EA019927B1

EA019927B1 - ФЕНАНТРОИНДОЛИЗИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ИНГИБИТОР NFκB, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ИНГРЕДИЕНТА

Info

Publication number: EA019927B1
Application number: EA201170596A
Authority: EA
Inventors: Такаси Икеда; Сейго Савада; Такаси Яегаси; Такеси Мацузаки; Сусуке Хасимото; Риута Ямазаки
Original assignee: Кабусики Кайся Якулт Хонса
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2014-07-30
Also published as: JP5583590B2; EP2351754B1; CA2740810A1; US20110201638A1; CN102186849A; AU2009307581A1; NZ592392A; CN105037357A; EP2351754A1; AU2009307581B2; JPWO2010047127A1; WO2010047127A1; EA201170596A1; CA2740810C; EP2351754A4; KR101708511B1; ES2541589T3; KR20110081199A; US9174979B2

Abstract

Представлено новое соединение, обладающее отличным ингибирующим эффектом в отношении NFκB, и конкретно раскрыто соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:в котором Rпредставляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена; Rпредставляет собой гидроксильную группу или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6; Rпредставляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена; Rпредставляет собой атом водорода или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6; Rпредставляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6, атом галогена или гидроксильную группу; Rпредставляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6; или Rи Rвместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу или изопропилидендиоксигруппу; Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; и Rпредставляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или алкилкарбонилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6; при условии исключения ряда значений радикалов, которые описаны в формуле изобретения.

Description

Изобретение относится к ингибитору ядерного фактора-κΒ (здесь и далее в этом документе может называться ΝΡκΒ). Более детально, настоящее изобретение относится к новому фенантроиндолизидиновому алкалоидному соединению или его соли, ингибирующим ΝΡκΒ, и к содержащему их лекарственному средству.

Предпосылки создания изобретения

ΝΡκΒ существует в виде димера, образованного различными сочетаниями р50, р65/Ке1А, с-Рс1. Ке13 и р52, которые все входят в состав семейства ΝΡκΒ. Средни них наиболее хорошо известный димер представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединицы (р50) массой 50 кДа и субъединицы (р65) массой 65 кДа.

Обычно этот гетеродимер присутствует в неактивном состоянии в цитоплазме посредством связывания с ингибитором ΝΡΚΒ (ΙκΒ). Однако как только клетки стимулируются провоспалительными цитокинами, факторами роста клетки, и тому подобное, ΙκΒ киназа активируется посредством АКТ каскада передачи сигнала, и тому подобное, приводящему к фосфорилированию ΙκΒ. Фосфорилированный ΙκΒ убиквитинируется, а затем расщепляется протеосомой. В результате ΝΡκΒ отсоединяется от ΙκΒ и мигрирует в ядро, где он связывается с чувствительным к ΝΡκΒ элементом с активацией транскрипции различных генов-мишеней.

Гены-мишени включают множество генов, ассоциированных с воспалением и иммунным ответом (непатентный документ 1), и известно, что активация ΝΡκΒ связана с заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит и бронхиальная астма (непатентный документ 2).

Также известно, что различные вирусы, такие как ΗΙν, активируют ΝΡκΒ В клетках хозяина, откуда ΝΡΚΒ предположительно способствует вирусной инфекции (непатентные документы 3 и 4).

Кроме того, недавно стало известно, что ΝΡκΒ часто конститутивно активируется в различных опухолях, а потому считается, что ΝΡκΒ, вероятно, может быть также вовлечен в индукцию экспрессии различных генов, ассоциированных с развитием рака, например, с канцерогенезом, метастазированием, анти-апоптозом, пролиферацией клеток и устойчивостью к противораковой лекарственной терапии (непатентные документы 5 и 6).

Кроме того, также известно, что ΝΡκΒ связан с такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца (непатентный документ 7), болезнь Альцгеймера (непатентный документ 8), септицемия (непатентный документ 9) и метаболический синдром (непатентный документ 10).

Соответственно, ингибирующее ΝΡκΒ соединение применимо в качестве профилактического или терапевтического средства для хронического воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, вирусного заболевания, иммунного заболевания, новой противораковой терапии и других заболеваний, обусловленных активацией ΝΡκΒ, И такое соединение активно разрабатывается.

Между тем, тилофорин, представленный следующей формулой (А), и его аналог называют фенантроиндолизидиновым алкалоидом, который представляет собой соединение, получаемое главным образом из растений, принадлежащих семейству А8с1ер1абасеае (род Ту1ор1юга, Щисейхюит, Регди1апа и Суиаисйит) (непатентный документ 11).

Кроме того, некоторые из вышеупомянутых растений, принадлежащих роду Ту1ор1ога, известны в качестве исходных веществ для противовоспалительных средств, противоастматических средств и противоамебных средств (непатентный документ 12). Также известно, что тилофорин обладает сильным цитотоксическим действием, а также энергично проводится изучение способа его синтеза (непатентный документ 13). Кроме того, известно, что тилокребрин, представленный следующей формулой (В), из числа вышеуказанных фенантроиндолизидиновых алкалоидов обладает нейротоксичностью (непатентный документ 14). Кроме того, недавно стало известно, что аналоги тилофорина, представленные следующими формулами (С) и (И), стабильно демонстрируют сильное цитотоксическое действие в отношении опухолевых клеток ΝΟΙ-60 в групповом исследовании, и что механизм действия этих аналогов тилофорина отличается от такового у существующих противоопухолевых средств (непатентный документ 15). Кроме того, известно, что представленное следующей формулой (Е) соединение, которое представляет собой полученный из насекомого фенантроиндолизидиновый алкалоид, обладает сильным цитотоксическим действием (непатентный документ 16).

Кроме того, известно, что фенантроиндолизидиновый алкалоид ингибирует транскрипцию, опосредованную ΝΡκΒ, который представляет собой фактор транскрипции (непатентный документ 15).

- 1 019927

Документы известного уровня техники

Непатентные документы [Непатентный документ 1] Ат. I. Кезр1г. Се11 Μοί. ΒίοΙ. 1997, 17, 3-9 [Непатентный документ 2] N. Епд1. I. Меб. 1997, 336, 1066-1071 [Непатентный документ 3] №(иге 1987, 326, 711-713 [Непатентный документ 4] 8етш. Сапсег Βίοί. 1997, 8, 121-129 [Непатентный документ 5] Опсодепе 1999, 18, 6938-6947 [Непатентный документ 6] Се11 Оеа(й ϋίΙΐοΓ. 2006, 13, 738-747 [Непатентный документ 7] Ναι Меб. 1997, 3, 894-899 [Непатентный документ 8] б. №ига1 Тгапзт. 8ирр1. 1997, 49, 125-134 [Непатентный документ 9] б Сгй Саге. 1995, 10, 198-212 [Непатентный документ 10] ОЬез Кез. 2004, 12, 180-186 [Непатентный документ 11] Тйе А1ка1о1бз, Сйет1з(гу апб В1о1о§1са1 Регзресйуез 1987, рр. 55-132 [Непатентный документ 12] Рйу1осйет1з1у 1990, 3327-3330 [Непатентный документ 13] 8уп1йез1з 2001, 2365-2378 [Непатентный документ 14] Апйсапсег Адеп(з Вазеб оп №(ига1 Ргобис! Мобе1з 1980, рр. 465-487 [Непатентный документ 15] Сапсег Кезеагсй 2004, 678-688 [Непатентный документ 16] б. Меб. Сйет. 2001, 1833-1836 [Непатентный документ 17] Вюогд. Меб. Сйет. йе£1. 2007, 4338-4342

Краткое описание сущности изобретения Задача, подлежащая решению настоящим изобретением

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение новым соединением, обладающим превосходным ингибирующим действием в отношении ΝΕκΒ.

Средства решения задачи

Несмотря на тот факт, что фенантроиндолизидиновый алкалоид обладает сильным цитотоксическим действием и описанным выше интересным механизмом действия, существует очень мало сообщений о системной и комплексной оценке биологической активности, в частности оценки противоопухолевой активности т у1уо, такого алкалоида (непатентные документы 15 и 17).

В этих обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для достижения вышеупомянутой цели. В результате они обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль обладают превосходным ингибирующим действием в отношении ΝΕκΒ, противоопухолевым действием и противовоспалительным действием, обладая при этом немногочисленными побочными эффектами и отличной растворимостью, а потому применимы в качестве лекарственного средства, такого как противораковое средство, оформив тем самым настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (1), или его соли:

- 2 019927 в котором К¹ представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена;

К² представляет собой гидроксильную группу или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

К³ представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена;

К⁴ представляет собой атом водорода или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

К⁵ представляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6, атом галогена или гидроксильную группу;

К⁶ представляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

или К⁵ и К⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу или изопропилидендиоксигруппу;

К⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; и К⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или алкилкарбонилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

при условии исключения следующих случаев: случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода; К² и К⁸ представляют собой гидроксильные группы и К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют 8 1 3 4 7 8 собой метоксигруппы и К представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К , К , К , К и К представляют собой атомы водорода и К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда К¹, 3 4 7 2 5 8

К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁸ представляют собой гидроксильные группы и К⁶ представляет собой метоксигруппу; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К² и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁵ и К⁸ представляют собой гидроксильные группы; случая, когда К¹, К³, К⁴, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода, К² и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К², К⁴ и К⁵представляют собой метоксигруппы и К³, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода и К⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁵представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶ и К⁸ представляют собой атомы водорода и К⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴ и К⁶представляют собой атомы водорода, К⁷ представляет собой метильную группу и К⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁷ и К⁸представляют собой атомы водорода и К⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁴ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода, и К⁵представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К² и К⁸ представляют собой гидроксильные группы и К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ представляет собой изопропилоксигруппу, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К² представляет собой изопропилоксигруппу и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода и К⁵ представляет собой изопропилоксигруппу; случая, когда К¹ и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К² представляет собой гидроксильную группу и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁸ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу; и случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения К¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом хлора или атом фтора;

К² представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

К³ представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора или атом фтора;

К⁴ представляет собой атом водорода или метоксигруппу;

К⁵ представляет собой атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или гидроксиль ную группу;

- 3 019927

Я⁶ представляет собой атом водорода, метоксигруппу или этоксигруппу;

или Я⁵ и Я⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу или изопропилидендиоксигруппу;

Я⁷ представляет собой атом водорода или метильную группу; и

Я⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или ацетоксигруппу; при условии исключения следующих случаев: случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода; Я² и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют 8 1 3 4 7 8 собой метоксигруппы и Я представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я , Я , Я , Я и Я представляют собой атомы водорода, и Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда Я¹, 3 4 7 2 5 8

Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я⁶ представляет собой метоксигруппу; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, и Я⁵ и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, и Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я², Я⁴ и Я⁵представляют собой метоксигруппы, и Я³, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁶представляют собой атомы водорода, Я⁷ представляет собой метильную группу и Я⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸представляют собой атомы водорода, и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁴ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я² и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ представляет собой изопропилоксигруппу, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я² представляет собой изопропилоксигруппу и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой изопропилоксигруппу; случая, когда Я¹ и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я представляет собой гидроксильную группу и Я,' Я, Я, Я и Я представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁸ представляет собой ацетоксигруппу; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁸ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой ацетоксигруппу; и случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой ацетоксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой (1), имеет конформацию, представленную следующей формулой (2):

где значения групп Я¹-Я⁸ являются аналогичными вышеописанным.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретеия Я⁸ в формуле (2) представляет собой атом водорода.

Настоящее изобретение также относится к соединению или его соли, выбранному из группы, состоящей из (12а8,13Б)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола;

(12аЯ,13Я)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13

- 4 019927 диол;

(12а8,138)-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола;

(12а8,138)-6-фтор-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола;

(12а8,138)-3-гидрокси-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен13-илового эфира уксусной кислоты;

6,7-диметокси-12а-метил-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола;

(8)-13-амино-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(12а8,138)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола;

(12а8,138)-6,7-изопропилидендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен3,13-диола;

(12а8,138)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола;

(8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3 -ола;

(К)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(12а8,138)-2,З-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-6,13-диола;

(8)-2-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-4-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-2,4-дихлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-4-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(8)-2-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; и (8)-6,7-диметокси-2,4-диметил-9 ,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ядерного фактора-κΒ (ΝΕκΒ), содержащее в качестве активного ингредиента соединение, охарактеризованное выше, или его соль.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору ΝΕκΒ, содержащему в качестве активного ингредиента предложенное в настоящем изобретении соединение, охарактеризованное выше, или его соль.

Другим объектом настоящего изобретения является профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ, содержащее в качестве активного ингредиента предложенное в настоящем изобретении соединение, охарактеризованное выше или его соль.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является противораковое средство, содержащее в качестве активного ингредиента предложенное в настоящем изобретении соединение, охарактеризованное выше, или его соль.

Ещё одним другим объектом настоящего изобретения фвляется профилактическое или терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний, содержащее в качестве активного ингредиента предложенное в настоящем изобретении соединение, охарактеризованное выше, или его соль.

Настоящее изобетение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ, содержащей предложенное в настоящем изобретении соединение, охарактеризованное выше, или его соль.

Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли для получения профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли для получения противоракового средства.

Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является применение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли для получения профилактического или терапевтического средства для лечения воспалительного заболевания.

Настоящее изобетение также относится к способу предупреждения или лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ, включающему введение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения рака, включающему введение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения воспалительного заболевания, включающий введение предложенного в настоящем изобретении соединения, охарактеризованного выше, или его соли.

- 5 019927

Эффекты настоящего изобретения

Соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль по настоящему изобретению обладают отличным ингибирующим действием в отношении ΝΕκΒ, противоопухолевым действием и противовоспалительным действием, обладая при этом немногочисленными побочными эффектами и отличной растворимостью, а потому применимо в качестве лекарственного средства, ингибитора ΝΕκΒ, профилактического или терапевтического средства для заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ, включая противораковые средства (пролиферация или метастазирование рака), устойчивость к противораковым средствам, воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, остеоартрит, атопический дерматит, бронхиальная астма, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, и тому подобное), сердечно-сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, сосудистый рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), и тому подобное), легочного фиброза, сахарного диабета, аутоиммунного заболевания, вирусного заболевания, болезни Альцгеймера, септицемии, метаболического синдрома, и тому подобное. Более конкретно, соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (1), или его соль применимо в качестве противоракового средства и профилактического или терапевтического средства для различных воспалительных заболеваний.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, отражающий противоопухолевый эффект соединения по настоящему изобретению на мышах с пересаженными клетками промиелоцитарного лейкоза человека НЬ60.

Фиг. 2 представляет собой график, отражающий противовоспалительный эффект соединения по настоящему изобретению на мышах с отеком уха, индуцированным ТРА.

Способ осуществления настоящего изобретения

В общей формуле (1) примеры низшей алкильной группы включают алкильные группы с углеродным числом от 1 до 6. Их конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу. Среди них особенно предпочтительной является метильная группа.

В общей формуле (1) примеры низшей алкилоксигруппы включают алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу. Среди них особенно предпочтительной явля ется метоксигруппа.

В общей формуле (1) примеры атома галогена включают атом хлора, атом брома, атом фтора и атом йода. Среди них особенно предпочтительными являются атом хлора и атом фтора.

В общей формуле (1) примеры низшей алкилкарбонилоксигруппы включают алкилкарбонилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6. Их конкретные примеры включают ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу и бутирилоксигруппу, и среди них особенно предпочтительной является ацетоксигруппа.

В настоящем изобретении соединение вышеуказанной формулы (1) содержит два стереоцентра (атомы углерода, в которых замещены В⁷ и В⁸). Поскольку указанные стереоцентры могут принимать либо В-конфигурацию, либо 8-конфигурацию, возможны четыре вида стереоизомеров. Тем не менее, все такие стереоизомеры и смесь различных сочетаний стереоизомеров охватываются объемом настоящего изобретения.

Примеры изомера включают конфигурацию, в которой В⁷=8, В⁸=8, конфигурацию, в которой В⁷=В, В⁸=В, конфигурацию, в которой В⁷=8, В⁸=В, и конфигурацию, в которой В⁷=В, В⁸=8. Среди них особенно предпочтительной является конфигурация, в которой В⁷=8, В⁸=8, поскольку соединение в такой конфигурации сильно ингибирует ΝΕκΒ без индукции нежелательных побочных эффектов.

В настоящем изобретении соединение следующей формулы (2) или его фармацевтически приемлемая соль являются более предпочтительными, поскольку такое соединение или соль сильно ингибирует ΝΕκΒ без индукции нежелательных побочных эффектов.

где значения групп В¹, В², В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁷ и В⁸ аналогичны вышеуказанным.

Если соединение, представленное формулой (1), имеет конформацию, представленную формулой (2), то соединение предпочтительно содержит атом водорода в В⁸, поскольку такое соединение сильно ингибирует ΝΕκΒ без индукции нежелательных побочных эффектов.

В настоящем изобретении конкретные примеры особенно предпочтительного соединения или его соли включают соединение, выбранное из группы, состоящей из (12а8,138)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13 диола;

(12аВ,13В)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13

- 6 019927 диола;

(12а8,138)-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (12а8,138)-6-фтор-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; сложного (12а8,138)-3-гидрокси-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь] трифенилен-13-илового эфира уксусной кислоты;

6,7-диметокси-12а-метил-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (8)-13-амино-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (12а8,138)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола;

(12а8,138)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3 -ола; (К)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола;

(12а8,138)-2,3-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-6,13-диола; (8)-2-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-4-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-2,4-дихлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-4-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-2-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; и (8)-6,7-диметокси-2,4-диметил-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола.

В настоящем изобретении соль соединения, представленного общими формулами (1) или (2), может представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Их примеры включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид, гидройодид, нитрат, пиросульфат и метафосфат; и соль органической кислоты, такую как цитрат, оксалат, бензоат, ацетат, трифторацетат, пропионат, сукцинат, фумарат, лактат, малеат, тартрат, глутарат, цитрат, сульфонат (например, метансульфонат, паратолуолсульфонат и нафталинсульфонат); и соль металла, такую как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния и соль кальция.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено, например, в соответствии со следующей схемой реакций (в качестве примеров будут представлены соединение, в котором В⁷=Н, В⁸=ОН (соединение _]) и соединение, в котором В⁷=В⁸=Н (соединение 1), в общей формуле (1) или (2)).

- 7 019927

(а) (Ь) я¹

(Ф (е)

(П (д) <Ь)

(к) (I) где группы КЙ-К⁶ представляют собой группы, аналогичные вышеупомянутым, и если существует функциональная группа, участвующая в реакции, то такая группа может быть соответствующим образом замещена.

То есть, осуществляют взаимодействие бензальдегида с бензилцианидом с получением соединения (а), которое циклизуют с получением соединения (Ь). Затем, цианогруппу восстанавливают, в результате чего получают альдегид (с). После этого карбонильную группу восстанавливают с получением (ά), которое бромируют с получением (е), затем осуществляют взаимодействие (е) со сложным эфиром глутаминовой кислоты с последующей циклизацией, в результате чего получают (ί). Соединение (ί) гидролизуют с получением (д), из которого получают (й) посредством внутримолекулярного ацилирования. После этого карбонильную группу восстанавливают с получением (ΐ), а затем восстанавливают лактам, в результате чего получают фенантроиндолизидин (ΐ), содержащий гидроксильную группу в К⁸.

Гидроксильную группу в К⁸ соединения (ΐ) восстановительно удаляют с получением (к), а затем восстанавливают лактам, в результате чего получают фенантроиндолизидин (1), содержащий атом водо8 рода в К .

Взаимодействие бензальдегида с бензилцианидом предпочтительно проводят в спирте в присутствии основания. На этой стадии конкретные примеры основания включают метоксид натрия и этоксид натрия.

Циклизацию соединения (а) предпочтительно проводят путем облучения светом в присутствии йода и пропиленоксида. При этом может использоваться реакция циклизации, включающая обработку ванадием (V) или таллием (III).

Восстановление соединения (Ь) предпочтительно проводят путем осуществления взаимодействия с гидридом диизобутилалюминия. При этом восстановление соединения (с) предпочтительно проводят путем осуществления взаимодействия с боргидридом натрия.

Бромирование соединения (ά) предпочтительно проводят путем осуществления взаимодействия с трибромидом фосфора в присутствии триэтиламина. При этом бромирование может проводиться путем предоставления возможности взаимодействовать с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина.

Аминирование/лактамизацию соединения (е) со сложным диизопропиловым эфиром Бглутаминовой кислоты предпочтительно проводят в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, и путем предоставления кислоте, такой как уксусная кислота, возможности взаимодействовать с полученным аминированным продуктом в спирте, таком как метанол. На этой стадии, если используют сложный диизопропиловый эфир Ώ-глутаминовой кислоты, то

- 8 019927 получают соответствующий энантиомер.

Гидролиз соединения (ί) предпочтительно проводят с использованием основания в растворителе, таком как метанол. На этой стадии, конкретные примеры основания включают гидроксид калия и гидроксид натрия.

Внутримолекулярную реакцию Фриделя-Крафтса соединения (д) предпочтительно проводят в растворителе, таком как хлористый метилен, путем преобразования соединения (д) до хлорангидрида оксалилхлоридом внутри системы, с последующей обработкой кислотой Льюиса. На этой стадии, конкретные примеры кислоты Льюиса включают хлорид олова и хлорид алюминия.

Восстановление соединения (11) предпочтительно проводят с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия и три-втор-бутилборгидрид лития. Для стереоселективного восстановления восстановление предпочтительно проводят с использованием восстановителя, такого как три-вторбутилборгидрид лития.

Восстановление лактама соединения (ί) предпочтительно проводят с использованием восстановителя, такого как боран и алюмогидрид лития.

Восстановление гидроксильной группы соединения (ί) предпочтительно проводят с использованием сочетания кислоты и восстановителя. В качестве кислоты предпочтительными являются трифторуксусная кислота, комплекс трехфтористого бора и диэтилового эфира, и тому подобное. В качестве восстановителя предпочтительным является триэтилсилан.

Восстановление лактама соединения (к) предпочтительно проводят с использованием восстановителя, такого как боран и алюмогидрид лития.

Как будет показано в последующих примерах, соединение, представленное формулой (1), или его соль обладают отличным ингибирующим действием в отношении ΝΡκΒ, противоопухолевым действием и противовоспалительным действием.

Соответственно, соединение или его соль по настоящему изобретению применимы в качестве лекарственного средства, ингибитора ΝΡκΒ, противоракового средства (пролиферация или метастазирование рака), профилактического или терапевтического средства при заболеваниях, ассоциированных с повышенной активностью ΝΡκΒ, включая устойчивость к противораковым средствам, воспалительное заболевание (ревматоидный артрит, остеоартрит, атопический дерматит, бронхиальная астма, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, и тому подобное), сердечно-сосудистое заболевание (ишемическая болезнь сердца, сосудистый рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), и тому подобное), легочный фиброз, сахарный диабет, аутоиммунное заболевание, вирусное заболевание, болезнь Альцгеймера, септицемию, метаболический синдром и тому подобное.

В настоящем изобретении на ингибитор ΝΡκΒ не накладываются особые ограничения до тех пор, пока он обладает ингибирующим действием в отношении ΝΡκΒ. Более конкретно, значение 1С₅₀ применительно к ингибирующему действию в отношении ΝΡκΒ ДЛЯ ингибитора ΝΡκΒ предпочтительно составляет 2000 нг/мл или менее, более предпочтительно 500 нг/мл или менее и особенно предпочтительно 100 нг/мл или менее, как измерено способом по примеру 2, описанному ниже.

Кроме того, значение 1С₅₀ применительно к ингибирующему действию на пролиферацию рака для ингибитора ΝΡκΒ предпочтительно составляет 2000 нг/мл или менее, более предпочтительно 500 нг/мл или менее и особенно предпочтительно 100 нг/мл или менее, как измерено способом по примеру 3, описанному ниже.

Если соединение, представленное формулой (1) или его соль применяют в качестве лекарственного средства, то один вид соединения или его соли может использоваться отдельно, или множество его видов может использоваться в сочетании. Кроме того, соединение, представленное формулой (1), или его соль могут также использоваться в сочетании с другими терапевтически эффективными соединениями, и механизм действия указанных терапевтически эффективных соединений может быть аналогичным или отличным от такового у соединения по настоящему изобретению.

Если соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, то оно вводиться в любой лекарственной форме. Их примеры включают перорально вводимое средство, такое как таблетка, капсула, гранула, таблетка с сахарным покрытием, пилюля, мелкозернистая гранула, порошок, порошковидный состав, состав с замедленным высвобождением, суспензия, эмульсия, сироп, эмульгированный состав, лиофилизированный препарат, жидкость и эликсир; и парентерально вводимое средство, включая препарат для инъекции, такой как препарат для внутривенной инъекции, препарат для внутримышечной инъекции, подкожный инъекционный препарат или капельница для вливания, наружное средство, такое как кожная мазь или пластырь, суппозиторий, инфузионный раствор, чрескожное средство, чресслизистое средство, назальное средство, средство для ингаляции, болюс и тому подобное.

Если соединение применяют в качестве лекарственного средства, то препарат может быть приготовлен обычным способом, в котором соединение, представленное формулой (1), или его соль по настоящему изобретению может использоваться отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, лубрикант, фактор, способствующий разжиже

- 9 019927 нию, корригирующее средство, краситель, отдушку, разбавитель, дезинфицирующее вещество, регулятор осмотического давления, регулятор рН, эмульгатор, консервант, стабилизатор, средство для абсорбции, антиоксидант, поглотитель ультрафиолетовых лучей, увлажнитель, усилитель вязкости, глазирователь, усилитель активности, противовоспалительное средство, вещество, регулирующее тоничность, успокаивающее средство и ароматизатор.

Примеры связующего вещества включают крахмал, порошок аравийской камеди, желатин, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон и макрогол.

Примеры разрыхлителя включают крахмал, гидроксипропилкрахмал, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, соевый лецитин, сложный эфир жирной кислоты сахарозы и полисорбат 80.

Примеры лубриканта включают тальк, воск, гидрогенизированное растительное масло, сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия и полиэтиленгликоль.

Примеры фактора, способствующего разжижению, включают легкий ангидрид кремниевой кислоты, высушенный гель гидроокиси алюминия, синтезированный силикат алюминия и силикат магния.

Примеры разбавителя включают дистиллированную воду для инъекции, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло, кукурузное масло, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.

Если лекарственное средство, содержащее в качестве активного компонента соединение, представленное формулой (1), или его соль вводят системно, то предпочтительной лекарственной формой является препарат для инъекции или перорально вводимое средство, и в качестве препарата для инъекции особенно предпочтителен внутривенный препарат для инъекции. В этом случае, лекарственное средство может вводиться другими путями инъекционного введения, такими как подкожная, внутримышечная или интраперитонеальная инъекция, или лекарственное средство может вводиться чресслизисто или чрескожно с использованием пенетранта, такого как соль желчных кислот, фуксиновая кислота или другие поверхностно-активные вещества. Вышеупомянутое введение фармацевтической композиции может выполняться местно или в форме мази, пасты, геля, и тому подобное.

Ингибитор ΝΡκΒ по настоящему изобретению может использоваться не только в виде фармацевтических продуктов, как описано выше, но также в качестве продуктов питания, напитков, и тому подобное. В этом случае фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение или его соль по настоящему изобретению могут содержаться в пище и напитках как есть или в сочетании с различными питательными компонентами. Продукты питания и напитки, полученные таким образом, могут использоваться в качестве пищевых продуктов для здорового питания или в качестве питательного вещества, которое применимо для улучшения, профилактики, и т.п. пролиферации или метастазирования рака, устойчивости к противораковым средствам, воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, остеоартрит, атопический дерматит, бронхиальная астма, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, и тому подобное), сердечно-сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, сосудистый рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), и тому подобное), легочного фиброза, сахарного диабета, аутоиммунного заболевания, вирусного заболевания, болезни Альцгеймера, септицемии, метаболического синдрома, и тому подобное. На указанных продуктах питания и напитках или на содержащей их таре может быть отражено, что продукты питания и напитки обладают вышеупомянутыми эффектами. Конкретно, если ингибитор ΝΡκΒ по настоящему изобретению добавлен в продукты питания и напитки, то при желании обычным путем и с использованием добавок, разрешенных к использованию в продуктах питания и напитках, им может быть придана форма, подходящая для приема внутрь, например, гранула, зерно, таблетка, капсула и паста. Кроме того, ингибитор ΝΡκΒ по настоящему изобретению может быть добавлен к различным пищевым продуктам, например, к готовому мясному блюду, такому как ветчина и сосиска, готовому блюду из морепродуктов, такому как приготовленный рыбный фарш или рыбная сосиска, хлебу, кондитерскому изделию, маслу, сухому молоку и к ферментированным продуктам питания и напиткам, или ингибитор ΝΡκΒ по настоящему изобретению может быть также добавлен в напитки, такие как вода, фруктовый сок, молоко, безалкогольный напиток и чайный напиток. Следует отметить, что продукты питания и напитки также включают корм для животных.

Кроме того, что касается продуктов питания и напитков, то предпочтительно используют ферментированные молочные продукты, такие как ферментированное молоко, ферментированные бактериальными культурами напитки, ферментированное соевое молоко, ферментированный фруктовый сок и ферментированный овощной сок, содержащие в качестве активного ингредиента фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение или его соль. Указанные ферментированные молочные продукты и напитки могут быть получены обычным способом. Например, ферментированное молоко получают путем внесения закваски молочнокислых бактерий и бифидобактерий в стерилизованную молочную среду и их культи

- 10 019927 вирования, и обработке конечного продукта путем гомогенизации с получением ферментированной молочной базы. Далее, по отдельности добавляют приготовленный раствор сиропа и фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение или его соль и перемешивают, и гомогенизируют конечный продукт с использованием гомогенизатора, и тому подобное, а затем добавляют отдушку с получением готового продукта. Полученные таким образом ферментированные молочные напитки и продукты также могут быть предоставлены в форме, например, не содержащих добавки продуктов, полумягких продуктов, продуктов с фруктовыми наполнителями, твердых и жидких продуктов.

На размер дозировки фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения или его соли, которые представляют собой активный компонент ингибитора ΝΕκΒ по настоящему изобретению, жесткие ограничения не налагаются. Поскольку достигаемые эффекты варьируют в зависимости от различных особенностей использования, включая субъект введения, показания, и тому подобное, размер дозировки желательно определять для каждого случая, и размер дозировки фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения или его соли составляет предпочтительно от 1 мг до 10 г, более предпочтительно от 10 мг до 1 г в сутки.

Ингибитор ΝΕκΒ по настоящему изобретению может использоваться для всех видов млекопитающих, включая человека.

Примеры

Как описано ниже в этом документе, хотя настоящее изобретение будет далее детально описано примерами, настоящее изобретение ими не ограничивается.

Фенантроиндолизидиновый алкалоид по настоящему изобретению синтезировали в соответствии с последовательностью синтеза, включающей следующие стадии 1-10. Если любой из заместителей, представленных В, требовал защиты для протекания реакции, то при проведении реакции использовали подходящую защитную группу.

н¹ к¹

Пример синтеза 1. Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях В'-В⁶. Процессы, проводимые на стадиях 1-10, будут описаны ниже.

Таблица 1. Соединение 1

к¹	к²		к⁴	ίΓ	к⁶
н	он	н	ОСН₃	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Синтез стильбена.

В круглодонной колбе к суспензии 5,0 г (24,1 ммоль) 3,4-5-триметоксибензилцианида и 5,1 г (24,1 ммоль, 1,0 экв.) 4-гидроксибензальдегида в 150 мл этанола в атмосфере аргона при комнатной температуре и перемешивании добавляли 160 мг (2,4 ммоль, 0,1 экв.) этоксида натрия, и нагревали полученную смесь до температуры возгонки (температура масляной бани: 85°С). Спустя 3 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и охлаждали полученную реакционную жидкость на льду с выпадением в оса

- 11 019927 док твердого вещества. Затем, путем фильтрования с отсасыванием с использованием воронки Бюхнера и фильтровальной колбы собирали твердое вещество, которое затем дважды промывали 100 мл метанола. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением 9,3 г (97%) светложелтого порошка.

Ή-ЯМР (400 МГц, СССТ) δ 3,87 (с, 3Н), 3,91 (с, 6Н), 5,12 (с, 2Н), 6,83 (с, 2Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30-7,45 (м, 6Н), 7,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).

Стадия 2. Синтез фенантрена путем фотоиндуцированной электроциклической реакции.

В фотореакторе при комнатной температуре и перемешивании аргон продували через раствор 4,0 г (10,0 ммоль) стильбена в 7 л ацетонитрила. Спустя 10 мин добавляли 2,5 г (10,0 ммоль, 1,0 экв.) йода и 28 мл (400,0 ммоль, 40 экв.) пропиленоксида, а затем облучали светом при комнатной температуре и перемешивании. После 72 ч облучения подтверждали исчезновение исходных веществ, и концентрировали полученную реакционную жидкость. Остаточный продукт растворяли в 500 мл хлороформа, а затем промывали 1 л насыщенного тиосульфата натрия и 500 мл солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования с отсасыванием с использованием воронки Бюхнера и фильтровальной колбы, которое затем дважды промывали 50 мл метанола. Твердое вещество сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением 2,6 г (64%) светлокоричневого порошка.

Ή-ЯМР (400 МГц, СССТ) δ 3,87 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,33 (дд, 1=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,53 (м, 5Н), 7,49 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).

Стадия 3. Восстановление цианогруппы диизобутилалюминия гидридом.

В круглодонной колбе к раствору 1,6 г (3,9 ммоль) цианида в 200 мл хлористого метилена в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении на льду по каплям добавляли раствор 5,1 мл 1,0 М диизобутилалюминия гидрида в хлористом метилене (5,1 ммоль, 1,3 экв.). В процессе покапельного добавления смесь превращалась в желтую суспензию. Суспензию перемешивали в течение 1 ч на льду, затем в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость охлаждали на льду, медленно добавляли к жидкости 100 мл 10% соляной кислоты. Реакционная жидкость превращалась в суспензию, которую растворяли в растворе хлороформа/метанола (4/1). Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой раствором хлороформа/метанола (4/1). Органический слой объединяли, и сушили полученную смесь над сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 1,4 г (90%) желтого твердого вещества.

Ή-НМР (400 МГц, СССТ) δ 3,87 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 4,08 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 7,34 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,36-7,56 (м, 5Н), 7,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 10,24 (с, 1Н).

Стадия 4. Восстановления альдегида боргидридом натрия.

В круглодонной колбе к суспензии 1,4 г (3,5 ммоль) альдегида в 40 мл метанола и 80 мл 1,4диоксана в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении на льду добавляли 148 мг (3,9 ммоль, 1,1 экв.) боргидрида натрия. Спустя 1 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и добавляли к полученной реакционной жидкости 100 мл солевого раствора. Затем, добавляли раствор хлороформа/метанола (4/1) с получением готового раствора, затем разделяли органический слой, и экстрагировали водный слой раствором хлороформа/метанола (4/1). Органический слой объединяли, и сушили полученную смесь над сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 1,5 г (колич.) светло-коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СССТ) δ 3,87 (с, 3Н), 4,037 (с, 3Н), 4,044 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,28 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,30-7,56 (м, 5Н), 7,44 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Стадия 5. Бромирование гидроксильной группы.

В приемную колбу к суспензии 1,5 г (3,5 ммоль) спирта в 50 мл хлороформа в атмосфере аргона добавляли 492 мкл (3,5 ммоль, 1 экв.) триэтиламина. Затем, при перемешивании с охлаждением на льду медленно по каплям добавляли 336 мкл (3,5 ммоль, 1,0 экв.) трехбромистого фосфора. Спустя 2 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и медленно по каплям добавляли 30 мл воды с выпадением в осадок твердого вещества. Спустя 30 мин твердое вещество растворяли в растворе хлороформа/метанола (4/1). Органический слой разделяли, и экстрагировали водный слой раствором хлороформа/метанола (4/1). Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, а затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением 1,6 г (95%) продукта реакции.

Стадия 6. Введение фрагмента глутаминовой кислоты.

В круглодонной колбе к раствору 783 мг (1,7 ммоль) бромида в 20 мл ΌΜΡ и 20 мл бензола добавляли 491 мг (2,1 ммоль, 1,25 экв.) сложный диизопропиловый эфир Ь-глутаминовой кислоты и 588 мг (4,3 ммоль, 2,5 экв.) карбонат калия, а затем перемешивали с нагреванием при 80°С. Спустя 2 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость охлаждали на льду, и до

- 12 019927 бавляли к жидкости 100 мл воды и 100 мл солевого раствора. Затем добавляли 200 мл этилацетата, а затем промывали органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный раствор сушили над сульфатом магния, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением аминированного неочищенного продукта.

Раствор неочищенного продукта, полученного сходным путем в 16 мл метанола, 16 мл 1,4-диоксана и 8 мл уксусной кислоты перемешивали при 45°С. Спустя 16 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость отстаивали для охлаждения, и добавляли к жидкости 100 мл солевого раствора. Затем, постепенно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для слабого подщелачивания водного слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Остаточный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением 153 мг (15%) белого твердого вещества.

Стадия 7. Гидролиз сложного эфира пироглутаминовой кислоты.

В круглодонной колбе к раствору 153 мг (0,3 ммоль) сложного эфира в 10 мл метанола и 20 мл 1,4диоксана при комнатной температуре и перемешивании добавляли водный раствор гидроксида калия (КОН: 70 мг (1,2 ммоль, 4,5 экв.), Н₂О: 5 мл). Спустя 1 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. К оставшемуся водному раствору понемногу при перемешивании с охлаждением на льду добавляли 1 моль/л соляную кислоту до достижения рН 2-3 с выпадением в осадок белого твердого вещества. Белое твердое вещество собирали путем фильтрования с отсасыванием с использованием воронки Бюхнера и фильтровальной колбы и дважды промывали 50 мл очищенной воды. Сборник помещали на другую фильтровальную колбу, и растворяли твердое вещество в растворе хлороформа/метанола (4/1). Полученный раствор переносили на делительную воронку, органический слой разделяли и сушили над сульфатом магния. После этого, удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением 114 мг (81%) желтовато-белого твердого вещества. Результаты стадий 5-7 будут описаны ниже.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,80-1,92 (м, 1Н), 2,06-2,22 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 3,65-3,71 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,23 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 5,34 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,46 (м, 3Н), 7,50-7,56 (м, 3Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,97 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Стадия 8. Внутримолекулярная реакция ацилирования по Фриделю-Крафтсу.

В круглодонной колбе к суспензии 114 мг (0,2 ммоль) карбоновой кислоты в 20 мл хлористого метилена в атмосфере аргона при комнатной температуре и перемешивании добавляли 41 мкл (0,5 ммоль, 2,0 экв.) оксалилхлорида и одну каплю ΌΜΡ. Спустя 1 ч медленно добавляли 690 мкл (0,7 ммоль, 3,0 экв.) 1,0 М хлорида олова (IV) в хлористом метилене. После завершения покапельного добавления полученную смесь нагревали до температуры возгонки. Спустя 4 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную смесь (коричнево-оранжевую суспензию) охлаждали на льду, добавляли 50 мл 1 моль/л соляной кислоты, а затем перемешивали в течение 30 мин. Раствор хлороформа/метанола (4/1) добавляли для превращения смеси в раствор, и последовательно промывали органический слой 1 моль/л соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаточный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол =50/1) с получением 70 мг (60%) желтого твердого вещества.

Стадия 9. Диастереоселективное восстановление кетона три-втор-бутилборгидридом лития.

В круглодонной колбе к 20 мл (70 мг (0,15 ммоль)) кетона в ТНГ при -78°С в атмосфере аргона добавляли 300 мкл (2,0 экв.) три-втор-бутилборгидрида лития (1,0 М раствор в ТНГ). Спустя 1 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, а затем к полученной реакционной жидкости добавляли насыщенный водный хлорид аммония для гашения реакции. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол =100/1) с получением 39 мг (52%) коричневого твердого вещества. Результаты стадий 8 и 9 будут описаны ниже.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 2,26-2,42 (м, 1Н), 2,50-2,63 (м, 2Н), 2,68-2,83 (м, 1Н), 3,90-4,20 (м, 1Н),

3,92 (с, 3Н), 3,99 (с, 6Н), 4,45 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,16-5,23 (м, 1Н), 5,39 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 9,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Стадия 10. Восстановление лактама.

В круглодонной колбе к раствору 40 мг (0,08 ммоль) лактама в 30 мл ТНГ в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении на льду по каплям добавляли 320 мкл (0,32 ммоль, 4,0 экв.) 1,0 М ВН₃-ТНГ в ТНГ. Спустя 2 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость охлаждали на льду, и при перемешивании добавляли к жидкости 49 мкл (0,32 ммоль, 4,0 экв.) Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин. Спустя 16 ч подтверждали исчезновение амин/боранового комплекса, удаляли растворитель в условиях пониженного давления, а затем очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) с получением 16 мг (38%)

- 13 019927 белого твердого вещества.

Выход: 38%, 98,9% ее (условия проведения ВЭЖХ В).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,82-2,12 (м, 4Н), 2,26-2,56 (м, 3Н), 3,24-3,36 (м, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 4,06 (с, 3Н), 5,03 (с, 1Н), 6,48-6,55 (м, 1Н), 7,20 (дд, 6=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 6=8,8 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).

Реакции проводили с использованием на упомянутой выше стадии 6 сложного изопропилового эфира Ό-глутаминовой кислоты вместо сложного изопропилового эфира Ь-глутаминовой кислоты, а на последующих стадиях реакции проводили тем же путем, что и упомянуто выше, с получением энантиомера. Следующие энантиомеры также получали сходным путем.

<Энантиомер> (Соединение 2)

Выход: 13%, 95,8% ее.

Пример синтеза 2.

Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях КЗ-К⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 2. Соединение 3

К¹		К-	г—	К'”	к^ь
н	он	н	н	н	н

Стадия 1. Выход: 92,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 5,14 (2Н, с), 7,02-7,08 (2Н, м), 7,32-7,48 (9Н, м), 7,62-7,68 (2Н, м), 7,85-

7,92 (2Н, м).

Стадия 2. Выход: 84,3%.

Ή-НМР (400 МГц, СЭС1_;) δ: 5,32 (2Н, ), 7,30-7,56 (7Н, м), 7,68-7,80 (2Н, м),7,82-7,90 (1Н, м), 8,13 (1Н, с), 8,18-8,21 (1Н, м), 8,24-8,33 (1Н, м), 8,54-8,64 (1Н, м).

Стадия 3. Выход: 94,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) δ: 5,33 (2Н, с), 7,34-7,57 (5Н, м), 7,41 (1Н, дд, 1=2,44, 8,80 Гц), 7,68-7,77 (2Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,54-8,64 (1Н, м), 8,21 (11Н, с), 9,36-9,44 (1Н, м), 10,33 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: 98,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) δ: 5,18 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,56, 8,64 Гц), 7,35-7,47 (3Н, м), 7,52-7,57 (2Н, м), 7,63-7,70 (2Н, м), 7,74 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=8,64 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=2,56 Гц), 8,13-

8,22 (1Н, м), 8,58-8,65 (1Н, м).

Стадия 5. Выход: 51,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 5,02 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,56, 8,68 Гц), 7,34-7,48 (3Н, м), 7,50-7,57 (2Н, м), 7,64-7,74 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8,68 Гц), 7,80 (1Н, с), 8.12 (1Н, д, 1=2,56 Гц), 8,178,24 (1Н, м), 8,58-8,65 (1Н, м).

Стадия 6. Выход: 34,8%, 93% ее (условия проведения ВЭЖХ С).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 1,17 (3Н, д, 1=6,21 Гц), 1,18 (3Н, д, 1=6,21 Гц), 1,90-2,00 (1Н, м), 2,06-

2,12 (1Н, м), 2,37-2,48 (1Н, м), 2,52-2,65 (1Н, м), 3,72 (1Н, дд, 1=3,20, 9,28 Гц), 4,37 (1Н, д, 1=14,52 Гц), 5,00 (1Н, гептет, 1=6,21 Гц), 5.30 (2Н, с), 5,63 (1Н, д, 1=14,52 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2,44, 8,80 Гц), 7,33-7,46 (3Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,50-7,56 (2Н, м), 8.13 (1Н, дд, 1=2,44 Гц), 8,57-8,63 (1Н, м).

Стадия 7. Выход: 78,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,85-1,96 (1Н, м), 2,08-2,24 (1Н, м), 2,28-2,47 (2Н, м), 3,75 (1Н, дд, 1=3,04, 9,40 Гц), 4.31 (1Н, д, 1=27,0 Гц), 5,37 (2Н, с), 5,39 (1Н, д, 1=27,0 Гц), 7,30-7,45 (5Н, м), 7,52-7,57 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,62-7,72 (2Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 8,03-8,06 (1Н, м), 8,32 (1Н, д, 1=2,20 Гц), 8,84-8,89 (1Н, м).

Стадия 8. Выход: 16,4%, 97,0% ее (условия проведения ВЭЖХ Ό).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 2,48-3,00 (4Н, м), 4,51-4,61 (1Н, м), 4,79 (1Н, д, 1=18,18 Гц), 5,56 (1Н, д, 1=18,18 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), ',70-7,85 (2Н, м), 8,01-8,07 (1Н, м), 8,17-8,24 (1Н, м), 8,60-6,67 (1Н, м), 9,06-

9,12 (1Н, м).

Стадия 9. Выход: 55,6%, [α] _с ²⁸+121, 03 (с = 0,05, СН₃ОН).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 2,26-2,38 (1Н, м), 2,48-2,68 (2Н, м), 2,71-2,84 (1Н, м), 3,87-3,93 (1Н, м),

4,45 (1Н, д, 1=17,70 Гц), 5,04-5,10 (1Н, м), 5,47 (1Н, д, 1=17,70 Гц), 6,50-6,58 (1Н, м), 7,13 (1Н, дд, 1=2,328,91 Гц), 7,51-7,68 (3Н, м), 7,84-7,90 (1Н, м), 7 96 (1Н, д, 1=8,91 Гц), 8,11-8,17 (1Н, м)

Стадия 10. Выход: 49,0%, 97,4% ее (условия проведения ВЭЖХ Ό), [а]_с ²⁸+97,1 (с = 0,04 СН₃ОН/СНС1₃ = 1/1).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,76-1,90 (3Н, м), 2,12-2,25 (1Н, м), 2,30-2,48 2Н, м), 3,25-3,47 (1Н, м), 3,49 (1Н, д, 1=15,87 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=15,87 Гц), 4,64-4,69 (0,5Н, м), 4,90-4,96 (1Н, м), 1,16 (1Н, дд, 1=2,44, 8,79 Гц), 7,57-7,66 (2Н, м), 7,90-7,96 (1Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 8,55е.62 (1Н, м).

Пример синтеза 3.

- 14 019927

Таблица 3. Соединение 4

к¹	Е^	в/	к⁴	Ή
н	ОН	н	н	г	н

Стадия 1. Выход: >99%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 5,14 (2Н, с), 7,03-7,17 (4Н, м), 7,32-7,48 (6Н, м), 1,13-1,61 (2Н, м), 7,827,90 (2Н, м).

Стадия 2. Выход: 37,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 5,32 (2Н, с), 7,54-7,83 (6Н, м), 7,52 (1Н, с), 7,89 (1Η, д, 1=8,8 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,17 (1Н, с), 8,19 (1Η, дд, 1=2,4, 10,7 Гц), 8,28 (1Η, дд, 1=5,4, 8,8 Гц).

Стадия 3. Выход: 96,5%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 5,33 (2Н, с), 7,35-7,50 (5Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,95-8,02 (2Н, м), 8,14-

8,22 (2Н, м), 9,42-9,50 (1Н, м), 10,28 (1Н, с)

Стадия 4. Выход: 95,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 5,15 (2Н, д, 1=5,6 Гц), 5,29 (2Н, с), 7,30-7,49 (5Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=8,80 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,15-8,24 (2Н, м).

Стадия 5. Выход: 92,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 4,98 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 7,35 (1Н, дд, 1=2,44, 8,79 Гц), 7,30-7,58 (6Н, м), 7,74 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,14-8,24 (2Н, м).

Стадия 6. Выход: 56,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 1,15 (3Η, д, 1=6,34 Гц), 1,17 (3Η, д, 1=6,34 Гц), 1,91-2,16 (2Н, м), 2,362,48 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 4,38 (1Н, д, 1=14,65 Гц), 5,29 (2Н, с), 5,56 (1Н, д, 1=14,65 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=2,44, 8,79 Гц), 7,32-7,56 (7Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,07-8,22 (2Н, м).

Стадия 7. Выход: 77,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,82-1,96 (1Н, м), 2,08-2,25 (1Н, м), 2,28-2,48 (2Н, м), 3,70-3,80 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, 1=14,89 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=14,89 Гц), 5,37 (2Н, с), 7,37 (1Н, дд, 1=2,20, 8,78 Гц), 7,31-7,46 (3Η, м), 7,50-7,60 (4Н, м), 7,90 (1Н, д, 1=8,78 Гц), 8,30 (1Н, д, 1=2,20 Гц), 8,07-8,15 (1Н, м), 8,68-8,75 (1Н, м).

Стадия 8. Выход: 28,1%, [а]_с ²⁹+79,6 (с = 0,11, СИС1з).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 2,48-2,67 (4Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м), 4,73 (1Н, д, 1=18,55 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,80 (1Н, д, 1=18,55 Гц), 7,33-7,57 (7Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=2,68 Гц), 8,10-8,23 (2Н, м), 9,31 (1Н, д, 1=9,28 Гц).

Стадия 9. Выход: 37,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 2,19-2,34 (1Н, м), 2,42-2,62 (2Н, м), 2,61-2,78 (1Н, м), 3,85-4,00 (1Н, м), 4,39 (1Н, д, 1=17,82 Гц), 5,10-5,20 (1Н, м), 5,26 (2Н, с), 5,27 (1Н, д, 1=17,82 Гц), 7,30-7,56 (7Н, м), 7,68-7,82 (1Н, м), 7,88-7,96 (1Н, м), 8,02-8,13 (1Н, м), 8,15-8,25 (1Н, м).

Стадия 10. Выход: 47,9%, [а]_с ²⁸+112,9 (с = 0,08, СИС1з).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 1,82-2,04 (3Η, м), 2,25-2,44 (2Н, м), 2,42-2,55 (1Н, м), 3,18-3,32 (1Н, м),

3.32- 3,46 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 4,98-5,07 (1Н, м), 3,90-4,12 (1Н, м), 7,41 (1Н, дд, 1=2,44, 9,03 Гц), 7,32-7,49 (4Н, м), 7,02-7,20 (1Н, м), 7,50-7,58 (2Н, м), 7,94 (1Н, д, 1=2,44 Гц), 8,01-8,10 (1Н, м), 8,37 (1Н, д, 1=9,03 Гц).

Стадия 11. Гидрогенолиз бензилового эфира.

К суспензии 25 мг (0,06 ммоль) полученного на стадии 10 соединения в 10 мл метанола добавляли 5 мг 10% палладий на угле, а затем перемешивали в атмосфере водорода. Спустя 24 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и удаляли палладий на уголе путем фильтрации. Полученный фильтрат упаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 40/1) с получением 7 мг (28,6%) белого твердого вещества. [а]_с ²⁸+124,0 (с = 0,28, СИС1з).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 1,86-2,06 (3Η, м), 2,24-2,38 (1Н, м), 2,40-2,52 (1Н, м), 2,54-2,65 (1Н, м),

3.32- 3,41 (1Н, м), 3,59 (1Н, д, 1=15,13 Гц), 4,44 (1Н, д, 1=15,13 Гц), 5,04-5,13 (1Н, м), 7,20-7,25 (1Н, м), 7,27-7,33 (1Н, м), 7,68-7,78 (1Н, м), 7,87 (1Η, д, 1=2,44 Гц), 8,08-8,15 (1Η, м), 8,30 (1Η, д, 1=9,03 Гц).

Пример синтеза 4. Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях КЗ-К⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 4. Соединение 8

к¹	к²	ЕС	г---	р/ еС
н	он	н	н	-ОСН₂О-

Стадия 1. Выход: 93%.

- 15 019927

Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 5,13 (2Н, с), 6,02 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,04 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=1,6, 8,0 Гц), 7,30-7,48 (6Н, м), 7,84 (2Н, д, 1=8,8 Гц).

Стадия 2. Выход: 78%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 5,29 (2Н, с), 6,17 (2Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,35-7,39 (1Н, м),

7.42- 7,51 (1Н, м), 7,51-7,53 (1Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,88 (1Н, с), 8,08 (1Н, с).

Стадия 3. Выход: 95%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 5,31 (2Н, с), 6,14 (2Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,36-7,39 (1Н, м),

7.42- 7,46 (2Н, м), 7,52-7,54 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,09 (1Н, с),

8.92 (1Н, с), 10,23 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: колич.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 5,07 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,11 (2Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,31-

7,46 (3Н, м), 7,49-7,57 (3Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,92 (1Н, с).

Стадия 5. Выход: 96,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 4,93 (2Н, с), 6,14 (2Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,49-7,56 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц),

7.93 (1Н, с).

Стадия 6. Выход: 68,0%, [а]_с ²⁹+49,34.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 1,16 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,18 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,82-2,00 (1Н, м), 2,06-2,17 (1Н, м), 2,39-2,48 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 3,71 (1Н, дд, 1=3,2, 9,3 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,27 (2Н, с), 4,99 (1Н, гептет, 1=6,3 Гц), 5,49 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 6,10 (2Н, с), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,39-7,46 (3Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,49-7,54 (2Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,91 (1Н, с).

Стадия 7. Выход: 90,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ: 1,83-1,93 (1Н, м), 2,04-2,18 (1Н, м), 2,26-2,42 (2Н, м), 3,64-3,73 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,25 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,34 (2Н, с), 6,19 (2Н, д, 1=4,2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,38-7,43 (2Н, м), 7,48-7,49 (2Н, м), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,36 (1Н, с).

Стадия 8. Выход: 36,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 2,26-2,49 (4Н, м), 4,50-4,58 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 5,42 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 6,27 (2Н, д, 1=1,5 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=2,4-9,3 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,11 (1Н, с), 9,08 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 9,96 (1Н, шир.с).

Стадия 9. Выход: 45,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ: 2,09-2,21 (1Н, м), 2,25-2,46 (3Н, м), 3,84-3,90 (1Н, м), 4,40 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,03-5,07 (1Н, м), 5,06 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,39 (1Н, д, 1=7,1 Гц), 6,19 (2Н, дд, 1=0,7, 7,1 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,13 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,80 (1Н, шир.с).

Стадия 10. Выход: 41,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ: 1,75-1,87 (3Н, м), 2,08-2,24 (1Н, м), 2,30-2,41 (2Н, м), 3,27-3,32 (1Н, м), 3,39 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 4,47 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,89 (1Н, дд, 1=1,9, 10,0 Гц), 6,17 (2Н, д, 1=4,0 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 9,73 (1Н, шир.с).

Пример синтеза 5. Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях В^!-В⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 5. Соединение 15

к¹	к²	к²	н⁴		к⁶
ОСН₃	ОСНэ	н	н	он	н

Стадия 1. Выход: колич.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 5,12 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01-7,06 (2Н, м), 7,33 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,33-7,47 (6Н, м), 7,55-7,64 (2Н, м), 7,68 (1Н, д, 1=2,0 Гц).

Стадия 2. Выход: 30,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 4,05 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 7,23 (1Н, с), 7,35-7,48 (4Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=9,0 Гц).

Стадия 3. Выход: 99,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1_;) δ: 4,07 (3Н, с), 4,13 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 7,33-7,48 (5Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,04 (1Н, с), 9,34 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 10,28 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: 93,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ: 4,03 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,30 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,307,48 (4Н, м), 7,51-7,57 (3Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц).

Стадии 5 и 6. Выход: 52,5%.

- 16 019927

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ: 1,17 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,18 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 1,90-2,05 (1Н, м), 2,05-2,23 (1Н, м), 2,36-2,52 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 3,73 (1Н, дд, 1=3,4, 9,3 Гц), 4,02 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,33 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,07 (1Н, 11ер1е1. 1=6,2 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,59 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, 1=2,7, 9,0 Гц), 7,33-7,38 (2Н, м), 7,39-7,46 (2Н, м), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц).

Стадия 7. Выход: 62,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,85-1,98 (1Н, м), 2,10-2,23 (1Н, м), 2,25-2,43 (2Н, м), 3,72 (1Н, дд, 1=3,2, 9,3 Гц), 3,90 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,22 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,36 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,36 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=2,2, 9,0 Гц), 7,32-7,45 (5Н, м), 7,54-7,61 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц).

Стадия 8. Выход: 75,4%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 2,28-2,45 (4Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,51-4,60 (1Н, м), 4,78 (1Н, д, 1=18,2 Гц), 5,55 (1Н, д, 1=18,2 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2,3, 9,2 Гц), 7,95 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=2,3 Гц),

8,15 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,99 (1Н, с), 10,41 (1Н, с).

Стадия 9. Выход: 45,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 2,10-2,24 (1Н, м), 2,28-2,46 (3Н, м), 3,86-3,93 (1Н, м), 3,94 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,47 (1Н, д, 1=17,9 Гц), 5,04-5,10 (1Н, м), 5,15 (1Н, д, 1=17,9 Гц), 5,40-5,49 (1Н, м), 7,12-7,16 (1Н, м), 7,59 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,93 (1Н, с), 7,95-8,01 (1Н, м), 9,84 (1Н, с).

Стадия 10. Выход: 63,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,74-1,90 (3Н, м), 2,10-2,27 (1Н, м), 2,28-2,46 (2Н, м), 3,26-3,40 (1Н, м), 3,45 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,91 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,57 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 4,65 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,91 (1Н, дд, 1=2,1, 10,0 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,74 (1Н, с).

Производные, в которых стильбен синтезировали способом, отличным от описанного выше, синтезировали в соответствии с последовательностью синтеза, представленной для последующих стадий 1217. Взаимодействия после стадии 17 проводили в реакционных условиях, сходных с использованными после описанной выше стадии 5.

Стадия 15

Пример синтеза 6.

Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях К^!-К⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 6. Соединение 9

к¹	к²		я⁴	к’ к⁶
н	он	н	н	-ОС (СНз) ₂О-

Стадия 12. Синтез стильбена.

В круглодонную колбу добавляли 8,6 г (41,4 ммоль) 3,4-изопропилидендиоксифенилацетата, 13,2 г (62,2 ммоль, 1,5 экв.) 4-бензилоксибензальдегида, 8,6 мл (62,2 ммоль, 1,5 экв.) триэтиламина и 20 мл (207 ммоль, 5 экв.) безводной уксусной кислоты, а затем перемешивали при нагревании. Спустя 6 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость отстаивали для охлаждения, а затем добавляли воду для гашения реакции. Добавляли разбавленную соляную кислоту, а затем экстрагировали полученную жидкость этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаточный продукт очи- 17 019927 щали по методу колоночной хроматографии (гексан/этилацетат = 5/1 1/1) с получением 7,5 г (44,8%) маслянистого продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,71 (6Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,60-6,83 (6Н, м), 7,08-7,12 (2Н, м), 7,36-7,40 (4Н, м), 7,79 (1Н, с).

Стадия 13. Метилэстерификация.

В круглодонной колбе к раствору 7,3 г (18,4 ммоль) карбоновой кислоты в 70 мл хлористого метилена, который представлял собой исходное вещество, в атмосфере аргона добавляли 2,4 мл (27,5 ммоль, 1,5 экв.) оксалилхлорида. Спустя 30 мин подтверждали получение хлорангидрида, затем охлаждали реакционную смесь до 0°С, а затем добавляли 3 мл (73,6 ммоль, 4 экв.) метанола. Спустя 1 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и добавляли к полученной реакционной жидкости солевой раствор. Водный слой экстрагировали хлороформом, органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 8,8 г (колич.) неочищенного продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,71 (6Н, с), 3,78 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 6,59-6,81 (6Н, м), 7,04-7,07 (2Н, м), 7,36-7,40 (4Н, м), 7,74 (1Н, с).

Стадия 14. Синтез фенантрена путем фотоиндуцированной электроциклической реакции.

В фотореакторе при комнатной температуре и перемешивании продували аргон через раствор 8,7 г (18,4 ммоль) стильбена в 7 л ацетонитрила в течение приблизительно 10 мин. Спустя 10 мин добавляли 4,7 г (18,4 ммоль, 1,0 экв.) йода и 52 мл (736,0 ммоль, 40 экв.) пропиленоксида, а затем облучали светом при комнатной температуре и перемешивании. После 72 ч облучения подтверждали исчезновение исходных веществ, и концентрировали полученную реакционную жидкость. Остаточный продукт растворяли в 500 мл хлороформа, а затем промывали 1 л насыщенного тиосульфата натрия и 500 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Путем фильтрования с отсасыванием с использованием воронки Бюхнера и фильтровальной колбы собирали твердое вещество, которое затем дважды промывали 50 мл метанола. Затем твердое вещество сушили в условиях пониженного давления при 60°С с получением 6,3 г (66,5%) светло-коричневого порошка.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,77 (6Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,27 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,34-

7,46 (4Н, м), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,83 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,34-8,36 (1Н, м).

Стадия 17. Восстановление сложного эфира.

В атмосфере аргона к раствору 900 мг (2,2 ммоль) сложного метилового эфира в 20 мл хлористого метилена в круглодонной колбе при 0°С по каплям добавляли 9,6 мл 1,0 М раствора диизобутилалюминия гидрида в толуоле (9,6 ммоль, 4,4 экв.). Спустя 1 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и медленно добавляли 1 М соляную кислоту для гашения реакции. Водный слой экстрагировали хлороформом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 988 мг (колич.) неочищенного продукта.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,77 (6Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,327,44 (3Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 5. Выход: 90,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,79 (6Н, с), 4,92 (2Н, с), 5,26 (2Н, с), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,327,38 (1Н, м), 7,40-7,47 (3Н, м), 7,49-7,54 (2Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 6. Выход: 61,6%.

Ή-НМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,18 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,19 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,74 (3Н, с), 1,77 (3Н, с), 1,91-2,00 (1Н, м), 2,08-2,18 (1Н, м), 2,40-2,850 (1Н, м), 2,53-2,64 (1Н, м), 3,74 (1Н, дд, 1=3,2, 9,3 Гц), 4,29 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,01 (1Н, гептет, 1=6,4 Гц), 5,26 (2Н, с), 5,49 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,34-7,45 (5Н, м), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,69 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,4 Гц)

Стадия 7. Выход: 95,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,72 (3Н, с), 1,75 (3Н, с), 1,83-1,94 (1Н, м), 2,10-2,22 (1Н, м), 2,282,43 (2Н, м), 3,75 (1Н, дд, 1=3,0, 9,3 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 5,34 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,38-7,43 (2Н, м), 7,41 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,25 (1Н, с).

Стадия 8. Выход: 84,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,80 (6Н, с), 2,49-2,62 (4Н, м), 4,38-4,46 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, 1=17,8 Гц),

5,27 (2Н, с), 5,67 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 7,30-7,45 (5Н, м), 7,34 (1Н, дд, 1=2,7, 9,3 Гц), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,31 (1Н, д, 1=9,3 Гц).

Стадия 9. Выход: 50,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 1,77 (3Н, с), 1,78 (3Н, с), 2,22-2,35 (1Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 2,67-2,78 (1Н, м), 3,91-3,98 (1Н, м), 4,44 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 5,26 (2Н, с), 5,35 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,30-7,37 (2Н, м), 7,40-7,46 (2Н, м), 7,49-7,54 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц),

- 18 019927

8,16 (1Н, д, 1=9,0 Гц).

Стадия 10. Выход: 76,1%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,72 (3Н, с), 1,75 (3Н, с), 1,78-1,86 (3Н, м), 2,10-2,22 (1Н, м), 2,282,41 (2Н, м), 3,25-3,31 (1Н, м), 3,40 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,61 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,91 (1Н, дд, 1=2,0, 9,8 Гц), 5,34 (2Н, с), 7,27 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,30-7,36 (1Н, м), 7,38-7,44 (2Н, м), 7,51-7,55 (2Н, м), 8,10 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,21 (1Н, с).

Стадия 11. Выход: 46,4%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,71 (3Н, с), 1,74 (3Н, с), 1,76-1,86 (3Н, м), 2,09-2,21 (1Н, м), 2,302,40 (2Н, м), 3,25-3,31 (1Н, м), 3,39 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,89 (1Н, дд, 1=2,2, 9,8 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,91 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,67 (1Н, шир.с).

Пример синтеза 7. Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях Κ,'-Κ⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 7. Соединение 10

К¹	и²	к³	в⁴		к⁵
н	он	н	н	сн₃сн₂о	сн₃сн₂о

Стадия 15. Депротекция ацетонида.

К 2 г (4,8 ммоль) исходных веществ в круглодонной колбе добавляли 20 мл 6н соляной кислоты и 20 мл уксусной кислоты, а затем нагревали с обратным холодильником. Спустя 4 ч подтверждали исчезновение исходных веществ. Полученную реакционную жидкость охлаждали на льду, и добавляли к ней солевой раствор. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. К остаточному продукту добавляли хлороформ с выпадением в осадок твердого вещества, которое собирали путем фильтрации с использованием воронки Кириямы. Полученное таким образом твердое вещество сушили в условиях пониженного давления с получением 956 мг (52,9%) продукта реакции.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 3,91 (3Н, с), 5,37 (2Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 9,51 (1Н, с), 9,90 (1Н, с).

Стадия 16. Этилэтерификация гидроксильной группы фенола.

В круглодонной колбе к раствору 956 мг (2,6 ммоль) диола в 30 мл ацетона добавляли 2,2 г (15,6 ммоль, 6 экв.) К₂СО₃ и 1,2 мл (15,6 ммоль, 6 экв.) этилбромида, а затем нагревали с обратным холодильником. Спустя 12 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и удаляли ацетон в условиях пониженного давления. Затем, к остаточному продукту добавляли солевой раствор. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии (гексан/этилацетат =3/1) с получением 654 мг (76,9%) белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 1,57 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,59 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,00 (3Н, с), 4,31 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,32 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,29 (2Н, с), 7,27 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,35-7,39 (1Н, м), 7,41-7,47 (2Н, м), 7,50-7,56 (2Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,63 (1Н, с).

Стадия 17. Выход: 82,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 1,56 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,58 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 4,28 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,31 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,52-7,57 (3Н, м), 7,59 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 5. Выход: 98,4%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 1,58 (6Н, т, 1=7,0 Гц), 4,32 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,33 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,96 (2Н, с), 5,28 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,39-7,45 (2Н, м), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 6. Выход: 62,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СПС1₃) δ: 1,17 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,19 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,54 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,57 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,90-1,99 (1Н, м), 2,01-2,12 (1Н, м), 2,30-2,44 (1Н, м), 2,53-2,65 (1Н, м), 3,70 (1Н, дд, 1=3,6, 9,3 Гц), 4,25 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,29 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 4,31 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,01 (1Н, гептет, 1=6,1 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,58 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,32-7,37 (1Н, м), 7,38-7,44 (3Н, м), 7,51-7,57 (3Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 7. Выход: 87,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,39 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,81-1,91 (1Н, м), 2,022,14 (1Н, м), 2,23-2,44 (2Н, м), 3,64 (1Н, дд, 1=3,3, 9,2 Гц), 4,15 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 4,30 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,34 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,35 (2Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,31-7,36 (1Н, м), 7,37-7,43 (2Н, м), 7,45 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,53-7,58 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 8. Выход: 81,7%.

- 19 019927

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ: 1,58 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,60 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,50-2,64 (4Н, м), 4,28 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,32 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,37-4,44 (1Н, м), 4,63 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,67 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,34 (1Н, дд, 3=2,7, 9,5 Гц), 7,34-7,39 (1Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 9,33 (1Н, д, 1=9,5 Гц).

Стадия 9. Выход: 79,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ОЭСР) δ: 1,52 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,56 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 2,24-2,35 (1Н, м), 2,50-2,62 (2Н, м), 2,67-2,78 (1Н, м), 3,90-3,97 (1Н, м), 4,12 (4Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,44 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 5,29 (2Н, с), 5,30 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 7,07 (1Н, с), 7,33 (1Н, дд, 1=2,4, 9,3 Гц), 7,34-7,37 (1Н, м), 7,39-7,45 (2Н, м), 7,51-7,56 (2Н, м), 7,75 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=9,3 Гц)

Стадия 10. Выход: 66,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,73-1,88 (3Н, м), 2,09-

2,23 (1Н, м), 2,26-2.41 (2Н, м), 3,20-3,30 (1Н, м), 3,39 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,17 (2Н, дкв, 1=7,0, 11,7 Гц), 4,30 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,45 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,64 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 4,90 (1Н, дд, 1=2,1, 10,0 Гц), 5,35 (2Н, с), 7,15 (1Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=2,6, 9,2 Гц), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,38-7,45 (2Н, м), 7,53-7,58 (2Н, м), 8,01 (1Н, с), 8,10 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,2 Гц).

Стадия 11. Выход: 25,5%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,43 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,72-1,87 (3Н, м), 2,08-

2,23 (1Н, м), 2,28-2.42 (2Н, м), 3,21-3,34 (1Н, м), 3,38 (1Н, д, 1=15,5 Гц), 4,16 (2Н, дкв, 1=7,0, 11,7 Гц), 4,27 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,43 (1Н, д, 1=15,5 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 4,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,89 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 9,60 (1Н, с).

Фенантроиндолизидиновый алкалоид, содержащий алкилкарбонилоксигруппу в Я² или Я⁸, синтезировали путем ацилирования фенантроиндолизидинового алкалоида, содержащего соответствующую гидроксильную группу. Последовательность синтеза представлена на последующих стадиях 18 и 19.

Пример синтеза 8. Синтезировали соединение, в котором Я'' представляет собой СН₃, которое получали в соответствии с упомянутыми выше стадиями 18 и 19. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже (соединение 5).

Стадия 18. Диацилирование гидроксильных групп в положениях Я² и Я⁸.

В круглодонной колбе емкостью 100 мл к суспензии исходных веществ (90 мг, 0,25 ммоль) в хлористом метилене (15 мл) в атмосфере аргона при перемешивании с охлаждением на льду добавляли триэтиламин (1,4 мл, 40 экв.), безводную уксусную кислоту (0,95 мл, 40 экв.) и диметиламинопиридин (3 мг, 0,1 экв.), а затем перемешивали в течение 6 ч. Подтверждали исчезновение исходных веществ, полученную реакционную жидкость затем концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии (только СНС1з) с получением 47 мг (41,9%) светло-желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,48-1,77 (2Н, м), 1,86-2,12 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,41 (3Н, с), 2,402,52 (1Н, м), 2,67-2,79 (1Н, м), 3,50-3,58 (1Н, м), 3,66 (1Н, д, 1=15,38 Гц), 4,07 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 4,81 (1Н, д, 1=15,38 Гц), 6,73 (1Н, Ьгс), 7,23 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, 1=2,20, 9,03 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=9,03 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,20 Гц).

99% ее (условия проведения ВЭЖХ В), [а]_с ²⁹+156,9 (с = 0,12, СНС1₃).

Стадия 19. Гидролиз феноксиэфира.

В круглодонной колбе емкостью 100 мл к раствору диацетила (114 мг, 0,26 ммоль) в метаноле/тетрагидрофуране/воде (1/1/1) (6 мл) при перемешивании с охлаждением на льду добавляли бикарбонат натрия (24 мг, 1,1 экв.). Подтверждали исчезновение исходных веществ, а затем экстрагировали полученную смесь этилацетатом/гексаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем удаляли растворитель. Остаточный продукт очищали по методу колоночной хроматографии (только СНС1₃ СНС1₃/МеОН = 200/1) с получением 83 мг (78,4%) желтого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,43-1,55 (1Н, м), 1,74-1,94 (3Н, м), 2,04 (3Н, с), 2,30-2,40 (1Н, м), 2,60-2,69 (1Н, м), 3,10-3,40 (1Н, м), 3,53 (1Н, д, 1=15,74 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,67 (1Н, д, 1=15,74 Гц), 6,50 (1Н, шир.с), 7,08 (1Н, дд, 1=2,44, 8,79 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,44 Гц).

99% ее (условия проведения ВЭЖХ В), [α] _с ²⁸+172, 68 (с = 0,11, СН₃ОН/СНС1₃ = 1/1).

Далее будет описан способ синтеза соединения, полученного путем восстановительного удаления гидроксильной группы соединения, полученного на стадии 9 (гидроксильной группы в положении Я⁸ в общей формуле (1) или (2)). Синтез проводили в соответствии со стадиями 20 и 21, представленными ниже.

- 20 019927

Пример синтеза 9.

Соединение, содержащее следующие группы в положениях Х-К⁶, синтезировали на стадиях 20 и 21. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 8. Соединение 11

к¹	к^г		к⁴	к⁵	еГ
н	он	н	н	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Выход: 93%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,03-7,06 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 7,35-7,47 (5Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,85-7,88 (1Н, м).

Стадия 2. Выход: 69,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 4,10 (3Н, с), 4,11 (3Н, с), 5,32 (2Н, с), 7,28-7,55 (6Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,91-7,92 (1Н, м), 8,10 (1Н, с).

Стадия 3. Выход: 86%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 4,11 (6Н, с), 5,34 (2Н, с), 7,34 (1Н, дд, 1=2,3, 8,8 Гц), 7,38-7,46 (3Н, м), 7,54-7,56 (2Н, м), 7,81 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,99 (1Н, с), 10,26 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: 96%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 4,07 (3Н, с), 4,10 (3Н, с), 5,12 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 5,29 (2Н, с), 7,25-7,29 (1Н, м), 7,36-7,38 (1Н, м), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,57 (1Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=2,2 Гц).

Стадии 5 и 6. Выход: 79%, 99,6% ее (условия проведения ВЭЖХ А).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 1,19 (6Н, т, 1=5, 9 Гц), 1,92-2,64 (4Н, м), 3,72 (1Н, дд, 1=3,7, 9,0 Гц), 4,04 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,31 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 4,98-5,04 (1Н, м), 5,29 (2Н, с), 5,60 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 7,25-7,28 (1Н, м), 7,34-7,45 (4Н, м), 7,53-7,55 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,927,93 (1Н, м).

<Энантиомер>

Выход: 99%, [а]_с ³²-55,2° (с = 0,1, СНС1₃).

Стадия 7. Ввыход: 99%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 2,00-2,65 (4Н, м), 3,84-3,88 (1Н, м), 4,04 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,33 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,27 (2Н, с), 5,64 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 7,24-7,54 (7Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,83 (1Н, с), 7,92-7,93 (1Н, м)

Стадия 8. Выход: 60%, 100% ее (условия проведения ВЭЖХ В).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 2,52-2,63 (4Н, м), 4,08 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 4,41-4,44 (1Н, м), 4,67 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,71 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,35-7,45 (4Н, м), 7,53-7,55 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,35 (1Н, д, 1=9,3 Гц).

<Энантиомер>

Выход: 39%, [а]_с ³²-94,0° (с = 0,06, СНС1₃).

Стадия 9. Выход: 74%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 2,30-2,76 (4Н, м), 3,97-4,02 (1Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,10 (3Н, с), 4,52 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,25-5,27 (1Н, м), 5,31 (2Н, с), 5,41 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,3 Гц).

<Энантиомер>

Выход: 48%, [а] _с ³²-94,0° (с = 0,1, СНС1₃).

Стадия 20: Восстановительное удаление гидроксильной группы.

В круглодонной колбе к раствору 719 мг (1,54 ммоль) спирта в 10 мл хлористого метилена при 0°С в атмосфере аргона добавляли 293 мкл (2,31 ммоль, 1,5 экв.) комплекса трехфтористого бора и диэтилового эфира. Спустя 5 мин добавляли 984 мкл (6,16 ммоль, 4,0 экв.) триэтилсилана. Спустя 4 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и добавляли раствор хлороформа/метанола (4/1) с получением

- 21 019927 полного раствора. Затем разделяли органический слой, и экстрагировали водный слой раствором хлороформа/метанола (4/1). Органический слой объединяли, и сушили полученную смесь над сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 50/1) с получением 516 мг (74%) белого твердого вещества, [α] _с ³⁰+185,34 (с = 0,1, СНС1₃).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ: 1,92-2,08 (1Н, м), 2,48-2,68 (3Н, м), 2,89 (1Н, дд, 1=11,0, 16,0 Гц), 3,58 (1Н, дд, 1=4,2, 16,0 Гц), 3,88-4,03 (1Н, м), 4,06 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,57 (1Н, д, 1=17,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,33 (1Н, д, 1=17,5 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,31 (1Н, дд, 1=2,6, 9,2 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,38-7,46 (2Н, м), 7,517,58 (2Н, м), 7,85 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,6 Гц).

<Энантиомер>

[а]_с ²⁷-196,52 (с = 0,1, СНС1₃).

Стадия 21. Восстановление лактама (процесс был аналогичен описанному на стадии 10).

Выход: 74%, [α] _с ³⁰+90,40 (с = 0,1, СНС1₃).

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ: 1,53-1,70 (1Н, м), 1,75-1,94 (2Н, м), 2,07-2,23 (1Н, м), 2,26-2,44 (2Н, м), 2,71-2,83 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,93 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,55 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,35 (2Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,32-7,37 (1Н, м), 7,39-7,46 (2Н, м), 7,52-7,61 (2Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Удельное оптическое вращение энантиомера (соединение 12) |α|_υ ²⁹-103.88 (с = 0,1, СНС1₃).

Пример синтеза 10.

Соединение, содержащее следующие группы в положениях В^!-В⁶, синтезировали на стадиях 20 и 21 и путем депротекции на стадии 11. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

- 22 019927

Таблица 9. Соединение 13

к¹	к²	я²	-	к⁵ к⁶
н	он	н	н	-ОСН₂О-

Стадия 20. Выход: 63,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 1,92-2,08 (1Н, м), 2,48-2,68 (3Н, м), 2,86 (1Н, дд, 1=11,0, 15,6 Гц), 3,54 (1Н, дд, 1=4,2, 15,6 Гц), 3,88-4,03 (1Н, м), 4,49 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,27 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,28 (2Н, с), 6,12 (2Н, кв, 1=1,2 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, 1=2,7, 9,0 Гц), 7,33-7,38 (1Н, м), 7,38-7,46 (2Н, м), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,91 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

Стадия 21. Выход: 95,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,53-1,70 (1Н, м), 1,75-1,94 (2Н, м), 2,07-2,23 (1Н, м), 2,26-2,44 (2Н, м), 2,71-2,83 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,47 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,46 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 5,35 (2Н, с), 6,17 (2Н, д, 1=0,73 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,32-7,37 (1Н, м), 7,32 (1Н, с), 7,39-7,46 (2Н, м), 7,52-7,61 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=9, 0 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,33 (1Н, с).

Стадия 11. Выход: 85,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,52-1,68 (1Н, м), 1,75-1,94 (2Н, м), 2,07-2,23 (1Н, м), 2,26-2,44 (2Н, м), 2,71-2,83 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,44 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,44 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 6,15 (2Н, с), 7,10 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 9,67 (1Н, с).

Пример синтеза 11.

Соединение, содержащее следующие группы в положениях КЗ-К⁶, синтезировали на стадиях 20 и 21 и путем депротекции на стадии 11. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 10. Соединение 14

й¹	к²	к³	к⁴		еС
и	он	н	н	СН₃СН₂О	СН₃СН₂О

Стадия 20. Выход: 53,5%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ССС1_;) δ: 1,56 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,58 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,97-2,12 (1Н, м), 2,48-2,68 (3Н, м), 2,88 (1Н, дд, 1=10,74, 15,9 Гц), 3,53 (1Н, дд, 1=4,2, 15,9 Гц), 4,21-4,36 (1Н, м), 4,27 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,30 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 5,29 (2Н, с), 5,31 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,33-7,39 (1Н, м), 7,38-7,46 (2Н, м), 7,51-7,57 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадии 21 и 11. Выход: 52,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,43 (3Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,51-1,68 (1Н, м), 1,751,94 (2Н, м), 2,07-2,23 (1Н, м), 2,32-2,40 (2Н, м), 2,68-2,83 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,48 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,19 (2Н, дкв, 1=7,0, 10,0 Гц), 4,26 (2Н, кв, 7,0 Гц), 4,50 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 7,08 (1Н, дд, 1=2,3, 8,9 Гц),

7,17 (1Н, с), 7,83 (1Н, т, 1=8,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,91 (1Н, с), 9,64 (1Н, с).

Пример синтеза 12.

Таблица 11. Соединение 21

я¹	к²	к²	к⁴	еС
С1	он	н	н	ОСНз	ОСНз

Таблица 12. Соединение 22

к¹	Е?	Ή	к⁴	к⁵	к⁶
н	он	С1	н	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Выход: 90,5%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ССС1_;) δ: 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,32-7,50 (5Н, м), 7,81-7,89 (2Н, м).

Стадия 2. Выход: 96,4%.

Выделяли смесь региоизомеров по положению атома хлора на ароматическом кольце.

Стадия 3. Выход: 86,3%.

Стадия 4. Выход: 92,5%.

Стадии 5 и 6. Выход: 64,4%.

Стадия 7. Выход: 72,4%.

- 23 019927

Стадия 8. К¹ = С1, К³ = Н (производное соединения 21). Выход: 31,6%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, δ: 2,50-2,68 (4Н, м), 4,08 (3Н, с), 4,11 (3Н, с), 4,40-4,47 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 5,41 (2Н, с), 5,73 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,33-7,46 (3Н, м), 7,55-7,60 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 9,56 (1Н, с).

К¹ = Н, К³ = С1 (производное соединения 22).

Выход: 29,2%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 2,50-2,68 (4Н, м), 4,10 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 4,40-4,47 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 5,35 (2Н, с), 5,72 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 7,30-7,46 (5Н, м), 7,52-7,57 (2Н, м), 9,21-9,26 (2Н, м).

Стадии 9 и 20. К¹ = С1, К³ = Н. Выход: 85,6%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 1,90-2,05 (1Н, м), 2,49-2,65 (3Н, м), 2,72-2,83 (1Н, м), 3,40-3,48 (1Н, м),

3,84-3,96 (1Н, м), 4,03 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,48 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,26 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,38 (2Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,31-7,46 (3Н, м), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,96 (1Н, с)

К¹ = Н, К³ = С1. Выход: 95,3%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, δ: 1,94-2,08 (1Н, м), 2,50-2,63 (3Н, м), 2,82-2,94 (1Н, м), 3,42-3,51 (1Н, м),

3,86-3,98 (1Н, м), 4,07 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,55 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,33 (2Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,30-7,46 (4Н, м), 7,50-7,57 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,43 (1Н, с).

Стадия 21. К¹ = С1, К³ = Н. Выход: 80,3%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,55-1,70 (1Н, м), 1,74-1,92 (2Н, м), 2,07-2,21 (1Н, м), 2,29-2,41 (2Н, м), 2,70-2,82 (1Н, м), 3,25-3,36 (2Н, м), 3,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,51 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,31-7,46 (3Н, м), 7,55-7,64 (2Н, м), 8,01 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 8,26 (1Н, с).

К¹ = Н, К³ = С1. Выход: 60,1%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,55-1,70 (1Н, м), 1,74-1,92 (2Н, м), 2,07-2,21 (1Н, м), 2,29-2,41 (2Н, м), 2,70-2,86 (1Н, м), 3,25-3,36 (2Н, м), 3,55 (1Н, д, 1=15, 6 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,54 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 5,38 (2Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,32-7,46 (3Н, м), 7,52-7,64 (3Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,26 (1Н, с).

Стадия 11. Депротекция бензильной группы К¹ = С1, К³ = Н (соединение 21). Выход: 48,2%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-.;..) δ: 1,55-1,70 (1Н, м), 1,74-1,93 (2Н, м), 2,07-2,21 (1Н, м), 2,29-2,41 (2Н, м), 2,70-2,82 (1Н, м), 3,25-3,36 (2Н, м), 3,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,94 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,56 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,51 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 8,26 (1Н, с).

К¹ = Н, К³ = С1 (соединение 22). Выход: 56,7%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,55-1,70 (1Н, м), 1,76-1,92 (2Н, м), 2,08-2,21 (1Н, м), 2,30-2,40 (2Н, м), 2,71-2,83 (1Н, м), 3,22-3,41 (2Н, м), 3,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,26 (1Н, с).

Пример синтеза 13.

Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях К¹-К⁶. Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 13. Соединение 23

К¹	к²	к⁹	к’	к^ь	к^ь
С1	он	С1	н	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Выход: 86,9%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, С10СС) δ: 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,26 (1Н, с), 726 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,35-7,46 (3Н, м), 7,54-7,60 (2Н, м), 7,84 (2Н, м).

Стадия 2. Выход: 89,1%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СССЪ) δ: 4,11 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 7,35-7,49 (3Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,63-7,67 (2Н, м), 7,92 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 9,43 (1Н, с).

Стадия 3. Выход: 84,4%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ССС1_;) δ: 4,11 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 7,38-7,51 (3Н, м), 7,62-7,71 (2Н, м), 8,00 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,99 (1Н, с), 9,40 (1Н, с), 10,29 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: 94,0%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ССС1_;) δ: 4,07 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 7,36-7,51 (3Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,83 (1Н, с), 9,43 (1Н, с).

Стадии 5 и 6. Выход: 57,3%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, С10СС) δ: 1,19 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,20 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,93-2,20 (2Н, м), 2,34-2,44 (1Н, м), 2,54-2,67 (1Н, м), 3,72 (1Н, дд, 1=3,5, 9,1 Гц), 4,06 (3Н, с), 4,10 (3Н, с), 4,35 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,00 (1Н, гептет, 1=6,4 Гц), 5,17 (2Н, с), 5,59 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,37-7,48 (3Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,637,69 (2Н, м), 7,80 (1Н, с), 9,43 (1Н, с).

Стадия 7. Выход: 77,9%.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,86-1,96 (1Н, м), 2,17-2,28 (1Н, м), 2,30-2,48 (2Н, м), 3,77 (1Н, дд, 1=2,9, 9,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,33 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,36 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 7,37-

7,48 (3Н, м), 7,56-7,65 (4Н, м), 8.23 (1Н, с), 9,31 (1Н, с).

- 24 019927

Стадия 8. Выход: 75,1%.

Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 2,51-2,67 (4Н, м), 4,11 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 4,42-4,48 (1Н, м), 4,71 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 5,13-5.24 (2Н, м), 5,75 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,34-7,48 (3Н, м), 9,13 (1Н, с), 9,47 (1Н, с).

Стадии 9 и 20. Выход: 52,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1,98-2,11 (1Н, м), 2,52-2,68 (3Н, м), 2,83-2,96 (1Н, м), 3,42-3,50 (1Н, м), 3,88-3,99 (1Н, м), 4,08 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,57 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,18 (2Н, с), 5,36 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,34-7,48 (3Н, м), 7,62-7,69 (2Н, м), 8,02 (1Н, с), 9,31 (1Н, с).

Стадия 21. Выход: 58,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,58-1,70 (1Н, м), 1,76-1,95 (2Н, м), 2,08-2,23 (1Н, м), 2,30-2,41 (2Н, м), 2,75-2,87 (1Н, м), 3,28-3,42 (2Н, м), 3,58 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,59 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 5,08-5,19 (2Н, м), 7,29 (1Н, с), 7,38-7,49 (3Н, м), 7,59-7,65 (2Н, м), 8,15 (1Н, с), 9,17 (1Н, с).

Стадия 11. Выход: 66,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,56-1,72 (1Н, м), 1,75-1,93 (2Н, м), 2,07-2,22 (1Н, м), 2,29-2,40 (2Н, м), 2,70-2,81 (1Н, м), 3,22-3,40 (2Н, м), 3,52 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,51 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 9,16 (1Н, с).

Пример синтеза 14. Синтезировали соединение, содержащее следующие группы в положениях К¹К⁶ Процессы и выход каждого процесса представлены ниже.

Таблица 14. Соединение 25

К¹	к²	ЕС	К⁴	р----	-
г	он	Н	н	ОСН₃	ОСН₃

Таблица 15. Соединение 24

е¹	к²	к⁴	Е⁴	Е^Ь	Е”
н	он	г	н	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Выход: 77,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 3,93 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,02-7,08 (1Н, м), 7,11 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,32-7,49 (5Н, м), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,66-7,73 (1Н, м).

Стадия 2. Выход: 55,6%.

Выделяли смесь региоизомеров по положению атома фтора.

Стадия 3. Выход: колич.

Стадия 4. Выход: 99,0%.

Стадии 5 и 6. К¹ = Ρ, К³ = Н. Выход: 58,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЕС1_;) δ: 1,18 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,20 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,91-2,01 (1Н, м), 2,02-2,15 (1Н, м), 2,31-2,44 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 3,70 (1Н, дд, 1=3,8, 9,2 Гц), 4,03 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,32 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,00 (1Н, гептет, 1=6,1 Гц), 5,38 (2Н, с), 5,58 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 7,33-7,48 (5Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,65 (1Н, с), 7,91 (1Н, д, 1=8,0 Гц).

К¹ = Н, К³ = Ρ. Выход: 53,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1,17 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 1,91-2,01 (1Н, м), 2,02-2,15 (1Н, м), 2,31-2,44 (1Н, м), 2,52-2,64 (1Н, м), 3,72 (1Н, дд, 1=3,7, 9,3 Гц), 4,04 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,32 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 4,99 (1Н, гептет, 1=6,4 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,58 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 7,28-7,45 (5Н, м), 7,47-7,57 (3Н, м), 7,62 (1Н, с), 8,62 (1Н, д, 1=6,3 Гц).

Стадия 7. К¹ = Ρ, К³ = Н. Выход: 96,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,81-1,95 (1Н, м), 2,01-2,18 (1Н, м), 2,26-2,43 (2Н, м), 3,58-3,67 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,26 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,33 (2Н, с), 5,36 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 7,31-7,44 (3Н, м), 7,49-7,63 (5Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=5,9 Гц).

К¹ = Н, К³ = Ρ. Выход: 85,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,81-1,93 (1Н, м), 2,03-2,18 (1Н, м), 2,28-2,43 (2Н, м), 3,60-3,71 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 4,23 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=14,8 Гц), 5,47 (2Н, с), 7,31-7,47 (4Н, м), 7,52 (1Н, с), 7,56-7,62 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 8,03 (1Н, с), 8,27-8,33 (1Н, м).

Стадия 8. К¹ = Ρ, К³ = Н. Выход: 27,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЕС1_;) δ: 2,50-2,67 (4Н, м), 4,08 (3Н, с), 4.10 (3Н, с), 4,37-4,47 (1Н, м), 4,69 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 5,39 (2Н, с), 5,73 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 7,30 (1Н, с), 7,33-7,46 (3Н, м), 7,53-7,58 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 9,28 (1Н, д, 1=15,1 Гц).

К¹ = Н, К³ = Ρ. Выход: 31,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 2,50-2,67 (4Н, м), 4,10 (3Н, с), 4.11 (3Н, с), 4,40-4,47 (1Н, м), 4,70 (1Н, д, 1=17,9 Гц), 5,32 (2Н, с), 5,74 (1Н, д, 1=17,9 Гц), 7,32-7,46 (5Н, м), 7,50-7,58 (2Н, м), 8,65 (1Н, д, 1=7,3

- 25 019927

Гц), 9,12 (1Н, дд, 1=1,8, 9,4 Гц).

Стадии 9, 20, 21 и 11. К¹ = Г, К³ = Н. Выход: 47,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,54-1,68 (1Н, м), 1,74-1,94 (2Н, м), 2,06-2,21 (1Н, м), 2,28-2,41 (2Н, м), 2,64-2,78 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,51 (1Н, д, 1=15,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,54 (1Н, д, 1=15,2 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,67 (1Н, д, 1=13,4 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,14 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,20 (1Н, шир.с).

К¹ = Н, К³ = Г. Выход: 47,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,54-1,70 (1Н, м), 1,74-1,94 (2Н, м), 2,09-2,21 (1Н, м), 2,26-2,43 (2Н, м), 2,69-2,81 (1Н, м), 3,26-3,42 (2Н, м), 3,53 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,55 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 7,24 (1Н, с), 7,27 (1Н, дд, 1=8,8, 8,9 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=6,1 Гц), 9,97 (1Н, шир.с).

Пример синтеза 15.

Таблица 16. Соединение 26

Р¹		Ή----	к⁴	й⁵---------	к⁶
СНз	ОН	СНз	н	ОСНз	ОСНз

Стадия 1. Выход: 92%.

Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 2,35 (6Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,0

Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 8,0 Гц), 7,31-7,51 (6Н, м), 7,59 (2Н, с).

Стадия 2. Выход: 47%.

Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 2,50 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 4,09 (3Н, с), 4,11 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 7,37-

7,49 (3Н, м), 7,52-7,56 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,64 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 8,27 (1Н, с).

Стадия 3. Выход: колич.

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 2,52 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 7,37-

7,49 (3Н, м), 7,52-7,59 (2Н, м), 7,75 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 9,03 (1Н, с), 10,26 (1Н, с).

Стадия 4. Выход: 93,8%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 2,50 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 4,08 (6Н, с), 4,98 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 7,37-

7,49 (3Н, м), 7,52-7,59 (4Н, м), 7,60 (1Н, с), 8,29 (1Н, с).

Стадии 5 и 6. Выход: 69,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 1,20 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,20 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,91-2,01 (1Н, м), 2,05-2,14 (1Н, м), 2,32-2,44 (1Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,53-2,67 (1Н, м), 3,04 (3Н, с), 3,70-3,76 (1Н, м), 4,05 (3Н, с), 4,07 (3Н, с), 4,30 (1Н, д, 1=14,5 Гц), 4,99 (2Н, с), 5,02 (1Н, гептет, 1=6,2 Гц), 5,63 (1Н, д, 1=14,5 Гц), 7,36-7,48 (4Н, м), 7,51 (1Н, с), 7,52-7,59 (2Н, м), 7,64 (1Н, с), 8,27 (1Н, с).

Стадия 7. Выход: 82,6%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,81-1,93 (1Н, м), 2,08-2,20 (1Н, м), 2,27-2,45 (2Н, м), 2,42 (3Н, с), 3,01 (3Н, с), 3,61-3,68 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,23 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 4,92-5,00 (2Н, м), 5,41 (1Н, д, 1=14,9 Гц), 7,35-7,48 (4Н, м), 7,54 (1Н, с), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 8,25 (1Н, с).

Стадия 8. Выход: 51,3%.

Ή-ЯМР (400 МГц, δ: 2,50 (3Н, с), 2,50-2,65 (4Н, м), 2,88 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,09 (3Н, с),

4,41-4,48 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 5,12 (1Н, с), 5,71 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 9,02 (1Н, с).

Стадии 9 и 20. Выход: 60,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 1,90-2,08 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,50-2,65 (3Н, м), 2,82-2,92 (1Н, м), 2,93 (3Н, с), 3,48-3,57 (1Н, м), 3,89-3,96 (1Н, м), 4,05 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 4,57 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 5,05 (1Н, с), 5,31 (1Н, д, 1=17,0 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 8,05 (1Н, с).

Стадия 21.

выход: 46,7%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,55-1,68 (1Н, м), 1,75-1,92 (2Н, м), 2,10-2,20 (1Н, м), 2,28-2,39 (2Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,65-2,78 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 3,25-3,34 (1Н, м), 3,51 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,06-4,13 (1Н, м), 4,49 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,63 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 8,58 (1Н, с).

Пример синтеза 16. Соединение, содержащее аминогруппу в положении К⁸ в общей формуле (1) или (2) (соединение 7), синтезировали следующим образом.

Стадия 22. Преобразование кетона до оксима.

В круглодонной колбе к раствору 200 мг (0,43 ммоль) исходных веществ в этаноле (20 мл) и 1,4диоксане (50 мл) добавляли 1 мл пиридина и 70 мг (1,0 ммоль, 2,3 экв.) гидроксиламина гидрохлорида, и нагревали полученную смесь с обратным холодильником. Спустя 72 ч подтверждали исчезновение ис- 26 019927 ходных веществ, и добавляли воду к полученной реакционной жидкости для гашения реакции. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии (хлороформ/метанол =50/1 40/1) с получением 120 мг (57,8%) целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ: 1,92-2,06 (1Н, м), 2,32-2,43 (1Н, м), 2,50-2,66 (1Н, м), 2,89-3,00 (1Н, м), 3,78 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 4,06 (6Н, с), 4,06-4,13 (1Н, м), 4,79 (1Н, ушир.с), 5,27 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,50-7,58 (2Н, м), 7,32-7,49 (5Н, м), 7,68-7,73 (1Н, м), 8,43-8,54 (1Н, м).

Стадия 23. Восстановление оксима и лактама.

В круглодонной колбе к 440 мкл 1,0 М раствора алюмогидрида лития в ТНЕ (0,44 ммоль, 4 экв.) в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении на льду по каплям добавляли 50 мг (0,11 ммоль) исходных веществ в 20 мл ТНЕ, а затем нагревали полученную смесь с обратным холодильником. Спустя 2 ч подтверждали исчезновение исходных веществ, и добавляли 0,25 мл 15% гидроксида натрия для гашения реакции. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и сушили органический слой над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления, и очищали остаточный продукт по методу колоночной хроматографии (хлороформ/метанол = 50/1 20/1) с получением 31 мг (60,1%) целевого соединения.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ: 1,55-1,70 (1Н, м), 1,82-2,26 (3Н, м), 2,82-2,94 (1Н, м), 3,00-3,15 (1Н, м), 3,60-3,70 (1Н, м), 3,94 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 4,05 (6Н, с), 4,06-4,10 (1Н, м), 4,73 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 5,29 (2Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,31-7,45 (4Н, м), 7,50-7,56 (2Н, м), 7,77 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц).

Стадия 11. Выход: 22,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,28-1,38 (2Н, м), 1,65-1,78 (2Н, м), 1,80-1,92 (1Н, м), 2,51-2,62 (1Н, м), 3,42-3,52 (1Н, м), 3,65 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 3,91 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,49 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 5,70-5,80 (1Н, м), 7,03 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,11 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 9,65 (1Н, ушир.с).

Пример синтеза 17.

Соединение, содержащее метильную группу в положении К⁷ в общей формуле (1) или (2) (соединение 6), может быть синтезировано путем замены сложного эфира аминокислоты, использованного на стадии 6, на сложный эфир α-метилглутаминовой кислоты.

Стадия 6. Выход: 64,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, СБС1₃) δ: 0,74 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 0,94 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,36 (3Н, с), 1,81-1,94 (1Н, м), 2,15-2,27 (1Н, м), 2,34-2,65 (2Н, м), 4,06 (3Н, с), 4,08 (3Н, с), 4,50 (1Н, гептет, 1=6,1 Гц), 4,96 (2Н, с),

5,27 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,30-7,45 (3Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,51-7,58 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=2,0 Гц).

Стадия 7. Выход: 75,9%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 1,20 (3Н, с), 1,85-1,98 (1Н, м), 2,13-2,25 (1Н, м), 2,32-2,45 (2Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,02 (3Н, с), 4,58 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 5,03 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 5,35 (2Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 7,31-7,46 (3Н, м), 7,47-7,64 (4Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=2,2 Гц).

Стадия 8. Выход: 49,2%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,44 (3Н, с), 2,00-2,13 (1Н, м), 2,20-2,36 (1Н, м), 2,50-2,69 (2Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 4,82 (1Н, д, 1=18,8 Гц), 5,50 (1Н, д, 1=18,8 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=2,4, 9,3 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 8,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 9,11 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 9,90 (1Н, ушир.с).

Стадии 9 и 10. Выход: 54,1%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ: 0,88 (3Н, с), 1,72-1,98 (4Н, м), 2,70-2,88 (1Н, м), 2,96-3,09 (1Н, м), 3,82-3,98 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,02-4,18 (1Н, м), 4,86-4,98 (1Н, м), 5,05-5,18 (1Н, м), 7,01 (1Н, дд, 1=1,5, 9,0 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,89 (2Н, с), 8,43 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,57 (1Н, с).

Условия проведения ВЭЖХ-анализа <Условия проведения ВЭЖХ-анализа А>

Колонка: Ба1се1 СН1КАБРАК А8-КН (5 мкм, 4,6x150 мм).

Подвижная фаза: смешанный раствор Н₂О/ацетонитрил (40/60).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детекция: 254 нм.

Температура колонки: 40°С.

- 27 019927

Время измерения: 30 мин.

<Условия проведения ВЭЖХ-анализа В>

Колонка: Иа1се1 СШКАЬСЕЬ ОИ-КН (5 мкм, 4,6x150 мм).

Подвижная фаза: смешанный раствор 20 мМ (натрий) фосфатный буфер (рН 5,6)/ацетонитрил (40/60).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детекция: 254 нм.

Температура колонки: 40°С.

Время измерения: 30 мин.

<Условия проведения ВЭЖХ-анализа С>

Колонка: Иа1се1 СШКАЬРАК А8-КН (5 мкм, 4,6x150 мм).

Подвижная фаза: смешанный раствор Н₂О/СН₃СЫ (1/4).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детекция: 24 нм.

Температура колонки: 40°С.

<Условия проведения ВЭЖХ-анализа И>

Колонка: Иа1се1 СН1КАЬСЕЬ ОИ-КН (5 мкм, 4,6x150 мм).

Подвижная фаза: смешанный раствор 20 мМ (натрий) фосфатный буфер (рН 5,6)/СН₃СЫ (1/4).

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Детекция: 254 нм.

Температура колонки: 40°С.

Пример 1. Измерение растворимости.

Для исследований ίη νίνο фенантроиндолизидиновые алкалоидные соединения использовали в форме соли.

Результаты измерения растворимости (8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорида (соединение 11), (8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола сульфата (соединение 17), (8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфоната (соединение 16) и метансульфоната сложного (12а8,138)-3-гидрокси-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь] трифенилен-13-илового эфира уксусной кислоты (соединение 20) представлены ниже.

Таблица 17

Соединение	Растворимость (мг/мл)*
11	4,0
16	14,9
17	4,4
20	10,2

* растворимость в водном 5% растворе глюкозы.

Описанное выше фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение продемонстрировало хорошую растворимость в растворителе. В частности, когда его метансульфонат растворяли в водном 5% растворе глюкозы, он демонстрировал значительную для целей введения растворимость (>10 мг/мл).

Соединения, синтезированные как описано выше, использовали для проведения тестов на биологическую активность в форме некоторой соли. Конкретно, использованные соли были следующими.

Следует отметить, что соединения 16, 17, 18, 19 и 20 и упомянутые выше соединения 11, 13, 12 и 5 являются одинаковыми по структуре, но различающимися по типу соли; поэтому, метод синтеза указанных соединений соответствует упомянутому выше методу синтеза.

- 28 019927

Таблица 18

Соединение	Название соединения

Соединение 1	(12аЗ,133)-5,6,7^триметокси-9,10,11,12,12а,13 - гексагидро-9а-азациклолента[Ь]трифенилен-3,13- диола гидрохлорид
Соединение 2	(12аК,13К)-5,б,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола гидрохлорид
Соединение 3	(12а5,133)-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а- азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола гидрохлорид
Соединение 4	[12а5,133)-б-фтор-9,10,11,12,12а,13-гексагидро- 9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола гидрохлорид
Соединение 5	гидрохлорид сложного (12аЗ,133)-3-гидрокси-б,7диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9аазациклопента[Ъ]трифенилен-13-илового эфира уксусной кислоты
Соединение 6	6,7-диметокси-12а-метил-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола гидрохлорид
Соединение 7	(3)-13-амино-б,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13- гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорид
Соединение 8	¢12аЗ,133)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ы трифенилен-3,13диола гидрохлорид
Соединение 9	(12аЗ,133)-б,7-изопропилендиокси- 9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а- азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола гидрохлорид

- 29 019927

Таблица 19

Соединение	Название соединения
Соединение 10	(12а8,135)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13- гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-

	диола гидрохлорид
Соединение 11	(5)-б,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро- 9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорид
Соединение 12	(Р.) -б, 7-диметокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро- 9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорид
Соединение 13	(5)-б,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13- гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорид
Соединение 14	(5)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро- 9а-аэациклопента[Ь]трифенилен-3-ола гидрохлорид
Соединение 15	(12а5,135)-2,3-диметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-аэациклопента[Ь]трифенилен-6,13диола гидрохлорид
Соединение 16	(8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 17	(5)-б,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро- 9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола сульфат
Соединение 18	(8)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13- гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 19	(К)-б,7-диметокси-9,10,11, 12,12а,13-гексагидро- 9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 21	(5)-2-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклогтента [Ь] трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 22	(5)-4-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 23	¢5)-2,4-дихлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат

Таблица 20

Соединение	Название соединения
Соединение 24	(8)-4-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13- гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ол
Соединение 25	(5)-2-фтор-6,7-диметокси-9,10,11, 12,12а,13гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат
Соединение 26	(5)-6,7-диметокси-2,4-диметил- 9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а- азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола метансульфонат

Пример 2.

Ингибирующее действие в отношении активности ΝΕκΒ. Действие фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению на активность ΝΕκΒ изучали с помощью люциферазного метода анализа. Клетки карциномы толстой кишки человека 8\У480 трансфектировали плазми

- 30 019927 дой ρΝΕκΒ-Ьис (81та1адепе), которая представляет собой репортерный вектор, в котором пятикратная тандемная дупликация чувствительного к ΝΕκΒ элемента (NВΕ) включена выше гена люциферазы с использованием ЫроГес(атте 2000 (1пуйтодеп Сотротайоп) в соответствии с приложенной инструкцией по применению. Затем клетки выращивали в среде ВРМ11640, содержащей 10% ΕΒ8, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 0,5 мг/мл С418 для получения клеток 8\У480 с геном люциферазы, экспрессия которого регулируется устойчиво внесенным в них NВΕ (клетки 8^480/NВΕ-^ис). По аналогии клетки 8\У480 трансфектировали вектором рСЬ3-Соп1то1 (Рготеда Сотротайоп), который представляет собой репортерный вектор, в котором промотор 8У40 включен выше гена люциферазы для получения клеток 8\У480 с геном люциферазы, экспрессия которого регулируется устойчиво внесенным в них промотором 8У40 (клетки 8\У480/8У40-Еис). Клетки 8^480/NВΕ-^ис или 8\У480/8У40-Еис суспендировали в среде ВРМ11640, содержащей 10% ΕΒ8, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (10% ЕВ8/ВРМ11640), и затем высевали в 96-луночный микропланшет с последующим выращиванием в условиях 5% СО₂ при 37°С (5000 клеток/лунку). После выращивания в течение ночи добавляли соединение по настоящему изобретению с последующим выращиванием в течение 1 ч. Затем добавляли 50 нг/мл ΤΝΕα (8щша-Л1апс11 Сотротайоп) с последующим выращиванием в течение четырех часов. После добавляли реагент 8(еаау-С1о Ьисйегаке Лккау (Рготеда Сотротайоп) и регистрировали интенсивность люминесценции с помощью 8рес£гаМах М5е (Мо1еси1аг Оеу1се5. 1пс.) для измерения внутриклеточной активности лициферазы. Следует отметить, что действие соединения по настоящему изобретению в отношении активности ΝΕκΒ или активности промотора 8У40 была представлена в виде 1С₅₀ (концентрация тестируемого соединения, требующаяся для 50% ингибирования индукции экспрессии люциферазы). Результаты представлены ниже.

Таблица 21

Соединение	Ингибирующее действие в отношении ΝΕκΒ, 1Сз₀ (нг/мл)	Ингибирующее действие в отношении промотора 5У40, 1С₅о (нг/мл)
Соединение 1	667,7	>10000
Соединение 2	1,0	>1000
Соединение 3	172,6	>10000
Соединение 4	285,7	>10000
Соединение 5	27,0	>100
Соединение 6	1924,2	>10000
Соединение 7	468,0	>10000
Соединение 8	8,4	>10000
Соединение 9	521, 6	>10000
Соединение 10	4,1	>100
Соединение 11	1,2	>10
Соединение 12	18,1	>10000
Соединение 13	48,4	>10000
Соединение 14	4,7	>1000
Соединение 15	2,0	>10000
Соединение 21	5,4	>1000
Соединение 22	0,41	>100
Соединение 25	1,6	>1000
Соединение 26	59,7	>10000

РЦТС 2400 >10000

рцтс

2400

>10000

Как представлено выше, фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению продемонстрировало сильное ингибирующее действие в отношении активности ΝΕκΒ. Хотя в настоящем эксперименте в качестве лекарственного средства положительного контроля использовании дитиокарбамат пирролидина (РОТС), который, как известно, обладает ингибирующей активностью в отношении ΝΕκΒ, все изученные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали более сильное ингибирующее действие в отношении ΝΕκΒ ПО сравнению с РОТС. В то же время было показано, что указанные соединения не влияли на активность промотора 8У40, что указывает на то, что они специфично воздействовали на ΝΕκΒ.

- 31 019927

Пример 3. Ингибирующее действие на пролиферацию раковых клеток.

Изучали действие фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению на пролиферацию клеток карциномы толстой кишки человека 8^480, клеток НТ-29 и клеток немелкоклеточного рака легкого А549. Клетки 8ХУ480 суспендировали в 10% ΡΒ8/ΚΡΜΙ1640, а затем высевали в 96-луночный микропланшет с последующим выращиванием в условиях 5% СО₂ при 37°С (2000 клеток/лунку). Клетки А549 и клетки НТ-29 каждые суспендировали в среде ΌΜΕΜ, содержащей 10% ΡΒ8, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (10% ΡΒ8/ΌΜΕΜ) и среде ΌΜΕΜ Ρ-12 НАМ, содержащей 10% ΡΒ8, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (10% ΡΒ8/ΌΜΕΜ Ρ12 НАМ), а затем высевали в 96-луночные микропланшеты с последующим выращиванием в условиях 5% СО₂ при 37°С (1000 клеток/лунку). После выращивания в течение ночи добавляли соединение по настоящему изобретению с последующим выращиванием в течение 48 ч (клетки 8^480) и 96 ч (клетки А549 и клетки НТ-29). После выращивания число жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием Те!гаСо1ог ΟΝΕ (8е1кадаки Согрогабои) в соответствии с приложенной инструкцией по применению. Результаты выражали в виде концентрации тестируемого соединения, требующейся для 50% ингибирования пролиферации клеток (ΙΟ₅₀).

Таблица 22

Соединение	Ингибирующее	Ингибирующее	Ингибирующее
	действие на	действие на	действие на
	пролиферацию	пролиферацию	пролиферацию
	ЗИ480,	НТ-29,	А549,
	1С₅о (нг/мл)	1Сьо (нг/мл)	1С₅о (нг/мл)
Соединение 1	1969,2	637,0	560,0
Соединение 2	3,6	4,7	2,5
Соединение 3	405,3	140,4	107,5
Соединение 4	503,0	218,2	152,2
Соединение 5	5,0	2, 3	0, 5
Соединение 6	3123,5	839, 0	757,0
Соединение 7	2340, 6	243, С	265, 0
Соединение 8	26, 7	46,9	19,3
Соединение 9	1955,0	184,0	350,2
Соединение 10	6Е	0,47	0,27
Соединение 11	3, 8	0,62	0,024
Соединение 12	50,4	50,4	12,7
Соединение 13	38,7	260,5	48,2
Соединение 14	15, 4	12,1	2,1
Соединение 15	4,2	56, 6	34,0
Соединение 21	6,7	6,8	8,0
Соединение 22	0, 60	4,1	0,71
Соединение 25	3,1	7,0	2,6
Соединение 26	32,1	50, 0	100,2

Как представлено выше, фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению продемонстрировало сильное ингибирующее действие на пролиферацию клеток 8\У480, клеток НТ-29 и клеток А549.

Пример 4. Противоопухолевый эффект на мышах с пересаженными клетками мышиной фибросаркомы Μеι11 А.

Противоопухолевый эффект фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению ίη у1уо изучали с использованием мышей с пересаженными клетками мышиной фибросаркомы ΜеΐЬ А. Клетки ΜеΐЬ А пересаживали подкожно в паховую область самцов мышей Βа1Ь/с в возрасте 7 недель (2,5х10⁵ клеток/мышь). Затем на 1, 5 и 9 сутки внутривенно вводили соединение по настоящему изобретению. Контрольной группе вводили физиологический раствор в качестве растворителя. На 21 сутки после пересадки клеток опухоль вырезали и измеряли ее массу, а затем рассчитывали степень ингибирования роста опухоли ΙΚ (%) по следующей формуле:

Степень ингибирования роста опухоли ΙΚ (%) = (1-масса опухоли в группе с введением препарата/масса опухоли в контрольной группе) х 100.

- 32 019927

Результаты представлены ниже.

Таблица 23

*Р < 0,05, * **Р < 0,01; достоверное различие по сравнению с контролем (критерий Даннетта).

Как представлено выше, фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению продемонстрировало противоопухолевое действие на мышах с пересаженными клетками мышиной фибросаркомы Мс111 А.

Пример 5. Противоопухолевый эффект на мышах с пересаженными клетками карциномы толстой кишки человека НСТ116.

Противоопухолевый эффект фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению ίη νίνο изучали с использованием мышей с пересаженными клетками карциномы толстой кишки человека НСТ116. Клетки НСТ116 пересаживали подкожно в паховую область самцов голых мышей Ва1Ь/с в возрасте 6 недель (2х10⁶ клеток/мышь). На 1-5 и 8-12 сутки после того, как объем опухоли, подсчитанный как 1/2аЬ² (а и Ь обозначают большую и меньшую оси опухоли, соответственно), достигал приблизительно 100 мм³ (сутки 0), вводили соединение по настоящему изобретению (интраперитонеальное введение). Контрольной группе вводили 5% раствор глюкозы в качестве растворителя. На 21 сутки после пересадки клеток опухоль вырезали и измеряли ее массу, а затем рассчитывали степень ингибирования роста опухоли 1К (%). Результаты представлены ниже.

Таблица 24

Соединение	Общая доза (мг/кг)	Степень ингибирования роста опухоли ΙΚ (%)
Соединение 16	100	35,7**‘
200	48,7***

*Р < 0,05, **Р < 0,01, ***Р < 0,001; достоверное различие по сравнению с контролем (критерий Даннетта).

Как представлено выше, фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению продемонстрировало противоопухолевое действие на мышах с пересаженными клетками карциномы толстой кишки человека НСТ116.

Пример 6. Противоопухолевый эффект на мышах с пересаженными клетками промиелоцитарного лейкоза человека НЬ-60.

Противоопухолевый эффект фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению ίη νίνο изучали с использованием мышей с пересаженными клетками промиелоцитарного лейкоза человека НЬ-60. Клетки НЬ-60 пересаживали подкожно в паховую область самцов голых мышей Ва1Ь/с в возрасте 6 недель (2х10⁶ клеток/мышь). На 1, 5 и 9 сутки после того, как подсчитанный объем опухоли достигал приблизительно 100 мм³ (сутки 0), внутривенно вводили соединение по настоящему изобретению. Контрольной группе вводили 5% раствор глюкозы в качестве растворителя. На 15 сутки после пересадки клеток опухоль вырезали и измеряли ее массу, а затем рассчитывали степень ингибирования роста опухоли 1К (%). Как представлено на фиг. 1, в результате было показано, что фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение демонстрирует противоопухолевый эффект на мышах с пересаженными клетками промиелоцитарного лейкоза человека НЬ-60. Было обнаружено, что значения степени ингибирования роста опухоли 1К (%) в группах, получивших соединение в суммарной дозе 50 и 100 мг/кг, составили 57,4% (р<0,01 относительно контрольной группы) и 96,8% (р<0,001 относительно контрольной группы), соответственно.

Пример 7. Противовоспалительный эффект на мышах с отеком уха, индуцированным ТРА.

Противовоспалительный эффект фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению ίη νίνο изучали с использованием мышей с отеком уха, индуцированным 12миристат-13-ацетатом форбола (ТРА). Соединение по настоящему изобретению (соединение 11) вводили интраперитонеально самцам мышей 1СК в возрасте 6 недель, и через 30 мин наносили на переднюю и заднюю поверхности правого уха (5 мкг/ухо) ТРА (Б1дша-А1бг1сЬ СогрогаБоп), растворенный в ацетоне. Через 4 ч после нанесения ТРА измеряли толщину ушной раковины с использованием индикаторного

- 33 019927 толщиномера (ΘζαΡί МГд Со. Мб.). Контрольной группе вводили 5% раствор глюкозы в качестве растворителя. Как представлено на фиг. 2, в результате было показано, что фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению (соединение 11) демонстрирует зависящий от дозы противовоспалительный эффект на мышах с отеком уха, индуцированным ТРА.

Пример 8. Токсикологический тест на животных.

С целью оценки токсичности фенантроиндолизидинового алкалоидного соединения по настоящему изобретению в отношении животных соединение по настоящему изобретению внутривенно вводили мышам с пересаженными клетками мышиной фибросаркомы Мс111 А (суммарные дозы 25 и 50 мг/кг) на 1, 5 и 9 сутки после дня пересадки (сутки 0), и наблюдали за его влиянием на выживаемость мышей в течение 3 недель после начального введения. Также одновременно на мышах оценивали токсичность известных фенантроиндолизидиновых алкалоидных соединений, а именно (12а8,138)-6,7-диметокси9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола (известное соединение 1; см. ΑΘ01/023384) и (12а8,138)-3,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-13-ола (известное соединение 2; см. Р1ап1а Меб., 2 002, 68: 186-188). Контрольной группе вводили физиологический раствор в качестве растворителя. Результаты представлены в нижеприведенных таблицах.

Таблица 25

Соединение	Суммарная доза (мг/кг)	Показатель смертности
Растворитель	0	0/5
Известное соединение 1	25	0/5
50	5/5
Известное соединение 2	25	2/5
50	5/5
Соединение 1	25	0/5
50	0/5
Соединение 3	25	0/5
50	0/5
Соединение 5	25	0/5
50	0/5
Соединение 6	25	0/5
50	0/5
Соединение 8	25	0/5
50	0/5

Соединение 9	25	0/5
50	0/5
Соединение 10	25	0/5
50	0/5
Соединение 11	25	0/5
50	0/5
Соединение 12	25	0/5
50	0/5

Таблица 26

Соединение	Суммарная доза (мг/кг)	Показатель смертности
Соединение 13	25	0/5
50	0/5
Соединение 15	25	0/5
50	0/5

Как показано выше, все мыши выжили в группе, в которой вводили соединение по настоящему изобретению. Напротив, все мыши погибли в группе, в которой вводили 50 мг/кг известных фенантроин

- 34 019927 долизидиновых алкалоидных соединений (известные соединения 1 и 2). Особенно в случае с известным соединением 2, некоторые мыши погибли в группе, в которой вводили 25 мг/кг соединения. Исходя из представленных выше результатов, было показано, что фенантроиндолизидиновое алкалоидное соединение по настоящему изобретению обладает сниженной токсичностью на животных по сравнению с известными соединениями 1 и 2.

Пример 9. Приготовление таблеток.

Представленные ниже компоненты смешивали, и таблетировали полученную смесь.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль:

в котором

К¹ представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена;

К² представляет собой гидроксильную группу или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

К³ представляет собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6 или атом галогена;

К⁴ представляет собой атом водорода или алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

К⁵ представляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6, атом галогена или гидроксильную группу;

К⁶ представляет собой атом водорода, алкилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6; или К⁵ и К⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу или изопропилидендиоксигруппу;

К⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; и К⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или алкилкарбонилоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 6;

при условии исключения следующих случаев: случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода; К² и К⁸ представляют собой гидроксильные группы и К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют 8 1 3 4 7 8 собой метоксигруппы и К представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К , К , К , К и К представляют собой атомы водорода и К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда К¹, 3 4 7 2 5 8

К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁸ представляют собой гидроксильные группы и К⁶ представляет собой метоксигруппу; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К² и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁵ и К⁸ представляют собой гидроксильные группы; случая, когда К¹, К³, К⁴, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода, К² и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К², К⁴ и К⁵представляют собой метоксигруппы и К³, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода и К⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶ и К⁷ представ- 35 019927 ляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда К¹, Я² и Я⁵представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁶представляют собой атомы водорода, Я⁷ представляет собой метильную группу и Я⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁴ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я² и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ представляет собой изопропилоксигруппу, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я² представляет собой изопропилоксигруппу и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой изопропилоксигруппу; случая, когда Я¹ и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я² представляет собой гидроксильную группу и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁸ представляет собой ацетоксигруппу; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁸ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой ацетоксигруп1 2 5 3 4 5 7 пу; и случая, когда Я , Я и Я представляют собой метоксигруппы, Я , Я , Я и Я представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой ацетоксигруппу.
2. Соединение или его соль по п.1, в котором Я¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, атом хлора или атом фтора;

Я² представляет собой гидроксильную группу или метоксигруппу;

Я³ представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора или атом фтора;

Я⁴ представляет собой атом водорода или метоксигруппу;

Я⁵ представляет собой атом водорода, метоксигруппу, этоксигруппу, атом фтора или гидроксильную группу;

Я⁶ представляет собой атом водорода, метоксигруппу или этоксигруппу;

или Я⁵ и Я⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют метилендиоксигруппу или изопропилидендиоксигруппу;

Я⁷ представляет собой атом водорода или метильную группу и

Я⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу или ацетоксигруппу; при условии исключения следующих случаев: случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода; Я² и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют

8 1 3 4 7 8 собой метоксигруппы и Я представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я , Я , Я , Я и Я представляют собой атомы водорода и Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы; случая, когда Я¹,
3 4 7 2 5 8

Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я², Я⁵ и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я⁶ представляет собой метоксигруппу; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁵ и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы; случая, когда Я¹, Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я², Я⁴ и Я⁵представляют собой метоксигруппы, и Я³, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я², Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹ и Я² представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы и Я³, Я⁴, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁷ представляют собой атомы водорода и Я⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁶ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴ и Я⁶представляют собой атомы водорода, Я⁷ представляет собой метильную группу и Я⁸ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁴, Я⁷ и Я⁸представляют собой атомы водорода и Я⁵ представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я² и Я⁴ представляют собой метоксигруппы, Я³, Я⁶, Я⁷ и Я⁸ представляют собой атомы водорода и Я⁵представляет собой гидроксильную группу; случая, когда Я¹, Я⁵ и Я⁶ представляют собой метоксигруппы, Я² и Я⁸ представляют собой гидроксильные группы и Я³, Я⁴ и Я⁷ представляют собой атомы водорода; случая, когда Я¹ представляет собой изопропилоксигруппу, Я² и Я⁵ представляют собой метоксигруп

- 36 019927 пы и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К² представляет собой изопропилоксигруппу и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода и К⁵ представляет собой изопропилоксигруппу; случая, когда К¹ и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К² представляет собой гидроксильную группу и К³, К⁴, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹ и К² представляют собой метоксигруппы и К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷ и К⁸ представляют собой атомы водорода; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу; случая, когда К¹, К³, К⁴ и К⁸ представляют собой атомы водорода, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы и К⁷ представляет собой метильную группу; случая, когда К¹, К², К⁵ и К⁶ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу; и случая, когда К¹, К² и К⁵ представляют собой метоксигруппы, К³, К⁴, К⁶ и К⁷ представляют собой атомы водорода и К⁸ представляет собой ацетоксигруппу.

3. Соединение или его соль по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (1), имеет конформацию, представленную следующей формулой (2):

к¹ где значения групп К^!-К⁸ являются аналогичными вышеописанным.
4. Соединение или его соль по п.3, в котором К⁸ в формуле (2) представляет собой атом водорода.
5. Соединение или его соль, выбранные из группы, состоящей из (12а8,138)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13- диола;

(12аК,13К)-5,6,7-триметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диол;

(12а8,138)-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (12а8,138)-6-фтор-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (12а8,138)-3-гидрокси-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен13-илового эфира уксусной кислоты;
6,7-диметокси-12а-метил-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (8)-13-амино-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (12а8,138)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13диола;

(12а8,138)-6,7-изопропилидендиокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен3,13-диола;

(12а8,138)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3,13-диола; (8)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3 -ола; (К)-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-6,7-метилендиокси-9,10,11,12,12а, 13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-6,7-диэтокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (12а8,138)-2,3-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-6,13-диола; (8)-2-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-4-хлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-2,4-дихлор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-4-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; (8)-2-фтор-6,7-диметокси-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола; и (8)-6,7-диметокси-2,4-диметил-9,10,11,12,12а,13-гексагидро-9а-азациклопента[Ь]трифенилен-3-ола.

6. Лекарственное средство для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ядерного фактора-кВ (ΝΕκΒ), содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-5.
7. Ингибитор ΝΕΚΒ, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-5.
8. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΕκΒ, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-5.
9. Противораковое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-5.
10. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний, со

- 37 019927 держащее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-5.
11. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΡκΒ, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-5 для получения профилактического или терапевтического средства для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΡκΒ.
13. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-5 для получения противоракового средства.
14. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-5 для получения профилактического или терапевтического средства для лечения воспалительного заболевания.
15. Способ предупреждения или лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью ΝΡκΒ, включающий введение соединения или его соли по любому из пп.1-5.
16. Способ предупреждения или лечения рака, включающий введение соединения или его соли по любому из пп.1-5.
17. Способ предупреждения или лечения воспалительного заболевания, включающий введение соединения или его соли по любому из пп.1-5.