JP2022119829A - 自己免疫疾患を処置するためのil-2変異体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、自己免疫疾患を処置するためのIL-2変異体に関する。
本出願は、2016年11月8日に出願された米国仮特許出願第62/419,118号の優先権を主張し、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に関連する配列表は、EFS-Webを介して電子フォーマットで提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名前は、127754_00402_Sequence_Listingである。テキストファイルのサイズは13KBであり、テキストファイルは2017年11月4日に作成された。
IL-2受容体に結合する部分は、野生型IL-2の全長、それより短くても又は長くてもよい。IL-2受容体結合部分は、配列番号2:(APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFXQSIISTLT)に示されるように、野生型IL-2配列を有することができ、又はそれはIL-2の変異体であり得る。IL-2変異体は、野生型IL-2アミノ酸配列とは異なる1つ以上の置換、欠失、又は挿入を含有し得る。残基は、本明細書において、1文字のアミノ酸コード、それに続くIL-2アミノ酸の位置によって表され、例えば、K35は、野生型IL-2配列の35位がリシン残基である。置換は、本明細書において、1文字のアミノ酸コード、それに続くIL-2アミノ酸の位置、続いて1文字のアミノ酸コードの置換によって表され、例えば、K35Aは、アラニン残基による、配列番号2の35位のリシン残基の置換である。
免疫グロブリンFcドメインは、融合タンパク質に組み込まれた場合、多数の治療上の利点を有する。例えば、免疫グロブリンFcドメインは、(1)融合パートナータンパク質に免疫グロブリンFcエフェクター機能を付与することができ、及び/又は(2)融合パートナータンパク質の循環半減期を増加させることができる。IgGタンパク質の主なエフェクター機能は、補体依存性細胞傷害(CDC)及び抗体依存性細胞傷害(ADCC)であり、それぞれ補体タンパク質C1q及びIgG-Fc受容体(FcγR)へのFc結合によって媒介される機能である。これらのエフェクター機能は、治療用タンパク質が特定の抗原標的又は細胞に対する免疫応答を指向又は増強させるために使用される場合に重要である。エフェクター機能は、必要とされず、有毒でさえあり得、一部の実施形態では存在しない。例えば、エフェクター機能コンピテントFcを有するIL-2受容体結合部分は、Treg細胞を活性化するというよりはむしろ、死滅させることができる。
Fcと融合パートナータンパク質の間の接合部での連結は、(1)2つのタンパク質配列の直接融合、(2)介在リンカーペプチドとの融合、又は(3)非ペプチド部分による融合であり得る。リンカーペプチドは、2つのタンパク質部分間のスペーサーとして含まれ得る。リンカーペプチドは、成分タンパク質部分の適切なタンパク質フォールディング、安定性、発現、及び生物活性を促進することができる。長い柔軟なリンカーペプチドは、グリシン、セリン、スレオニンで構成することができ、複数のグリシン残基が非常に柔軟な立体配置を提供する。セリン又はスレオニン残基は、ペプチド内又は成分融合タンパク質部分との疎水性相互作用を制限するための極性表面領域を提供する。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、グリシン及びセリンが豊富、例えば、配列GGGGSが反復している。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、(GGGGS)nの配列を有し、ここで、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、すなわち、ペプチドリンカーは、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号6)の配列を有する。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号6のアミノ酸配列に対して、少なくとも60%、少なくとも61%、少なくとも62%、少なくとも63%、少なくとも64%、少なくとも65%、少なくとも66%、少なくとも67%、少なくとも68%、少なくとも69%、少なくとも70%、少なくとも71%、少なくとも72%、少なくとも73%、少なくとも74%、少なくとも75%、少なくとも76%、少なくとも77%、少なくとも78%、少なくとも79%、少なくとも80%、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の分子は、対象に投与した場合、制御性T細胞(Treg)数(すなわち、増殖)を増加させる。例えば、本開示の分子は、投与前の対象の制御性T細胞数と比較して、対象への投与後の対象における制御性T細胞数を増加させることができる。例えば、対象への本開示の分子を含む医薬組成物の投与は、投与前の対象の制御性T細胞と比較して、対象における制御性T細胞のレベルを少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍又は60倍増加させ得る。
本発明の方法は、例えば、このような疾患又は状態を処置するために、様々な自己免疫疾患若しくは状態又は免疫関連疾患若しくは状態に適用することができる。自己免疫疾患には、臓器、例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、生殖器官、消化器系、又は皮膚に影響を及ぼす疾患が含まれる。自己免疫疾患には、内分泌腺、副腎、甲状腺、唾液腺及び外分泌腺、並びに膵臓を含む腺に影響を及ぼす疾患が含まれる。自己免疫疾患はまた、多腺性であり得る。自己免疫疾患は、1つ以上の組織、例えば、結合組織、筋肉、又は血液を標的にし得る。自己免疫疾患は、神経系又は眼、耳若しくは血管系を標的にし得る。自己免疫疾患はまた、全身性であり得、複数の臓器、組織及び/又は系に影響を及ぼし得る。一部の実施形態では、自己免疫疾患又は状態は、炎症性の疾患又は状態である。
対象は、例えば、高齢者、成人、青年、青年前、小児、幼児、乳児、及び非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。非ヒト動物対象は、例えば、マウス、ラット、ニワトリ、ウサギ、イヌ、ネコ、又はウシであり得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形では、製剤は、適切な量の1種以上の化合物を含有する単位用量に分けられる。単位投薬は、別々の量の製剤を含有する包装の形態であり得る。非限定的な例は、バイアル又はアンプル中の液体である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装することができる。複数回投薬の再密閉可能な容器は、例えば、防腐剤と組み合わせて使用することができる。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルで、又は防腐剤を含む複数回投薬の容器で提供することができる。
群1及び3:1(投薬前)、4、6、8(投薬前)、10、11、12、13、15、17及び19日目、
群2:1(投薬前)、4、6、8(投薬前)、10、12、15(投薬前)、18、20、22、24、及び26日目。
サンプルは、下記の表1Bに示されるフローサイトメトリーパネルを使用して、免疫細胞のレベルを決定するためにフローサイトメトリーによって分析され得る。同定され得るフローサイトメトリー抗原及び免疫細胞集団を表1Cに示す。
用量は、本明細書に記載されるように、所望の薬物動態(PK)又は薬力学プロファイル、例えば、所望の又は有効な血液プロファイルを達成するために調節することができる。
カニクイザルにおけるIL-2に基づく分子の評価:単回又は毎日の投薬
3~8歳の雄性カニクイザルをこの研究に使用した。動物は、SNBL USAストックから供給され、カンボジアを起源とした。動物は、固有の皮膚刺青によって識別された。実験開始時に、サルは体重が2.5~4kgであった。動物は、温度及び湿度が制御された環境に収容された。温度及び相対湿度の標的とする範囲は、それぞれ18~29℃及び30~70%であった。自動照明システムは、12時間の明/暗サイクルを与えるように設定された。
全血(100μL)を蛍光色素結合モノクローナル抗体に添加した(表3)。サンプルを混合し、暗所で2~8℃にてインキュベートした(25~30分間)。インキュベーション後、白血球は、白血球を保存しながら赤血球を溶解する1×BD FACS Lyse(ARTで暗所にて8~12分間)を用いた全血溶解によって単離された。サンプルを遠心分離し(1700rpm、5分間、ブレーキ付のART)、1×DPBS CMF(1mL)で1回洗浄した。サンプルをデカントし、混合し、200μLのFix/Perm緩衝液に添加した後、ボルテックスし、暗所にて30~35分間、2~8℃でインキュベートした。サンプルを1mLの1×Perm緩衝液で2回洗浄し(前述のように遠心分離される)、チューブ1用にアイソタイプPECy7:5μL/アイソタイプPE:5μLを含む、又はチューブ2用にKi67 PECy7:5μL/FoxP3 PE:5μLを含む100μLの1×Perm緩衝液中に再懸濁した(チューブ1はアイソタイプ対照を含有し、前処置対照サンプルについてのみ処理された)。サンプルを混合し、30~35分間、暗所で2~8℃にてインキュベートした。サンプルを1mLの1×Perm緩衝液で2回洗浄した(前述のように遠心分離した)。サンプルをデカントし、フローサイトメーターで取得するために150μLの1×DPBS CMFに再懸濁した。全白血球細胞数を血液分析器で計数した。
カニクイザル血清サンプル中の試験物質(化合物1、化合物2、IL-2(C125S)、REF205、及びREF210)の濃度は、R&D Systems(Minneapolis、MN))の酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットを使用して決定された。アッセイキットは、血清サンプル中のHu-IL-2を定量するように設計されていたが、この研究で試験されたIL-2変異体分子で十分に機能した。
●投薬前サンプルのBLQをゼロに設定した。
●記述統計量の計算前にBLQをゼロに設定した。LLOQ未満の平均濃度を報告しなかった。
●個人及び平均濃度のグラフ表示のためにBLQを0.00ng/mLに設定した。
以下の毒物動態パラメーターを推定した。
●観察された最大血清濃度Cmax及び最大濃度時間Tmaxは、血清濃度対時間データからの直接の観察であった。
●投薬時間から定量可能な濃度を有する最後のPK時点までの血清濃度-時間曲線下面積(AUC0-最後)は、台形法を使用して推定された。
●外挿による投薬時から無限時間までの血清濃度-時間曲線下面積(AUC0~∞)は、線形対数台形法を使用して推定された。
末端半減期(t1/2 λz)は、PK曲線の末端(対数線形)部分(λz)に関連する一次速度定数から計算された。λzは、時間対ログ濃度の線形回帰によって推定された。
ヒト免疫細胞の化合物1による活性化
pSTAT5+活性化を評価するために、ヒト末梢血単核球を10-8Mの化合物1又はIL2(C125S)で処理した。pSTAT5+活性化細胞のパーセンテージを未刺激対照と比較した。化合物1は、97%のTreg細胞及び41%のNK細胞において増殖を誘導した(図12参照)。増殖しているCD25low Tconv細胞、CD25neg Tconv細胞、及びCD8+T細胞のパーセンテージは、未刺激細胞のパーセンテージと同様であった。対照的に、IL2(C125S)は、アッセイされたすべての細胞型の強力な活性化を引き起こした。図12からの活性化NK細胞のさらなる分析は、化合物1がCD56brightNK細胞を選択的に刺激したが、一方、IL2(C125S)が高と低CD56発現の両方でNK細胞を刺激したことを示した(図13参照)。これらのデータは、Treg集団を選択的に活性化及び拡大する化合物1の能力を強調している。
カニクイザルにおける化合物1(IL-2 N88R/C125S-15アミノ酸ペプチドリンカー-Fc)の評価:毎週の投薬
免疫細胞レベルにおける化合物1(IL-2 N88R/C125S-15アミノ酸ペプチドリンカー-Fc)の効果をカニクイザルにおいて評価した。サルの調達、収容及び給餌、並びに化合物1の調製及び製剤化は、本質的に実施例1に記載されている通りであった。サルは、研究の1、8、15及び22日目に皮下投薬によって化合物1を投与された。処置群を以下の表10に示す。
(1)自己免疫疾患を処置する方法であって、必要とする対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。
(2)対象への医薬組成物の投与が、制御性T細胞(Treg)と従来のT細胞(Tconv)との比を少なくとも0.2に増加させる、(1)に記載の方法。
(3)医薬組成物が対象に投与されてから5日後に、Treg/Tconv比が少なくとも0.2である、(2)に記載の方法。
(4)必要とする対象において制御性T細胞の増殖及び/又は活性を増加させる方法であって、対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。
(5)対象への医薬組成物の投与が、等モル量のアルデスロイキンを含む組成物と比較して、制御性T細胞の増殖及び/又は活性のより大きな増加をもたらす、(4)に記載の方法。
(6)対象への医薬組成物の投与が、医薬組成物による処置前の対象における制御性T細胞のレベルと比較して、制御性T細胞のレベルを少なくとも2倍増加させる、(4)に記載の方法。
(7)対象への医薬組成物の投与が、従来のT細胞又はCD8+T細胞の増殖を増加させない、(4)に記載の方法。
(8)対象への医薬組成物の投与が、制御性T細胞におけるCD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS、及びCD39からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを増加させる、(4)に記載の方法。
(9)自己免疫疾患の処置を必要とする対象において、自己免疫疾患の処置に十分なレベルで、制御性T細胞(Treg)と従来のT細胞(Tconv)との比を維持する方法であって、対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。
(10)医薬組成物が対象に投与されてから5日後に、Treg/Tconv比が少なくとも0.2である、(9)に記載の方法。
(11)自己免疫疾患を処置する方法であって、
(i)必要とする対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物の第1の用量を投与するステップであって、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成されるステップ、
(ii)第1の用量を対象に投与した後に対象から得られたサンプル中のバイオマーカーの発現を測定して、バイオマーカーのピークレベルを決定するステップであって、バイオマーカーが、CD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS、及びCD39からなる群から選択されるステップ、並びに
(iii)少なくとも1つのバイオマーカーのレベルがバイオマーカーのピークレベルと比較して少なくとも10%低下したときに、治療有効量の医薬組成物の第2の用量を対象に投与するステップ
を含む、前記方法。
(12)バイオマーカーがCD25である、(11)に記載の方法。
(13)投薬頻度が、毎週1回から2週間ごとに1回の範囲である、(1)~(12)のいずれか1に記載の方法。
(14)対象への医薬組成物の投与が、対象において下痢を引き起こさない、(1)~(13)のいずれか1に記載の方法。
(15)ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してN88R置換を含む、(1)~(14)のいずれか1に記載の方法。
(16)ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してT3A置換を含む、(1)~(15)のいずれか1に記載の方法。
(17)ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してC125S置換を含む、(1)~(16)のいずれか1に記載の方法。
(18)ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、(1)~(17)のいずれか1に記載の方法。
(19)ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号1又は配列番号3のアミノ酸配列を含む、(1)~(18)のいずれか1に記載の方法。
(20)ペプチドリンカードメインが、それぞれ独立してセリン又はグリシンであるアミノ酸残基の配列である、(1)~(19)のいずれか1に記載の方法。
(21)ペプチドリンカードメインが15アミノ酸残基である、(1)~(20)のいずれか1に記載の方法。
(22)ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、(1)~(21)のいずれか1に記載の方法。
(23)IgG Fcタンパク質ドメインが、IgG1 Fcタンパク質ドメインである、(1)~(22)のいずれか1に記載の方法。
(24)IgG Fcタンパク質ドメインが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、(1)~(23)のいずれか1に記載の方法。
(25)融合タンパク質が、配列番号4又は配列番号5のアミノ酸配列を含む、(1)~(24)のいずれか1に記載の方法。
(26)治療有効量が約5μg/kg~約250μg/kgである、(1)~(25)のいずれか1に記載の方法。
(27)自己免疫疾患が、尋常性天疱瘡、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、自己免疫性血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、円形脱毛症、ブドウ膜炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、強皮症、視神経脊髄炎からなる群から選択される、(1)~(3)及び(9)~(26)のいずれか1に記載の方法。
(28)対象がヒトである、(1)~(27)のいずれか1に記載の方法。
(29)医薬組成物が、皮下投与によって対象に投与される、(1)~(28)のいずれか1に記載の方法。
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で示されており、いずれの形式であっても本発明を限定することを意図しない。本実施例は、本明細書に記載される方法とともに、現在好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本発明の範囲に対する限定として意図されない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含されるその中の変更及び他の使用は、当業者に想起される。
Claims (29)
- 自己免疫疾患を処置する方法であって、必要とする対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。 - 対象への医薬組成物の投与が、制御性T細胞(Treg)と従来のT細胞(Tconv)との比を少なくとも0.2に増加させる、請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物が対象に投与されてから5日後に、Treg/Tconv比が少なくとも0.2である、請求項2に記載の方法。
- 必要とする対象において制御性T細胞の増殖及び/又は活性を増加させる方法であって、対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。 - 対象への医薬組成物の投与が、等モル量のアルデスロイキンを含む組成物と比較して、制御性T細胞の増殖及び/又は活性のより大きな増加をもたらす、請求項4に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、医薬組成物による処置前の対象における制御性T細胞のレベルと比較して、制御性T細胞のレベルを少なくとも2倍増加させる、請求項4に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、従来のT細胞又はCD8+T細胞の増殖を増加させない、請求項4に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、制御性T細胞におけるCD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS、及びCD39からなる群から選択されるバイオマーカーのレベルを増加させる、請求項4に記載の方法。
- 自己免疫疾患の処置を必要とする対象において、自己免疫疾患の処置に十分なレベルで、制御性T細胞(Treg)と従来のT細胞(Tconv)との比を維持する方法であって、対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物を少なくとも2用量投与するステップを含み、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成され、
組成物が、毎週1回から毎月1回の投薬頻度で対象に投与される、
前記方法。 - 医薬組成物が対象に投与されてから5日後に、Treg/Tconv比が少なくとも0.2である、請求項9に記載の方法。
- 自己免疫疾患を処置する方法であって、
(i)必要とする対象に、
a. 配列番号2のアミノ酸配列と比較してD20H、N88I、N88G、N88R、Q126L、及びQ126Fからなる群から選択される置換を含むヒトIL-2変異体タンパク質ドメイン、
b. ペプチドリンカードメイン、並びに
c. IgG Fcタンパク質ドメイン
を含む治療有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物の第1の用量を投与するステップであって、各ドメインが、アミノ末端(N末端)及びカルボキシ末端(C末端)を有し、融合タンパク質が、ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインのC末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのN末端に融合し、IgG Fcタンパク質ドメインのN末端が、ペプチド結合を介してペプチドリンカードメインのC末端に融合するように構成されるステップ、
(ii)第1の用量を対象に投与した後に対象から得られたサンプル中のバイオマーカーの発現を測定して、バイオマーカーのピークレベルを決定するステップであって、バイオマーカーが、CD25、FOXP3、CTLA-4、ICOS、及びCD39からなる群から選択されるステップ、並びに
(iii)少なくとも1つのバイオマーカーのレベルがバイオマーカーのピークレベルと比較して少なくとも10%低下したときに、治療有効量の医薬組成物の第2の用量を対象に投与するステップ
を含む、前記方法。 - バイオマーカーがCD25である、請求項11に記載の方法。
- 投薬頻度が、毎週1回から2週間ごとに1回の範囲である、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、対象において下痢を引き起こさない、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してN88R置換を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してT3A置換を含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2のアミノ酸配列と比較してC125S置換を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号2に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- ヒトIL-2変異体タンパク質ドメインが、配列番号1又は配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドリンカードメインが、それぞれ独立してセリン又はグリシンであるアミノ酸残基の配列である、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドリンカードメインが15アミノ酸残基である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドリンカードメインが、配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- IgG Fcタンパク質ドメインが、IgG1 Fcタンパク質ドメインである、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。
- IgG Fcタンパク質ドメインが、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の方法。
- 融合タンパク質が、配列番号4又は配列番号5のアミノ酸配列を含む、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量が約5μg/kg~約250μg/kgである、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- 自己免疫疾患が、尋常性天疱瘡、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、自己免疫性血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、円形脱毛症、ブドウ膜炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、強皮症、視神経脊髄炎からなる群から選択される、請求項1~3及び9~26のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が、皮下投与によって対象に投与される、請求項1~28のいずれか1項に記載の方法。
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