KR101708511B1

KR101708511B1 - 페난트로인돌리지딘 화합물 및 이것을 유효 성분으로 하는 ＮＦκＢ 저해제

Info

Publication number: KR101708511B1
Application number: KR1020117008932A
Authority: KR
Inventors: 다카시 이케다; 세이고 사와다; 다카시 야에가시; 다케시 마츠자키; 슈스케 하시모토; 류타 야마자키
Original assignee: 가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2017-02-20
Also published as: CA2740810A1; JP5583590B2; WO2010047127A1; NZ592392A; EA019927B1; US9174979B2; EP2351754A1; KR20110081199A; US20110201638A1; AU2009307581A1; AU2009307581B2; EA201170596A1; CN105037357A; EP2351754B1; JPWO2010047127A1; ES2541589T3; CA2740810C; CN102186849A; EP2351754A4

Abstract

우수한 NFκB 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공한다.
하기 식 (1)

[식 중, R¹은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ; R² 는 수산기 또는 저급 알킬옥시기를 나타내고 ; R³은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ; R⁴ 는 수소 원자 또는 저급 알킬옥시기를 나타내고 ; R⁵ 는 수소 원자, 저급 알킬옥시기, 할로겐 원자, 수산기, R⁶과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ; R⁶ 은 수소 원자, 저급 알킬옥시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ; R⁷ 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ; R⁸은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다 (단, R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 등을 제외한다)] 로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

페난트로인돌리지딘 화합물 및 이것을 유효 성분으로 하는 ＮＦκＢ 저해제{PHENANTHROINDOLIZIDINE COMPOUND AND NFκB INHIBITOR CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 Nuclear Factor-κB (이하, NFκB 라고 하는 경우도 있다) 저해제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, NFκB 를 저해하는 신규 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다.

NFκB 는, NFκB 패밀리의 멤버인 p50, p65/RelA, c-Rel, Rel-B 및 p52 의 여러 가지 조합으로부터 형성되는 이량체로서 존재한다. 이 중, 가장 잘 알려져 있는 이량체는, 50 kDa 서브 유닛 (p50) 및 65 kDa 서브 유닛 (p65) 으로 이루어지는 헤테로 다이머이다.

당해 헤테로 다이머는, 통상은 세포질 내에서 inhibitor of NFκB (IκB) 와 결합하여 불활성인 상태로 존재하고 있는데, 염증성 사이토카인이나 세포 증식 인자 등에 의해 세포가 자극되면, AKT 시그널 전달 경로 등을 통해 IκB 키나아제가 활성화되고, 이것이 IκB 의 인산화를 일으키고, 인산화된 IκB 는, 유비퀴틴화를 받아 프로테아솜에 의해 분해되고, 그 결과, NFκB 는 IκB 로부터 멀어져 핵내로 이행하고, NFκB 응답 배열에 결합하여 여러 가지 표적 유전자의 전사를 활성화한다.

당해 표적 유전자에는, 염증이나 면역 반응에 관계하는 것이 다수 포함되어 있고 (비특허문헌 1), NFκB 의 활성화는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 염증성 장질환, 아토피성 피부염, 천식 등의 질환에 관여하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 2).

또, HIV 등의 여러 가지 바이러스가 숙주 세포에서 NFκB 를 활성화하는 것이 알려져 있고, NFκB 가 바이러스의 감염에 기여하고 있는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 3 및 4).

또한, 최근에는, 여러 가지 종양에 있어서, NFκB 가 항상 활성화되어 있는 경우가 많은 것이 알려져 있고, NFκB 가, 발암, 전이, 아포토시스 저항성이나 세포 증식 등, 암의 진전이나 항암제 치료에 대한 저항성에 관계하는 여러 가지 유전자의 발현 유도에도 관여하고 있을 가능성이 있는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 5 및 6).

또, NFκB 가, 허혈성 심질환 (비특허문헌 7), 알츠하이머병 (비특허문헌 8), 패혈증 (비특허문헌 9) 이나 메타볼릭 신드롬 (비특허문헌 10) 등의 질환에도 관여하고 있는 것이 알려져 있다.

따라서, NFκB 를 저해하는 화합물은, 만성 염증성 질환, 자기 면역 질환, 바이러스성 질환, 면역성 질환, 신규 암 치료 및 기타 NFκB 활성화에서 기인되는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하고, 활발하게 개발되고 있다.

한편, 하기 식 (A) 로 나타내는 틸로포린이나 그 아날로그는, 페난트로인돌리지딘알카로이드라고 불리고, 주로 Asclepiadaceae 과의 식물 (Tylophora 속, Vincetoxicum 속, Pergularia 속, Cynanchum 속) 에서 얻어지는 화합물이다 (비특허문헌 11).

또, 상기 Tylophora 속의 몇 개의 식물이, 항염증약, 항천식약, 항아메바약의 원료로서 알려져 있다 (비특허문헌 12). 또한, 틸로포린은 강력한 세포 장해 활성을 나타내는 것이 알려져 있고, 합성법에 관한 연구도 정력적으로 전개되고 있다 (비특허문헌 13). 또한, 당해 페난트로인돌리지딘알카로이드 중, 하기 식 (B) 로 나타내는 틸로크레브린은, 중추 독성을 갖는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 14). 또한, 최근에는, 하기 식 (C) 및 (D) 로 나타내는 틸로포린아날로그가, NCI60 암종 패널 시험에서 일관적으로 강력한 세포 장해 활성을 발휘하는 것 및 그 작용 기전이 기존의 항종양제와는 상이한 것이 알려져 있다 (비특허문헌 15). 또한, 곤충 유래의 페난트로인돌리지딘알카로이드인 하기 식 (E) 로 나타내는 화합물은, 강력한 세포 상해 활성을 갖는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 16).

또, 페난트로인돌리지딘알카로이드는, 전사 인자인 NFκB 가 개재되는 전사를 억제하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 15).

[화학식 1]

Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 17, 3-9 N. Engl. J. Med. 1997, 336, 1066-1071 Nature 1987, 326, 711-713 Semin. Cancer Biol. 1997, 8, 121-129 Oncogene 1999, 18, 6938-6947 Cell Death Differ. 2006, 13, 738-747 Nat Med. 1997, 3, 894-899 J. Neural Transm. Suppl. 1997, 49, 125-134 J Crit Care. 1995, 10, 198-212 Obes Res. 2004, 12, 180-186. The Alkaloids, Chemistry and Biological Perspectives 1987, pp55-132 Phytochemisty 1990, 3327-3330 Synthesis 2001, 2365-2378 Anticancer Agents Based on Natural Product Models 1980, pp465-487 Cancer Research 2004, 678-688 J. Med. Chem. 2001, 1833-1836 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 4338-4342

따라서, 본 발명의 과제는 우수한 NFκB 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

상기와 같이, 페난트로인돌리지딘알카로이드는, 강력한 세포 장해 활성이나 흥미로운 작용 기전을 가짐에도 불구하고, 이들 알칼로이드를 사용한 계통적 또한 포괄적인 생물 활성의 평가, 특히 in vivo 에서의 항종양 활성의 평가에 관한 보고는 거의 존재하지 않는다 (비특허문헌 15, 비특허문헌 17).

그래서, 본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이, 우수한 NFκB 저해 작용, 항종양 작용, 항염증 작용을 갖고, 또한 부작용이 적고, 또한 용해성이 우수한 점에서 항암제 등의 의약으로서 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 식 (1)

[화학식 2]

[식 중, R¹ 은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;

R² 는 수산기 또는 저급 알킬옥시기를 나타내고 ;

R³ 은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;

R⁴ 는 수소 원자 또는 저급 알킬옥시기를 나타내고 ;

R⁵ 는 수소 원자, 저급 알킬옥시기, 할로겐 원자, 수산기, R⁶ 과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;

R⁶ 은 수소 원자, 저급 알킬옥시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;

R⁷ 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ;

R⁸ 은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 저급 알킬카르보닐옥시기를 나타내는

(단, R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵ 및 R⁸이 수산기이고, R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵및 R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁴및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴ 및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R² 및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁸이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁶이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁴가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우를 제외한다)] 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 NFκB 항진성 질환, 암 또는 염증성 질환의 예방 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 우수한 NFκB 저해 작용, 항암 작용, 항염증 작용을 갖고, 부작용이 적고, 용해성이 우수하므로, 의약, NFκB 저해제, 항암제 (암의 증식 또는 전이), 항암제 내성, 염증성 질환 (관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장질환 등), 심혈관계 질환 (허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착 등), 폐선유증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 바이러스성 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬 등의 NFκB 항진성 질환의 예방·치료제로서 유용하다. 보다 구체적으로는 항암제, 각종 염증성 질환의 예방 치료제로서 유용하다.

도 1 은 본 발명 화합물의 인간 전골수성 백혈병 HL-60 세포 이식 마우스에 있어서의 항종양 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 본 발명 화합물의 TPA 유발 귓바퀴 부종 마우스에 있어서의 항염증 효과를 나타내는 도면이다.

일반식 (1) 중, R¹로는, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기 및 할로겐 원자를 들 수 있고, 수소 원자 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

당해 저급 알킬기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기가 바람직하다.

또, 당해 저급 알킬옥시기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬옥시기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 특히 메톡시기가 바람직하다.

또한, 당해 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 특히 염소 원자, 불소 원자가 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R¹로는, 수소 원자, 메틸기, 메톡시기, 염소 원자 또는 불소 원자가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R²로는, 수산기 및 저급 알킬옥시기를 들 수 있고, 수산기 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

당해 저급 알킬옥시기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬옥시기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 특히 메톡시기가 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R²로는, 수산기 또는 메톡시기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R³으로는, 수소 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 들 수 있고, 수소 원자 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

또, 당해 저급 알킬기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기가 바람직하다.

또한, 당해 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 특히 염소 원자 또는 불소 원자가 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R³으로는, 수소 원자, 메틸기, 염소 원자 또는 불소 원자가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R⁴로는, 수소 원자, 저급 알킬옥시기를 들 수 있고, 수소 원자 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R⁴로는 수소 원자 또는 메톡시기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R⁵로는, 수소 원자, 저급 알킬옥시기, 할로겐 원자, 수산기, R⁶과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 및 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 들 수 있고, 수소 원자, 수산기, R⁶과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기, R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

당해 저급 알킬옥시기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬옥시기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 특히 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.

또, 당해 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 특히 불소 원자가 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R⁵로는, 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 불소 원자, 수산기, R⁶과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R⁶으로는, 수소 원자, 저급 알킬옥시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 들 수 있고, 수소 원자, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기, R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기, 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R⁶으로는, 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R⁷로는, 수소 원자, 저급 알킬기를 들 수 있고, 수소 원자 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R⁷로는, 수소 원자 또는 메틸기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R⁸로는, 수소 원자, 수산기, 아미노기, 저급 알킬카르보닐옥시기를 들 수 있고, 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 이하의 관능기가 특히 바람직하다.

당해 저급 알킬카르보닐옥시기로는, 탄소수 1∼6 의 알킬카르보닐옥시기를 들 수 있는데, 구체적으로는, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기 등을 들 수 있고, 특히 아세톡시기가 바람직하다.

즉, 일반식 (1) 중, R⁸로는, 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세톡시기가 특히 바람직하다.

일반식 (1) 중, R¹이 수소 원자이고 ;

R²가 수산기이고 ; R³이 수소 원자이고 ; R⁴가 수소 원자이고 ; R⁵가 메톡시기이고 ; R⁶이 메톡시기이고 ; R⁷이 수소 원자이고 ; R⁸이 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 식 (1) 의 화합물은 2 개 (R⁷및 R⁸이 치환되는 탄소 원자) 의 입체 중심을 갖는다. 이들 입체 중심은 R 형, S 형 중 어느 입체도 취할 수 있으므로, 4 종류의 입체 이성체가 존재할 수 있다. 그러나, 모든 입체 이성체, 및 입체 이성체의 다양한 조합의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.

이성체로는, 예를 들어 (R⁷=S, R⁸=S-체), (R⁷=R, R⁸=R-체), (R⁷=S, R⁸=R-체), (R⁷=R, R⁸=S-체) 를 들 수 있는데, NFκB 를 강하게 저해하고, 바람직하지 않은 부작용을 유도하지 않는 점에서, (R⁷=S, R⁸=S-체) 가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, NFκB 를 강하게 저해하고, 바람직하지 않은 부작용을 유도하지 않는 점에서, 하기 식 (2) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 보다 바람직하다.

[화학식 3]

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 상기와 동일]

또한, 식 (1) 로 나타내는 화합물이, 식 (2) 로 나타내는 입체 구조를 갖는 경우에는, NFκB 를 강하게 저해하고, 바람직하지 않은 부작용을 유도하지 않는 점에서, R⁸ 은, 수소 원자가 바람직하다.

본 발명에 있어서는, (12aS,13S)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(12aR,13R)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(12aS,13S)-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(12aS,13S)-6-플루오로-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

아세틱애시드(12aS,13S)-3-하이드록시-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-13-일에스테르 ;

6,7-디메톡시-12a-메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(S)-13-아미노-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(12aS,13S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(12aS,13S)-6,7-이소프로필리덴디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(12aS,13S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;

(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(R)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(12aS,13S)-2,3-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-6,13-디올 ;

(S)-2-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-4-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-2,4-디클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-4-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-2-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

(S)-6,7-디메톡시-2,4-디메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;

에서 선택되는 화합물 또는 그 염을 특히 바람직한 구체예로서 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 일반식 (1) 또는 (2) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 약학적으로 허용할 수 있는 염이면 되고, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 피로황산염, 메타인산염 등의 무기산염 ; 시트르산염, 옥살산염, 벤조산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 글루타르산염, 술폰산염 (예를 들어, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염) 등의 유기산염 ; 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 다음의 반응식에 따라서 제조할 수 있다 (일반식 (1) 또는 (2) 에 있어서, R⁷=H, R⁸=OH 인 화합물 (화합물 j), R⁷=R⁸=H 인 화합물 (화합물 l) 을 예시한다).

[화학식 4]

[화학식 5]

(식 중, R¹∼R⁶은 상기와 동일한 기를 나타내거나, 반응에 관여하는 관능기가 존재하는 경우에는 적당히 보호되어 있어도 된다)

즉, 벤즈알데히드와 벤질시아니드를 반응시켜 화합물 (a) 를 얻고, 이것을 고리화하여 화합물 (b) 로 하고, 이어서 시아노기의 환원에 의해 알데히드 (c) 로 하였다. 카르보닐기의 환원에 의해 알코올 (d) 로 하고, 브롬화함으로써 (e) 를 얻었다. (e) 와 글루타민산에스테르를 반응시키고, 계속되는 고리화에 의해 (f) 로 하였다. (f) 를 가수분해하고 (g), 분자내 아실화에 의해 (h) 로 하였다. 카르보닐기의 환원에 의해 (i) 로 하고, 계속되는 락탐의 환원에 의해 R⁸에 수산기를 갖는 페난트로인돌리지딘 (j) 가 얻어진다. 화합물 (i) 의 R⁸의 수산기를 환원적으로 제거함으로써 (k) 로 하고, 계속되는 락탐의 환원에 의해 R⁸이 수소 원자인 페난트로인돌리지딘 (l) 이 얻어진다.

벤즈알데히드와 벤질시아니드의 반응은, 염기 존재하, 알코올 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서 염기의 구체예로는, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등을 들 수 있다.

화합물 (a) 의 고리화는 요오드, 산화프로필렌의 존재하, 광조사에 의해 실시하는 것이 바람직하다. 또, 바나듐 (V), 또는 탈륨 (III) 으로 처리하는 고리화 반응을 사용해도 된다.

화합물 (b) 의 환원은 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 반응시킴으로써 실시하는 것이 바람직하다. 또, 화합물 (c) 의 환원은 수소화붕소나트륨을 반응시킴으로써 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (d) 의 브롬화는 트리에틸아민 존재하, 3 브롬화인을 반응시킴으로써 실시하는 것이 바람직하다. 또한 트리페닐포스핀 존재하, 4 브롬화탄소를 작용시켜도 된다.

화합물 (e) 의 L-글루타민산디이소프로필에스테르와의 아미노화-락탐화는 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 실시하고, 얻어진 아미노화물을 메탄올 등의 알코올 중, 아세트산 등의 산을 작용시킴으로써 실시하는 것이 바람직하다. 여기서 D-글루타민산디이소프로필에스테르를 사용한 경우, 대응하는 거울상 이성체가 얻어진다.

화합물 (f) 의 가수분해는 메탄올 등의 용매 중, 염기를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 여기서 염기의 구체예로는, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.

화합물 (g) 의 분자내 Friedel-Crafts 반응은 염화메틸렌 등의 용매 중, 염화옥살릴에 의해 계중에서 산염화물로 유도하고, 이어서 루이스산으로 처리함으로써 실시하는 것이 바람직하다. 여기서 루이스산의 구체예로는, 염화주석, 염화알루미늄 등을 들 수 있다.

화합물 (h) 의 환원은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소트리세컨더리부틸리튬 등의 환원제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 입체 선택적인 환원을 실시하기 위해서는 수소화붕소트리세컨더리부틸리튬 등의 환원제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (i) 의 락탐의 환원은 보란, 수소화알루미늄리튬 등의 환원제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.

화합물 (i) 의 수산기의 환원은 산과 환원제의 조합에 의해 실시하는 것이 바람직하다. 산으로는 트리플루오로아세트산, 보론트리플루오라이드-디에틸에테르 착물 등이 바람직하다. 환원제로는 트리에틸실란이 바람직하다.

화합물 (k) 의 락탐의 환원은 보란, 수소화알루미늄리튬 등의 환원제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.

식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 우수한 NFκB 저해 작용, 항종양 작용 및 항염증 작용을 갖는다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 염은, 의약, NFκB 저해제, 항암제 (암의 증식 또는 전이), 항암제 내성, 염증성 질환 (관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장질환 등), 심혈관계 질환 (허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착 등), 폐선유증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 바이러스성 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬 등의 NFκB 항진성 질환의 예방·치료제로서 유용하다.

본 발명에 있어서, 「NFκB 저해제」란, NFκB 에 대한 저해 작용을 갖는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 보다 구체적으로는, 후술하는 실시예 2 의 방법에 의해 구해지는 NFκB 활성에 대한 저해 작용의 IC₅₀ 값이 2000 ng/㎖ 이하인 것이 바람직하고, 500 ng/㎖ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 100 ng/㎖ 이하인 것이 특히 바람직하다.

또, 후술하는 실시예 3 의 방법에 의해 구해되는 암 세포의 증식에 대한 억제 작용의 IC₅₀ 값이 2000 ng/㎖ 이하인 것이 바람직하고, 500 ng/㎖ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 100 ng/㎖ 이하인 것이 특히 바람직하다.

식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 의약으로서 사용하는 경우에는, 당해 화합물 또는 그 염은, 1 종을 단독으로 사용해도, 또는 복수를 조합하여 사용해도 된다. 나아가서는, 치료상 유리해지는 다른 화합물과 병용해도 되고, 당해 다른 화합물의 작용 기작은 본 발명의 화합물과 동일해도 되고, 또한 상이해도 된다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우에는, 임의의 투여 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 당의정, 환제, 세립제, 산제, 분제 (粉劑), 서방성 제제, 현탁액, 에멀션제, 시럽제, 유제, 동결 건조제, 액제 및 엘릭시르제 등의 경구제 ; 정맥내 주사용, 근육내 주사용, 피하 주사용 또는 점적 주사용 등의 주사제, 도포제 또는 첩부제 등의 외용제, 좌제, 수액, 경피, 경점막, 경비, 흡입 및 볼루스 등의 비경구제를 들 수 있다.

또, 의약으로서 사용하는 경우의 제제는, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있고, 본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 단독으로 사용해도 되고, 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 사용해도 된다. 당해 약학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 계면 활성제, 활택제, 유동성 촉진제, 교미제, 착색제, 향료, 희석제, 살균제, 삼투압 조정제, pH 조정제, 유화제, 방부제, 안정화제, 흡수 보조제, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 습윤제, 증점제, 광택제, 활성 증강제, 항염증제, 등장화제, 무통화제, 교취제 등을 들 수 있다.

결합제로는, 예를 들어 전분, 덱스트린, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 하이드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골을 들 수 있다.

붕괴제로는, 예를 들어 전분, 하이드록시프로필스타치, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다.

계면 활성제로는, 예를 들어 라우릴황산나트륨, 대두 레시틴, 자당지방산에스테르, 폴리소르베이트 80 을 들 수 있다.

활택제로는, 예를 들어 탤크, 납 (蠟) 류, 수소 첨가 식물유, 자당지방산에스테르, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄, 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다.

유동성 촉진제로는, 예를 들어 경질 무수 규산, 건조 수산화알루미늄겔, 합성 규산알루미늄, 규산마그네슘을 들 수 있다.

희석제로는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 수용액, 올리브유, 참기름, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다.

또, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 전신 투여하는 경우에는, 투여 형태로는, 주사제 또는 경구제가 바람직하고, 주사제로는 특히 정맥내 주사가 바람직하다. 이 경우, 피하, 근육내 또는 복강내와 같은 다른 주사 경로를 사용하는 것, 담즙산염 또는 부신산 또는 다른 계면 활성제와 같은 침투제를 사용하는 경점막 또는 경피 투여를 할 수 있다. 이들 의약품 조성물의 투여는 국소적인 것이어도 되고, 고약, 파스타, 겔 등의 형태이어도 된다.

또, 본 발명의 NFκB 저해제는, 상기와 같은 의약품으로서 사용하는 것뿐만 아니라, 음식품 등으로서 사용할 수도 있다. 이 경우에는, 본 발명 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 또는 그 염을 그대로, 또는 여러 가지 영양 성분을 첨가하여, 음식품 중에 함유시키면 된다. 이 음식품은, 암의 증식 또는 전이, 항암제 내성, 염증성 질환 (관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장질환 등), 심혈관계 질환 (허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착 등), 폐선유증, 당뇨병, 자기 면역 질환, 바이러스성 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬 등의 개선, 예방 등에 유용한 보건용 식품 또는 식품 소재로서 이용할 수 있고, 이들 음식품 또는 그 용기에는, 상기 효과를 갖는다는 취지를 표시해도 된다. 구체적으로 본 발명의 NFκB 저해제를 음식품에 배합하는 경우에는, 음식품으로서 사용 가능한 첨가제를 적절히 사용하고, 관용의 수단을 사용하여 식용에 적합한 형태, 예를 들어 과립상, 입상, 정제, 캡슐, 페이스트 등으로 성형해도 되고, 또한 여러 가지 식품, 예를 들어 햄, 소시지 등의 식육 가공품, 어묵, 치쿠와 (으깬 생선살을 가는 대나 놋쇠 등 금속의 막대에 감듯이 발라서 굽거나 찐 식품) 등의 수산 가공품, 빵, 과자, 버터, 분유, 발효 음식품에 첨가하여 사용하거나, 물, 과즙, 우유, 청량 음료, 차 음료 등의 음료에 첨가하여 사용해도 된다. 또, 음식품에는 동물의 사료도 포함된다.

또한, 음식품으로는, 유효 성분인 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 또는 그 염을 함유하는 발효유, 유산균 음료, 발효 두유, 발효 과즙, 발효 식물액 등의 발효유 제품이 바람직하게 사용된다. 이들 발효유 음식품의 제조는 정법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 발효유는, 살균한 유 (乳) 배지에 유산균이나 비피더스균을 접종 배양하고, 이것을 균질화 처리하여 발효유 베이스를 얻는다. 이어서 별도 조제한 시럽 용액 및 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 또는 그 염을 첨가 혼합하고, 호모게나이저 등으로 균질화하고, 추가로 플레이버를 첨가하여 최종 제품으로 할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 발효유는, 플레인 타입, 소프트 타입, 후르츠 플레이버 타입, 고형상, 액상 등의 어느 형태의 제품으로 할 수도 있다.

본 발명의 NFκB 저해제의 유효 성분인 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 또는 그 염을 사용할 때의 투여량에 엄격한 제한은 없다. 대상자나 적용 질환 등의 다양한 사용 양태에 따라 얻어지는 효과가 상이하므로, 적절히 투여량을 설정하는 것이 바람직한데, 그 바람직한 투여량은 1 일당 1 ㎎∼10 g, 보다 바람직하게는 10 ㎎∼1 g 이다.

또, 본 발명의 NFκB 저해제는, 인간을 포함한 모든 포유 동물에게 적용할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드는, 하기 공정 1∼10 의 반응 경로에 따라서 합성하였다. R 로 나타낸 치환기 중 반응을 실시하는 데에 있어서 보호가 필요한 경우에는, 적절한 보호기를 사용하여 반응을 실시하였다.

[화학식 6]

합성예 1

R¹∼R⁶이 이하의 기로 나타내는 화합물을 합성하였다. 공정 1∼10 의 조작을 이하에 나타낸다.

공정 1 : 스틸벤의 합성

가지형 플라스크 중, 3,4,5-트리메톡시벤질시아니드 5.0 g (24.1 mmol) 과 4-하이드록시벤즈알데히드 5.1 g (24.1 mmol, 1.0 eq.) 의 에탄올 150 ㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하, 실온 교반하 나트륨에톡사이드 160 ㎎ (2.4 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가하고, 가열 환류하였다 (유욕 (油浴) 온도 : 85 ℃). 3 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 빙랭하였다. 석출된 고체를 부흐너 깔때기 및 흡인병으로 흡인 여과하고, 메탄올 100 ㎖ (2 회) 로 세정하였다. 60 ℃ 에서 감압하 건조시켜 담황색 분말로서 9.3 g (97 %) 을 얻었다.

공정 2 : 광유기 전자 고리형 반응에 의한 페난트렌의 합성

광반응 용기 중, 스틸벤 4.0 g (10.0 mmol) 의 아세토니트릴 7 ℓ 용액에 실온 교반하 아르곤을 약 10 분간 불어 넣었다. 10 분 후 요오드 2.5 g (10.0 mmol, 1.0 eq.), 프로필렌옥사이드 28 ㎖ (400.0 mmol, 40 eq.) 를 첨가하고, 실온 교반하 광조사하였다. 72 시간 조사 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 500 ㎖ 에 녹이고, 포화 티오황산나트륨 1 ℓ, 포화 식염수 500 ㎖ 로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 부흐너 깔때기 및 흡인병으로 흡인 여과하고, 메탄올 50 ㎖ (2 회) 로 세정하였다. 60 ℃ 에서 감압하 건조시켜 담갈색 분말로서 2.6 g (64 %) 을 얻었다.

공정 3 : 디이소부틸알루미늄하이드라이드에 의한 시아노기의 환원

가지형 플라스크 중, 시아니드 1.6 g (3.9 mmol) 의 염화메틸렌 200 ㎖ 용액에, 아르곤 분위기하 빙랭 교반하, 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 1.0 M 염화메틸렌 용액 5.1 ㎖ (5.1 mmol, 1.3 eq.) 를 적하하였다. 적하 중에 황색 현탁액이 되었다. 빙랭한 채 1 시간, 실온에서 3 시간 교반 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 빙랭시키고, 10 % 염산 100 ㎖ 를 천천히 첨가하였다. 현탁 상태가 되기 때문에 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 용해시키고, 유기층을 분리 후, 수층을 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로 황색 고체로서 1.4 g (90 %) 을 얻었다.

공정 4 : 수소화붕소나트륨에 의한 알데히드의 환원

가지형 플라스크 중, 알데히드 1.4 g (3.5 mmol) 의 메탄올 40 ㎖, 1,4-디옥산 80 ㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하 빙랭 교반하, 수소화붕소나트륨 148 ㎎ (3.9 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하였다. 1 시간 후 원료의 소실을 확인하고, 반응액에 포화 식염수 100 ㎖ 를 첨가하였다. 추가로 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액을 첨가하여 완전한 용액으로 한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로써 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써 담갈색 고체로서 1.5 g (quant) 을 얻었다.

공정 5 : 수산기의 브롬화

가지형 플라스크 중, 아르곤 분위기하, 알코올 1.5 g (3.5 mmol) 의 클로로포름 50 ㎖ 현탁액에 트리에틸아민 492 ㎕ (3.5 mmol, 1 eq.) 를 첨가하고, 빙랭 교반하 3 브롬화인 336 ㎕ (3.5 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 2 시간 후 원료의 소실을 확인하고, 물 30 ㎖ 를 천천히 적하하였다. 30 분 후 석출된 고체를 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 녹이고, 유기층을 분리 후, 수층을 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써 1.6 g (95 %) 을 얻었다.

공정 6 : 글루타민산 단위의 도입

가지형 플라스크 중, 브로마이드 783 ㎎ (1.7 mmol) 의 DMF 20 ㎖, 벤젠 20 ㎖ 용액에, L-글루타민산디이소프로필에스테르 491 ㎎ (2.1 mmol, 1.25 eq.), 탄산칼륨 588 ㎎ (4.3 mmol, 2.5 eq.) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 가열 교반하였다. 2 시간 후 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 빙랭 후, 물 100 ㎖, 포화 식염수 100 ㎖ 를 첨가하였다. 추가로 아세트산에틸 200 ㎖ 를 첨가한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각각 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써 아미노화된 미정제 생성물을 얻었다.

이 미정제 생성물의 메탄올 16 ㎖, 1,4-디옥산 16 ㎖, 아세트산 8 ㎖ 용액을 45 ℃ 에서 교반하였다. 16 시간 후 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 방랭 후, 포화 식염수 100 ㎖ 를 첨가하였다. 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조금씩 첨가하고, 수층을 약염기성으로 하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산:아세트산에틸 = 1:1). 백색 고체로서 153 ㎎ (15 %) 을 얻었다.

공정 7 : 피로글루타민산에스테르의 가수분해

가지형 플라스크 중, 에스테르 153 ㎎ (0.3 mmol) 의 메탄올 10 ㎖, 1,4-디옥산 20 ㎖ 용액에, 실온 교반하 수산화칼륨 수용액 (KOH : 70 ㎎ (1.2 mmol, 4.5 eq.), H₂O : 5 ㎖) 을 첨가하였다. 1 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류 수용액에, 빙랭 교반하 1 mol/ℓ 염산을 소량씩 첨가하여 pH = 2∼3 으로 하였다. 석출된 백색 고체를 부흐너 깔때기 및 흡인병으로 흡인 여과하고, 정제수 50 ㎖ (2 회) 로 세정하였다. 리시버를 별도의 흡인병으로 바꾸고, 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 용해시켰다. 얻어진 용액을 분액 깔때기에 옮기고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써 황색∼백색 고체로서 114 ㎎ (81 %) 을 얻었다. 공정 5∼7 의 결과를 이하에 나타낸다.

공정 8 : 분자내 Friedel-Crafts 아실화 반응

가지형 플라스크 중, 카르복실산 114 ㎎ (0.2 mmol) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하 실온 교반하, 옥살릴클로라이드 41 ㎕ (0.5 mmol, 2.0 eq.), DMF 1 방울을 첨가하였다. 1 시간 후, 염화주석 (IV) 의 1.0 M 염화메틸렌 용액 690 ㎕ (0.7 mmol, 3.0 eq.) 를 천천히 첨가하였다. 적하 후, 가열 환류하고, 4 시간 후 원료의 소실을 확인하였다. 반응 혼합물 (갈색∼등색 현탁액) 을 빙랭시키고, 1 mol/ℓ 염산 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액을 첨가하여 용액으로 한 후, 유기층을 1 mol/ℓ 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각각 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (클로로포름-메탄올 = 50:1). 황색 고체로서 70 ㎎ (60 %) 을 얻었다.

공정 9 : 수소화붕소트리세컨더리부틸리튬에 의한 케톤의 디아스테레오 선택적 환원

가지형 플라스크 중, 케톤 70 ㎎ (0.15 mmol) 의 THF 20 ㎖ 용액에 -78 ℃, 아르곤 분위기하, 수소화붕소트리세컨더리부틸리튬 1.0 M THF 용액 300 ㎕ (2.0 eq.) 를 첨가하였다. 1 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액에 포화 염화암모늄수를 첨가하여 켄치하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (클로로포름-메탄올 = 100:1). 갈색 고체로서 39 ㎎ (52 %) 을 얻었다. 공정 8 및 9 의 결과를 이하에 나타낸다.

공정 10 : 락탐의 환원

가지형 플라스크 중, 락탐 40 ㎎ (0.08 mmol) 의 THF 30 ㎖ 용액에, 아르곤 분위기하 빙랭 교반하 BH₃·THF 의 1.0 M THF 용액 320 ㎕ (0.32 mmol, 4.0 eq.) 를 적하하였다. 2 시간 후에 원료의 소실을 확인하고, 반응 용액을 빙랭시키고 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 49 ㎕ (0.32 mmol, 4.0 eq.) 를 교반하 첨가하였다. 16 시간 후, 아민-보란 착물의 소실을 확인 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (클로로포름-메탄올 = 50:1). 백색 고체로서 16 ㎎ (38 %) 을 얻었다.

yield : 38 %, 98.9 %ee (HPLC 조건 B)

상기 공정 6 에 있어서, L-글루타민산디이소프로필에스테르 대신에, D-글루타민산이소프로필에스테르를 사용하여 반응을 실시하고, 그 후의 공정을 상기와 동일하게 반응을 실시하고, 거울상 이성체를 얻었다. 이하의 거울상 이성체도 동일하게 제조하였다.

<거울상 이성체> (화합물 2)

yield : 13 %, 95.8 %ee

합성예 2

R¹∼R⁶이 이하의 기로 나타내는 화합물을 합성하였다. 조작과 각 조작의 수율을 이하에 나타낸다.

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

합성예 3

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

공정 11 : 벤질에테르의 수소화 분해

공정 10 에서 얻어진 화합물 25 ㎎ (0.06 mmol) 의 메탄올 10 ㎖ 현탁액에 10 % 팔라듐탄소 5 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하 교반하였다. 24 시간 후에 원료의 소실을 확인하고, 셀라이트 여과에 의해 팔라듐탄소를 제거하였다. 여과액을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 40:1) 로 정제하였다. 백색 고체로서 7 ㎎ (28.6 %) 을 얻었다. [α]_D ²⁸+124.0 (c=0.28, CHCl₃)

합성예 4

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

합성예 5

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5, 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

스틸벤의 합성법이 상기 서술한 것과는 상이한 유도체의 합성 경로를 상기 공정 12∼17 에 의해 합성하였다. 공정 17 이후에는 상기 서술한 공정 5 이후와 동일한 반응 조건이다.

[화학식 7]

합성예 6

공정 12 : 스틸벤의 합성

3,4-이소프로필리덴디옥시페닐아세트산 8.6 g (41.4 mmol), 4-벤질옥시벤즈알데히드 13.2 g (62.2 mmol, 1.5 eq.), 트리에틸아민 8.6 ㎖ (62.2 mmol, 1.5 eq.), 무수 아세트산 20 ㎖ (207 mmol, 5 eq.) 를 가지형 플라스크 중에 첨가하고, 가열 교반하였다. 6 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액을 방랭 후, 물을 첨가하여 켄치하였다. 묽은 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 5:1→1:1) 로 정제함으로써 유상물로서 7.5 g (44.8 %) 을 얻었다.

공정 13 : 메틸에스테르화

가지형 플라스크 중, 아르곤 분위기하에서 원료의 카르복실산 7.3 g (18.4 mmol) 의 염화메틸렌 70 ㎖ 용액에 염화옥살릴 2.4 ㎖ (27.5 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. 30 분 후, 산클로라이드가 생성되는 것을 확인하고, 반응 온도를 0 ℃ 로 한 후 메탄올 3 ㎖ (73.6 mmol, 4 eq.) 를 첨가하였다. 1 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액에 포화 식염수를 첨가하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 모은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물로서 8.8 g (quant) 을 얻었다.

공정 14 : 광유기 전자 고리형 반응에 의한 페난트렌의 합성

광반응 용기 중, 스틸벤 8.7 g (18.4 mmol) 의 아세토니트릴 7 ℓ 용액에 실온 교반하 아르곤을 약 10 분간 불어 넣었다. 10 분 후 요오드 4.7 g (18.4 mmol, 1.0 eq.), 프로필렌옥사이드 52 ㎖ (736.0 mmol, 40 eq.) 를 첨가하고, 실온 교반하 광조사하였다. 72 시간 조사 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 500 ㎖ 에 녹이고, 포화 티오황산나트륨 1 ℓ, 포화 식염수 500 ㎖ 로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 부흐너 깔때기 및 흡인병으로 흡인 여과하고, 메탄올 50 ㎖ (2 회) 로 세정하였다. 60 ℃ 에서 감압하 건조시켜 담갈색 분말로서 6.3 g (66.5 %) 을 얻었다.

공정 17 : 에스테르의 환원

아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서, 가지형 플라스크 중의 메틸에스테르 900 ㎎ (2.2 mmol) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 1.0 M 톨루엔 용액 9.6 ㎖ (9.6 mmol, 4.4 eq.) 를 적하하였다. 1 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 1 M 염산을 천천히 첨가하여 켄치하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물 988 ㎎ (quant) 을 얻었다.

공정 5

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

공정 11

합성예 7

공정 15 : 아세토나이드의 탈보호

가지형 플라스크 중의 원료 2 g (4.8 mmol) 에 6 N 염산 20 ㎖, 아세트산 20 ㎖ 를 첨가하여 가열 환류하였다. 4 시간 후, 원료의 소실을 확인하여 반응액을 빙랭시켰다. 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 석출된 고체를 키리야마 깔때기로 여과하였다. 얻어진 개체를 감압하 건조시켜 956 ㎎ (52.9 %) 을 얻었다.

공정 16 : 페놀성 수산기의 에틸에테르화

가지형 플라스크 중, 디올 956 ㎎ (2.6 mmol) 의 아세톤 30 ㎖ 용액에 K₂CO₃2.2 g (15.6 mmol, 6 eq.), 에틸브로마이드 1.2 ㎖ (15.6 mmol, 6 eq.) 를 첨가하여 가열 환류하였다. 12 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 아세톤을 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 식염수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 로 정제함으로써 백색 고체로서 654 ㎎ (76.9 %) 을 얻었다.

공정 17

공정 5

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9

공정 10

공정 11

R²또는 R⁸에 알킬카르보닐옥시기를 갖는 페난트로인돌리지딘알카로이드는, 대응하는 수산기를 갖는 페난트로인돌리지딘알카로이드를 아실화함으로써 합성하였다. 합성 경로를 하기 공정 18, 19 에 나타낸다.

[화학식 8]

합성예 8

R''=CH₃ 으로 나타내는 상기 공정 18 및 19 를 거쳐 얻어지는 화합물을 합성하였다. 조작과 각 조작의 수율을 이하에 나타낸다 (화합물 5).

공정 18 : R², R⁸의 수산기의 디아실화

100 ㎖ 의 가지형 플라스크 중, 원료 (90 ㎎, 0.25 mmol) 의 염화메틸렌 (15 ㎖) 현탁액에 아르곤 분위기하 빙랭 교반하, 트리에틸아민 (1.4 ㎖, 40 eq.), 무수 아세트산 (0.95 ㎖, 40 eq.), 디메틸아미노피리딘 (3 ㎎, 0.1 eq.) 을 첨가하여 6 시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃만) 로 정제하였다. 담황색 고체로서 47 ㎎ (41.9 %) 을 얻었다.

99 %ee (HPLC 분석 조건 B), [α]_D ²⁹+156.9 (c=0.12, CHCl₃)

공정 19 : 페녹시에스테르의 가수분해

100 ㎖ 의 가지형 플라스크 중, 디아세틸체 (114 ㎎, 0.26 mmol) 의 메탄올/테트라하이드로푸란/물 (1:1:1) 용액 (6 ㎖) 에 빙랭 교반하, 탄산수소나트륨 (24 ㎎, 1.1 eq.) 을 첨가하였다. 원료의 소실을 확인 후, 아세트산에틸-헥산으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CHCl₃만→CHCl₃:MeOH = 200:1) 로 정제하였다. 황색 고체로서 83 ㎎ (78.4 %) 을 얻었다.

99 %ee (HPLC 분석 조건 B), [α]_D ²⁸+172.68 (c=0.11, CH₃OH:CHCl₃ = 1:1)

공정 9 에서 얻어진 화합물의 수산기 (일반식 (1) 또는 (2) 에 있어서의 R⁸의 위치의 수산기) 를 환원적으로 제거한 화합물의 합성법에 관해서 서술한다. 합성은 하기 공정 20, 21 에 따라서 실시하였다.

[화학식 9]

합성예 9

공정 20 및 21 을 거쳐, R¹∼R⁶이 이하의 기로 나타내는 화합물을 합성하였다. 조작과 각 조작의 수율을 이하에 나타낸다.

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5, 6

<거울상 이성체>

공정 7

공정 8

<거울상 이성체>

공정 9

<거울상 이성체>

공정 20 : 수산기의 환원적 제거

가지형 플라스크 중, 알코올 719 ㎎ (1.54 mmol) 의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 0 ℃, 아르곤 분위기하, 보론트리플루오라이드·디에틸에테르 착물 293 ㎕ (2.31 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. 5 분 후, 트리에틸실란 984 ㎕ (6.16 mmol, 4.0 eq.) 를 첨가하였다. 4 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액을 첨가하고, 완전한 용액으로 한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름-메탄올 = 4:1 용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (클로로포름-메탄올 = 50:1). 백색 고체로서 516 ㎎ (74 %) 을 얻었다.

<거울상 이성체>

공정 21 : 락탐의 환원 (조작은 공정 10 과 동일)

거울상 이성체 (화합물 12) 의 비시광도 (比施光度) [α]_D ²⁹-103.88 (c=0.1, CHCl₃)

합성예 10

공정 20 및 21 을 거쳐, 공정 11 에 의해 탈보호를 실시하여 R¹∼R⁶이 이하의 기로 나타내는 화합물을 합성하였다. 조작과 각 조작의 수율을 이하에 나타낸다.

공정 20

공정 21

공정 11

합성예 11

공정 20

공정 21, 11

합성예 12

R¹∼R⁶이 이하의 기로 나타내는 화합물을 각각 합성하였다. 조작과 각 조작의 수율을 이하에 나타낸다.

공정 1

공정 2

yield : 96.4 %

방향고리 상의 염소 원자에 관한 위치 이성체의 혼합물로서 단리

공정 3

yield : 86.3 %

공정 4

yield : 92.5 %

공정 5, 6

yield : 64.4 %

공정 7

yield : 72.4 %

공정 8

R¹=Cl, R³=H (화합물 21 유도체)

공정 9, 20

공정 21

공정 11 벤질기의 탈보호

합성예 13

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5, 6

공정 7

공정 8

공정 9, 20

공정 21

공정 11

합성예 14

공정 1

공정 2

yield : 55.6 %

불소 원자에 관한 위치 이성체의 혼합물로서 단리

공정 3

yield : quant.

불소 원자에 관한 위치 이성체의 혼합물로서 단리

공정 4

yield : 99.0 %

불소 원자에 관한 위치 이성체의 혼합물로서 단리

공정 5, 6

공정 7

공정 8

공정 9, 20, 21, 11

합성예 15

공정 1

공정 2

yield : 47 %

공정 3

공정 4

공정 5, 6

공정 7

공정 8

공정 9, 20

공정 21

합성예 16

일반식 (1) 또는 (2) 에 있어서의 R⁸의 위치에 아미노기를 갖는 화합물 (화합물 7) 은 하기와 같이 합성하였다.

[화학식 10]

공정 22 : 케톤의 옥심화

가지형 플라스크 중, 원료 200 ㎎ (0.43 mmol) 의 에탄올 (20 ㎖), 1,4-디옥산 (50 ㎖) 용액에, 피리딘 1 ㎖, 염산하이드록실아민 70 ㎎ (1.0 mmol, 2.3 eq.) 을 첨가하여 가열 환류하였다. 72 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 반응액에 물을 첨가하여 켄치하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 50:1→40:1) 로 정제함으로써, 목적물을 120 ㎎ (57.8 %) 얻었다.

공정 23 : 옥심, 락탐의 환원

아르곤 분위기하, 빙랭 교반하, 가지형 플라스크 중의 리튬알루미늄하이드라이드의 1.0 M THF 용액 440 ㎕ (0.44 mmol, 4 eq.) 에 원료 50 ㎎ (0.11 mmol) 의 THF 20 ㎖ 용액을 적하하고, 그 후 가열 환류하였다. 2 시간 후, 원료의 소실을 확인하고, 15 % 수산화나트륨 0.25 ㎖ 를 첨가하여 켄치하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:탄올 = 50:1→20:1) 로 정제함으로써 목적물을 31 ㎎ (60.1 %) 얻었다.

공정 11

합성예 17

일반식 (1) 또는 (2) 에 있어서의 R⁷의 위치에 메틸기를 갖는 화합물 (화합물 6) 은 공정 6 에서 사용하는 아미노산에스테르를 α-메틸글루타민산에스테르로 변경함으로써 합성할 수 있다.

[화학식 11]

공정 6

공정 7

공정 8

공정 9, 10

HPLC 분석 조건

칼럼 : Daicel CHIRALPAK AS-RH (5 ㎛, 4.6×150 ㎜)

이동상 : H₂O/아세토니트릴 혼액 (40:60)

유속 : 0.5 ㎖/min

검출 : 254 ㎚

칼럼 온도 : 40 ℃

측정 시간 : 30 분

칼럼 : Daicel CHIRALCEL OD-RH (5 ㎛, 4.6×150 ㎜)

이동상 : 20 mM 인산(나트륨) 완충액 (pH = 5.6)/아세토니트릴 혼액 (40:60)

유속 : 0.5 ㎖/min

검출 : 254 ㎚

온도 : 40 ℃

측정 시간 : 30 분

칼럼 : Daicel CHIRALPAK AS-RH (5 ㎛, 4.6×150 ㎜)

이동상 : H₂O/CH₃CN 혼액 (1:4)

유속 : 0.5 ㎖/min

검출 : 254 ㎚

칼럼 온도 : 40 ℃

칼럼 : Daicel CHIRALCEL OD-RH (5 ㎛, 4.6×150 ㎜)

이동상 : 20 mM 인산(나트륨) 완충액 (pH = 5.6)/CH₃CN 혼액 (1:4)

유속 : 0.5 ㎖/min

검출 : 254 ㎚

칼럼 온도 : 40 ℃

실시예 1

용해도 측정

In vivo 시험을 실시할 때에는 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물을 염으로서 사용하였다.

(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염 (화합물 11), (S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올황산염 (화합물 17), (S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염 (화합물 16) 및 아세틱애시드 (12aS,13S)-3-하이드록시-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-13-일에스테르메탄술폰산염 (화합물 20) 에 관해서 용해도 측정한 결과를 이하에 나타낸다.

화합물	용해도 (㎎/㎖)^*
11	4.0
16	14.9
17	4.4
20	10.2
^*5 % 글루코오스 수용액에 대한 용해도

상기 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 용매에 대하여 양호한 용해성을 나타내고, 특히, 메탄술폰산염을 5 % 글루코오스 수용액에 용해시킨 경우, 투여하는 데에 있어서 충분한 용해성 (> 10 ㎎/㎖) 을 나타냈다.

이상과 같이 합성한 화합물은 임의의 염으로서 생물 활성 시험에 사용하였다. 구체적으로는 이하에 나타내는 바와 같다.

또, 이하에 나타내는 화합물 16 과 17, 18, 19, 20 은, 각각 전술한 화합물 11, 13, 12, 5 와 구조가 동일하고 염의 종만이 상이한 것이므로, 이들의 합성 방법은 전술한 방법에 따른다.

화합물	화합물명
화합물 1	(12aS,13S)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 2	(12aR,13R)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 3	(12aS,13S)-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 4	(12aS,13S)-6-플루오로-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 5	아세틱애시드(12aS,13S)-3-하이드록시-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-13-일에스테르염산염
화합물 6	6,7-디메톡시-12a-메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 7	(S)-13-아미노-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염
화합물 8	(12aS,13S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 9	(12aS,13S)-6,7-이소프로필리덴디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염

화합물	화합물명
화합물 10	(12aS,13S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올염산염
화합물 11	(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염
화합물 12	(R)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염
화합물 13	(S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염
화합물 14	(S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올염산염
화합물 15	(12aS,13S)-2,3-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-6,13-디올염산염
화합물 16	(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 17	(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올황산염
화합물 18	(S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 19	(R)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 21	(S)-2-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 22	(S)-4-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 23	(S)-2,4-디클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염

화합물	화합물명
화합물 24	(S)-4-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올
화합물 25	(S)-2-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염
화합물 26	(S)-6,7-디메톡시-2,4-디메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올메탄술폰산염

실시예 2

NFκB 활성에 대한 저해 작용

NFκB 활성에 미치는 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 작용을 루시페라아제 어세이법에 의해 검토하였다. 인간 대장암 SW480 세포에, NFκB 응답 배열 (NFκB responsive element ; NRE) 의 5 회 탠덤 리피트를 루시페라아제 유전자의 상류에 삽입한 리포터 벡터 pNFκB-Luc Plasmid (Stratagene 사) 를 Lipofectamine 2000 (Invitrogen 사) 을 사용하여 첨부된 조작 순서에 따라서 트랜스펙션하고, 추가로 세포를 10 % FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.5 ㎎/㎖ G418 을 함유한 RPMI1640 배지에서 배양함으로써, NRE 로 발현 제어되는 루시페라아제 유전자를 안정 도입한 SW480 세포 (SW480/NRE-Luc 세포) 를 제조하였다. 동일하게 하여, SW480 세포에, SV40 프로모터를 루시페라아제 유전자의 상류에 삽입한 리포터 벡터 pGL3-Control Vector (Promega 사) 를 트랜스펙션함으로써, SV40 프로모터로 발현 제어되는 루시페라아제 유전자를 안정 도입한 SW480 세포 (SW480/SV40-Luc 세포) 를 제조하였다. SW480/NRE-Luc 세포 또는 SW480/SV40-Luc 세포를 10 % FBS, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배지 (10 % FBS/RPMI1640) 에 부유시키고, 96 웰 마이크로 플레이트에 파종하여 5 % CO₂, 37 ℃ 조건하에서 배양하였다 (5000 cells/well). 하룻밤 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하여 1 시간 배양하고, 추가로 50 ng/㎖ 의 TNFα (Sigma-Aldrich 사) 를 첨가하여 4 시간 배양 후, Steady-Glo Luciferase Assay 시약 (Promega 사) 을 첨가하고, 발광량을 SpectraMax M5e (Molecular Devices 사) 로 검출함으로써 세포 내의 루시페라아제 활성을 측정하였다. 또, 본 발명 화합물의 NFκB 활성 또는 SV40 프로모터 활성에 미치는 작용은, IC₅₀ 값 (루시페라아제의 발현 유도를 50 % 억제하는 피험 화합물의 농도) 으로 나타냈다. 결과를 이하에 나타낸다.

상기에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 NFκB 활성에 대하여 강력한 저해 작용을 나타냈다. 본 실험에서는, NFκB 저해 작용을 갖는 것이 알려진 피롤리딘디티오카르바메이트 (PDTC) 를 양성 대조약으로서 사용했지만, 검토한 본 발명 화합물의 모두가 PDTC 보다 강한 NFκB 저해 작용을 나타냈다. 한편, 이들 화합물은, SV40 프로모터 활성에는 영향을 주지 않는 점에서, NFκB 에 대하여 특이적으로 작용하는 것으로 나타났다.

실시예 3

암 세포의 증식에 대한 억제 작용

인간 대장암 SW480 세포, HT-29 세포 및 인간 비소세포폐암 A549 세포의 증식에 미치는 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 작용을 검토하였다. SW480 세포는, 10 % FBS/RPMI1640 에 부유시키고, 96 웰 마이크로 플레이트에 파종하여 5 % CO₂, 37 ℃ 에서 배양하였다 (2000 cells/well). A549 세포 및 HT-29 세포는, 각각 10 % FBS, 100 U/㎖ 페니실린과 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지 (10 % FBS/DMEM) 및 10 % FBS, 100 U/㎖ 페니실린과 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM F-12HAM 배지 (10 % FBS/DMEM F12HAM) 에 부유시키고, 96 웰 마이크로 플레이트에 파종하여 5 % CO₂, 37 ℃ 에서 배양하였다 (1000 cells/well). 하룻밤 배양 후, 본 발명 화합물을 첨가하여 추가로 48 시간 (SW480 세포) 및 96 시간 (A549 및 HT-29 세포) 배양하였다. 배양 후, TetraColor ONE (생화학 공업) 을 사용하여, 첨부한 조작 순서에 따라서 생세포수를 측정하였다. 결과는, 세포 증식을 50 % 억제하는 피험 화합물의 농도 (IC₅₀) 로 나타냈다.

상기에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 SW480 세포, HT-29 세포 및 A549 세포의 증식에 대하여 강력한 억제 작용을 나타냈다.

실시예 4

마우스 선유육종 Meth A 세포 이식 마우스에 있어서의 항종양 효과

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 in vivo 에서의 항종양 효과를 마우스 선유육종 Meth A 세포 이식 마우스를 사용하여 검토하였다. 수컷, 7 주령의 BALB/c 마우스의 서경부 피하에 Meth A 세포를 이식 후 (2.5×10⁵ cells/mouse), 1, 5 및 9 일째에 본 발명의 화합물을 정맥 내에 투여하였다. 대조군에는 용매인 생리 식염액을 투여하였다. 세포 이식 후 21 일째에 종양을 적출하여 중량을 측정한 후, 다음 식에 의해 종양 증식 저지율 IR (%) 을 구하였다.

종양 증식 저지율 IR (%) = (1-투여군의 종양 중량/대조군의 종양 중량)×100

그 결과를 이하에 나타낸다.

상기로부터, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 마우스 선유육종 Meth A 세포 이식 마우스에 있어서 항종양 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.

실시예 5

인간 대장암 HCT116 세포 이식 마우스에 있어서의 항종양 효과

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 in vivo 에서의 항종양 효과에 관해서 인간 대장암 HCT116 세포 이식 마우스를 사용하여 검토하였다. 수컷, 6 주령의 BALB/c 누드 마우스의 서경부 피하에 HCT116 세포를 이식 후 (2×10⁶ cells/mouse), 1/2ab² (a 는 종양의 장경, b 는 단경) 로부터 구한 추정 종양 체적이 약 100 ㎣ 에 도달한 시점 (0 일째) 부터 1∼5 및 8∼12 일째 (복강내 투여) 에 본 발명의 화합물을 투여하였다. 대조군에는 용매인 5 % 글루코오스 용액을 투여하였다. 21 일째에 종양을 적출하여 중량을 측정한 후, 종양 증식 저지율 IR (%) 을 산출하였다. 결과를 이하에 나타낸다.

상기로부터, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 인간 대장암 HCT116 세포 이식 마우스에 있어서 항종양 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.

실시예 6

인간 전골수성 백혈병 HL-60 세포 이식 마우스에 있어서의 항종양 효과

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 in vivo 에서의 항종양 효과에 관해서 인간 전골수성 백혈병 HL-60 세포 이식 마우스를 사용하여 검토하였다. 수컷, 6 주령의 BALB/c 누드 마우스의 서경부 피하에 HL-60 세포를 이식 후 (2×10⁶ cells/mouse), 추정 종양 체적이 100 ㎣ 전후에 도달한 시점 (0 일째) 부터 1, 5 및 9 일째에 본 발명의 화합물을 정맥 내에 투여하였다. 대조군에는 용매인 5 % 글루코오스 용액을 투여하였다. 15 일째에 종양을 적출하여 중량을 측정한 후, 종양 증식 저지율 IR (%) 을 산출하였다. 그 결과, 도 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은 인간 전골수성 백혈병 HL-60 세포 이식 마우스에 있어서 항종양 효과를 발휘하는 것으로 나타나고, 총 투여량 50 및 100 ㎎/㎏ 투여군에서의 종양 증식 저지율 IR (%) 은, 각각 57.4 % (p<0.01 vs 대조군) 와 96.8 % (p<0.001 vs 대조군) 였다.

실시예 7

TPA 유발 귓바퀴 부종 마우스에 있어서의 항염증 효과

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 in vivo 에서의 항염증 효과에 관해서 phorbol 12-myristate 13-acetate (TPA) 유발 귓바퀴 부종 마우스를 사용하여 검토하였다. 수컷, 6 주령의 ICR 마우스에 본 발명의 화합물 11 을 복강 내에 투여하고, 그 30 분 후, 아세톤에 용해한 TPA (Sigma-Aldrich 사) 를 마우스의 오른쪽 귀 표리에 도포하였다 (5 ㎍/ear). TPA 도포로부터 4 시간 후, 귓바퀴의 두께를 다이얼 시크니스 게이지 (오자키 제작소) 를 사용하여 측정하였다. 또, 대조군에는 용매인 5 % 글루코오스 용액을 투여하였다. 그 결과, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 11 은 TPA 유발 귓바퀴 부종을 투여량에 의존하여 억제하고, 항염증 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.

실시예 8

동물 독성 시험

본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물의 동물에 대한 독성을 조사할 목적으로, 마우스 선유육종 Meth A 세포 이식 마우스에 본 발명 화합물을 이식일 (0 일째) 부터 1, 5 및 9 일째에 정맥 내에 투여하고 (총 투여량 25 및 50 ㎎/㎏), 투여 개시부터 3 주간 마우스의 생존에 미치는 영향을 관찰하였다. 또한, 동시에, 이미 알려진 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물인 (12aS,13S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 (공지 화합물 1 ; WO01/023384 참조) 및 (12aS,13S)-3,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-13-올 (공지 화합물 2 ; Planta Med., 2002, 68 : 186-188 참조) 의 마우스에 대한 독성에 관해서도 검토하였다. 대조군에는 용매인 생리 식염액을 투여하였다. 결과를 이하의 표에 나타낸다.

상기로부터, 본 발명 화합물의 투여군에서는 모든 마우스가 생존하였다. 한편, 이미 알려진 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물 (공지 화합물 1 및 공지 화합물 2) 에 관해서는, 50 ㎎/㎏ 투여군에서 모든 마우스가 치사되고, 특히 공지 화합물 2 에 관해서는 25 ㎎/㎏ 투여군에서도 치사 마우스가 관찰되었다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 페난트로인돌리지딘알카로이드 화합물은, 공지 화합물 1 및 공지 화합물 2 보다 동물에 대한 독성이 경감되어 있는 것으로 나타났다.

실시예 9

정제의 제조

이하에 나타내는 성분을 혼화하고, 그 혼화물을 타정하였다.

Claims

하기 식 (1)
[화학식 1]

[식 중, R¹ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
R² 는 수산기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기를 나타내고 ;
R³ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
R⁴ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기를 나타내고 ;
R⁵ 는 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기, 할로겐 원자, 수산기, R⁶ 과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁶ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁷ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고 ;
R⁸ 은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다
(단, R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵ 및 R⁸이 수산기이고, R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵및 R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁴및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴ 및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R² 및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁸이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁶이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁴가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ;
R¹, R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자인 경우 ; R¹이 이소프로필옥시기이고, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R⁵가 메톡시기이고, R²가 이소프로필옥시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 이소프로필옥시기인 경우 ; R¹및 R⁵가 메톡시기이고, R²가 수산기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우를 제외한다)]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
삭제
제 1 항에 있어서,
R¹이 수소 원자, 메틸기, 메톡시기, 염소 원자 또는 불소 원자를 나타내고 ;
R²가 수산기 또는 메톡시기를 나타내고 ;
R³이 수소 원자, 메틸기, 염소 원자 또는 불소 원자를 나타내고 ;
R⁴가 수소 원자 또는 메톡시기를 나타내고 ;
R⁵가 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 불소 원자, 수산기,
R⁶과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁶이 수소 원자, 메톡시기, 에톡시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁷이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R⁸이 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세톡시기를 나타내는
(단, R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁸이 수산기이고, R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵및 R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁵ 및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁸이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁶이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁴가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ;
R¹, R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자인 경우 ; R¹이 이소프로필옥시기이고, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R⁵가 메톡시기이고, R²가 수산기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우를 제외한다) 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
식 (1) 로 나타내는 화합물이 하기 식 (2)
[화학식 2]

[식 중, R¹ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
R² 는 수산기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기를 나타내고 ;
R³ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고 ;
R⁴ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기를 나타내고 ;
R⁵ 는 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기, 할로겐 원자, 수산기, R⁶ 과 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁶과 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁶ 은 수소 원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬옥시기, R⁵와 함께 형성하는 메틸렌디옥시기 또는 R⁵와 함께 형성하는 이소프로필리덴디옥시기를 나타내고 ;
R⁷ 은 수소 원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고 ;
R⁸ 은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬카르보닐옥시기를 나타낸다
(단, R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵ 및 R⁸이 수산기이고, R⁶이 메톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵및 R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁴및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴ 및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R² 및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁸이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁶이 수소 원자이고, R⁷이 메틸기이고, R⁸이 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ; R¹, R²및 R⁴가 메톡시기이고, R³, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 수산기인 경우 ;
R¹, R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R²및 R⁸이 수산기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자인 경우 ; R¹이 이소프로필옥시기이고, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R⁵가 메톡시기이고, R²가 이소프로필옥시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자이고, R⁵가 이소프로필옥시기인 경우 ; R¹및 R⁵가 메톡시기이고, R²가 수산기이고, R³, R⁴, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹및 R²가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소 원자인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R³, R⁴및 R⁸이 수소 원자이고, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R⁷이 메틸기인 경우 ; R¹, R², R⁵및 R⁶이 메톡시기이고, R³, R⁴및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우 ; R¹, R²및 R⁵가 메톡시기이고, R³, R⁴, R⁶및 R⁷이 수소 원자이고, R⁸이 아세톡시기인 경우를 제외한다)]
로 나타내는 입체 구조를 갖는 화합물 또는 그 염.
제 4 항에 있어서,
식 (2) 중의 R⁸이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
하기에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
(12aS,13S)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(12aR,13R)-5,6,7-트리메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(12aS,13S)-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(12aS,13S)-6-플루오로-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
아세틱애시드(12aS,13S)-3-하이드록시-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-13-일에스테르 ;
6,7-디메톡시-12a-메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(S)-13-아미노-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(12aS,13S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(12aS,13S)-6,7-이소프로필리덴디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(12aS,13S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3,13-디올 ;
(S)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(R)-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-6,7-메틸렌디옥시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-6,7-디에톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(12aS,13S)-2,3-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-6,13-디올 ;
(S)-2-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-4-클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-2,4-디클로로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-4-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-2-플루오로-6,7-디메톡시-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
(S)-6,7-디메톡시-2,4-디메틸-9,10,11,12,12a,13-헥사하이드로-9a-아자-시클로펜타[b]트리페닐렌-3-올 ;
제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장 질환, 허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착, 폐섬유증, 당뇨병, 자가 면역 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 의약.
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제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항암제.
제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선 및 염증성 장질환으로 이루어진 군에서 선택되는 염증성 질환 예방 또는 치료제.
제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장 질환, 허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착, 폐섬유증, 당뇨병, 자가 면역 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선, 염증성 장 질환, 허혈성 질환, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty : 경피적 관동맥 형성술) 후의 혈관 재협착, 폐섬유증, 당뇨병, 자가 면역 질환, 알츠하이머병, 패혈증 및 메타볼릭 신드롬으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료제 제조를 위한, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
항암제 제조를 위한, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
관절 류머티즘, 변형성 관절증, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 건선 및 염증성 장질환으로 이루어진 군에서 선택되는 염증성 질환 예방 또는 치료제 제조를 위한, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
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