JP2022104792A - ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤 - Google Patents

ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022104792A
JP2022104792A JP2021184464A JP2021184464A JP2022104792A JP 2022104792 A JP2022104792 A JP 2022104792A JP 2021184464 A JP2021184464 A JP 2021184464A JP 2021184464 A JP2021184464 A JP 2021184464A JP 2022104792 A JP2022104792 A JP 2022104792A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
groups
mmol
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021184464A
Other languages
English (en)
Inventor
ソン ス ジュ，
Seong Soo Joo
ナルム ハ，
Nareum Ha
ジョンミン ユ，
Jungmin Yu
ヨンス キョン，
Youngsoo Gyoung
ジョンガプ チョン，
Jonggab Jun
ホンセ チョン，
Heonse Jeong
スキル チャン，
Sukil Jang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huscion Co Ltd
Original Assignee
Huscion Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020210128774A external-priority patent/KR20220095094A/ko
Application filed by Huscion Co Ltd filed Critical Huscion Co Ltd
Publication of JP2022104792A publication Critical patent/JP2022104792A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/88—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤の提供。【解決手段】本発明は、新規なピペルロングミン系化合物、及び上記化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節剤、免疫調節用健康機能食品を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、新規なピペルロングミン系化合物、これを含む免疫調節剤、及び免疫調節用健康機能食品に関する。
免疫とは、体内の自己（Ｓｅｌｆ）と非自己（Ｎｏｎ－Ｓｅｌｆ）とを区別して体内で自然に発生し、又は外部からの有害物質を認知して除去することで、身体の恒常性を維持させる反応を意味する。免疫反応は、外部から人体に侵入したウイルス、バクテリア及び寄生虫のような有害菌に抵抗し、内部に生じた癌細胞に抵抗し、又は、これらを除去する上で重要である。
しかし、免疫系の一部の構成要素に不具合が生じると、有害物質が侵入しても免疫反応が起こらないが、このような免疫不全は、先天性免疫不全及び後天性免疫不全に分けられる。先天性免疫不全とは、Ｂ細胞及びＴ細胞など、免疫細胞が元々存在しない疾病であって、遺伝子治療、抗体注入又は骨髄移植などの治療方法だけで治療が可能である。また、後天性免疫不全とは、免疫構成要素自体は存在するが、これらによる免疫反応過程に異常が生じるものであって、その構成要素の機能を増進させることで、疾患の状態を改善することが可能である。
一方、免疫機能が異常に増進する場合は、免疫抑制剤を用いて治療を行っている。しかし、免疫抑制剤は、身体の免疫力を低下させ、他の副作用を引き起こす場合が多いという問題がある。
近年、このように免疫機能の異常から発生する免疫疾患が増加しており、そのため、免疫機能を増進又は抑制可能な免疫調節物質の開発が活発に行われている。このような免疫調節物質は、免疫細胞を刺激し、体内の免疫機能を増進又は抑制するが、これに関連し、特許文献１には、特定の化学式で示されるモノアセチルジアシルグリセロール化合物が、各種免疫体系の機能低下により発生する疾患や、癌、関節炎、アトピー、痴呆などの様々な疾病の治療に使用できることが開示されている。
韓国公開特許第１０－２００６－００４７４４７号公報
本発明者らは、所定の化学構造を持つ新規なピペルロングミン系化合物を合成し、この新規な化合物が免疫細胞を対象として、優れた抗酸化活性、サイトカイン産生抑制能及び／又は細胞質内シグナル伝達抑制能を有することを見出し、本発明を完成させた。
従って、本発明は、新規なピペルロングミン系化合物及びその誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を提供することを技術的課題とする。
また、本発明は、上述の新規なピペルロングミン系化合物を有効成分として含む免疫調節剤、及び免疫調節用健康機能食品を提供することを他の技術的課題とする。
本発明の他の目的及び利点は、後述する詳細な説明及び特許請求の範囲によって、より明確に説明される。
上述のような技術的課題を解決するため、本発明は、下記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を提供する。
Figure 2022104792000002
式中、
Ｒ２乃至Ｒ４は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ２０のケトン基、Ｃ１～Ｃ２０のエステル基、Ｃ６～Ｃ２０のアリール基、核原子数５～２０のヘテロアリール基、及びＣ６～Ｃ２０のアリールオキシ基からなる群から選択されるか、又は、これらが隣接する基と結合してＣ６～Ｃ２０のアリール又は核原子数５～２０のヘテロアリール環を形成することができ、但し、Ｒ２乃至Ｒ４が同一である場合は除き、
Ｒ１は、下記構造式から選択される置換基であり、
Figure 2022104792000003
式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン元素であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ１０のアルキル基であり、
上記Ｒ２～Ｒ４の、アルキル基、ケトン基、エステル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、核原子数５～４０のヘテロアリール基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルオキシ基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールアミン基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルシリル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィンオキシド基、及びＣ６～Ｃ４０のアリールシリル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができ、このとき、上記置換基が複数ある場合、これらは互いに同一又は異なることができる。
また、本発明は、上記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節剤を提供する。
さらに、本発明は、上記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒貨物を有効成分として含む免疫調節用健康機能食品を提供する。
本発明の一実施例によれば、上記式１で示される化合物は、従来知られていない新規なピペルロングミン系誘導体であって、免疫細胞に対して優れた抗酸化活性、サイトカイン産生抑制及び／又は細胞質内シグナル伝達抑制能を同時に示すことができるため、免疫調節剤として有効に使用可能である。
本発明による効果は、上述の例示に限られず、より多様な効果が本明細書中に含まれている。
本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いる一酸化窒素産生抑制能の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるヒドロキシラジカル抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いる炎症性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いる炎症性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いる炎症性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるＴ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるＴ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるＴ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるＴ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるＴ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるレポーター遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるレポーター遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるレポーター遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。 本発明に係るピペルロングミン系化合物を用いるレポーター遺伝子発現抑制の結果を示すグラフである。
以下、本発明について詳述する。
本明細書に使用される全ての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者に共通に理解されるものと同じ意味を有する。なお、一般的に使用される辞書に定義されるものなどの用語は、本明細書に特に定義されない限り、理想的に又は過剰に解釈されない。
本願の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」とする時、これは、特に反対の記載がない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素をさらに包含できることを意味する。また、本願の明細書において、「予防」などの用語は、疾患の原因から発生を抑制又は遅延させることを意味し、「治療」などの用語は、完全に治癒しなくても症状の進展及び／又は悪化を抑制し、損傷の進行を止め、又は症状の一部若しくは全部を改善して、治癒に導くことを意味する。
＜ピペルロングミン系化合物＞
本発明の一例は、下記式１で示される化合物、具体的に、新規なピペルロングミン系化合物及びその誘導体、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物に関するものである。
Figure 2022104792000004
式中、
Ｒ２乃至Ｒ４は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ２０のケトン基、Ｃ１～Ｃ２０のエステル基、Ｃ６～Ｃ２０のアリール基、核原子数５～２０のヘテロアリール基、及びＣ６～Ｃ２０のアリールオキシ基からなる群から選択されるか、又は、これらが隣接する基と結合してＣ６～Ｃ２０のアリール又は核原子数５～２０ヘテロアリール環を形成することができ、但し、Ｒ２乃至Ｒ４が同一である場合は除き、
Ｒ１は、下記構造式から選択される置換基であり、
Figure 2022104792000005
式中、
波状部は、上記式１との結合がなされる結合部位を意味し、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン元素であり、
Ｙは、Ｃ１～Ｃ１０のアルキル基であり、
上記Ｒ２～Ｒ４の、アルキル基、ケトン基、エステル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、核原子数５～４０のヘテロアリール基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルオキシ基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールアミン基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルシリル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィンオキシド基、及びＣ６～Ｃ４０のアリールシリル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができ、このとき、上記置換基が複数ある場合、これらは互いに同一又は異なることができる。
従来、ピペルロングミンは、二つの環がα、β－不飽和カルボニル鎖に連結されるカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）型の化合物であって、上記２つの環中の一つは、ベンゼン環に３個のメトキシ基（－ＯＭｅ）が連結され、他の一つは、２－ピペリドン構造を有する。これに対し、本発明に係る式１の化合物は、ピペルロングミンのベンゼン環の３、４－位をニトロ基或いは他の置換体に変更し、他の環は、２－ピロリドン及び／又は様々な形態の窒素化合物を合成して、これをα、β－不飽和カルボニル鎖に連結するような構造を有する。
上記式１の一具体例を挙げると、Ｒ１は、下記構造式から選択されるモイエティであり得る。
Figure 2022104792000006
また、Ｒ２乃至Ｒ４は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルを含むエステル基、及びＣ１～Ｃ６のアルコキシ基からなる群で選択されるか、又は、隣接する２つの置換基が互いに結合してＣ６～Ｃ１０のアリール基、又は窒素及び酸素原子を少なくとも一つ以上含む核原子数５～１０のヘテロ環を形成することができる。
本発明において、上記Ｒ２～Ｒ４の、アルキル基、ケトン基、エステル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、核原子数５～４０のヘテロアリール基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルオキシ基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールアミン基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルシリル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィンオキシド基、及びＣ６～Ｃ４０のアリールシリル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができ、このとき、上記置換基が複数ある場合、これらは互いに同一又は異なることができる。
好適な一具体例を挙げると、上記式１の化合物は、Ｒ２乃至Ｒ４の種類によって、下記式２～式５のうちのいずれか１つにより具体化できる。しかし、これらに限定されない。
Figure 2022104792000007
Figure 2022104792000008
Figure 2022104792000009
Figure 2022104792000010
式中、
Ｒ１は、上記式１での定義と同様である。
Ｒ５乃至Ｒ７は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のケトン基、及びＣ１～Ｃ６のエステル基からなる群から選択される。
環Ａは、炭素数２０以下の単環又は多環の炭化水素環基であることができ、具体的に、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群から選択される。このような環Ａを構成する少なくとも１つの炭素は、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、及び核原子数５～４０のヘテロアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができる。
上述した本発明の式１で示される化合物は、下記で例示される化合物により具体化できる。しかし、本発明の式１で示される化合物は、下記で例示されるものに限定されない。
Figure 2022104792000011
Figure 2022104792000012
本発明において、「アルキル」とは、炭素数１～４０の直鎖又は側鎖の飽和炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、ｉｓｏ－アミル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、炭素－炭素二重結合を１つ以上有する炭素数２～４０の直鎖又は側鎖の不飽和炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。その具体例としては、ビニル（ｖｉｎｙｌ）、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル（ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）、２－ブテニル（２－ｂｕｔｅｎｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、炭素－炭素三重結合を１つ以上有する炭素数２～４０の直鎖又は側鎖の不飽和炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。その具体例としては、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）、２－プロパニル（２－ｐｒｏｐｙｎｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「アリール」とは、単環又は２つ以上の環の組み合わせからなる炭素数６～４０の芳香族炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。また、２つ以上の環がペンダント（ｐｅｎｄａｎｔ）又は縮合される形態を含むこともできる。このようなアリールの具体例としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「ヘテロアリール」とは、核原子数５～４０のモノヘテロサイクリック又はポリヘテロサイクリック芳香族炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。このとき、環中の一つ以上の炭素、好ましくは、１～３つの炭素が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅのようなヘテロ原子に置換される。また、２つ以上の環がペンダント（ｐｅｎｄａｎｔ）又は縮合される形態が含まれ、さらには、アリール基と縮合される形態も含まれ得る。このようなヘテロアリールとしては、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルのような６員のモノサイクリック環、フェノキサチエニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｅｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾール（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）のようなポリサイクリック環、及び２－フラニル、Ｎ－イミダゾリル、２－イソキサゾリル、２－ピリジニル、２－ピリミジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「アルキルオキシ」とは、Ｒ’Ｏ－で示される１価の置換基であって、上記Ｒ’は、炭素数１～４０のアルキルを意味し、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）、側鎖（ｂｒａｎｃｈｅｄ）又は環状（ｃｙｃｌｉｃ）構造を含むことができる。アルキルオキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－プロポキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ブトキシ、ペントキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「シクロアルキル」とは、炭素数３～４０のモノサイクリック又はポリサイクリック非芳香族炭化水素に由来する１価の置換基を意味する。このようなシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、アダマンチン（ａｄａｍａｎｔｉｎｅ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」とは、核原子数３～４０の非芳香族炭化水素に由来する１価の置換基を意味し、環中の一つ以上の炭素、好ましくは、１～３つの炭素が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＳｅのようなヘテロ原子に置換される。このようなヘテロシクロアルキルとしては、例えば、モルホリン、ピペラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、「縮合環」とは、縮合脂肪族環、縮合芳香族環、縮合ヘテロ脂肪族環、縮合ヘテロ芳香族環、又はこれらの組み合わせからなる形態を意味する。
また、本発明は、式１で示される化合物の塩、好ましくは、薬学的に許容可能な塩を提供する。
ここで、「薬学的に許容可能な塩」とは、純粋な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などを誘発することなくヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を意味する。上記薬学的に許容可能な塩は、当該分野で周知であり、例えば、文献（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６、１、１９９７）に詳しい。塩は、本発明の化合物を最終的に分離・精製する間において、同一の反応系で製造、又は別に無機塩基或いは有機塩基と反応させて製造することができる。塩基付加塩形態の好適な一例としては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩のようなアルカリ塩、及びアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、例えば、一次、二次、及び３次脂肪族及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、ヒドラバミン塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
また、本発明は、上記式１で示される化合物の水和物又は溶媒和物、これらの誘導体化合物を含むことができる。上記溶媒和物のうち、溶媒は、特に制限されず、当該分野で公知の通常の溶媒をいずれも含むことができる。
＜免疫調節剤＞
本発明の他の一例は、下記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節剤に関するものである。具体的には、上記免疫調節剤は、免疫反応を抑制する免疫抑制剤であり得る。
本明細書において、「有効成分」とは、単独で目的の活性を示すか、又はそれ自体は活性のない担体とともに活性を示すことができる成分を意味し、具体的な含有量数値については、特に限定されない。
本発明に係る免疫調節剤は、組成物全重量に対して、有効成分である式１の化合物を０．０１～９９重量％で含むことができ、具体的に、０．１～９５重量%であり得る。また、本発明の免疫調節剤には、上記有効成分の他に、さらに同一又は類似の機能を示す有効成分をさらに１種以上含むことができる。
本発明の免疫調節剤は、薬剤学的に適合性を有しかつ生理学的に許容される製剤に通常使用される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの混合物を含むことができる。薬学的に許容可能な担体としては、組成物を生体内に伝達するに適したものであれば、いずれも使用可能である。具体的に、担体としては、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３ｔｈ ｅｄ．， Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．に記載の化合物、食塩水、滅菌水、リンガー液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール又はこれらの混合物が挙げられる。また、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などのような通常の添加剤を加えることができる。
上記組成物を製剤化する場合、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を添加することができる。
本発明の免疫調節剤は、経口用製剤又は非経口用製剤に製剤化することが可能である。経口用製剤は、固形製剤及び液状製剤であり得る。上記固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、又はトローチ剤が挙げられ、このような固形製剤は、上記組成物に少なくとも１つ以上の賦形剤を添加して調製することができる。上記賦形剤は、澱粉、炭酸カルシウム，スクロース、ラクトース，ゼラチン、又はこれらの混合物であり得る。また、上記固形製剤は、潤滑剤を含むことができ、その例としては、マグネシウムステアレート、タルクなどが挙げられる。さらに、上記液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、又はシロップ剤が挙げられる。なお、上記液状製剤は、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などの賦形剤を含むことができる。
上記非経口用製剤としては、注射剤、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアゾール剤、パウダー、及びクリームなどが挙げられる。上記注射剤は、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤などを含むことができる。このとき、非水性溶剤又は懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油や、エチルオレートのように注射可能なエステルなどを使用することができる。
本発明の免疫調節剤は、目的とする方法によって、経口又は非経口で投与され得る。非経口投与は、腹腔内、直腸内、皮下、静脈、筋肉内、又は胸部内注射の方式をとることができる。
上記免疫調節剤は、薬学的に有効な量で投与され得る。これは、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する患者の敏感度、投与時間、投与経路、治療期間、同時使用薬物などによって変わることがある。しかし、好ましい効果を得るためには、本発明に係る薬学的組成物に含まれる有効成分の量は、０．０００１～１，０００ｍｇ／ｋｇ、具体的に０．００１～５００ｍｇ／ｋｇであり得る。上記投与は、一日当たり１回又は複数回行うことができる。
本発明の免疫調節剤は、単独で、又は他の治療剤と併用して投与され得る。併用投与の際、投与は、順次又は同時で行うことができる。
＜免疫調節用健康機能食品＞
本発明のまた他の一例は、下記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節用健康機能食品に関するものである。
ここで、「健康機能食品」とは、健康補助の目的で、人体に有用な機能性を有する特定の成分を原料とし、又は、食品原料に含まれる特定の成分を、抽出、濃縮、精製、混合などの方法で製造・加工した食品を意味し、疾病の予防及び疾病の回復などに係る機能を有するものである。
本発明に係る健康機能食品は、上記化合物をそのまま添加、又は他の食品或いは食品組成物とともに使用することができる。このとき、有効成分の使用量は、その使用目的によって適切に決定することができ、特に制限されない。一般に、本発明に係る式１の化合物、その異性体、薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物は、食品又は飲料の製造時に当該食品又は飲料の原料の全重量に対して、０．００１～９９重量%で加えることができ、具体的には、０．１～９５重量%であり得る。
本発明の健康機能食品は、上記式１の化合物、その異性体、薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物の他に、当該分野で食品組成物として通常使用される成分を含むことができる。例えば，有機酸、リン酸塩、抗酸化剤、乳糖カゼイン、デキストリン、ブドウ糖、砂糖、及びソルビトールからなる群から選択される一つ以上の添加剤をさらに含むことができる。また、種々の栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などをさらに含有することができる。
本発明の健康機能食品は、当業界で通常製造されるいかなる剤形でも製造可能であり、例えば、錠剤、粒剤、丸剤、カプセル剤、液状製剤、シロップ又は飲料の形態で提供されるものも本発明の範疇に属する。
本発明に係る健康機能食品において、上記式１で示される化合物、その異性体、薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物が添加され得る食品の種類は、特に制限されない。一例として、各種食品類、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、シロップ剤、飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康機能性食品類などが挙げられる。より具体的な一例を挙げると、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料及びビタミン複合剤、その他、栄養剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
以下、実施例に基づいて本発明を詳述する。後述の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨に応じて本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは、当業界で通常の知識を有する者にとって自明であろう。
［製造例１：化合物１の合成］
Figure 2022104792000013
１－１：（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-methoxy-5-(3-oxo-3-(2-oxo-3-(phenylselanyl)piperidin-1-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物１ｆ）の製造
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソピペリジン－１－イル)フロ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１ｅ）（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（３．７０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．４５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下し、４５分間撹拌した。フェニルセレニルクロリド（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、４．５時間撹拌した。反応終了後、水を添加して残存のＬＤＡを分解した後、０℃で１５分間さらに撹拌し、二塩化メタンで二回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸発した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４ ｔｏ １／３）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１ｆ）（１００ｍｇ、３１．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 13.7, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.32 (tq, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.26 (d, J = 2.7 Hz, 2H).
１－２：（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-methoxy-5-(3-oxo-3-(2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物１）
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、上記１－１で製造された（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－１－イル)プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１ｆ）（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、過酸化水素（０．０５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、３０％溶液）を滴下し、１５分間撹拌した後、室温に昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、二塩化メタンで２回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１．５）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１）（４０ｍｇ、６０．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.05 (dt, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (tdd, J = 6.3, 4.2, 1.9 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 168.92, 166.08, 165.86, 160.38, 145.51, 142.33, 133.42, 131.75, 127.39, 125.87, 120.69, 120.48, 112.24, 56.22, 52.20, 41.65, 24.81.
［製造例２：（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-methoxy-5-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物２）の合成］
Figure 2022104792000014
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－３－（４－メトキシ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸（化合物２ｂ）（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロメタン（１２．０ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）とピバロイルクロリド（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、同温度で４５分間撹拌した。次に、メチルピペラジン（２ｄ）（０．１５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと入れ、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に入れて反応を終結させ、水を加えて混合物を希釈した。水溶液層を二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物の溶媒を減圧蒸留して除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／二塩化メタン＝１／２５）で分離し、薄黄色オイルである（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物２）（２５０ｍｇ、６１．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H).
［製造例３：化合物３の合成］
Figure 2022104792000015
３－１：３，３－ジクロロピペリジン－２－オン（3,3-dichloropiperidin-2-one）（化合部３ｆ）の製造
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン－２－オン（化合物３ｅ）（２．００ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を仕込み、クロロホルム（２０．００ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、五塩化リン（１２．８０ｇ、６１．３３ｍｍｏｌ）を１０分間ゆっくり加え、６０℃で還流して撹拌した。反応終了後、室温に降温し、氷水に混合物を投入した。水溶液層を二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸発した後、精製過程をさらに行うことなく、白色固体である３，３－ジクロロピペリジン－２－オン（化合物３ｆ）（４．００ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.18 (s, 1H), 3.44 (td, J = 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H).
３－２：３－クロロ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（3-chloro-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物３ｄ）の製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコに、上記３－１で製造された３，３－ジクロロピペリジン－２－オン（化合物３ｆ）（４．００ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）を仕込み、ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）を満たした後、炭酸リチウム（３．７０ｇ、４９．３０ｍｍｏｌ）を加え、７時間、１２０℃で加熱して撹拌した。反応終了後、室温に降温し、氷水に混合物を投入した。水溶液層を二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１．５ ｔｏ １／１）で分離し、褐色固体である３－クロロ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３ｄ）（０．５５ｇ、１７．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.78 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.48 (td, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H).
３－３：（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（((E)-methyl-5-(3-(3-chloro-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-methoxybenzoate）（化合物３）の製造
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、上記３－２で製造された３－クロロ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３ｄ）（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．４０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－メチル－５－（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物３ｃ）（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留を行った後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロキシピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物３）（９８ｍｇ、４３．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.57 (td, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 168.52, 166.01, 161.46, 160.58, 143.43, 141.09, 133.53, 131.84, 128.29, 127.13, 120.59, 119.91, 112.27, 56.24, 52.23, 41.76, 25.32.
［製造例４：化合物５の合成］
Figure 2022104792000016
４－１：（Ｅ）－３－（４－メトキシ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸（(E)-3-(4-methoxy-3-(methoxycarbonyl)phenyl)acrylic acid）（化合物５ｂ）の製造
炭酸カリウム水溶液（１．０６ｇ／２．５０ｍＬ、蒸留水、７．６４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．５０ｍＬ）、アクリル酸（０．４８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．２５ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＤＭＡＰ）４（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を撹拌した混合物を、メチル－５－ヨード－２－メトキシベンゾエート（化合物５ａ）（１５．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を５分間慎重に撹拌した後、黒色のパラジウム沈殿物が生じるまで還流した。反応混合物を室温に冷却した後、１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨが１になるようにした。生成された固体をフィルタした後、水で３回洗浄し、乾燥して白色固体状の化合物（Ｅ）－３－（４－メトキシ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸（化合物５ｂ）（１．０２ｇ、８３．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.09 (s, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.60, 165.81, 159.23, 142.53, 133.05, 130.48, 126.40, 120.66, 117.98, 112.96, 60.19, 56.08, 52.02.
４－２：１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（1H-pyrrol-2(5H)-one）（化合物５ｄ）の製造
アルゴン雰囲気下での丸底フラスコに、ピロール（５．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）と炭酸バリウム（１．５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、蒸留水（０．３０Ｌ）を満たした後、３０％過酸化水素（９．０ｍＬ）を滴下した。コンデンサを装着して５時間還流させた後、室温に降温し、１０％亜硝酸ナトリウム溶液を使用して残存の過酸化水素を除去した。泡が止まるまで撹拌した後、ろ紙でろ過し、溶媒を減圧蒸留した。赤黒色固体を１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）で溶かした後、再度ろ紙でろ過し、１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留し、赤黒色液体である１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物５ｄ）（１．４２ｇ、２３．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (1H, br s), 7.16-7.19 (1H, dt, J = 6.0, 1.8 Hz), 6.17-6.19(1H, d, J = 6.0 Hz). 4.50 (2H, d, J = 1.8 Hz).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.5, 146.2, 127.8, 49.2.
４－３：（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-methoxy-5-(3-oxo-3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物５）の製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコに、上記製造例４－２で製造された１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物５ｄ）（０．２１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（３．３０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（１．３０ｍＬ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－メチル－５－（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物５ｃ）（０．５４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．７０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、黄色固体である（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物５）（７５ｍｇ、３０．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 6.0, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 170.21, 166.02, 165.20, 160.68, 146.84, 144.71, 133.49, 132.25, 127.87, 127.16, 120.56, 117.39, 112.32, 56.25, 52.25, 51.11.
［製造例５：化合物４の合成］
５－１：（Ｅ）－メチル－２－ヒドロキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-hydroxy-5-(3-oxo-3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物４ａ）の製造
アルゴン雰囲気下での丸底フラスコに、上記製造例４で製造された（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１－ピロール－１－エン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物５）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を仕込み、０℃に降温し、１０分後、トリブロモボロン溶液（１．０Ｍ二塩化メタン溶液、０．７０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して４時間撹拌し、反応温度は、徐々に室温に戻るようにした。反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、反応温度を再度０℃とし、１Ｎ塩酸溶液０．５０ｍＬを用いて反応を終結させた。同温度で１０分間さらに撹拌した後、二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸発した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、褐色固体である（Ｅ）－メチル－２－ヒドロキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物４ａ）（１０ｍｇ、１５．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 6.0, 1.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H).
５－２：（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-acetoxy-5-(3-oxo-3-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物４）の製造
アルゴン雰囲気下での丸底フラスコに、上記製造例５－１で製造された（Ｅ）－メチル－２－ヒドロキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物４ａ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と二塩化メタン（１．０ｍＬ）を仕込み、０℃に降温した。１０分後、トリエチルアミン（１１．２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した。同温度で塩化アセテート（５．７０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で温度を保ち続けながら１時間撹拌した。反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、蒸留水１．０ｍＬで反応を終結させ、二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸発した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、黄色固体である（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物４）（５．０ｍｇ、４３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
［製造例６：（Ｅ）－メチル－５－（３－アセトアミド－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（(E)-methyl-5-(3-acetamido-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-methoxybenzoate）（化合物６）の合成］
Figure 2022104792000017
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－メチル－５（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物６ｃ）（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を仕込み、ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）を満たした後、アセトアミド（０．０６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流して撹拌した。反応終了後、室温に降温した後、混合物の溶媒を減圧蒸留して除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－アセトアミド－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物６）（３０ｍｇ、１２．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
［製造例７：（Ｅ）－メチル－５－（３－アリルアミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（(E)-methyl 5-(3-(allylamino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-methoxybenzoate）（化合物７）の合成］
Figure 2022104792000018
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）－メチル５－（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物７ｃ）（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を仕込み、ジエチルエーテル（２．５０ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、アリルアミン（７ｄ）（０．６４ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、同温度で１０分間撹拌した。反応終了後、混合物の溶媒を減圧蒸留して除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－（アリルアミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物７）（１７２ｍｇ、７３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.1, 10.2, 5.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.03 (tt, J = 5.8, 1.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
［製造例８：（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-methoxy-5-(3-oxo-3-(2-oxopiperidin-1-yl)prop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物８）の合成］
Figure 2022104792000019
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、２－ピペリジノン（化合物８ｄ）（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．８０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－メチル５－（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物８ｃ）（０．３２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸発を行った後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２．５ ｔｏ １／２）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－２－メトキシ－５－（３－オキソ－３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物８）（２１５ｍｇ、５３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (td, J = 5.2, 4.2, 2.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 4H).
［製造例９：化合物９の合成］
Figure 2022104792000020
９－１：３，３－ジブロモピペリジン－２－オン（3,3-dibromopiperidin-2-one）（化合物９ｆ）の製造
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコに、ピペリジン－２－オン（化合物９ｅ）（２．００ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロメタン（４０．００ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、五塩化リン（８．４０ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ）を５分間ゆっくり添加し、５分間撹拌した。同温度でヨウ化亜鉛（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温し、１時間撹拌した。１時間後、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）に溶けている二原子臭素（２．２０ｍＬ、４０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、同温度で１２時間撹拌した。反応終了後、室温に降温し、氷水に混合物を入れた。水溶液層を二塩化メタンで５回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、混合物の溶媒を減圧蒸留して除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２．５ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である３，３－ジブロモピペリジン－２－オン（化合物９ｆ）（１．３２ｇ、２５．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.17 (s, 1H), 3.47 (td, J = 6.2, 2.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H).
９－２：３－ブロモ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（3-bromo-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物９ｄ）の製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコに、上記製造例９－１で製造された３，３－ジブロモピペリジン－２－オン（化合物９ｆ）（１．３２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を仕込み、ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）を満たした後、炭酸リチウム（０．７２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．２２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、１３時間１２０℃で加熱して撹拌した。反応終了後、室温に降温し、氷水に混合物を入れた。水溶液層を二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１．５ ｔｏ １／１）で分離し、明るい褐色固体である３－ブロモ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物９ｄ）（０．３６ｇ、３９．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.05 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.49 (td, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H)
９－３：（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（(E)-methyl-5-(3-(3-bromo-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-methoxybenzoate）（化合物９）の製造
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、上記製造例９－２で製造された３－ブロモ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物９ｄ）（０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．４０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－メチル５－（３－クロロ－３－オキソフロ－１－ペン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物９ｃ）（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロキシピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物９）（９１ｍｇ、３６．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.53 (td, J = 6.5, 4.5 Hz, 2H).
［製造例１０：（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（(E)-methyl 5-(3-(3-bromo-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-hydroxybenzoate）（化合物１０）の合成］
Figure 2022104792000021
アルゴン雰囲気下での丸底フラスコに、上記製造例９で製造された（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物９）（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）を仕込み、－１０℃に降温し、１０分後、トリブロモボロン溶液（１．０Ｍ二塩化メタン溶液、１．６０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して１時間撹拌し、反応温度は、徐々に常温に戻るようにした。反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、反応温度を再び０℃とし、１Ｎ塩酸溶液１．５０ｍＬを用いて反応を終結させた。同温度で１０分間さらに撹拌した後、二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸発した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（化合物１０）（７６．５ｍｇ、３５．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 － 7.68 (m, 2H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.53 (td, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H).
［製造例１１：（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-acetoxy-5-(3-(3-bromo-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物１１）の合成］
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに、上記製造例１０で製造された（Ｅ）－メチル－５－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（化合物１０）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と二塩化メタン（２．０ｍＬ）を仕込み、０℃に降温した。１０分後、トリエチルアミン（２０．３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した。同温度で塩化アセテート（１１．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、０℃に温度を保ち続けながら１時間撹拌した。 反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、蒸留水２．０ｍＬで反応を終結させた。次に、二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、黄色固体である（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－（３－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１１）（３４．０ｍｇ、８７．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.54 (td, J = 6.4, 4.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
［製造例１２：（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（(E)-methyl-5-(3-(3-chloro-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)-2-hydroxybenzoate）（化合物１２）の合成］
Figure 2022104792000022
アルゴン雰囲気下での丸底フラスコに、上記製造例３で製造された（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロキシピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－イル）－２－メトキシベンゾエート（化合物３）（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１３．０ｍＬ）を仕込み、－１０℃に降温した。１０分後、トリブロモボロン溶液（１．０M二塩化メタン溶液、２．０６ｍL、２．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して１時間撹拌し、反応温度は、徐々に常温に戻るようにした。反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、反応温度を再度０℃とし、１Ｎ塩酸溶液１．５０ｍＬを用いて反応を終結させた。同温度で１０分間さらに撹拌した後、二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、白色固体である（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（化合物１２）（５５．７ｍｇ、２４．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.03 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 － 7.69 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.57 (td, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H).
［製造例１３：（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（(E)-methyl-2-acetoxy-5-(3-(3-chloro-2-oxo-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)benzoate）（化合物１３）の合成］
アルゴン雰囲気下、丸底フラスコに、上記製造例１２で製造された（Ｅ）－メチル－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－イル）－２－ヒドロキシベンゾエート（化合物１２）（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と二塩化メタン（２．０ｍＬ）を仕込み、０℃に降温した。１０分後、トリエチルアミン（３３．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した。同温度で塩化アセテート（１７．１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、０℃で温度を保ち続けながら１時間撹拌した。 反応の有無はＴＬＣで確認し、反応終了後、蒸留水２．０ｍＬで反応を終結させた。二塩化メタンで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、黄色固体である（Ｅ）－メチル－２－アセトキシ－５－（３－（３－クロロ－２－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾエート（化合物１３）（３０．０ｍｇ、６６．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 － 7.71 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.15 － 7.09 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (td, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
［製造例１４：化合物１４の合成］
Figure 2022104792000023
１４－１：（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリル酸（(E)-3-(3-nitrophenyl)acrylic acid）（化合物１４ｂ）の製造
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、無水酢酸（８．０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり仕込み、徐々に常温に昇温し、５分間撹拌した後、３－ニトロベンザルアルデヒド（化合物１４ａ）（３．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１６５℃で還流し，１５時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、氷水を添加した後、濾過装置を用いて固体をろ過し、水で複数回洗浄した後、乾燥した。得られた固体混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）溶媒に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）で２回洗浄した後、酢酸エチル層を捨てた。炭酸水素ナトリウム水溶液層を３Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した後、酢酸エチル溶媒で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、十分に乾燥してベージュ色固体である（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリル酸（化合物１４ｂ）（２．２０ｇ、５６．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD): δ 8.28 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.14 (1H, ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 16.0 Hz).
１４－２：（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（(E)-1-(3-(3-nitrophenyl)acryloyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one）（化合物１４）の製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物１４ｄ）（０．１１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．６３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリロイルクロリド（化合物１４ｃ）（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３ ｔｏ １／２）で分離し、薄茶色固体である（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物１４）（８１ｍｇ、３０．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.3, 164.6, 148.9, 147.4, 143.0, 136.8, 133.9, 130.1, 127.9, 124.8, 123.4, 121.9, 51.2.
［製造例１５：化合物１５の合成］
Figure 2022104792000024
１５－１：（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）ピペリジン－２－オン（(E)-1-(3-(3 nitrophenyl)acryloyl)piperidin-2-one）（化合物１５ｅ）
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、２－ピペリジノン（化合物１５ｄ）（０．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリロイルクロリド（化合物１５ｃ）（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．８０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）ピペリジン－２－オン（化合物１５ｅ）（１６５ｍｇ、５２．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 6.4, 4.2, 1.5 Hz, 2H), 2.67 － 2.59 (m, 2H), 1.95 － 1.86 (m, 4H).
１５－２：（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－２－オン（(E)-1-(3-(3-nitrophenyl)acryloyl)-3-(phenylselanyl)piperidin-2-one）（化合物１５ｆ）の製造
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、上記製造例１５－１で製造された（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）ピペリジン－２－オン（化合物１５ｅ）（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（３．５０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．４０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。フェニルセレニルクロリド（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、４時間撹拌した。反応終了後、水を添加して残存のＬＤＡを分解した後、０℃で１５分間さらに撹拌し、二塩化メタンで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４ ｔｏ １／３）で分離し、白色固体である（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－２－オン（化合物１５ｆ）（３０ｍｇ、１１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72 － 7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 － 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 5.2, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 4.08 － 3.95 (m, 1H), 3.70 (ddd, J = 14.0, 9.7, 4.6 Hz, 1H), 2.46 － 2.28 (m, 1H), 2.25 － 2.05 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H).
１５－３：（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（(E)-1-(3-(3-nitrophenyl)acryloyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物１５）の製造
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、上記製造例１５－２で製造された（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－３－（フェニルセラニル）ピペリジン－２－オン（化合物１５ｆ）（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）を満たした後、０℃に降温し、過酸化水素（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３０％溶液）を滴下して添加し、１５分間撹拌した後、常温に昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、二塩化メタンで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で分離し、白色固体である（Ｅ）－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１５）（７．１０ｍｇ、３７．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.60 － 7.54 (m, 2H), 7.03 － 6.94 (m, 1H), 6.07 (dt, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (tdd, J = 6.4, 4.2, 1.9 Hz, 2H).
［製造例１６：（Ｅ）－３－クロロ－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（(E)-3-chloro-1-(3-(3-nitrophenyl)acryloyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物１６）の合成］
Figure 2022104792000025
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、３－クロロ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１６ｄ）（０．１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．７０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリロイルクロリド（化合物１６ｃ）（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、薄黄色固体である（Ｅ）－３－クロロ－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１６）（１３５ｍｇ、４０．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.61 － 7.53 (m, 2H), 7.13 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H).
［製造例１７：（Ｅ）－３－ブロモ－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（(E)-3-bromo-1-(3-(3-nitrophenyl)acryloyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物１７）の合成］
Figure 2022104792000026
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、３－ブロモ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１７ｄ）（０．２２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．６３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（３－ニトロフェニル）アクリロイルクロリド（化合物１７ｃ）（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２．５ ｔｏ １／２）で分離し、薄黄色固体である（Ｅ）－３－ブロモ－１－（３－（３－ニトロフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１７）（１１０ｍｇ、３０．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.62 － 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (td, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H).
［製造例１８：化合物１８の合成］
Figure 2022104792000027
１８－１：（Ｅ）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アクリル酸（(E)-3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)acrylic acid）（化合物１８ｂ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水酢酸（４．０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、０℃でゆっくり仕込み、徐々に常温に昇温し、５分間撹拌した後、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルボアルデヒド（化合物１８ａ）（０．９９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた。反応混合物を１６５℃で還流し、１５時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し（１時間以内に固体生成）、氷水を添加した後、ろ過装置を用いて固体をろ過し、水で複数回洗浄した後、乾燥させた。得られた固体混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ）溶媒に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）で２回洗浄した後、酢酸エチル層を捨てた。炭酸水素ナトリウム水溶液層を３Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した後、酢酸エチル溶媒で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、十分に乾燥し、白色固体である（Ｅ）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アクリル酸（化合物１８ｂ）（０．４８ｇ、３８．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.31－4.26 (4H, m).
１８－２：（Ｅ）－１－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アクリロイル）－１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（(E)-1-(3-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)acryloyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one）（化合物１８）の製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物１８ｄ）（５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アクリロイルクロリド（化合物１８ｃ）（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２ ｔｏ １／１）で分離し、白色固体である（Ｅ）－１－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アクリロイル）－１Ｈ－ピロール－２（５Ｈ）－オン（化合物１８）（１０ｍｇ、１０．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 7.21 － 7.13 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.31 － 4.26 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 170.21, 165.50, 146.74, 145.99, 145.90, 143.75, 128.68, 128.01, 122.72, 117.74, 117.44, 116.84, 64.68, 64.28, 51.18.
［製造例１９：化合物１９の合成］
Figure 2022104792000028
１９－１：エチル－３，５－ジクロロベンゾエート（ethyl-3,5-dichlorobenzoate）（化合物１９ｂ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水エタノール（１１．０ｍＬ）溶媒に溶けている３，５－ジクロロ安息香酸（化合物１９ａ）（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）に、濃縮された硫酸（０．２９ｍＬ）を0℃でゆっくり仕込んだ。反応混合物を８０℃で還流し，１５時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、溶媒を減圧蒸発して全て除去した後、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）溶媒に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）で２回、水（２０．０ｍＬ）２回、飽和塩化ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、十分に乾燥し、固体状態のエチル－３，５－ジクロロベンゾエート（化合物１９ｂ）（１．１５ｇ、９５．２％）を得た。
Ｒｆ＝０．７５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）
１９－２：３，５－ジクロロベンゾヒドラジド（3,5-Dichlorobenzohydrazide）（化合物１９ｃ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水エタノール（１２．０ｍＬ）溶媒に溶けているエチル－３，５－ジクロロベンゾエート（化合物１９ｂ）（１．１５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）にヒドラジンハイドレート（０．３８ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を常温で仕込んだ。反応混合物を８０℃で還流し，１５時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、溶媒を減圧蒸発して全て除去した。この混合物に氷水を添加した後、ろ過装置を用いて固体をろ過し、水とヘキサンで複数回洗浄した後、十分に乾燥して白色固体である３，５－ジクロロベンゾヒドラジド（化合物１９ｃ）（０．９８ｇ、９０．４％）を得た。他の精製過程を行うことなく次の反応に使用した。
Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (1H, br s), 7.83 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1.6 Hz), 4.59 (2H, br s).
１９－３：２－（３，５－ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニルクロリド（2-(3,5-dichlorobenzoyl)hydrazinecarbonyl chloride）（化合物１９ｄ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水アセトニトリル（１８．０ｍＬ）溶媒に溶けている３，５－ジクロロベンゾヒドラジド（化合物１９ｃ）（０．９７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）にクロロアセチルクロリド（０．４５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃で仕込んだ後、直に４０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｅｑ）をゆっくりと入れ、２時間さらに撹拌した。反応終了後、氷水（２０．０ｍＬ）を入れ、ろ過装置を用いて固体をろ過し、水で複数回洗浄した後、十分に乾燥させた。固体化合物を完全に乾燥させるため、酢酸エチル（２００．０ｍＬ）溶媒に溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、２－（３，５－ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニルクロリド（化合物１９ｄ）（０．９３ｇ、７０．０％）を得た。他の精製過程を行うことなく次の反応に使用した。
Ｒｆ＝０．５４（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）
１９－４：２－（クロロメチル）－５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（2-(chloromethyl)-5-(3,5-dichlorophenyl)-1,3,4-oxadiazole）（化合物１９ｅ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水アセトニトリル（１８．０ｍＬ）溶媒に溶けている２－（３，５―ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニルクロリド（化合物１９ｄ）（０．９３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（０．６２ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を常温で仕込んだ後、９０℃で還流し、４時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、溶媒を減圧蒸留下で除去した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を入れた後、酢酸エチル溶媒（５０．０ｍＬ）で３回抽出し、水（３０．０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で分離し、白色固体である２－（クロロメチル）－５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１９ｅ）（０．６８ｇ、７７．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.56 (1H, t, J = 2.0 Hz), 4.79 (2H, s)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.1, 163.0, 136.4, 132.3, 126.1, 125.6, 33.0.
１９－５：（Ｅ）－エチル－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（(E)-ethyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)acrylate）（化合物１９ｇ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水エタノール（１０．０ｍＬ）溶媒に溶けている（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）アクリル酸（化合物１９ｆ）（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、濃縮された硫酸５滴を０℃でゆっくりと入れた。反応混合物を８０℃で還流し、１５時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、溶媒を減圧蒸留して全て除去した後、混合物に水（２０．０ｍL）を入れ、酢酸エチル（３５．０ｍL）溶媒で３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５．０ｍL）で１回、水（３０．０ｍL）で３回、飽和塩化ナトリウム溶液（３０．０ｍL）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で分離し、（Ｅ）－エチル－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（化合物１９ｇ）（０．４７８ｇ、９２．９％）を得た。
Ｒｆ＝０．５２（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）
１９－６：（Ｅ）－エチル－３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（(E)-ethyl-3-(4-((5-(3,5-dichlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methoxy)-3,5-dimethoxyphenyl)acrylate）（化合物１９ｈ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶媒に溶けている（Ｅ）－エチル－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（化合物１９ｇ）（０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に炭酸カリウムを常温で仕込み、５分間撹拌した。無水ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶媒に溶けている２－（クロロメチル）－５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物１９ｅ）（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を上記混合物（化合物１９ｇ）にゆっくりと入れた。反応混合物を６５℃で６時間撹拌した。反応終了後、常温に降温し、ろ過装置を用いて固体をろ過し、酢酸エチル（２５．０ｍＬ）、水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。ろ過された液体に水（２０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）溶媒で２回抽出した。有機層を水（２５．０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム溶液（２５．０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４－１／３）で分離し、白色綿毛固体である（Ｅ）－エチル－３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（化合物１９ｈ）（０．４０ｇ、９１．８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.73 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.29 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.9, 163.7, 163.6, 153.6, 144.3, 137.0, 136.3, 132.0, 131.7, 126.4, 125.5, 118.5, 105.0, 63.7, 60.8, 56.3, 14.5.
１９－７：（Ｅ）－３（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリル酸（(E)-3-(4-((5-(3,5-dichlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methoxy)-3,5-dimethoxyphenyl)acrylic acid）（化合物１９ｉ）の製造
アルゴン雰囲気下、無水エタノール（７．０ｍＬ）溶媒に溶けている（Ｅ）－エチル－３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリレート（化合物１９ｈ）（０．４０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を常温で仕込み、８０℃で３時間還流して撹拌した。反応終了後、常温に降温し、溶媒を減圧蒸留して全て除去した後、混合物に氷水（１０．０ｍＬ）を入れ、１Ｎ塩酸で酸性化し、ろ過装置を用いて固体をろ過した。固体化合物を水で複数回洗浄し、十分に乾燥させて黄色固体である（Ｅ）－３（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリル酸（化合物１９ｉ）（０．２９ｇ、７７．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (1H, br s), 7.90 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.09 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.51 (2H, s), 3.86 (6H, s)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.9, 167.0, 162.5, 152.4, 143.4, 137.3, 135.6, 134.4, 131.3, 130.6, 126.4, 6.9, 163.7, 163.6, 153.6, 144.3, 137.0, 136.3, 132.0, 131.7, 126.3, 119.6, 105.7, 70.8, 56.2.
１９－８：（Ｅ）－３－クロロ－１－（３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（(E)-3-chloro-1-(3-(4-((5-(3,5-dichlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methoxy)-3,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one）（化合物１９）の合成
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬの丸底フラスコに、３－クロロ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１９ｋ）（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を仕込み、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を満たした後、－７８℃に降温し、ＬＤＡ（０．１０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ溶液）を滴下して添加し、４５分間撹拌した。（Ｅ）－３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）－３，５－ジメトキシフェニル）アクリルクロリド（化合物１９ｊ）（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かし、－７８℃でゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で残存のＬＤＡを分解した後、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４ ｔｏ １／３）で分離し、薄茶色固体である （Ｅ）－３－クロロ－１－（３－（４－（（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メトキシ）―３，５－ジメトキシフェニル）アクリロイル）－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物１９）（８．９０ｍｇ、９．９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J =15.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.58 (td, J = 6.4, 4.5 Hz, 2H).
［実験例１：一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制］
本発明に係るピペルロングミン系化合物の一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制能の評価を行った。
本実験例では、一酸化窒素（ＮＯ）の代謝物である亜硝酸塩（ｎｉｔｒｉｔｅ）の量を測定するグリース試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてＮＯ産生抑制能の評価を行った。具体的には，９６ウェルプレートにＲａｗ２６４．７細胞を分注し、化合物１～１９の各化合物（１μｇ／ｍＬ）の先処理２時間後、脂質多糖体（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）を処理し、２４時間培養した。反応済の培養液と同量のグリース試薬を混ぜ、１０分間反応させた後、３０分以内に分光光度計を用いて５４０ｎｍで吸光度を測定した。標準曲線を求めるため、ソジウムナイトレート（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１００μＭ濃度から段階的に希釈して使用した。
下記図１に示されるように、本発明に係るピペルロングミン系化合物のうち、化合物１、３－６、８－１９では、一酸化窒素産生細胞株であるＲａｗ２６４．７において有意な（ｐ＜０．０１－０．００１）一酸化窒素産生抑制活性を示し、特に、化合物３、９－１５、１８－１９では、顕著に優れたＮＯ産生抑制活性を示した。
［実験例２：抗酸化効能＿ヒドロキシラジカル消去］
本発明に係るピペルロングミン系化合物の抗酸化効能を確認するため、次のようなヒドロキシラジカル消去能の評価を行った。
本実験例では、反応活性種（ＲＯＳ）による損傷からタンパク質や酵素を保護する抗酸化物質の効果を金属イオン触媒反応によって確認する牛血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｓｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈ）分解法を使用した。具体的に、目的のタンパク質であるＢＳＡを８μｇ／ｍＬ濃度になるようにし，一次反応として、Ｃｕ２＋（１００μＭ）とＨ２Ｏ２（２．５ｍＭ）を加えて水酸化ラジカルを生成し、ＢＳＡと化合物１～１９の各化合物（１μｍ／ｍＬ）を一緒に混合した後，二次反応を行った。反応済の各グループを１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）－ポリアクリルアミドゲルに電気泳動し、各化合物によるＢＳＡタンパク質分解の阻害水準を確認した後、その結果を下記図２に示した。なお、陽性対照群として抗酸化効果に優れたアスコルビン酸（１５０μＭ）を使用した。
一次反応後に生成された活性酸素種（ヒドロキシラジカル）によるタンパク質の分解水準を観察した結果、活性酸素種のみが存在する群、溶媒処理群と、ピペルロングミン系化合物１、３－４、６－９、１１処理群においてタンパク質が完全に破壊され、活性酸素種によるタンパク質保護能が確認されなかった。これに対し，本発明に係るピペルロングミン系化合物２、５、１０、１２－１９では，抗酸化剤であるアスコルビン酸と同等以上のヒドロキシラジカル消去能、及び、これによるタンパク質保護能が観察された（下記図２参照）。
［実験例３：炎症性サイトカイン抑制効能評価]
炎症性サイトカインの発現抑制を以下の方法により確認した。
３－１：炎症性サイトカインの発現抑制の確認
サイトカインによる過剰なシグナルは、様々な疾病を誘発する原因を提供すると知られている。それで、本発明に係る化合物の炎症性サイトカイン発現の抑制を次のように確認した。
まず、実験に使用するためのマウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ２６４．７は、それぞれ１０％牛胎児血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）あるいはＲＰＭＩ１６４０培地を使用し、３７℃、５％ＣＯ２に調整されたＣＯ２インキュベーターで培養した。細胞が９０％増殖された時、後述の実験に供し、細胞株は、２０ｐａｓｓａｇｅが超えないように調節した。上述のように培養された細胞は、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡで浮遊させた後、血球計算機で細胞数を算定し、遺伝子発現試験は、６－ウェルプレートに、１．５×１０６ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように分注し、２時間予め培養した後、化合物１～１９をＬＰＳと共に処理し、２０時間反応させた。反応後、トリゾール試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養されたＲａｗ２６４．７細胞から総ＲＮＡを抽出した。具体的に、トリゾール試薬約１ｍＬを加えて細胞を溶解させ、室温で５分間放置した後、クロロホルム２００μＬを加え、１３，５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。透明な上層液５００μＬを取って別のチューブに移し、同量のイソプロピルアルコールを加えた後、１３，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離してＲＮＡを沈降させた。上記ＲＮＡ沈殿物をジエチルピロカルボネート（ＤＥＰＣ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）処理した蒸留水で希釈された７０％エタノール０．７５ｍＬで洗浄した後、空気中で乾燥させて逆転写サンプルとして使用した。１本目のｃＤＮＡ合成は、抽出された総ＲＮＡ１μｇを使用して行われ、Ｉｍｐｒｏｍ－ＩＩ ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）とオリゴ（ｄＴ）プライマーを使用して逆転写反応を行った。また、ｑＰＣＲ分析は、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ６０００（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用し、表１中のプライマーを用いて遺伝子発現を定量的に測定し、β－ａｃｔｉｎに正常化させた相対数値を比較分析した。
Figure 2022104792000029
下記図３～５に示されるように、本発明に係るピペルロングミン系化合物１、３－６、９－１５、１７－１９では、サイトカインＩＬ－１β遺伝子発現抑制活性を示し、化合物１、３－６、９－１９では、ＩＬ－６遺伝子発現抑制活性を示した。また、化合物１、３、５－６、９－１６、１９では、ＴＮＦ－α遺伝子発現を抑制し、効果的な抗炎症活性が立証された。
３－２：Ｔ細胞依存性サイトカイン遺伝子発現抑制の確認
本実験例では、Ｂａｌｂ／ｃマウス脾臓細胞を分離し、生体外（Ｅｘ－ｖｉｖｏ）条件においてＴ細胞依存性サイトカイン、例えばＴｈ１サイトカイン（ＩＬ－２、ＩＦＮγ）、Ｔｈ２サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－１０）及びＴｈ１７サイトカイン（ＩＬ－１７ａ）遺伝子発現分析により、ピペルロングミン系化合物１～１９の免疫細胞活性抑制能を確認した。Ｔ細胞依存性刺激を誘導するため、ＣＤ３単クローン抗体をＢａｌｂ／ｃマウス脾臓細胞に処理してＴ細胞受容体複合体を刺激し、Ｔ細胞を活性化させ、これと同じ条件下でピペルロングミン系化合物１～１９のＴ細胞活性抑制能を、上記実験例３－１と同様にして分析し、その結果を下記図６～１０にそれぞれ示した。
図６～７は、Ｔ細胞依存性サイトカインのうちＴｈ１サイトカイン由来のＩＬ－２及びＩＦＮγ遺伝子発現抑制を示すグラフである。図６に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－１１、１３－１６が、ＩＬ－２遺伝子発現抑制活性を示し、特に化合物１、３及び９では，比較物質であるシクロスポリン（ＣｓＡ、免疫抑制剤）と同等以上の有意なＩＬ－２遺伝子発現抑制活性が観察された。
また、図７に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－６、８－１９では、ＴＨ１由来のＩＦＮγに対する発現抑制能を示し、特に化合物１、３－５、９、１２及び１４では、非常に高い抑制能が示された。
図８～９は、Ｔ細胞依存性サイトカインのうちＴｈ２由来のサイトカインであるＩＬ－４とＩＬ－１０遺伝子発現抑制を示すグラフである。図８に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－６、８－１８では、ＩＬ－４遺伝子発現抑制活性を示し、特に化合物１、３、9及び１１では，比較物質であるシクロスポリン（ＣｓＡ、免疫抑制剤）と同等以上のＩＬ－４遺伝子発現抑制活性が立証された。
また，図９に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－６、８－１９では、ＩＬ－１０の発現が有意に抑制された。
さらに、図１０は、Ｔ細胞依存性サイトカインのうちＴＨ１７由来のサイトカインであるＩＬ－１７ａ遺伝子発現抑制を示すグラフである。図１０に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－１０、１２－１９は、ＩＬ－１７ａ 遺伝子発現抑制活性を示すとともに、特に化合物１、３－５、９及び１４－１５において、より優れた活性が観察された。特に本発明のピペルロングミン系化合物１は、比較群であるシクロスポリン（ＣＳＡ、免疫抑制剤）に比べて優れたＩＬ－１７ａ発現抑制活性を示すとともに、ＩＬ－２及びＩＬ－４と異なり、化合物３及び９に比べて、それぞれ少なくとも６倍、及び３倍以上の高い遺伝子発現抑制活性が示された。
上述のような結果から、本発明のピペルロングミン系化合物、特に化合物１、３及び９は、ＩＬ－２、ＩＬ－４及びＩＦＮγを効果的に抑制する新規な化合物であると判断される。特に、化合物７を除く本発明のピペルロングミン系化合物は、いずれもＴｈ２（補助Ｔ－２細胞）により過発現するＩＬ－１0制御活性を有し、また、サイトカインＩＬ－２３軸を助けるＩＬ－１７ａの効果的な抑制により、免疫調節剤としての可能性が十分に確認できた。
［実験例４：免疫細胞シグナル伝達抑制活性の評価］
免疫調節に係る遺伝子の細胞内シグナル伝達及び過活性抑制能を確認するため、次のようにレポーター遺伝子発現分析システムを用いて分析した。
本実験例では、ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ社から、ＴＨＰ１－Ｌｕｃｉａ ＮＦ－κＢ、ＨＥＫ－Ｌｕｃｉａ、ＲＩＧ－１、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ＩＬ－４／ＩＬ－１３及びＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＩＬ－１０細胞株を入手し、免疫細胞シグナル伝達に対する抑制活性の評価を行い、分析は、メーカーの分析法に従って行った。具体的に、上記４種類の細胞株に、各試験物質であるピペルロングミン系化合物１～１９の処理を行った後、プロモーターの刺激物質（ＬＰＳ、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、インターロイキン－４及びインターロイキン－１０）でそれぞれ処理し、指針に従った反応誘導の後、活性抑制能を分析した。その結果を下記図１１～１４にそれぞれ示した。
図１１は、ＮＦ－κＢ活性のためにリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した細胞に、ピペルロングミン系化合物を処理した後、各化合物のＮＦ－κＢシグナル伝達経路調節の有無を分析したグラフである。下記図１１に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１、３－６、９－１７及び１９では，ＮＦ－κＢ活性阻害効果が観察され，特に、化合物１、３及び９では、非常に高いＮＦ－κＢ活性阻害能が確認された。
また、図１２は、ＨＥＫ ＲＩＧ１システムによってピペルロングミン系化合物のＲＩＧ１活性阻害の有無を分析したグラフである。
下記図１２に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１－５、８－１５及び１９では、ＲＩＧ１活性阻害効果が示され、特に、化合物１、３、９及び１０では、非常に高いＲＩＧ１活性阻害能が確認された。
また、図１３は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＬ－１０システムによってピペルロングミン系化合物のＳＴＡＴ３シグナル経路調節の有無を分析したグラフである。
ＳＴＡＴ３は、細胞質でサイトカインを刺激した後、核内部にシグナルを伝達する重要な転写因子である。図１３に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１、３－６、８－１６及び１９では，ＳＴＡＴ３活性阻害効果が示され、特に、化合物１、３、９－１０、１２－１３及び１６では、非常に高いＳＴＡＴ３活性阻害能が確認された。
また、図１４は、ＨＥＫ Ｂｌｕｅ ＩＬ－４／ＩＬ－１３システムによってピペルロングミン系化合物のＳＴＡＴ６シグナル経路調節の有無を分析したグラフである。ＳＴＡＴ６は、外部からのシグナルにより様々なサイトカイン、ホルモン及び成長因子の発現を調節する役割を果たす転写因子である。また、ＩＬ－４／ＩＬ－１３及びＳＴＡＴ６は、Ｔｈ２の重要な調節子である。下記図１４に示されるように、本発明のピペルロングミン系化合物１、３－５、９－１０、１２－１３及び１６では、ＳＴＡＴ６活性阻害効果が示され、特に、化合物１、３、１２－１３及び１６では、非常に高いＳＴＡＴ６活性阻害能が確認された。
上述のような結果から、本発明の新規なピペルロングミン系化合物は、ＮＦ－κＢ、ＲＩＧ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６などの免疫細胞シグナル伝達に対する抑制活性に優れていることが分かり、これにより、上記ピペルロングミン系化合物は、免疫調節剤として有用に適用できることが確認された。

Claims (7)

  1. 下記式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
    Figure 2022104792000030
     （式中、
    Ｒ２乃至Ｒ４は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ２０のケトン基、Ｃ１～Ｃ２０のエステル基、Ｃ６～Ｃ２０のアリール基、核原子数５～２０のヘテロアリール基、及びＣ６～Ｃ２０のアリールオキシ基からなる群から選択されるか、又は、これらが隣接する基と結合してＣ６～Ｃ２０のアリール又は核原子数５～２０のヘテロアリール環を形成することができ、但し、Ｒ２乃至Ｒ４が同一である場合は除き、
    Ｒ１は、下記構造式から選択される置換基であり、
    Figure 2022104792000031
     式中、
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン元素であり、
    Ｙは、Ｃ１～Ｃ１０のアルキル基であり、
    上記Ｒ２～Ｒ４の、アルキル基、ケトン基、エステル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルケニル基、Ｃ２～Ｃ４０のアルキニル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、核原子数５～４０のヘテロアリール基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールオキシ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルオキシ基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールアミン基、Ｃ３～Ｃ４０のシクロアルキル基、核原子数３～４０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルシリル基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキルボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールボロン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィン基、Ｃ６～Ｃ４０のアリールホスフィンオキシド基、及びＣ６～Ｃ４０のアリールシリル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができ、このとき、上記置換基が複数ある場合、これらは互いに同一又は異なることができる。）
  2. R１は、下記構造式から選択される置換基を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
    Figure 2022104792000032
  3. 上記式１で示される化合物は、下記式２～式５のうちのいずれか１つで示される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
    Figure 2022104792000033
    Figure 2022104792000034
    Figure 2022104792000035
    Figure 2022104792000036
     （式中、
    Ｒ１は、請求項１での定義と同様であり、
    Ｒ５乃至Ｒ７は、互いに同一又は異なり、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ基、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６のケトン基、及びＣ１～Ｃ６のエステル基からなる群から選択され、
    環Ａは、炭素数２０以下のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群から選択され、
    上記環Ａは、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４０のアルキル基、Ｃ６～Ｃ４０のアリール基、及び核原子数５～４０のヘテロアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されることができる。）
  4. 上記式１で示される化合物は、下記化学式で示される化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物。
    Figure 2022104792000037
    Figure 2022104792000038
  5. 請求項１～４のうちのいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節剤。
  6. 上記免疫調節剤は、免疫反応を抑制するものである、請求項５に記載の免疫調節剤。
  7. 請求項１～４のうちのいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物を有効成分として含む免疫調節用健康機能食品。
JP2021184464A 2020-12-29 2021-11-12 ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤 Pending JP2022104792A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20200185404 2020-12-29
KR10-2020-0185404 2020-12-29
KR10-2021-0128774 2021-09-29
KR1020210128774A KR20220095094A (ko) 2020-12-29 2021-09-29 피페론구민계 화합물 및 이를 포함하는 면역조절제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022104792A true JP2022104792A (ja) 2022-07-11

Family

ID=78617238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021184464A Pending JP2022104792A (ja) 2020-12-29 2021-11-12 ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11878971B2 (ja)
EP (1) EP4023301A3 (ja)
JP (1) JP2022104792A (ja)
CN (1) CN114685361A (ja)
WO (1) WO2022145707A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116969927B (zh) * 2023-06-07 2024-03-19 中南民族大学 一种从荜茇中提取分离的化合物及该化合物在制备抗炎药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08239322A (ja) * 1994-12-26 1996-09-17 Nisshin Flour Milling Co Ltd ピロリジノン誘導体を含有する医薬組成物
JP2008507539A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 アムジエン・インコーポレーテツド 置換アリール−アミン誘導体および使用方法
US20200377510A1 (en) * 2019-05-30 2020-12-03 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61245900A (ja) * 1985-04-22 1986-11-01 Taki Chem Co Ltd メタン醗酵促進剤
JPS61246105A (ja) * 1985-04-23 1986-11-01 Taki Chem Co Ltd 植物生長調節剤
IT1231921B (it) * 1989-06-12 1992-01-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti 1-acil-2-pirrolidoni quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
CA2165919A1 (en) 1994-12-26 1996-06-27 Koichi Katsuyama Agents for inhibiting the production of il-1.beta. and the release of tnf.
KR100767701B1 (ko) 2004-04-24 2007-10-18 김상희 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제
DK2061452T3 (da) 2006-09-01 2012-02-13 Piramal Life Sciences Ltd Anvendelse af koffeinsyre og derivater deraf mod cancer
CN102146054A (zh) 2010-02-10 2011-08-10 新昌县来益科技开发有限公司 荜茇酰胺衍生物及其药物组合物和在制备抑制肿瘤生长的药物中的用途
US9108923B2 (en) * 2012-07-20 2015-08-18 Howard Hughes Medical Institute Compounds, compositions, and methods for cancer therapy
WO2015048570A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Ebi2 modulators
WO2015051230A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Drexel University Novel compositions useful for inhibiting hiv-1 infection and methods using same
US9988352B2 (en) * 2014-06-06 2018-06-05 Board Of Trustees Of Michigan State University Compounds for inhibition of fungal toxin production
KR101633655B1 (ko) * 2014-09-01 2016-06-27 한림대학교 산학협력단 피페론구민과 그 유도체 및 그 합성방법
WO2019221755A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
CN115403511B (zh) * 2021-08-03 2024-01-26 河南省儿童医院郑州儿童医院 荜茇酰胺类似物、药物组合物及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08239322A (ja) * 1994-12-26 1996-09-17 Nisshin Flour Milling Co Ltd ピロリジノン誘導体を含有する医薬組成物
JP2008507539A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 アムジエン・インコーポレーテツド 置換アリール−アミン誘導体および使用方法
US20200377510A1 (en) * 2019-05-30 2020-12-03 Auransa Inc. Derivatives of piperlongumine and uses thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CAS No. 1372394-60-9", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7022005703, 2 May 2012 (2012-05-02), ISSN: 0004938216 *
"CAS No. 1627406-19-2", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7022005705, 29 September 2014 (2014-09-29), ISSN: 0004938218 *
"CAS No. 1627455-38-2", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7022005704, 29 September 2014 (2014-09-29), ISSN: 0004938217 *
"CAS No. 290839-93-9", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7022005707, 26 September 2000 (2000-09-26), ISSN: 0004938220 *
"CAS No. 432529-28-7", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7022005706, 20 June 2002 (2002-06-20), ISSN: 0004938219 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4023301A3 (en) 2022-09-07
CN114685361A (zh) 2022-07-01
EP4023301A2 (en) 2022-07-06
US11878971B2 (en) 2024-01-23
WO2022145707A1 (ko) 2022-07-07
US20220213080A1 (en) 2022-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4982482B2 (ja) Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
KR102102587B1 (ko) 피리미디닐 티로신 키나아제 억제제
JP2978850B2 (ja) ２−アミノベンズアゼピン誘導体
EA007062B1 (ru) Новые дигидроптеридиноны, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств
JP7083826B2 (ja) ２－置換アミノ－ナフト［１，２－ｄ］イミダゾール－５－オン化合物またはその製薬学上許容される塩
CA2740807C (en) Phenanthroindolizidine derivative and nf.kappa.b inhibitor containing same as active ingredient
AU2010303822A1 (en) Novel TRPA1 antagonists
KR102551018B1 (ko) 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도
KR20060123452A (ko) 나프티리딘 유도체 및 무스카린 수용체의 조절자로서의이의 용도
CA2500675C (en) Substituted gamma-phenyl-delta-lactams and uses related thereto
EA019927B1 (ru) ФЕНАНТРОИНДОЛИЗИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ИНГИБИТОР NFκB, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ИНГРЕДИЕНТА
JP2022104792A (ja) ピペルロングミン系化合物及びこれを含む免疫調節剤
KR20220095094A (ko) 피페론구민계 화합물 및 이를 포함하는 면역조절제
KR101558475B1 (ko) 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP2022519474A (ja) イミダゾキノリンアミン誘導体、医薬組成物、その使用
KR20240055035A (ko) 6-아미노피라졸로피리미딘 화합물 및 그 의약 용도
JP6850886B2 (ja) 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
JP2021506806A (ja) 置換アゼチジンジヒドロチエノピリジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
CN117479934A (zh) 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂
AU2013211414A1 (en) Piperazinyl pyrimidine derivatives, preparation method and use thereof
JP7008073B2 (ja) 置換ピラゾロアゼピン－４－オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
JP4443035B2 (ja) ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬剤
WO1999002527A1 (fr) Derives de naphthyridine
JP5994059B2 (ja) 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法
WO2020090700A1 (ja) 新規イノン化合物及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211112

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230302

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230426

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230718