下によって定義されるように、活動性PsAと診断されていること。
a.スクリーニング及びベースラインにおいて5つ以上の腫脹関節及び5つ以上の圧
痛関節
及び
b.スクリーニング時のC反応性タンパク質(CRP)≧0.6mg/dL。
6.PsAサブセット:DIP関節障害、リウマチ結節が存在しない多発性関節炎、離
断性関節炎、非対称性末梢関節炎、又は末梢関節炎を伴う脊椎炎のうちの少なくとも1つ
を有すること。
7.活動性尋常性乾癬を有するか、又は尋常性乾癬の文書化された履歴を有すること。
8.現在又は以前のDMARD及び/又はNSAID療法にもかかわらず、活動性Ps
Aを有すること。DMARD療法は、DMARDを少なくとも3か月間服用すること、又
はDMARD不耐性の証拠として定義される。NSAID療法は、NSAIDを少なくと
も4週間服用すること、又はNSAID不耐性の証拠として定義される。
9.無作為化の前に、女性は、以下のいずれかでなければならない。
・妊娠する可能性がないこと;初経前ではないこと;閉経後(少なくとも12か月の
無月経を有する45歳超)ではないこと;永久的に不妊ではないこと(例えば、卵管閉塞
、子宮摘出、両側卵管切除);又はそうでなければ妊娠不能ではないこと。
・妊娠する可能性があり、かつ臨床研究に参加している対象に対する受胎調節方法の
使用に関する地方条例に従う受胎調節の非常に効果的な方法:例えば、避妊の経口、注射
、又は埋め込み式ホルモン方法の確立された使用を実施していること;子宮内避妊用具(
IUD)又は子宮内システムの配置;バリア法:殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリ
ーム/坐剤付きのコンドーム、又は殺精子フォーム/ゲル/フィルム/クリーム/坐剤付
きの閉塞キャップ(ペッサリー若しくは子宮頚部/円蓋キャップ);男性パートナーの断
種(精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである);真の
禁欲(これが対象の好ましく、かつ通常の生活習慣と一致する場合)。
10.妊娠する可能性のある女性は、スクリーニング時に陰性血清妊娠試験(β-ヒト
絨毛性ゴナドトロピン[β-HCG])、及び無作為化前の0週目に陰性尿妊娠試験を受
けなければならない。
11.女性は、研究中、及び研究薬物の最後の投与を受けた後4か月間、妊娠しないか
、又は生殖補助の目的で卵子(卵子、卵母細胞)を提供しないと同意しなければならない
。
12.妊娠する可能性のある女性との性行為に積極的であり、精管切除を受けていない
男性は、研究中、及び研究薬剤の最後の投与を受けた後4か月間、受胎調節のバリア法、
例えば、殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤付きのコンドーム、又は殺
精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬付きの閉塞キャップ(ペッサリー若し
くは子宮頚部/円蓋キャップ)を有するパートナーのいずれかを使用することに同意しな
ければならない。また、男性は全員、研究中及び研究薬剤の最後の投与を受けた後4か月
間、精液を提供してはならない。
13.以下の結核(tuberculosis、TB)スクリーニング基準に従って適格であると考
えられること:
a.スクリーニング前に、潜在性又は活動性TBの履歴がないこと。潜在性TBの履
歴を有し、潜在性TBの治療を現在受けている対象については例外が認められ、研究薬剤
の初回投与前に潜在性TBのための治療を開始するか、又は研究薬剤の初回投与前5年以
内に潜在性TBのための適切な治療を完了したという文書を有すること。
b.医療履歴及び/又は身体的検査の際に活動性TBを示唆する徴候又は症状を有し
ないこと。
c.活動性TBを有する人と最近密接な接触がなかったこと、又はそのような接触が
あった場合は、TB専門医師に紹介して追加評価を受け、保証された場合は、研究薬剤の
初回投与前に、潜在性TBのための適切な治療を受けること。
d.研究薬剤の初回投与前6週間以内に、陰性のQuantiFERON(登録商標
)-TB Gold試験結果を有するか、又は活動性TBが除外され、潜在性TBのため
の適切な治療が研究薬剤の初回投与前に開始されている、新たに同定された陽性のQua
ntiFERON(登録商標)-TB Gold試験結果を有すること。QuantiF
ERON(登録商標)-TB Gold試験がその国において承認/登録されていないか
、又はツベルクリン皮膚検査(TST)が現地の保健機関によって命じられている場合、
研究薬剤の初回投与前6週間以内に、陰性TST、又は活動性TBが除外され、潜在性T
Bのための適切な治療が研究薬剤の初回投与前に開始されている、新たに同定された陽性
TSTが更に必要とされる。
i.持続的に不確定なQuantiFERON(登録商標)-TB Gold試験
結果を有する対象は、潜在的TBが除外され、彼らの胸部X線写真がTB(活動性又は陳
旧性、非活動性TB)を示唆する異常を示さず、対象が治験責任医師によって判断される
ようなTBの更なる危険因子を有しない場合、潜在性TBのための治療なしに登録され得
る。
ii.QuantiFERON(登録商標)-TB Gold試験及びTSTは、
潜在性TBの履歴及び潜在性TBのための進行中の治療、又は上記のように十分な治療を
完了したという文書を有する対象に対しては、スクリーニング時に必要とされない。上記
のように十分な治療を完了したという文書を有する対象は、潜在性TBのための更なる治
療を開始する必要はない。
e.研究薬剤の初回投与前3か月以内に撮影され、適格な有資格放射線科医によって
読み取られた胸部X線写真(後-前像)を有し、現在の活動性TB又は陳旧性、非活動性
TBの兆候がないこと。
14.MTXを使用する場合、対象は、研究薬剤の初回投与の少なくとも3か月前に2
5mg/週を超えない用量で治療を開始しなければならず、MTXに起因する重大な毒性
副作用を有してはいけない。メトトレキサートの投与経路及び用量は、研究薬剤の初回投
与前少なくとも4週間、安定であるべきである。MTXを現在使用していない場合、研究
薬剤の初回投与前少なくとも4週間、MTXを受けていてはならない。
15.NSAID又はPsAのための他の鎮痛剤を使用する場合、研究薬剤の初回投与
前少なくとも2週間、安定な用量でなければならない。NSAID又はPsAのための他
の鎮痛剤を使用していない場合、研究薬剤の初回投与前少なくとも2週間前、NSAID
又はPsAのための他の鎮痛剤を受けていてはならない。
16.経口コルチコステロイドを使用する場合、対象は、研究薬剤の初回投与前少なく
とも2週間、≦10mgのプレドニゾン/日に相当する安定用量でなければならない。現
在、経口コルチコステロイドを使用していない場合、対象は、研究薬剤の初回投与前少な
くとも2週間、経口コルチコステロイドを受けていてはならない。
17.研究中に長時間の日光曝露を回避しなければならず、日焼け室又は他の紫外線源
を使用してはならない。
18.以下のパラメータ内のスクリーニング検査結果を有すること:
a.ヘモグロビン≧8.5g/dL
b.白血球≧3.5×103/μL
c.好中球≧1.5×103/μL
d.血小板≧100×103/μL
e.血清クレアチニン≦1.5mg/dL
f.AST、ALT、及びアルカリホスファターゼのレベルは、試験を実施する実験
室のULN範囲の1.5倍以内でなければならない。
19.対象は、このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、
それが可能でなければならない。
20.それぞれの対象は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加
する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム(ICF)に署名する必
要がある。
21.各対象は、研究のために任意選択的なDNA試料を提供することに合意する場合
(地域の規制により認められている場合)、別個のインフォームドコンセントフォームに
署名しなければならない。任意選択的なDNA研究試料に対して承諾を拒否しても、この
研究のへの参加から対象を除外することはない。
22.初回の研究薬剤投与前2週間以内、及び研究期間全体にわたって、アーユルヴェ
ーダ療法医学、漢方薬(複数可)、及び鍼治療を含む補完医療の使用を控える意思がある
こと。
以下の基準のうちのいずれかを満たす任意の潜在的な対象は、この研究の参加から除外
される:
1.RA、AS、全身性エリテマトーデス、又はライム病が挙げられるがこれらに限定
されない、ゴリムマブ療法の利益の評価を混乱させる可能性がある他の炎症性疾患を有す
る場合。
2.研究に登録されている間、又は研究薬剤の最後の投与を受けた後4か月以内に、妊
娠、授乳、又は妊娠若しくは父親になることを計画している場合。
3.インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、及びセルトリズ
マブペゴルが挙げられるがこれらに限定されない、TNFαを低減するために標的とされ
る任意の生物学的薬剤を使用していた場合。
4.トシリズマブをこれまでに受けていた場合。
5.クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、又は他のアル
キル化剤を含む、細胞毒性薬物をこれまでに使用していた場合。
6.ナタリズマブ、エファリズマブ、又はB若しくはT細胞を枯渇させる薬剤(例えば
、リツキシマブ、アレムツズマブ、若しくはビシリズマブ)をこれまでに受けていた場合
。
7.アレファセプトをこれまでに受けていた場合。
8.アバタセプトをこれまでに受けていた場合。
9.トファシチニブ又は任意の他のヤヌスキナーゼ阻害剤(Janus kinase inhibitor、
JAK)の阻害剤をこれまでに受けていた場合。
10.ウステキヌマブをこれまでに受けていた場合。
11.抗IL17療法(例えば、ブロダルマブ、イキセキズマブ、及びセクキヌマブ)
をこれまでに受けていた場合。
12.ヒト免疫グロブリン又はゴリムマブ若しくはその賦形剤に対する既知のアレルギ
ー、過敏症、又は不耐性。
13.研究薬剤の初回投与前4週間以内に、MTX以外の任意の全身性免疫抑制薬又は
DMARDを受けていた場合。これらの分類の薬剤としては、スルファサラジン(SSZ
)、ヒドロキシクロロキン(HCQ)、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノー
ル酸モフェチル、金、及びペニシラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
14.研究薬剤の初回投与前4週間以内にレフルノミドを受けているか(薬物消失手順
を受けることに関係なく)、又は研究薬剤の初回投与前3か月以内にレフルノミドを受け
ており、薬物排除手順を受けていない場合。
15.研究薬剤の初回投与前4週間以内に、乾癬又は皮膚評価に影響を及ぼし得る任意
の全身性薬剤/治療(注射可能なコルチコステロイド、レチノイド、1,25ジヒドロキ
シビタミンD3及び類似体、プソラレン、スルファタラジン、ヒドロキシ尿素、フマル酸
誘導体、又は光線療法が挙げられるが、これらに限定されない)を受けていた場合。
16.任意の研究薬剤の初回投与前2週間以内に、乾癬又は皮膚評価に影響を及ぼし得
る局所用薬剤/治療(コルチコステロイド、アントラリン、カルシポトリエン、局所用ビ
タミンD誘導体、レチノイド、タザロテン、メトキサレン、トリメチルプソラレン、ピメ
クロリムス、及びタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない)を使用していた
場合。
17.研究薬剤の初回投与前4週間の間に、副腎皮質ホルモンを含む、硬膜外、関節内
、IM、又はIVコルチコステロイドを受けていた場合。
18.現在リチウムを受けているか、又は研究薬剤の初回投与前4週間以内にリチウム
を受けていた場合。
19.研究薬剤の初回投与前3か月以内、研究中、又は研究薬剤の最後の投与後3か月
以内に、任意の生ウイルス又は細菌ワクチン接種を受けていたか、又は受けることが予想
される場合。
20.慢性腎感染症、慢性胸部感染症(例えば、気管支拡張症)、副鼻腔炎、再発性尿
路感染症(例えば、再発性腎盂腎炎)、開放、排膿、若しくは感染した皮膚創傷、又は潰
瘍が挙げられるがこれらに限定されない、慢性又は再発性の感染症の履歴があるか又は進
行中である場合。
21.感染した関節プロテーゼの履歴を有するか、又はそのプロテーゼが除去若しくは
置き換えされていない場合、関節プロテーゼの疑いのある感染のための抗生物質をこれま
でに受けていた場合。
22.研究薬剤の初回投与前2か月以内に、深刻な感染症(肝炎、肺炎、敗血症、若し
くは腎盂腎炎が挙げられるが、これらに限定されない)を有していたか、又は感染のため
に入院していたか、又は感染のためのIV抗生物質で治療されていた場合。
23.スクリーニング前に、ヒストプラスマ症又はコクチジオイデス真菌症を含む、活
動性肉芽腫性感染症の履歴を有する場合。潜在性TBの履歴を有する適格性に関する情報
については組み入れ基準を参照のこと。
24.12か月間のスクリーニングのうちに、Bacille Calmette G
uerin(BCG)ワクチン接種を有していた場合。
25.悪性腫瘍又はTBを含む現在の活動性感染症を示唆する異常を示す、研究薬剤の
初回投与前3か月以内の胸部X線写真を有する場合。
26.スクリーニング前6か月以内に、非結核性抗酸菌症又は日和見感染症(例えば、
サイトメガロウイルス、ニューモシスティス症、アスペルギロシス症)を有していた場合
。
27.研究薬剤の初回投与前2か月以内に、帯状ヘルペス感染症を有するか、又は有し
ていた場合。
28.対象は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体陽性の履歴を有するか、又はスク
リーニング時にHIV検査結果が陽性である。
29.B型肝炎感染症を有する場合。対象は、B型肝炎ウイルス(HBV)のスクリー
ニングを受けなければならない。少なくとも、これには、HBsAg(HBV表面抗原)
、抗HBs(HBV表面抗体)、及び抗HBC合計(HBVコア抗体合計)のための試験
が含まれる。
30.スクリーニング前に6か月の差で、2つの陰性HCV RNA試験結果を有し、
かつスクリーニング時に第3の陰性HCV RNA試験結果を有しない限り、C型肝炎ウ
イルス(HCV)に対する抗体に対して血清陽性である対象。
31.重度、進行性、又は制御されていない腎臓、肝臓、血液、胃腸、内分泌、肺、心
臓、神経系、脳、又は精神疾患の現在の徴候又は症状を有する場合。
32.医学的に制御された無症候性CHFを含む、同時のうっ血性心不全(CHF)の
履歴を有する場合。
33.移植器官を有する場合(研究薬剤の初回投与前3か月を超えた角膜移植を除く)
。
34.リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の既知の履歴、あるいは異常な大きさ若しくは
位置のリンパ節腫脹、臨床的に有意な脾腫、又は意義不明の単クローン性ガンマグロブリ
ン血症などの可能性のあるリンパ増殖性疾患を示唆する徴候及び症状既知を有する場合。
35.多発性硬化症又は視神経炎などの既知の脱髄疾患の履歴を有する場合。
36.対象は、スクリーニング前5年以内に悪性腫瘍の履歴を有する場合(例外は、最
初の研究薬剤投与前少なくとも3か月間、再発の兆候なしで治療された皮膚の扁平上皮及
び基底細胞癌、並びに外科的に治療された子宮頸部の上皮内癌である)。
37.対象は、計画された研究薬剤の初回投与前に、任意の許可されない療法、併用療
法を受けていた。
38.対象は、5半減期又は3か月のどちらかより長い方のうちに治験薬(治験ワクチ
ンを含む)を受けているか、又は計画された研究薬剤の初回投与前3か月以内に侵襲的治
験医療デバイスを使用していたか、又は治験研究に現在登録されている。
39.対象は、治験責任医師の意見によって、参加が対象の利益を最優先にしていない
(例えば、健康状態を損なう)か、又はプロトコル指定の評価を妨げる、制限する、若し
くは混乱させ得るような任意の状況を有する。
40.対象は、スクリーニング前1か月以内に大手術(例えば、全身麻酔を必要とする
)を受けていたか、又は手術から完全に回復していないか、又は対象が研究に参加するこ
とが予想される期間中、若しくは研究薬剤投与の最後の投与後1か月以内に手術を予定し
ている。
41.不十分な忍容性、又は静脈への容易なアクセスが欠いているため、複数の静脈穿
刺を受けることができないこと、又は受ける意思がない場合。
42.過去3か月以内に、薬物乱用(薬物又はアルコール)の問題があったことが既知
である場合。
43.対象は、治験責任医師又は研究施設の指示に従って提案された研究又は他の研究
に直接関与している、治験責任医師又は研究施設の雇用者、並びにこの雇用者又は治験責
任医師の家族である。
潜在的な対象は、参加に適格であるために、研究の間に以下の禁止及び制限を順守する
意思があり、かつそれが可能でなければならない。
1.妊娠する可能性がある異性との性行為に積極的な女性、及び子供の父親になること
が可能な男性の両方が、非常に効果的な避妊方法を使用し、研究期間中、及び研究薬剤の
最後の投与後4か月間、避妊の使用を継続することに同意しなければならない。
2.以下の薬物の使用は、IV研究薬剤投与と同時に許可されない。
・TNFαの低減を標的とした生物学的薬剤(インフリキシマブ、SCゴリムマブ、
セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、yisaipu、CT-P13[Remsim
a(登録商標)]、及びアダリムマブが挙げられるが、これらに限定されない)。
・IL-1ra(アナキンラ)
・トシリズマブ、又はIL-6若しくはIL-6受容体を標的とする任意の他の生物
製剤
・トファシチニブ又は任意の他のJAK阻害剤
・B細胞枯渇剤(例えば、リツキシマブ)
・シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタードなどの細胞毒性
薬物、又は
・他のアルキル化剤
・アバタセプト
・ウステキヌマブ
・抗IL-17剤(例えば、ブロダルマブ、セクキヌマブ、及びイキセキズマブ)
・治験薬
3.以下の薬物の使用は許可されない:SSZ、HCQ、アザチオプリン、経口シクロ
スポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、経口又は非経
口金を含む、全身性免疫抑制薬又はDMARD(MTX以外)。唯一の例外は、16週目
の早期離脱に適格な対象に対するSSZ、HCQ、又はレフルノミドの使用である。
4.研究中に生ウイルス又は生細菌ワクチン接種を受けないことに同意しなければなら
ない。対象はまた、研究薬剤の最後の投与を受けた後3か月間、生ワクチンを受けないこ
とにも同意しなければならない。12か月間のスクリーニングのうちに、Bacille
Calmette Guerin(BCG)ワクチン接種を有していてはならない。
5.この研究のための研究薬剤以外の治験医療デバイス又は治験薬を受けないことに同
意しなければならない。
6.アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ(COX)-2阻害剤を含むNSAI
D、並びに他の鎮痛剤で治療された対象は、研究が行われている国で承認された通常の市
販用量を受けるべきである。NSAID及び他の鎮痛剤の処方は、研究薬剤の初回投与前
少なくとも2週間、及び24週目まで調節されるべきではなく、対象が許容できない副作
用を生じた場合にのみ変更され得る。24週目の後から52週目まで、単回用量の減少が
許可される。そうでなければ、NSAID及び他の鎮痛剤の処方は、対象が許容できない
副作用を生じた場合にのみ変更され得る。16週目に、早期離脱に適格な対象は、NSA
IDの単回開始、又は彼らのNSAID用量の増加を有し得る。
カプサイシン及びジクロフェナクを含む局所鎮痛剤の使用が許可される。
7.経口コルチコステロイドで治療された対象は、彼らの研究薬剤の初回投与前少なく
とも2週間、1日あたり10mg以下のプレドニゾンに相当する安定用量を受け、この用
量を24週目まで受け続けるべきである。24週目の後及び52週目まで、経口コルチコ
ステロイドの単回用量の減少が許可される。そうでなければ、経口コルチコステロイドの
用量及び種類は、対象が許容できない副作用を生じた場合にのみ、治験責任医師の裁量で
変更され得る。16週目に、早期離脱に適格な対象は、彼らの経口コルチコステロイド用
量の単回開始又は増加を有し得る(10mg/日のプレドニゾンの最大総用量又は同等)
。
コルチコステロイドの硬膜外、IM、又はIV投与は、研究薬剤の初回投与前4週間以
内には許可されず、研究全体を通してPsAの治療のために許可されない。PsA以外の
兆候のための研究中の硬膜外、IM、及びIVコルチコステロイドの使用を避けるために
、あらゆる試みが行われるべきである。PsA以外の兆候のための長期(2週間超)の経
口又はIVコルチコステロイドは、研究全体を通して許可されない。PsA以外の兆候に
使用される短期(≦2週間)の経口、IV、IM、又は硬膜外コルチコステロイドは、治
療医師の意見によって適切な代替物がない状況に限定されるべきである。
関節内ステロイドは、研究薬剤の初回投与前4週間以内に投与されるべきではない。特
に研究の最初の24週間の間、関節内コルチコステロイド注射を避ける試みが行われなけ
ればならない。しかしながら、必要であれば、対象は、60週間の研究の間、2つ以下の
影響を受けた部位に最大2つの関節内、腱鞘、又は嚢のコルチコステロイド注射を受けて
もよい。
8.伝統的な医学(例えば、漢方、鍼治療、アーユルヴェーダ療法医学)が挙げられる
がこれらに限定されない、PsA疾患活動性又は評価に影響を及ぼし得る補完療法の使用
は、60週目まで禁止されている。
適格な対象は、盲検様式で、0週目に一定用量のゴリムマブ2mg/kg又はプラセボ
を受けるために、自動ウェブ応答システム(IWRS)を使用して無作為に割り当てられ
る。処置群への対象割り当ては、2つの処置群のうちの1つに1:1の比で、階層化ブロ
ック無作為化法を使用して行われる。層別因子は、地理的領域及びベースラインMTX使
用(はい又はいいえ)である。これにより、ベースラインMTX使用と、各地理的領域内
の対象の数に対する相対的な処置バランスを確実にする。
、早期離脱対象である全ての対象は、治験者によって選択されるような、以下の併用薬介
入のうちの1つが認められる。それらのコルチコステロイド用量(最大総用量プレドニゾ
ン10mg/日若しくは同等)、MTX用量(最大総用量25mg/週)、若しくはNS
AID用量の増加、又はNSAID、コルチコステロイド(最大用量プレドニゾン10m
g/日若しくは同等)、MTX(最大用量25mg/週)、SSZ(最大用量3g/日)
、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレフルノミド(最大投与量20mg/日)の
開始。安定用量のこれらの薬剤への滴定は、24週目の訪問までに早期離脱対象である対
象に対して完了されるべきである。
、28週目、及びq8wで52週目までゴリムマブ2mg/kgを受ける。ゴリムマブI
V処置群の対象は、同じ用量でゴリムマブIV注入を受け続ける。加えて、ゴリムマブI
V処置群の対象は、盲検を維持するために、24週目にIVプラセボを受ける。対象及び
治験研究施設は、研究全体を通して最初の割り当てられた処置群に盲検化されたままであ
る。
ではない。そうでない場合には、対象の治療ステータスを知ることによって特定の緊急治
療/一連の対処が示され得る場合に限り、盲検は解除されるべきである。緊急時には、治
験責任医師は、IWRSからの処置の同一性を決定してもよい。治験責任医師は、可能で
あれば治験依頼者又はその被指名人に連絡して、具体的な状況について検討することが推
奨される。治験依頼者又はその被指名人との電話連絡は、毎日24時間、週7日間可能で
ある。盲検が解除された場合、治験依頼者には可及的速やかに通知しなければならない。
非盲検化の日付及び理由は、施設関係者によってeCRF及びソースドキュメントに文書
化されなければならない。治験責任医師はまた、研究施設又は治験依頼者関係者に対して
、研究処置割り当てを明らかにしないようにアドバイスされる。
予想される。更なる研究薬剤投与は、研究責任医師によって検討されるべきである。24
週目のDBLにおいて、対象が研究になおも参加している間に、データは、限定された治
験依頼者関係者に対して分析のために非盲検化される。非盲検対象レベルデータへのアク
セスを有する治験依頼者関係者の識別は、非盲検化前に文書化される。治験研究施設及び
対象は、60週目のデータベースがロックされた後まで、最初の処置割り当てに対して盲
検化されたままである。
研究薬剤調製/説明責任データ)を潜在的に非盲検化し得るデータは、特別に注意して取
り扱われ、これにより、非盲検化の前に、そのようなデータは、データクリーニングの目
的でデータ管理スタッフ、並びに妥当な場合、ゴリムマブに対する薬物動態及び抗体分析
を実施する目的で臨床薬理学代表者、及び独立した薬物監査を実施する目的で品質保証代
表者のみが入手可能である。
C、及び施設関係者に対して非盲検化されてもよい。
投与レジメン及び盲検化
研究薬剤の第1の注入前に、対象は、以下の2つの処置群のうちの1つに1:1の比で
無作為に割り当てられる。
群I(n=220):対象は、0、4、12、及び20週目にIVプラセボ注入を受け
る。対象は、24週目にIVゴリムマブ2mg/kgに交差し、24、28週目、及びそ
の後q8wに投与を受ける。
群II(n=220):対象は、0、4週目、及びその後q8wにIVゴリムマブ2m
g/kgを受ける。対象は、盲検を維持するために、24週目にIVプラセボ注入を受け
る。
注記:全ての注入は、30±10分間かけて完了する。
16週目に、腫脹関節数及び圧痛関節数の両方におけるベースラインからの5%未満の
改善を有する群I及びIIにおける全ての対象が、二重盲検様式で早期離脱に入る。16
週目に、早期離脱対象である全ての対象は、治験者によって選択されるような、以下の併
用薬介入のうちの1つが認められる。それらのコルチコステロイド用量(最大総用量プレ
ドニゾン10mg/日若しくは同等)、MTX用量(最大総用量25mg/週)、若しく
はNSAID用量の増加、又はNSAID、コルチコステロイド(最大用量プレドニゾン
10mg/日若しくは同等)、MTX(最大用量25mg/週)、SSZ(最大用量3g
/日)、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレフルノミド(最大投与量20mg/
日)の開始。安定用量のこれらの薬剤への滴定は、24週目の訪問までに早期離脱対象で
ある対象に対して完了されるべきである。
全てのベースライン後訪問は、指示された週±4日に行われ得る4週目、12週目、1
4週目、16週目、及び24週目の訪問を除き、研究全体を通して指定された週±7日に
行われ得る。推奨される許容可能な時間帯が順守できない場合、治験依頼者には、訪問を
予定に入れる前に連絡しなければならない。
24週目まで、又は以下のセクションで指定されるように、対象の併用薬を安定した状
態に保持するためにあらゆる努力をするべきである。併用薬用量は、低減され得るか、又
は投薬治療は、異常な検査値、副作用、併発症、又は外科処置の性能を理由に一時的に中
断され得るが、変化及び変化の理由は、対象の医療記録に明確に文書化されるべきである
。
任意の新たな治療を開始するべきではない。
て行われる。
対象は、安定用量のMTXを服用して研究に入ることが許可される。
に開始されているべきである。MTXの投与経路及び25mg以下/週の用量は、研究薬
剤の初回投与前少なくとも4週間、安定であるべきである。この研究でMTXを服用した
全ての対象は、少なくとも5mgの経口葉酸塩又は5mgの葉酸を毎週受けることが推奨
される。
療を中断していなければならず、60週目までMTXを受けてはならない。(SIMPO
NI IV(golimumab)Clinical Protocol CNTO14
8PSA3001 Amendment 2 45 Approved,29 June
2016)16週目の早期離脱に適格な対象に対して例外が認められる。16週目に、
早期離脱に適格な対象は、彼らのMTX用量を開始し得るか、又はその単回増加を有し得
る(25mg/週の最大総用量)。
るべきである。MTXを受けている対象については、研究の60週目までこの薬剤の安定
用量及び投与経路を維持するために、あらゆる努力をするべきである。しかしながら、M
TXの用量は、毒性の場合に減少し得る。MTX毒性の場合の用量調節に関するガイドラ
インは、Trial Center Fileに含まれる。
PsAのために経口コルチコステロイドで治療された対象は、研究薬剤の初回投与前少
なくとも2週間、1日あたり≦10mgのプレドニゾンに相当する安定用量を受け、この
用量を60週目まで受け続けるべきである。ベースラインにおいて経口コルチコステロイ
ドで治療されていない対象は、研究薬剤の初回投与の少なくとも2週間前に経口コルチコ
ステロイドを中断していなければならず、彼らは、60週目まで経口コルチコステロイド
を受けてはならない。
適格な対象は、彼らの経口コルチコステロイド用量を開始し得るか、又はその単回増加を
有し得る(10mg/日のプレドニゾンの最大総用量又は同等)。
る。そうでなければ、経口コルチコステロイドの用量及び種類は、対象が許容できない副
作用を生じた場合にのみ、治験責任医師の裁量で変更され得る。
全体を通して許可されない。
究全体を通して許可されない。PsA以外の兆候に使用される短期(≦2週間)の経口、
IV、IM、又は硬膜外コルチコステロイドは、治療医師の意見によって適切な代替物が
ない状況に限定されるべきである。コルチコステロイドの吸入、耳、眼、鼻腔内、及び粘
膜送達の他の経路は、研究の過程全体を通して許可される。
なければならない。しかしながら、必要であれば、対象は、60週間の研究の間、2つ以
下の影響を受けた部位に最大2つの関節内、腱鞘、又は嚢のコルチコステロイド注射を受
けてもよい。単一関節における重度の圧痛又は腫脹の場合、対象は、関節内コルチコステ
ロイド注射を受ける前に感染症について評価されることが提案される。
安定用量のNSAID及び他の鎮痛剤の使用が許可される。
鎮痛剤で治療された対象は、研究が行われている国で承認されている通常の市販用量を受
けるべきであり、研究薬剤の初回投与の少なくとも2週間前に安定用量を服用しているべ
きである。24週目まで、NSAID及び他の鎮痛剤の用量及び種類は、対象が許容でき
ない副作用を生じた場合にのみ変更され得る。
適格な対象は、彼らのNSAID用量を開始し得るか、又はその単回増加を有し得る。N
SAIDを開始する対象について、安定用量への滴定は、24週目の訪問までに完了され
るべきである。
AID及び他の鎮痛剤の処方は、対象が許容できない副作用を生じた場合にのみ変更され
得る。
ピリンを除いて、NSAIDと見なされる。
MTXを除いて、疾患修飾性抗リウマチ薬/全身性免疫抑制薬は、研究薬剤の初回投与
の少なくとも4週間前に中断されなければならず、60週目まで禁止されている。これら
のDMARDとしては、SSZ、HCQ、金製剤、ペニシラミン、及びレフルノミドが挙
げられるが、これらに限定されない。対象が研究薬剤の初回投与前3か月以内にレフルノ
ミドを受けた場合、対象は、薬物排除手順を受けていなければならない。
は、SSZ(最大用量3g/日)、HCQ(最大用量400mg/日)、又はレフルノミ
ド(20mg/日の最大用量)の単回開始を有し得る。SSQ、HCQ、又はレフルノミ
ドを開始する対象について、安定用量への滴定は、24週目の訪問までに完了されるべき
である。
ミコフェノール酸モフェチル、及びアザチオプリンが挙げられるが、これらに限定されな
い。(Systemic SIMPONI IV(golimumab)Clinica
l Protocol CNTO148PSA3001 Amendment 2 47
Approved,29 June 2016)免疫抑制薬は、コルチコステロイドを
指さない。
生物学的薬剤(例えば、SCゴリムマブ、アナキンラ、エタネルセプト、アダリムマブ
、インフリキシマブ、アレファセプト、エファリズマブ、リツキシマブ、ナタリズマブ)
、細胞毒性剤(例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスター
ド、他のアルキル化剤)、又は治験薬の使用は、60週間の研究中に許可されない。これ
らの薬剤のいずれかが使用される場合、対象は、更なる研究薬剤の注入から中断される。
アーユルヴェーダ療法医学、漢方薬、又は鍼治療などの非薬物療法を含む補完療法の使
用は、60週間の研究中に許可されない。
乾癬に対する局所用薬剤/治療(例えば、コルチコステロイド角質溶解薬[研究全体を
通して許可されるサリチル酸シャンプーを除く]、コールタール[研究全体を通して許可
されるコールタールシャンプーを除く]、アントラリン、ビタミンD3類似体、又は局所
用タロリムス、及びレチノイド)の同時使用は、24週目まで許可されない。
はない。非薬用シャンプーは、訪問の日に使用され得る。
チコステロイド(クラスI及びII)を除いて使用され得る。UVB又は日焼けベッドは
、60週目まで許可されない。対象は、研究中に長時間の日光曝露を避けることが奨励さ
れるべきである。
乾癬に対する全身療法の同時使用(例えば、紫外線A[PUVA]とソラレン、全身性
レチノイド、シクロスポリン、又はタクロリムス)は、60週目まで許可されない。全身
性抗乾癬療法の使用は、研究薬剤の初回投与の少なくとも4週間前に中断されなければな
らない。
研究手順
概論
妊娠する可能性がある女性に対してのみ、治験責任医師によって必要と判断されるか、
又は地方規制によって必要とされる場合、追加の血清又は尿妊娠試験が実施されて、対象
の研究への参加中の任意の時点で妊娠がないことを確証することができる。また、追加の
TB試験は、治験責任医師によって必要と判断されるか、又は地方規制によって必要とさ
れる場合に実施され得る。
施されて、対象の認識に影響を及ぼすことを防止するべきである。更なる詳細については
、PROユーザマニュアルを参照する。
定された順序で全ての他の評価を実施するためにあらゆる努力をするべきであり、可能で
あれば、同じ個人(複数可)は、各訪問において評価を実施するべきである。
ら収集される。0及び24週目に、DNA分析のための全血試料は、研究の任意選択的な
薬理ゲノム学的(DNA)要素に参加することに同意した対象からのみ収集される。DN
A分析のための血液試料は、地方規制によって許可された場合にのみ収集される。薬理ゲ
ノム学的研究のための血液試料の収集及び取り扱いに関する詳細については、Labor
atory Reference Manual for the Pharmacog
enomics Sample Collection and Shipment P
roceduresを参照のこと。DNA抽出に失敗した場合、対象から代替の薬理ゲノ
ム学的血液試料が要求され得る。署名されたインフォームドコンセントは、代替試料を得
るために必要とされる。
、任意選択的なDNA試験のために20mLである。
めに採取され得る。
書面によるインフォームドコンセントが得られた後、かつ無作為化前6週間の期間内に
、全てのスクリーニング評価が実施される。スクリーニング訪問は、1回を超える訪問に
分割され得る。例えば、インフォームドコンセントを得た後、治験責任医師は、最初の訪
問において全ての検査室試験を完了する。次いで、対象が中央検査室試験結果によって判
定されたように研究に適格である場合にのみ、対象は、スクリーニング手順の残りの部分
に戻る。組み入れ基準の全てを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさない対象が、研究
に登録される。各対象について、研究の時間及びイベントスケジュールに順守するために
あらゆる努力をするべきである。対象は、研究の任意選択的な薬理ゲノム学的研究要素に
参加するために、別個の書面の薬理ゲノム学的インフォームドコンセントを提供しなけれ
ばならない。
に陰性尿妊娠試験を受けなければならない。妊娠する可能性がある女性及び子供の父親に
なることが可能な男性の両方が、非常に効果的な避妊方法を使用し、研究期間中及びその
後4か月間、避妊の使用を継続することに同意しなければならない。各対象によって使用
される避妊法(複数可)は、文書化されなければならない。
研究薬剤投与前のECGが、変化を検出するための比較のために利用可能であることを確
実にするために、スクリーニング時に現地で実施される。
を示唆するいかなる異常も有さないことを確実にするために、スクリーニング時に実施さ
れる。研究薬剤の初回投与の最大3か月前に撮影された胸部X線が使用され得る。
は活動性TBを有する個人への既知の職業性又は他の個人的曝露に関する特定の質問を含
んでいなければならない。対象は、胸部X線検査結果及びツベルクリン皮膚又は他のTB
試験に対する応答を含む、TBの過去の試験に関して質問されるべきである。
tiFERON(登録商標)-TB Gold試験が承認/登録されていないか、又はT
STが現地の保健機関によって命じられている国における陰性のTST結果)を有する対
象は、無作為化前の手順を継続する資格がある。新たに同定された陽性のQuantiF
ERON(登録商標)-TB Gold試験(又はTST)結果を有する対象は、活動性
TBを除外するための評価を受け、第1の用量の研究薬剤の投与前に潜在性TBのための
適切な治療を開始しなければならない。活動性TBの兆候がない潜在性TBのための治療
を現在受けている対象、又は潜在性TBの履歴を有し、かつ研究薬剤の初回投与前5年以
内に潜在性TBのための適切な治療を完了しているという文書を有する対象については、
例外が認められる。これらの対象は、スクリーニング中にQuantiFERON(登録
商標)-TB Gold試験(又はTST)で再試験される必要はない。潜在性TBのた
めの適切な治療は、免疫不全患者に対する現地の国のガイドラインに従って定義される。
免疫不全患者に対する現地の国のガイドラインが存在しない場合、米国ガイドラインに従
わなければならないか、又は対象は、研究から除外されなければならない。以前の抗TB
治療の妥当性を検証し、適切な文書を提供することは、治験責任医師の責任である。
対象は、試験を繰り返すべきである。第2のQuantiFERON(登録商標)-TB
Gold試験結果も不確定である場合、対象は、潜在的TBが除外され、彼らの胸部X
線写真がTB(活動性又は陳旧性、非活動性TB)を示唆する異常を示さず、対象が治験
責任医師によって判断されるようなTBの更なる危険因子を有しない場合、潜在性TBの
ための治療なしに登録され得る。この判定は、治験依頼者のメディカルモニターに速やか
に報告され、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭文字で略式
署名されなければならない。
異常スクリーニング検査室血液試験及び除外につながるCRPレベルの再試験は、スク
リーニング期間中に予定されていない訪問を使用して1回のみ許可される(適格性を再評
価するために)。
治療フェーズは、プラセボ対照及び積極的治療フェーズを含む。0週目に、適格な対象
は、2つの処置:ゴリムマブIV2mg/kg又はプラセボIVのうちの1つを受けるよ
うに無作為に割り当てられる。
乾癬性関節炎応答評価
関節評価
68個の関節の各々が圧痛に関して評価され、66個の関節の各々が腫脹に関して評価
される(股関節は、腫脹に関して除外される)。全ての関節は、時間及びイベントスケジ
ュールに示されるように、訪問時に検査される。
、全関節評価並びに指炎及び腱付着部炎評価を実施するために各研究施設において指定さ
れる。対象のベースライン関節評価を実施する同一のIJAはまた、52週目までの全て
の後続の訪問において、その対象に関する関節評価も実施するべきであることが強く推奨
される。
IJAのための訓練を提供する。補助IJAは、対象の研究訪問のための関節評価を実施
する前に、訓練を完了しなければならない。
訓練の適切な文書(証明書)が存在する場合、その訓練は、この研究に十分であると見な
される。しかしながら、試験の開始前の反復訓練が奨励される。各IJAの訓練の文書は
、研究施設で維持されるべきである。
上に列挙されなければならず、各訪問においてソースドキュメントに文書化されるべきで
ある。
価者は、研究中に変更されるべきではないことが推奨される。
関節は、関節を評価することが物理的に不可能である場合にのみ(即ち、ギプスにより
アクセス不可能な関節、切断により存在しない関節、アクセスを不可能にするように変形
した関節)、IJAによって「評価不可能」と指定されるべきである。他の全ての場合に
おいて、IJAは、圧痛及び腫脹に関して各関節を評価するべきである(股関節は、腫脹
に関して除外される)。これは、以前の手術を可視的に示すいかなるもの(例えば、瘢痕
)、又は彼らが有し得る対象の以前の関節処置/注射の認識(例えば、対象が研究参加前
にIJAの患者であった場合)にかかわらず、完了されるべきである。
米国リウマチ学会レスポンスは、複数の疾患評価基準の改善の数値測定として提示され
る。例えば、ACR20応答10は、以下のように定義される。
1.腫脹関節数(66個の関節)及び圧痛関節数(68個の関節)の両方におけるベー
スラインからの20%以上の改善、
並びに
2.以下の5つの評価のうちの3つにおけるベースラインからの20%以上の改善:
・患者の疼痛評価(VAS)
・患者の疾患活動性の包括的評価(VAS)
・医師の疾患活動性の包括的評価(VAS)
・患者のHAQ-DIによって測定された身体機能の評価
・CRP
50%、70%、及び90%であることを除いて、同様に定義される。
指炎の存在及び重症度は、0~3のスコアリングシステム(0-指炎なし、1-軽度の
指炎、2-中程度の指炎、及び3-重篤な指炎)を使用して両手及び両足において評価さ
れる。15,16
訓練の文書は、研究施設の訓練ファイル内に維持される。
腱付着部炎は、Leeds腱付着部炎指標(Leeds Enthesitis Index、LEI)を使用
して評価される。18LEIは、PsAを有する対象における腱付着部炎を評価するため
に開発され、以下の腱付着部に局所的圧力を加えることによって疼痛の有無を評価する。
・肘外側上顆、左及び右
・肘内側上顆、左及び右
・アキレス腱付着部、左及び右
供する。この訓練の文書は、研究施設の訓練ファイル内に維持される。
修正総van der Heijdeシャープ(vdH-s)スコアは、手のDIP関
節の追加、並びにペンシルインカップ及び全体的な骨溶解変形の評価によって、PsA放
射線損傷評価の目的のために修正された元のvdH-Sスコア28である。関節びらんス
コアは、手の40個の関節及び足の12個の関節におけるびらん重症度の要約である。各
手関節は、関与する表面積に応じて、びらんなしを示す0から関節骨の半分超からの骨の
広範な損失を示す5までスコアリングされる。足関節の各側面は、このスケールで等級分
けされるため、足関節に対する最大びらんスコアは、10である。したがって、最大びら
んスコアは、320である。関節裂隙狭小化(JSN)スコアは、手の40個の関節及び
足の12個の関節におけるJSNの重症度を要約する。JSNの評価は、0~4にスコア
リングされ、0は、JSNなしを示し、4は、関節裂隙の完全な損失、骨性強直症、又は
完全な脱臼を示す。したがって、最大JSNスコアは、208であり、528は、PsA
に対する考え得る最悪の修正総vdH-Sスコアである。
問時に実施され、対象は、組み入れ及び除外基準が確認され、対象が研究に入る資格があ
ると思われた後に撮影された手及び足のベースラインX線写真を有することが推奨される
。ベースラインX線写真は、無作為化の前に撮影されなければならない。これらのX線検
査は、無作為化の約2週間前に実施されて、X線写真の品質に関するいかなる潜在的な問
題にも対処する時間を考慮することが示唆される。EEに適格な対象は、16週目及び2
4週目に収集されたX線写真を有する。EEに適格ではない対象は、24週目に撮影され
たX線写真を有する。全ての対象は、52週目に撮影されたX線写真を有する。全てのX
線写真は、対象の予定された訪問の±2週間に撮影される。
研究薬剤の中止時に実施されるべきである。手及び足のこれらのX線検査は、過去6週間
以内に別のX線写真のセットが得られた場合には実施される必要はない。
ーンが存在し、読み取りキャンペーン1は、0週目、16週目(早期離脱に入った対象に
ついて)、及び24週目(及び/又は24週目の前の研究薬剤中断訪問)を含み、読み取
りキャンペーン2は、0週目、24週目、及び52週目のデータ、又は24週目の後であ
るが52週目の前の研究薬剤中断訪問を含む。
対象の機能状態は、HAQ-DIによって評価される。13この20問の計器は、8つ
の機能領域(身支度、起床、食事、歩行、衛生、伸展、握力、及び日常生活活動)におけ
るタスクの達成で人が感じる困難の程度を評価する。各機能領域における応答は、困難な
しを示す0からその領域内でタスクを実行することが不可能であることを示す3までスコ
アリングされる(即ち、より低いスコアは、より良好な機能を示す)。評価の特性は、評
価されており、PsAにおけるその妥当性が決定されている。19また、対象の疾患の変
化に応答することが示されている。22PsAにおいて、0.30のスコアの減少は、有
意義な改善を示すと決定されている。21
PsA最小疾患活動性(MDA)基準は、PsAで使用される7つの結果尺度の複合体
である。対象は、7つの結果尺度のうちの5つを満たした場合、MDAを達成することと
分類される:圧痛関節数1以下;腫脹関節数1以下;乾癬活動性及び重症度指数1以下又
は身体表面積3以下;15以下の患者の疼痛ビジュアルアナログスケール(VAS)スコ
ア;20以下の患者の包括的疾患活動性VASスコア;健康評価質問表(HAQ)スコア
0.5以下;及び圧痛腱付着部点1以下。6
医学的アウトカム研究健康指標SF-36質問票は、Rand Health Ins
urance Experimentの一部として開発され、8つの多項目スケールから
なる。
・健康問題による身体機能の制限;
・身体健康問題による日常的役割の活動の制限;
・身体の痛み;
・全般的な精神的健康状態(心理的苦痛及び健康);
・個人的又は感情的問題による日常的役割の活動の制限;
・身体的又は精神的健康問題による社会的機能の制限;
・活力(エネルギー及び疲労);
・全般的な健康状態の認識。
健康を示す。別のアルゴリズムは、身体成分サマリー(PCS)及び精神成分サマリー(
MCS)の2つのサマリースコアを得る。これらのサマリースコアはまた、より高いスコ
アがより良好な健康を示してスケーリングされるが、一般的な米国の集団基準に基づき、
スコアを50の平均及び10の標準偏差に変換するために線形変換が実施されるノルムベ
ースのシステムを使用してスコアリングされる。34SF-36によって測定される概念
は、任意の年齢、疾患、又は処置群に特有ではなく、異なる疾患の相対的な負担と異なる
治療の相対的利益との比較を可能にする。33
乾癬の面積及び重症度指標
PASIは、乾癬病変の重症度及び療法に対するそれらの応答を評価及び等級分けする
ために使用されるシステムである。12PASIは、0~72の範囲であり得る数値スコ
アを生成する。PASI50応答は、ベースラインからのPASIスコアの50%以上の
改善として定義され、PASI75及びPASI90は、同様に定義される。
の訪問においてもその対象に対してPASIを実施するべきであることを確実にするため
に、あらゆる努力をするべきである。治験依頼者は、PASI訓練を提供する。この訓練
の文書は、施設の訓練ファイル内に維持される。
主エンドポイント
この研究の主エンドポイントは、14週目にACR20応答を達成する対象の割合であ
る。
ブ群において統計的に有意により大きいことが実証された場合、陽性であると考えられる
。
以下の主要セカンダリーエンドポイントは、以下に指定されるような重要度順で列挙さ
れる。
1.14週目のHAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化。
2.14週目にACR50応答を達成する患者の割合。
3.14週目にPASI75応答を達成する対象の割合(ベースラインの3%以上のB
SA乾癬関与を有する)。
4.24週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化。
制御されたセカンダリーエンドポイント(多様性に対するタイプIエラー率の制御を伴
う)。
以下の制御されたセカンダリーエンドポイントは、主エンドポイント及び主要セカンダ
リーエンドポイントに加えて分析され、以下に指定されるような重要度順で列挙される。
1.ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における、14週目の腱付着部炎ス
コアにおけるベースラインからの変化。
2.ベースラインにおいて指炎を有する対象における、14週目の指炎スコアにおける
ベースラインからの変化。
3.14週目のSF-36PCSにおけるベースラインからの変化。
4.24週目にACR50応答を達成する患者の割合。
5.14週目にACR70応答を達成する患者の割合。
6.14週目のSF-36MCSにおけるベースラインからの変化。
トが統計的有意性を達成したときにのみ、上記のエンドポイントが、上記の順序に従って
順次試験される。そうでなければ、公称P値が提供される。
主エンドポイント、主要セカンダリーエンドポイント、及び制御されたセカンダリーエ
ンドポイントに加えて、以下のエンドポイントが評価される。
1.2週目にACR20応答を達成する患者の割合。
2.経時的に、ACR20、ACR50、ACR70、及びACR90応答を達成する
対象の割合。
3.経時的なACR応答の成分におけるベースラインからの変化。
4.経時的に、ACR応答の各成分において≧20%、≧50%、≧70%、及び≧9
0%の改善を達成する対象の割合。
5.経時的なHAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化。
6.経時的に、HAQ-DIスコアにおいてPsA対象に対する臨床的に有意義な改善
(0.3以上の改善)を達成する対象の割合。
7.経時的な、ベースラインにおいて指炎を有する対象における指炎のベースラインか
らの変化、及び指炎がある指を有する対象の割合。
8.経時的な、ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における腱付着部炎スコ
アにおけるベースラインからの変化、及び腱付着部炎を有する対象の割合。
9.24週目にACR20応答を達成した対象における、52週目にACR応答を達成
する対象の割合。ACR50、70、及び90応答者に対する同様のエンドポイントも評
価される。
10.24週目にHAQ-DI応答を達成した対象における、52週目にHAQ-DI
応答を達成する対象の割合(HAQ-DIスコアの0.3以上の改善を達成する対象)。
11.経時的なMDAを達成する対象の割合。
1.ベースラインにおいて3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象については、全
体的に、かつベースラインMTX使用によって、経時的にベースラインからのPASIの
50%以上、75%以上、90%以上、及び100%の改善を達成する対象の割合。
2.ベースラインにおいて3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象については、経
時的なPASIのベースラインからの改善。
3.ベースラインにおいて3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象については、経
時的にPASI75及びACR20応答の両方を達成する対象の割合。
4.ベースラインにおいて3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象については、経
時的にPASI50及び5以上のDLQIの改善の両方を達成する対象の割合。
5.ベースラインにおいて3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象については、経
時的にPASI75及び修正されたPsARC応答の両方を達成する対象の割合。
構造損傷エンドポイントについては、2つの読み取りキャンペーンが存在し、読み取り
キャンペーン1は、24週目における分析に寄与し、読み取りキャンペーン2は、52週
目における分析に寄与する。
1.24週目に0以下の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化を有
する対象の割合。
2.24週目及び52週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化
。
3.0週目から24週目、24週目から52週目の修正総vdH-Sスコアにおける変
化。24週目及び52週目の領域(手、足)による修正総vdH-Sスコアにおけるベー
スラインからの変化。
4.24週目及び52週目の損傷の種類(びらん及びJSN)による修正vdH-Sス
コアにおけるベースラインからの変化。
5.ベースライン、24週目、及び52週目に関節損傷のない状態(0の修正総vdH
-Sスコア、0のびらんスコア、又は0のJSNスコア)を維持している対象の数。
6.24週目及び52週目に0以下又は0.5以下の修正総vdH-Sスコアにおける
ベースラインからの変化を有する対象の数。
1.経時的なSF-36のPCSスコア及びMCSスコアにおけるベースラインからの
変化。
2.経時的なSF-36スケールにおけるベースラインからの変化。
3.経時的に、5以上のSF-36PCSスコア改善を達成する対象の割合。
4.経時的に、5以上のSF-36MCSスコア改善を達成する対象の割合。
完了
対象は、研究の60週目に評価を完了した場合、研究を完了したと見なされる。いかな
る理由でも研究処置を早期に中断する対象は、研究を完了したとは見なされない。
対象の研究処置が治療レジメンの終了前に中断されなければならない場合、これは、研
究からの対象の自動脱退をもたらさない。
効性及び最終的な安全性のための訪問に戻らなければならない。
・研究期間内、又は最後の研究薬剤投与後4か月以内の妊娠及び計画された妊娠。
・人工呼吸器補助を必要とする喘鳴及び/若しくは呼吸困難を伴う気管支けいれんをも
たらす反応、又は研究薬剤投与後に生じる症候性低血圧。
・研究薬剤の注入の1~14日後に生じる、発熱及び/又は発疹を伴う筋肉痛及び/又
は関節痛をもたらす反応(血清病を示唆し、他の認識された臨床的症候群の徴候及び症状
を表すものではない)。これらは、掻痒、顔、手、又は唇の浮腫、嚥下障害、じんま疹、
咽頭炎、及び/又は頭痛を含む他の事象を伴う場合がある。
・日和見感染症。
・非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍。
・CHF。
・脱髄疾患。
・対象は、以下のTBスクリーニング基準に従って不適格であると見なされる。
-活動性TBの診断が行われる。
-潜在性TBのための治療を受けている対象は、この治療を早期に中断するか、又は
治療に不適合である。
-対象は、フォローアップ評価質問及び/若しくは身体検査に基づき活動性TBを示
唆する症状を有するか、又は活動性TBを有する人と最近密接に接触していて、追加の評
価を受け続けることができないか、若しくは続けない。
-継続評価を受ける対象は、活動性TBが除外され得、潜在性TBのための適切な治
療が、研究薬剤の次の投与前に開始され、完了まで継続され得ない限り、現在の活動性T
Bの兆候を有する胸部X線写真、及び/又は陽性のQuantiFERON(登録商標)
-TB Gold試験結果(及び/又はQuantiFERON(登録商標)-TB G
old試験が承認/登録されていないか、若しくはTSTが現地の保健機関によって命じ
られている国における陽性のTST結果)を有する。持続的に不確定なQuantiFE
RON(登録商標)-TB Gold試験結果を有する対象は、潜在的TBが除外され、
彼らの胸部X線写真がTB(活動性又は陳旧性、非活動性TB)を示唆する異常を示さず
、対象が治験責任医師によって判断されるようなTBの更なる危険因子を有しない場合、
潜在性TBのための治療なしに継続し得る。この判定は、治験依頼者のメディカルモニタ
ーに速やかに報告され、対象のソースドキュメントに記録され、治験責任医師によって頭
文字で略式署名されなければならない。-潜在性TBのための治療を受けている対象は、
この治療を早期に中断するか、又は治療に不適合である。
・プロトコル禁止薬剤の開始
・治験責任医師又は治験依頼者のメディカルモニターは、安全性の理由から、それが対
象の最善の利益であると確信している。
ない。
以下の理由のいずれかで、対象は、研究から脱退させられる。
・追跡不能
・同意の撤回
・死亡
施設関係者によってあらゆる合理的な努力が注がれなければならない。追跡のために取ら
れる手段は、文書化されなければならない。
ントに文書化されるべきである。脱退した対象に割り当てられた研究薬剤は、別の対象に
割り当てられなくてもよい。脱退する対象は、置き換えられない。対象が処置終了前に研
究薬剤投与から中断した場合、処置後評価が得られるべきである。
対象は、研究にとどまる一方で、任意選択的な研究試料について同意を撤回し得る。そ
のような場合、任意選択的な研究試料は破壊される。試料破壊プロセスは、上記のように
進む。
対象は、研究のための試料の使用に対する同意を撤回し得る。そのような場合、試料は
、それらがもはや臨床研究に必要とされなくなった後に破壊される。研究のための試料保
持の詳細は、任意選択的な研究試料についての主要ICF及び別個のICFに提示される
。
連続変数、並びに別個の変数の計数及び割合に対するn、平均、SD、中央値、IQ範
囲、最小値、及び最大値などの単純な記述要約統計は、大部分のデータを要約するために
使用される。
又はコクラン・マンテル・ヘンツェル(CMH)は、特に明記しない限り、処置に応答す
る対象の割合などのカテゴリー変数を比較するために使用される。一般に、因子としてM
TX療法のベースライン使用を伴うANOVAは、特に明記しない限り、連続変数を分析
するために使用される。全ての統計的検定は、α=0.05(両側)で実施される。エン
ドポイントが非ガウス、例えば、vdH-Sにおけるベースラインからの変化であると見
なされる場合、ファン・デル・ヴェルデン正規スコアが利用される。統計分析に加えて、
グラフデータ表示(例えば、線プロット)及び対象リストもまた、データを要約/提示す
るために使用され得る。
為化された全ての対象)を利用する。有効性分析に含まれる対象は、割り当てられた処置
を受けるかどうかにかかわらず、彼らの割り当てられた処置群に従って要約される。
対象の人口統計学的データ(例えば、年齢、人種、性別、身長、体重)及びベースライ
ン疾患特性(例えば、疾患の持続時間、関節数、及びCRP)は、処置群によって要約さ
れる。
試料サイズ推定値は、生物製剤のウステキヌマブ(治験依頼者によって開発された抗I
L12/23モノクローナル抗体)を用いた治験依頼者の直近のPsA研究からのデータ
に基づく。活動性PsAを有する対象におけるウステキヌマブの第3相研究(CNTO1
275PSA3001)は、最小CRP基準を含み、より現在に近いPsA集団を表す。
CNTO1275PSA3001研究のACR20応答速度は、プラセボ、ウステキヌマ
ブ45mg、及び90mgの処置群のそれぞれに対して24週目に22.8%、42.4
%、及び49.5%であった。各処置群に220人で合計440人の対象は、カイ二乗検
定を使用して、0.05の両側有意水準で、ゴリムマブ2mg/kg群における40%の
ACR20応答及びプラセボ群における20%の応答を仮定すると、14週目の処置群間
の応答者の割合の有意差を検出するために99%の検出力を確実にする(表6)。
Sスコアにおけるベースラインからの変化の有意差を検出するための検出力を計算した(
表7)。
らの平均(標準偏差)の変化は、CNTO1275PSA3001研究において、プラセ
ボ、ウステキヌマブ45mg、及び90mgの処置群でそれぞれ、0.92(2.15)
、0.28(1.94)、及び0.17(1.446)であった。プラセボ群において0
.9、ゴリムマブ2mg/kg群において0.35、及び各処置群に対して2の標準偏差
の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの平均変化を仮定すると、440人
の対象(即ち、1群当たり220人)が、0.05の有意水準(両側)で有意差を検出す
るために90.7%の検出力をもたらす。
暫定分析は計画されていない。しかしながら、独立したデータ監視委員会(DMC)が
安全性データを定期的にレビューして、対象の安全性を監視する。
主エンドポイント分析
主エンドポイントは、14週目にACR20応答を達成する対象の割合である。
の割合を比較することによって評価される。ベースラインMTX使用によって階層化され
たコクラン・マンテル・ヘンツェル(CMH)検定(はい又はいいえ)は、この分析のた
めに0.05の有意水準(両側)で実施される。
際の処置にかかわらず、彼らの割り当てられた処置群に従って分析される。対象が14週
目に少なくとも1つのACR成分のデータを有する場合に、欠測ACR成分を割り振るた
めに、欠測を直前の値で補完する(LOCF)手順が使用される。対象が14週目に全て
のACR成分のデータを有さない場合、対象は、非応答者と見なされる。加えて、治療失
敗規則が適用される。
イン薬剤による主有効性エンドポイントにおける一貫性を評価するために実施される。サ
ブグループと処置群との間の相互作用試験も、必要に応じて提供される。
以下の主要な二次分析は、以下に指定されるような重要度順で実施される。
1.14週目のHAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化が要約され、処置
群間で比較される。
2.14週目にACR50応答を達成する対象の割合が要約され、処置群間で比較され
る。
3.14週目にPASI75応答を達成する対象の割合(ベースラインの3%以上のB
SA乾癬関与を伴う)が要約され、処置群間で比較される。
4.24週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化が要約され、
処置群間で比較される。
多様性を調節する必要はない。
イントは、主エンドポイントが0.05の有意水準(両側)で統計的有意性を達成した場
合にのみ試験される。後続の主要セカンダリーエンドポイントは、主エンドポイント及び
先行する主要セカンダリーエンドポイント(複数可)が、0.05の有意水準(両側)で
統計的に有意である場合にのみ試験される。
ーエンドポイントについて、ベースラインの修正総vdH-Sスコアを有する全ての無作
為化された対象を含む修正されたITT集団は、分析に含まれる。多重代入法は、欠測デ
ータのために24週目のX線写真スコアを帰属させるために使用される。対象が24週目
の前に早期離脱又は中断したかどうかにかかわらず、24週目のX線写真データを使用し
た感度分析も実施される。
制御されたセカンダリーエンドポイント分析(多様性に対するタイプIエラー率の制御
を伴う)
以下の有効性分析は、一次及び主要な二次分析に加えて実施される。
1.ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における、14週目の腱付着部炎ス
コアにおけるベースラインからの変化が要約され、処置群間で比較される。
2.ベースラインにおいて指炎を有する対象における、14週目の指炎スコアにおける
ベースラインからの変化が要約され、処置群間で比較される。
3.14週目のSF-36PCSにおけるベースラインからの変化が要約され、処置群
間で比較される。
4.24週目にACR50応答を有する対象の割合が要約され、処置群間で比較される
。
5.14週目にACR70応答を達成する対象の割合が要約され、処置群間で比較され
る。
6.14週目のSF-36MCSにおけるベースラインからの変化が要約され、処置群
間で比較される。
計的有意性を達成したときにのみ、上記の分析が、上記の順序に従って順次実施される。
そうでなければ、公称P値が提供される。
徴候及び症状の低減並びに身体機能に関連した分析
以下のエンドポイントは、処置群によって要約される。要約は、エンドポイントの訪問
が指定されていない場合、52週目まで経時的である。処置群間の比較は、24週目の前
及び24週目の訪問時に行われる。
1.2週目にACR20応答を達成する対象の割合が、処置群によって要約され、群間
で比較される。
2.24週目に、ACR20、ACR50、ACR70、及びACR90応答を達成し
た対象の割合。要約は、ベースラインMTX使用及び全体によって行われる。加えて、こ
れらのエンドポイントはまた、帰属なしで観察されたデータを使用して要約される。
3.ACR応答の成分におけるベースラインからの変化率が、処置群間で14週目及び
24週目に比較され、経時的に要約される。
4.HAQ-DIスコアにおけるベースラインからの変化が、経時的に各処置群につい
て要約され、24週目に処置群間で比較される。
5.HAQ-DI応答者の割合(HAQ-DIスコアの≧0.3の改善を達成する対象
)が、経時的に各処置群について要約され、14及び24週目に処置群間で比較される。
6.ベースラインにおいて指炎を有する対象における指炎のベースラインからの変化率
、及び指炎がある指を有する対象の割合が、経時的に各処置群について要約され、24週
目に処置群間で比較される。
7.ベースラインにおいて腱付着部炎を有する対象における腱付着部炎スコアにおける
ベースラインからの変化率、及び腱付着部炎を有する対象の割合が、経時的に各処置群に
ついて要約され、24週目に処置群間で比較される。
8.24週目に応答者である対象における、52週目にACR20応答者である対象の
割合が、処置群によって要約される。同様の要約が、ACR50、70、及び90応答者
について実施される。
9.24週目に応答者である対象における、52週目にHAQ-DI応答者である対象
(HAQ-DIスコアの≧0.3の改善を達成する対象)の割合が、処置群によって要約
される。
10.MDAを達成する対象の割合が、経時的に各処置群について要約され、14及び
24週目に処置群間で比較される。
以下の分析が実施される。
1.ベースラインにおける≧3%のBSA乾癬皮膚関与を有する対象について、ベース
ラインからのPASIにおける≧50%、≧75%、≧90%、及び100%の改善を達
成する対象の割合が、全体的に、かつベースラインMTX使用によって、経時的に各処置
群について経時的に要約され、14及び24週目に処置群間で比較される。
2.ベースラインにおける≧3%のBSA乾癬皮膚関与を有する対象について、PAS
Iにおけるベースラインからの改善率が、経時的に各処置群について要約され、14及び
24週目に処置群間で比較される。
3.ベースラインにおける3%以上のBSA乾癬皮膚関与を有する対象について、PA
SI75及びACR20応答の両方を達成する対象の割合が、経時的に各処置群について
要約され、14及び24週目に処置群間で比較される。
24週目の分析は、読み取りキャンペーン1からのデータに対して実施され、52週目
の分析は、読み取りキャンペーン2からのデータに対して実施される。
1.24週目に0以下の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化を有
した対象の割合が要約され、処置群間で比較される。
2.24週目及び52週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化
が、処置群によって、かつ早期離脱状態によって要約される。
3.24週目及び52週目の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化
が、処置群間で比較される。
4.0週目~24週目及び24週目~52週目の修正総vdH-Sスコアにおける変化
が、処置群によって、かつ早期離脱状態によって要約される。
5.領域(手、足)による修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化は
、処置群によって要約され、24週目及び52週目に処置群間で比較される。
6.損傷の種類(びらん及びJSN)による修正vdH-Sスコアにおけるベースライ
ンからの変化が、処置群によって要約され、24週目及び52週目に処置群間で比較され
る。
7.関節損傷のない状態(0の修正総vdH-Sスコア、0のびらんスコア、又は0の
JSNスコア)を維持している対象の数が、処置群によって要約され、24週目及び52
週目に処置群間で比較される。
8.0以下又は0.5以下の修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインからの変化
を有する対象の数が、処置群によって要約され、24週目及び52週目に処置群間で比較
される。
9.24週目及び52週目における修正総vdH-Sスコアにおけるベースラインから
の変化の累積経験分布関数が提示される。
10.24週目及び52週目における読み取り者による修正総vdH-Sスコア、びら
んスコア、及びJSNスコアにおけるベースラインからの変化が、処置群によって要約さ
れる。
以下の分析が実施される。
1.24週目のSF-36のPCSスコア及びMCSスコアにおけるベースラインから
の変化が、処置群間で比較される。
2.SF-36のPCSスコア及びMCSスコアにおけるベースラインからの変化が、
経時的に各処置群について要約される。
3.SF-36スケールにおけるベースラインからの変化が、経時的に各処置群につい
て要約され、14及び24週目に処置群間で比較される。
4.≧5のSF-36PCSスコアの改善を達成する対象の割合が、経時的に要約され
、14及び24週目に処置群間で比較される。
5.≧5のSF-36MCSスコアの改善を達成する対象の割合が、経時的に要約され
、14及び24週目に処置群間で比較される。
研究は、14週目のACR20を有する対象の割合が、プラセボ群と比較してゴリムマ
ブ群において統計的に有意により大きいことが実証された場合、陽性であると考えられる
。
研究薬物の物理的記述
ゴリムマブ
IV投与のための50mgのゴリムマブ最終バイアル化製品(Final Vialed Product、
FVP)は、4mLのI型ガラスバイアル瓶内でCNTO148IgGを含有する単回使
用の滅菌溶液として供給される。各バイアル瓶は、pH5.5のヒスチジン、ソルビトー
ル、及びポリソルベート80の水性媒体中に12.5mg/mLゴリムマブの4mL溶液
を含有する。防腐剤は存在しない。
生理食塩水は、単回使用注入バッグ内でIV注入用の滅菌液体として供給される。防腐
剤は存在しない。
メトトレキサート(経口又は注射可能)は、治験依頼者によって供給されず、むしろ商
業薬剤から取得されなければならない。
メトトレキサート、NSAID、コルチコステロイド、スルファラジン、ヒドロキシク
ロロキン、及びレフルノミドは、治験依頼者によって供給されず、むしろ商業薬剤から取
得されなければならない。
研究施設では、ゴリムマブ溶液のバイアル瓶は、凍結されず、2℃~8℃(35.6°
F~46.4°F)において固定された冷蔵庫に保存され、光から保護されなければなら
ない。製品の激しい振とうは、回避されるべきである。投与前に、製品は、粒子状物質及
び変色に関して視覚的に検査されるべきである。変色、可視粒子、又は他の異質粒子が溶
液中に観察される場合、製品は、使用されるべきではない。
検薬剤師又は他の適切に認定及び公認された関係者によって、対象の体重に従って調製さ
れる。薬剤師又は他の適切に認定及び公認された関係者は、適切な数のバイアル瓶を使用
して必要な量の研究薬剤を調製する。
露は、調製及び投与中に回避されるべきである。
活動性乾癬性関節炎を有する成人患者における静脈内ゴリムマブに関する24週目まで
の有効性及び安全性
導入:GO-VIBRANT研究は、活動性PsAを有する成人患者(生物製剤を摂取
していない)における静脈内(IV)ゴリムマブの安全性及び有効性を評価するようにデ
ザインされた3相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。生物製
剤を摂取していない活動性PsA患者を、0、4週目(wk)、及びその後8週間毎にI
Vゴリムマブ2mg/kg、又はwk0、4、12、及び20にプラセボでwk24にゴ
リムマブに交差に無作為化した(1:1)。主エンドポイントは、wk14におけるAC
R20応答であった。多様性が制御されたエンドポイントは、ACR50、ACR70、
PASI75、HAQ-DIにおけるベースラインからの変化、腱付着部炎、指炎、wk
14のSF-36PCS/MCSスコア、ACR50、及びwk24の修正総vdH-S
(構造損傷)スコアにおけるベースラインからの変化を含んだ。有効性分析は、無作為化
処置に基づき、wk24までの有害事象(AE)が報告される。治験責任医師は、wk6
0まで盲検化されている。
。研究は、その主エンドポイント及び制御されたセカンダリーエンドポイントの全てを満
たした。wk14に、プラセボに対してゴリムマブ患者の有意により大きい割合が、AC
R20を達成した(75.1%対21.8%)。加えて、ゴリムマブ処置は、wk14に
、ベースラインHAQ-DIスコアからの有意な変化(-0.60対-0.12)、AC
R50(43.6%対6.3%)、PASI75(59.2%対13.6%)、ACR7
0(24.5%対2.1%)、腱付着部炎及び指炎におけるベースラインからの有意な変
化(それぞれ-1.8対-0.8及び-7.8対-2.8,)、SF-36PCS及びS
F-36MCSスコアにおけるベースラインからの変化(それぞれ8.65対2.69及
び5.33対0.97)をもたらした(全てp<0.001)。wk24に、プラセボ患
者に対してゴリムマブ患者の有意により大きい割合が、ACR50を達成した(53.5
%対6.3%、p<0.001)。wk24に、修正総vdH-Sスコアにおけるベース
ラインからの変化によって測定されるように、プラセボに対して、ゴリムマブ患者につい
ての構造損傷の進行が著しく少なかった(-0.36対1.95、P<0.001)。A
CR20は、早ければwk2にプラセボよりもゴリムマブで有意に高く(45.6%対7
.5%;p<0.001)、ゴリムマブ患者の27.0%(対4.2%のプラセボ)が、
Wk14までに最小疾患活動性を達成した。ゴリムマブ対プラセボ処置患者における実質
的な差により、ACR20に対して処置する必要があった数は、wk14の事後分析にお
いて1.9であった(表)。Wk24まで、ゴリムマブ患者の46.3%及びプラセボ患
者の40.6%が、1以上のAEを有し、それぞれ患者の2.9%対3.3%が、1以上
の重篤AEを有した。最も一般的な治療下で発現したタイプのAEは、感染症であり(ゴ
リムマブ患者の20.0%対プラセボ患者の13.8%)、3つのみが深刻であった。日
和見感染症又は結核の症例は、wk24まで報告されなかった。2つの死亡、2つの悪性
腫瘍、及び1つの脱髄事象が報告された。注入反応の速度は、2%未満で低かった。深刻
又は重篤なものはなかった。
能、皮膚乾癬のクリアランス、指炎及び腱付着部炎の低減、HRQoL、及び構造的進行
の阻害の臨床的に有意義かつ驚くほどに有意な改善を実証した。ゴリムマブはまた、wk
24まで良好な耐容性を示し、安全性プロファイルは、SCゴリムマブを含む他の抗TN
F療法と一致した。
、これらは添付の特許請求の範囲内に入るものである。
1.Basra MKA,Fenech R,Gatt RM,Salek MS,F
inlay AY.The Dermatology Life Quality In
dex 1994-2007:a comprehensive review of
validation data and clinical results.Br
J Rheumatol.2008;159:997-1035.
2.Beutler B,Greenwald D,Hulmes JD,et al
.Identity of tumour necrosis factor and
the macrophage-secreted factor cachectin
.Nature.1985;316(6028):552-554.
3.Cassell SE,Bieber JD,Rich P,Tutuncu Z
N,Lee SJ,Kalunian KC,Wu CW,Kavanaugh A.T
he modified Nail Psoriasis Severity Inde
x:validation of an instrument to assess
psoriatic nail involvement in patients w
ith psoriatic arthritis.J Rheumatol.2007
;34(1):123-129.
4.Cella D,Yount S,Sorensen M,Chartash E
,Sengupta N,Grober J.Validation of the F
unctional Assessment of Chronic Illness
Therapy Fatigue Scale relative to other
instrumentation in patients with rheumat
oid arthritis.J Rheumatol.2005;32(5):811
-819.
5.Chandran V,Bhella S,Schentag C,Gladma
n D.Functional Assessment of Chronic Ill
ness Therapy-Fatigue Scale is valid in p
atients with psoriatic arthritis.Ann Rhe
um Dis.2007;66:936-939.
6.Coates LC,Helliwell PS.Validation of
minimal disease activity criteria for ps
oriatic arthritis using interventional t
rial data.Arthritis Care Res(Hoboken).20
10;62(7):965-969.
7.Costello P,FitzGerald O.Disease mecha
nisms in psoriasis and psoriatic arthrit
is.Curr Rheumatol Rep.2001;3(5):419-427.
8.EuroQol Group.EuroQol-a new facility
for the measurement of health-related qu
ality of life.Health Policy.1990;16:199-
208.
9.Feldman SR,Gordon KB,Bala M,et al.Inf
liximab treatment results in significant
improvement in the quality of life of p
atients with severe psoriasis:a double-b
lind placebo-controlled trial.British Jo
urnal of Dermatology.2005;152:954-960.
10.Felson DT,Anderson JJ,Boers M,et al.
American College of Rheumatology.Prelimi
nary definition of improvement in rheuma
toid arthritis.Arthritis Rheum.1995;38(6
):727-735.
11.Finlay AY,Khan GK.Dermatology Life Q
uality Index(DLQI)--a simple practical m
easure for routine clinical use.Clin Exp
Dermatol.1994;19(3):210-216.
12.Fredriksson T,Pettersson U.Severe ps
oriasis-oral therapy with a new retinoid
.Dermatologica.1978;157(4):238-244.
13.Fries JF,Spitz P,Kraines RG,Holman H
R.Measurement of patient outcomes in art
hritis.Arthritis Rheum.1980;23(2):137-14
5.
14.Garrett S,Jenkinson T,Kennedy LG,Whi
telock H,Gaisford P,Calin A.A new approa
ch to defining disease status in ankylos
ing spondylitis:the Bath Ankylosing Spon
dylitis Disease Activity Index.J Rheumat
ol.1994;21(12):2286-2291.
15.Gladman DD,Inman RD,Cook RJ,et al.In
ternational spondyloarthritis interobser
ver reliability exercise--the INSPIRE st
udy:II.Assessment of peripheral joints,e
nthesitis,and dactylitis.J Rheumatol.200
7;34(8):1740-1745.
16.Gladman DD,Ziouzina O,Thavaneswaran
A,Chandran V.Dactylitis in psoriatic art
hritis:prevalence and response to therap
y in the biologic era.J Rheumatol.2013;4
0(8):1357-1359.
17.Goedkoop AY,Kraan MC,Teunissen MB,et
al.Early effects of tumour necrosis fac
tor alpha blockade on skin and synovial
tissue in patients with active psoriasis
and psoriatic arthritis.Ann Rheum Dis.2
004;63(7):769-773.
18.Healy PJ,Helliwell PS.Measuring clin
ical enthesitis in psoriatic arthritis:a
ssessment of existing measures and devel
opment of an instrument specific to psor
iatic arthritis.Arthritis Rheum.2008;59(
5):686-691
19.Husted JA,Gladman DD,Cook RJ,Farewel
l VT.Responsiveness of health status ins
truments to changes in articular status
and perceived health in patients with ps
oriatic arthritis.J Rheumatol.1998;25(11
):2146-2155.
20.Khilji FA,Gonzalez M,Finlay AY.Clini
cal meaning of change in dermatology lif
e quality index scores.Br J Dermatol.200
2;147(suppl 62):25-54.SIMPONI IV(golimum
ab)Clinical Protocol CNTO148PSA3001 Amen
dment 2 98 Approved,29 June 2016
21.Mease PJ,Antoni CE,Gladman DD,Taylor
WJ.Psoriatic arthritis assessment tools
in clinical trials.Ann Rheum Dis.2005;6
4(Suppl II):ii49-ii54.
22.Mease PJ,Kivitz AJ,Burch FX,et al.Et
anercept treatment of psoriatic arthriti
s:safety,efficacy,and effect on disease
progression.Arthritis Rheum.2004;50(7):2
264-2272
23.Mease PJ.Measures of psoriatic arthr
itis:Tender and Swollen Joint Assessment
,Psoriasis Area and Severity Index(PASI)
,Nail Psoriasis Severity Index(NAPSI),Mo
dified Nail Psoriasis Severity Index(mNA
PSI),Mander/Newcastle Enthesitis Index(M
EI),Leeds Enthesitis Index(LEI),Spondylo
arthritis Research Consortium of Canada(
SPARCC),Maastricht Ankylosing Spondyliti
s Enthesis Score(MASES),Leeds Dactylitis
Index(LDI),Patient Global for Psoriatic
Arthritis,Dermatology Life Quality Inde
x(DLQI),Psoriatic Arthritis Quality of L
ife(PsAQOL),Functional Assessment of Chr
onic Illness Therapy-Fatigue(FACIT-F),Ps
oriatic Arthritis Response Criteria(PsAR
C),Psoriatic Arthritis Joint Activity In
dex(PsAJAI),Disease Activity in Psoriati
c Arthritis(DAPSA),and Composite Psoriat
ic Disease Activity Index(CPDAI).Arthrit
is Care Res(Hoboken).2011;63Suppl11:S64-
S85.
24.Partsch G,Steiner G,Leeb BF,Dunky A,
Broll H,Smolen JS.Highly increased level
s of tumor necrosis factor-alpha and oth
er proinflammatory cytokines in psoriati
c arthritis synovial fluid.J Rheumatol.1
997;24(3):518-523.
25.Pham T,Guillemin F,Claudepierre P,et
al.TNFα antagonist therapy in ankylosin
g spondylitis and psoriatic arthritis:re
commendations of the French Society for
Rheumatology.Joint Bone Spine.2006;73:54
7-553.
26.Ritchlin C,Haas-Smith SA,Hicks D,Cap
puccio J,Osterland CK,Looney RJ.Patterns
of cytokine production in psoriatic syn
ovium.J Rheumatol.1998;25(8):1544-1552.
27.Taylor W,Gladman D,Helliwell P,March
esoni A,Mease P,Mielants H;CASPAR Study
Group.Classification criteria for psoria
tic arthritis:development of new criteri
a from a large international study.Arthr
itis Rheum.2006;54(8):2665-2673.
28.van der Heijde DM,van Leeuwen MA,van
Riel PL,et al.Biannual radiographic ass
essments of hands and feet in a three-ye
ar prospective followup of patients with
early rheumatoid arthritis.Arthritis Rh
eum.1992;35(1):26-34.
29.van der Linden MA.Disease Activity S
cores using C-reactive protein.April5,20
04.以下で入手可能:www.umcn.nl/scientist/afdelin
gen/reumatologie/the_das/the_das_crp.200
5年8月19日にアクセス。
30.van Riel P,Fransen J,Scott DL.EULAR
handbook of clinical assessments in rheu
matoid arthritis.Third ed.Alphen Aan Den
Rijn,The Netherlands:Van Zuiden Communi
cations B.V.2004.請求に応じて入手可能。
31.van Riel PL,van Gestel AM,Scott DL,f
or the EULAR Standing Committee for Inte
rnational Clinical Studies Including The
rapeutic Trials-ESCISIT.EULAR Handbook o
f Clinical Assessments in Rheumatoid Art
hritis.Alphen Aan Den Rijn,The Netherlan
ds:Van Zuiden Communications B.V.;2000:4
0.
32.Veale DJ,Markham T,Fearon U,et al.St
Vincents University Hospital,Dublin,Ire
land.Therapy in psoriasis and psoriatic
arthritis:anti-TNF-alpha clinical and an
giogenic responses.Arthritis Rheum.2003;
48(suppl):S168-S169.
33.Ware JE Jr,Sherbourne CD.The MOS 36-
item short-form health survey (SF-36),I:
conceptual framework and item selection.
Med Care.1992;30(6):473-483.
34.Ware JE,Kosinski M,Keller SD.Interpr
etation:Norm-Based.In:SF-36Physical and
Mental Health Summary Scales:A User’s Ma
nual.Boston,MA:The Health Institute;1994
:8:1-8:42.
35.Zochling J,van der Heijde D,Burgos-V
argas R,et al.ASAS/EULAR recommendations
for the management of ankylosing spondy
litis.Ann Rheum Dis.2006;65(4):442-452.
以下の態様を包含し得る。
[1] 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物であって、前記組成物が、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、前記抗TNF抗体で処置された患者が、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36 PCS=8.65±7.60SD、及びSF-36 MCS=5.33±9.95SDからなる群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成する、組成物。
[2] 前記抗TNF抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、上記[1]に記載の組成物。
[3] 前記組成物をメトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与することを更に含む、上記[1]~[2]に記載の組成物。
[4] 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、組成物であって、前記組成物が、IV注入を介して投与され、処置の24週目に、前記抗TNF抗体で処置された患者が、vdH-S=-0.36±0.144SEにおけるベースラインからの平均変化を達成する、組成物。
[5] 前記抗TNF抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、上記[4]に記載の組成物。
[6] 前記組成物をメトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与することを更に含む、上記[4]~[5]に記載の組成物。
[7] 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離された哺乳類抗TNF抗体であって、前記抗TNF抗体が、静脈内(IV)注入を介して投与され、前記処置を受けている患者の65%以上が、処置の14週目にACR20を達成する、抗TNF抗体。
[8] 前記患者の65%以上が、50%以上の処置差(プラセボと比較して改善)で、処置の14週目にACR20を達成する、上記[7]に記載の抗TNF抗体。
[9] 前記抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわたって2mg/kgの用量で投与される、上記[7]~[8]に記載の抗TNF抗体。
[10] 前記抗体が、メトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与される、上記[7]~[8]に記載の抗TNF抗体。
Claims (10)
- 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含
む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離さ
れた哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を
含む、組成物であって、前記組成物が、IV注入を介して投与され、処置の14週目に、
前記抗TNF抗体で処置された患者が、HAQ-DI=-0.60±0.53SD、腱付
着部炎=-1.87±1.75SD、指炎=-7.8±8.57SD、SF-36 PC
S=8.65±7.60SD、及びSF-36 MCS=5.33±9.95SDからな
る群から選択される1つ又は2つ以上の基準におけるベースラインからの平均変化を達成
する、組成物。 - 前記抗TNF抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±1
0分にわたって2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、請求
項1に記載の組成物。 - 前記組成物をメトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与す
ることを更に含む、請求項1~2に記載の組成物。 - 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含
む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離さ
れた哺乳類抗TNF抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を
含む、組成物であって、前記組成物が、IV注入を介して投与され、処置の24週目に、
前記抗TNF抗体で処置された患者が、vdH-S=-0.36±0.144SEにおけ
るベースラインからの平均変化を達成する、組成物。 - 前記抗TNF抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±1
0分にわたって2mg/kgの用量で投与されるように、前記組成物が投与される、請求
項4に記載の組成物。 - 前記組成物をメトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与す
ることを更に含む、請求項4~5に記載の組成物。 - 活動性乾癬性関節炎の安全かつ有効な治療において使用するための、配列番号36を含
む重鎖(HC)及び配列番号37を含む軽鎖(LC)を有する、少なくとも1つの単離さ
れた哺乳類抗TNF抗体であって、前記抗TNF抗体が、静脈内(IV)注入を介して投
与され、前記処置を受けている患者の65%以上が、処置の14週目にACR20を達成
する、抗TNF抗体。 - 前記患者の65%以上が、50%以上の処置差(プラセボと比較して改善)で、処置の
14週目にACR20を達成する、請求項7に記載の抗TNF抗体。 - 前記抗体が、0及び4週目に、次いでその後8週間毎(q8w)に、30±10分にわ
たって2mg/kgの用量で投与される、請求項7~8に記載の抗TNF抗体。 - 前記抗体が、メトトレキサート(MTX)と共に、又はメトトレキサートなしで投与さ
れる、請求項7~8に記載の抗TNF抗体。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762452079P | 2017-01-30 | 2017-01-30 | |
US62/452,079 | 2017-01-30 | ||
JP2019540538A JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2017-11-16 | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
PCT/US2017/061949 WO2018140121A1 (en) | 2017-01-30 | 2017-11-16 | Anti-tnf antibodies, compositions, and methods for the treatment of active psoriatic arthritis |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019540538A Division JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2017-11-16 | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022137167A true JP2022137167A (ja) | 2022-09-21 |
Family
ID=62977170
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019540538A Pending JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2017-11-16 | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
JP2022110247A Pending JP2022137167A (ja) | 2017-01-30 | 2022-07-08 | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019540538A Pending JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2017-11-16 | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180215819A1 (ja) |
EP (1) | EP3573658A4 (ja) |
JP (2) | JP2020506916A (ja) |
KR (2) | KR20240038146A (ja) |
CN (1) | CN110234351A (ja) |
AU (1) | AU2017396503A1 (ja) |
CA (1) | CA3052095A1 (ja) |
IL (1) | IL268007A (ja) |
MA (1) | MA47362A (ja) |
MX (1) | MX2019008989A (ja) |
WO (1) | WO2018140121A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2021008537A (es) * | 2019-01-15 | 2021-11-12 | Janssen Biotech Inc | Composiciones de anticuerpos anti-tnf y métodos para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil. |
KR20210118878A (ko) * | 2019-01-23 | 2021-10-01 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 건선성 관절염의 치료 방법에 사용하기 위한 항-tnf 항체 조성물 |
WO2020245676A1 (en) * | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tnf antibody compositions, and methods for the treatment of psoriatic arthritis |
CN113274349A (zh) * | 2020-02-20 | 2021-08-20 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗TNF-α的抗体制剂及其制备方法和用途 |
KR102394378B1 (ko) | 2020-10-14 | 2022-05-03 | 한림대학교 산학협력단 | 피부 각질세포에서의 아릴탄화수소 수용체 억제자(AhRR) 과발현 방법 |
IL309996A (en) * | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Janssen Biotech Inc | Production methods for the production of anti-TNF antibody compositions |
Family Cites Families (201)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4309989A (en) | 1976-02-09 | 1982-01-12 | The Curators Of The University Of Missouri | Topical application of medication by ultrasound with coupling agent |
FR2374910A1 (fr) | 1976-10-23 | 1978-07-21 | Choay Sa | Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4603106A (en) | 1982-02-22 | 1986-07-29 | The Rockefeller University | Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induced mediator (shock assay) |
US5700466A (en) | 1981-09-08 | 1997-12-23 | The Rockefeller University | Method of ameliorating or preventing septic shock using a monoclonal antibody specific to cachectin/tumor necrosis factor |
US4822776A (en) | 1981-09-08 | 1989-04-18 | The Rockefeller University | Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induced mediator (shock assay) |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US5149636A (en) | 1982-03-15 | 1992-09-22 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
DE3587814T2 (de) | 1985-03-30 | 1994-11-10 | Marc Ballivet | Verfahren zum erhalten von dns, rns, peptiden, polypeptiden oder proteinen durch dns-rekombinant-verfahren. |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US4766067A (en) | 1985-05-31 | 1988-08-23 | President And Fellows Of Harvard College | Gene amplification |
EP0212489B1 (en) | 1985-08-16 | 1994-11-30 | The Rockefeller University | Anabolic activity modulator and uses thereof |
US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5576195A (en) | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US4889818A (en) | 1986-08-22 | 1989-12-26 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
US4921794A (en) | 1987-01-14 | 1990-05-01 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
US4795699A (en) | 1987-01-14 | 1989-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
EP0832981A1 (en) | 1987-02-17 | 1998-04-01 | Pharming B.V. | DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
ATE114723T1 (de) | 1987-03-02 | 1994-12-15 | Enzon Lab Inc | Organismus als träger für ''single chain antibody domain (scad)''. |
EP0288088B1 (en) | 1987-04-24 | 1994-03-09 | Teijin Limited | Detection of tumor necrosis factor; monoclonal antibody and kit |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4939666A (en) | 1987-09-02 | 1990-07-03 | Genex Corporation | Incremental macromolecule construction methods |
IL83878A (en) | 1987-09-13 | 1995-07-31 | Yeda Res & Dev | Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
JP2980626B2 (ja) | 1988-01-11 | 1999-11-22 | ゾーマ・コーポレーション | ペクチン酸リアーゼのシグナル配列を含む新規プラスミドベクター |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5770198A (en) | 1988-05-18 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of The State Of New York | Platelet-specific chimeric 7E3 immunoglobulin |
US5130238A (en) | 1988-06-24 | 1992-07-14 | Cangene Corporation | Enhanced nucleic acid amplification process |
DE3823804A1 (de) | 1988-07-14 | 1990-01-18 | Basf Ag | Neutralisation der in vitro und in vivo toxischen eigenschaften von tnf-(alpha) durch monoklonale antikoerper und den davon abgeleiteten fragmenten |
JP2638652B2 (ja) | 1988-07-18 | 1997-08-06 | カイロン・コーポレーション | カケクチンと反応するモノクロナール抗体 |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL94039A (en) | 1989-08-06 | 2006-09-05 | Yeda Res & Dev | Antibodies to tbp - 1 and their use |
US5142033A (en) | 1988-09-23 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction |
US5066584A (en) | 1988-09-23 | 1991-11-19 | Cetus Corporation | Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction |
US5091310A (en) | 1988-09-23 | 1992-02-25 | Cetus Corporation | Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US4987893A (en) | 1988-10-12 | 1991-01-29 | Rochal Industries, Inc. | Conformable bandage and coating material |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
GB8826530D0 (en) | 1988-11-12 | 1988-12-14 | Ped Capacitors Ltd | Electrical capacitors |
US5342613A (en) | 1988-12-27 | 1994-08-30 | Health Research Inc. | Pharmaceutical compositions and use thereof in the treatment of psoriasis |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4994370A (en) | 1989-01-03 | 1991-02-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | DNA amplification technique |
PT92900A (pt) | 1989-01-24 | 1990-07-31 | Sistema de vectores de expressao para a producao de anticorpos monoclonais quimericos | |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
DE3909708A1 (de) | 1989-03-23 | 1990-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper |
EP0393438B1 (de) | 1989-04-21 | 2005-02-16 | Amgen Inc. | TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
WO1990014443A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-29 | Huse William D | Co-expression of heteromeric receptors |
ATE119942T1 (de) | 1989-05-18 | 1995-04-15 | Yeda Res & Dev | Tumor-nekrosefaktor-bindungsprotein ii, seine reinigung und spezifische antikörper. |
EP0739904A1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
WO1991002078A1 (en) | 1989-08-07 | 1991-02-21 | Peptide Technology Ltd | Tumour necrosis factor binding ligands |
ES2118066T3 (es) | 1989-10-05 | 1998-09-16 | Optein Inc | Sintesis y aislamiento, exentos de celulas, de nuevos genes y polipeptidos. |
DK0433900T3 (da) | 1989-12-13 | 1996-01-29 | Yeda Res & Dev | Ekspression af rekombinant tumornekrosefaktor bindingsprotein I (TBP-I) |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
TW212184B (ja) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
DE69128362T2 (de) | 1990-06-01 | 1998-05-20 | Chiron Corp | Zusammensetzungen und verfahren zur identifizierung von molekülen mit biologischer wirksamkeit |
US5723286A (en) | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
WO1992000373A1 (en) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Biosource Genetics Corporation | Melanin production by transformed microorganisms |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
US5580734A (en) | 1990-07-13 | 1996-12-03 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Method of producing a physical map contigous DNA sequences |
WO1992003461A1 (en) | 1990-08-24 | 1992-03-05 | Ixsys, Inc. | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
WO1992005258A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | La Trobe University | Gene encoding barley enzyme |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
GB9022648D0 (en) | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Charing Cross Sunley Research | Polypeptide and its use |
DE69128253T2 (de) | 1990-10-29 | 1998-06-18 | Chiron Corp | Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
US5958413A (en) | 1990-11-01 | 1999-09-28 | Celltech Limited | Use of antibodies to TNF or fragments derived thereof and xanthine derivatives for combination therapy and compositions therefor |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
CA2098824A1 (en) | 1990-12-20 | 1992-06-21 | William D. Huse | Optimization of binding proteins |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
DE69230789T3 (de) | 1991-01-18 | 2007-10-31 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Methoden zur behandlung von durch den tumor nekrose faktor ausgelösten krankheiten |
IE920562A1 (en) | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Gilead Sciences | Aptamer specific for biomolecules and method of making |
US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
JP3693671B2 (ja) | 1991-03-15 | 2005-09-07 | アムゲン インコーポレーテッド | ポリペプチドのpeg化 |
US5698195A (en) | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US5656272A (en) | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5919452A (en) | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
DK0610201T4 (da) | 1991-03-18 | 2008-02-04 | Centocor Inc | Monoklonale og kimære antistoffer, der er specifikke for human tumornekrosefaktor |
DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
ATE189124T1 (de) | 1991-07-02 | 2000-02-15 | Inhale Inc | Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
NZ243706A (en) | 1991-07-25 | 1994-08-26 | Idec Pharma Corp | Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions |
EP0525570A3 (en) | 1991-07-31 | 1993-10-06 | Miles Inc. | Anti-idiotypic antibodies that mimic tnf |
IL99120A0 (en) | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
NO178839C (no) | 1991-11-25 | 1996-06-12 | Ottestad Nils T | Strömningsregulator for opprettholdelse av en stabil strömningsmengde av et fluidum |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ES2341666T3 (es) | 1991-12-02 | 2010-06-24 | Medimmune Limited | Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos. |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
DE4207475A1 (de) | 1992-03-10 | 1993-09-16 | Goldwell Ag | Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung |
CA2131151A1 (en) | 1992-03-24 | 1994-09-30 | Kevin S. Johnson | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
WO1994006498A1 (en) | 1992-09-23 | 1994-03-31 | Fisons Plc | Inhalation device |
WO1994008038A1 (en) | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Trustees Of Dartmouth College | Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein |
DK0665759T3 (da) | 1992-10-19 | 1999-08-23 | Dura Pharma Inc | Tørpulverinhalator |
US5643252A (en) | 1992-10-28 | 1997-07-01 | Venisect, Inc. | Laser perforator |
AU5670194A (en) | 1992-11-20 | 1994-06-22 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US5849695A (en) | 1993-01-13 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals |
WO1994016970A1 (en) | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Glaxo Group Limited | Device |
WO1994018219A1 (en) | 1993-02-02 | 1994-08-18 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
CZ206195A3 (en) | 1993-02-12 | 1996-04-17 | Univ Leland Stanford Junior | Controlled transcription of target genes and other biological materials |
US5770428A (en) | 1993-02-17 | 1998-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site |
EP0614989A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-09-14 | MorphoSys AG | A method for in vivo selection of ligand-binding proteins |
US5888511A (en) | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
DE122009000074I1 (de) | 1993-03-05 | 2011-12-01 | Bayer Healthcare Ag | Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikorper. |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5444987A (en) | 1993-07-02 | 1995-08-29 | Alsenz; Richard H. | Refrigeration system utilizing a jet enthalpy compressor for elevating the suction line pressure |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
DE4337197C1 (de) | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
US5814599A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | Massachusetts Insitiute Of Technology | Transdermal delivery of encapsulated drugs |
SE9304060D0 (sv) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Bioinvent Int Ab | Sätt att selektera specifika bakteriofager |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
JPH09510201A (ja) | 1994-03-07 | 1997-10-14 | メダレツクス・インコーポレーテツド | 臨床的効用を有する二重特異性分子 |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
US5763733A (en) | 1994-10-13 | 1998-06-09 | Enzon, Inc. | Antigen-binding fusion proteins |
US5549551A (en) | 1994-12-22 | 1996-08-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Adjustable length balloon catheter |
JPH08178054A (ja) | 1994-12-26 | 1996-07-12 | Honda Motor Co Ltd | 自動車の制御装置 |
FR2728793A1 (fr) | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6037453A (en) | 1995-03-15 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
US5656730A (en) | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
KR20050085971A (ko) | 1995-04-27 | 2005-08-29 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
GB9526100D0 (en) | 1995-12-20 | 1996-02-21 | Intersurgical Ltd | Nebulizer |
WO1997025086A2 (en) | 1996-01-03 | 1997-07-17 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
HU228630B1 (en) | 1996-02-09 | 2013-04-29 | Abbott Biotech Ltd | Use of human anti bodies that bind human tnf-alpha and process for inhibiting of human tnf-alpha activity |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
GB9712818D0 (en) | 1996-07-08 | 1997-08-20 | Cambridge Antibody Tech | Labelling and selection of specific binding molecules |
ES2169299T3 (es) | 1996-09-03 | 2002-07-01 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos. |
EP2314625B1 (en) | 1996-12-03 | 2014-05-07 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom |
US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5921447A (en) | 1997-02-13 | 1999-07-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
IL120943A (en) | 1997-05-29 | 2004-03-28 | Univ Ben Gurion | A system for administering drugs through the skin |
AU8691398A (en) | 1997-08-04 | 1999-02-22 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
JPH11127855A (ja) | 1997-10-27 | 1999-05-18 | Japan Energy Corp | 組換え型抗ヒトTNF−αヒトモノクローナル抗体 |
UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US6902734B2 (en) | 2000-08-07 | 2005-06-07 | Centocor, Inc. | Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof |
MXPA03007878A (es) * | 2001-03-02 | 2004-07-08 | Medimmune Inc | Metodos de prevencion o tratamiento de alteraciones inflamatorias o autoinmunes mediante la administracion de los antagonistas alfav, beta3 de integrina. |
TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
CN102961746B (zh) * | 2005-05-16 | 2016-06-15 | 艾伯维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
JP2009508476A (ja) * | 2005-08-31 | 2009-03-05 | セントカー・インコーポレーテツド | 高められたエフェクター機能をもつ抗体定常領域の製造用の宿主細胞株 |
EP2666472A3 (en) * | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20080311043A1 (en) * | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
WO2008016633A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
WO2010056399A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Incode Biopharmaceutics, Inc. | Method and composition for modulating the immune system and various inflammatory conditions comprising complement depletors |
GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-08-22 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorph |
US20160061812A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-03 | The University Of Birmingham | Diagnosis and Treatment of Arthritic Conditions |
US20160130340A1 (en) * | 2013-10-07 | 2016-05-12 | Alderbio Holdings Llc | Dosing regimens using anti-il-6 antibodies for the treatment of rheumatoid and psoriatic arthritis |
-
2017
- 2017-11-16 KR KR1020247008465A patent/KR20240038146A/ko active Search and Examination
- 2017-11-16 JP JP2019540538A patent/JP2020506916A/ja active Pending
- 2017-11-16 KR KR1020197025050A patent/KR20190113858A/ko active Application Filing
- 2017-11-16 MX MX2019008989A patent/MX2019008989A/es unknown
- 2017-11-16 CN CN201780085136.9A patent/CN110234351A/zh active Pending
- 2017-11-16 CA CA3052095A patent/CA3052095A1/en active Pending
- 2017-11-16 EP EP17893875.9A patent/EP3573658A4/en active Pending
- 2017-11-16 MA MA047362A patent/MA47362A/fr unknown
- 2017-11-16 AU AU2017396503A patent/AU2017396503A1/en active Pending
- 2017-11-16 WO PCT/US2017/061949 patent/WO2018140121A1/en unknown
- 2017-11-20 US US15/818,063 patent/US20180215819A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-11 IL IL268007A patent/IL268007A/en unknown
- 2019-07-20 US US16/517,594 patent/US11041020B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-14 US US17/320,490 patent/US20210277104A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-08 JP JP2022110247A patent/JP2022137167A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20240038146A (ko) | 2024-03-22 |
KR20190113858A (ko) | 2019-10-08 |
US11041020B2 (en) | 2021-06-22 |
MA47362A (fr) | 2019-12-04 |
CA3052095A1 (en) | 2018-08-02 |
US20180215819A1 (en) | 2018-08-02 |
US20190338022A1 (en) | 2019-11-07 |
EP3573658A4 (en) | 2021-07-21 |
JP2020506916A (ja) | 2020-03-05 |
WO2018140121A9 (en) | 2018-12-27 |
IL268007A (en) | 2019-09-26 |
US20210277104A1 (en) | 2021-09-09 |
EP3573658A1 (en) | 2019-12-04 |
WO2018140121A1 (en) | 2018-08-02 |
CN110234351A (zh) | 2019-09-13 |
MX2019008989A (es) | 2019-10-09 |
AU2017396503A1 (en) | 2019-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11014982B2 (en) | Anti-TNF antibodies, compositions, and methods for the treatment of active ankylosing spondylitis | |
US11041020B2 (en) | Methods for the treatment of active Psoriatic Arthritis | |
US20220324959A1 (en) | Anti-tnf antibodies, compositions, and methods for the treatment of active ankylosing spondylitis | |
US20220064278A1 (en) | Anti-TNF Antibody Compositions for Use in Methods for the Treatment of Psoriatic Arthritis | |
US20220323580A1 (en) | Anti-tnf antibody compositions, and methods for the treatment of psoriatic arthritis | |
KR20230121110A (ko) | 활성 강직성 척추염의 치료를 위한 항-tnf 항체, 조성물,및 방법 | |
JP2023524668A (ja) | 若年性特発性関節炎を治療するための材料及び方法 | |
NZ794353A (en) | Anti-tnf antibodies, compositions, and methods for the treatment of active psoriatic arthritis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220805 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220805 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240402 |