CN101918405B - 13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。

Description

13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及一种13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。
背景技术
菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。在美国国家癌症研究院(NCI)抗肿瘤筛选中发现，这类生物碱对于60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量(GI50)在10-8M水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。
(+)-13a-(S)-去氧娃儿藤宁(已申请化合物专利，申请号200610076298.X)是分离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹中一个菲并吲哚里西啶生物碱，具有很强的抗肿瘤活性，对于人口腔上皮癌细胞KB和人结肠癌细胞HCT-8的IC50分别是0.13μM和0.26μM。
对这类化合物抗肿瘤活性的作用机理的研究表明，其对于细胞的DNA和RNA以及蛋白质的合成皆有影响(Bioorg Med Chem Lett.2006，16：4300-4304.)，但是进一步分子药理学的研究表明，其作用机理与临床应用的各种抗肿瘤药的作用机理截然不同，这类化合物对于影响RNA转录过程的NF-κB信号通路具有选择性的强效抑制作用，并且这种作用强度与其细胞毒活性的强度相互对应[Mol Cancer Ther.2006，5(10)：2484-2493.]，但具体的作用靶点还在研究之中。
这类化合物的抗炎作用也与其抑制NF-κB信号通路有关，而此作用又与其阻断NF-κB信号通路上游的MEKK1的作用密切相关[Mol Pharm.2006，69(3)：749-758.]，但具体的作用靶点还是未知的。
迄今为止，这类化合物确切的作用靶点还未确定，揭示这一全新的靶点、全新的作用机理对于癌症及其它疾病的治疗意义重大。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物的方法。
本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物在制备用于预防和/或治疗癌症和/或炎症药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
根据本发明，去氧娃儿藤宁化合物如通式(I)所示：
Figure GPA00001137007000021
其中，R选自-NR1R2或-OR3；
R1和R2独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳杂环基；-NR1R2构成五元、六元或七元的含1～3个杂原子的饱和杂环；
R3选自取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳杂环基；
取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2、C1-6烷基取代的胺基、苯基或芳杂环基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物：
其中，R1和R2独立的选自氢、取代或未取代的C1-6直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基；取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2、C1-3烷基取代的胺基、苯基或芳杂环基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAa)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000032
其中，R1选自取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2或C1-3烷基取代的胺基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAb)所示的化合物：
其中，R1选自取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苄基，取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2或C1-3烷基取代的胺基。
根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAc)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000041
其中，R1选自取代的C1-4直链和支链烷基；取代基选自苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000042
其中，R3选自取代或未取代的C1-6直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基；取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2、C1-3烷基取代的胺基、苯基或芳杂环基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBa)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000043
其中，R3选自取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2或C1-3烷基取代的胺基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBb)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000051
其中，R3选自取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2或C1-3烷基取代的胺基。
根据本发明，优选的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBc)所示的化合物：
Figure GPA00001137007000052
其中，R3选自取代的C1-4直链和支链烷基；取代基选自苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基。
在本发明中的C1-10直链和支链烷基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、九烷基、十烷基等；C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；芳杂环基选自呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基等。
根据本发明，优选的化合物包括，但不仅限于以下化合物：
Figure GPA00001137007000053
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
1.当R为-NR1R2时：
将式7的14-位羰基与取代胺经还原胺化反应生成取代胺基(式10)，层析分离非对应体异构体，分别还原11-位羰基得通式(I)所示化合物；
Figure GPA00001137007000071
(a)将式7的14-位羰基进行还原胺化的催化剂为四氯化钛，四氯化钛和式7化合物的摩尔比优选为1∶1～4，最优选为1∶2；反应溶剂优选为二氯甲烷；反应开始的温度优选-20～-40℃，更优选为-20～-30℃，最优选-20℃，保持1～2小时后升至室温反应，室温反应22～36小时，优选24～28小时，最优选24小时。
(b)将步骤(a)得到的产物过滤，将溶液蒸干得到亚胺中间体，并优选硼氢化钠对亚胺中间体进行还原，得到非对映体产物。
(c)将反应得到的式10化合物采用硅胶柱层析分离获得非对映体，流动相优选为体积比为50∶1的二氯甲烷和甲醇溶液。
(d)将非对应体异构体分别还原，优选的还原剂是四氢锂铝，反应溶剂优选为四氢呋喃。
2.当R为-OR3时：
将式7的14-位羰基还原成羟基(式8)，将14-位羟基与卤代烷发生取代反应生成烷氧基(式11)，层析分离非对映异构体，分别还原11-位羰基得通式(I)所示化合物：
Figure GPA00001137007000072
Figure GPA00001137007000081
(a)将式7的14-位羰基还原为羟基的还原剂优选为硼氢化钠，反应溶剂优选为二氯化烷和甲醇的混合液；反应温度优选为室温条件，反应时间优选为20～40分钟，更优选为25～35分钟；向反应体系中加入饱和氯化铵溶液以终止反应。
(b)将式8的14-位羟基与卤代烷发生取代反应的催化剂为氢化钠，反应溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为室温，反应时间优选为22～30小时，更优选为24～28小时，最优选为24小时。
(c)将反应得到的式11化合物采用硅胶柱层析分离获得非对映体，流动相优选为体积比为40～50∶1的二氯甲烷和甲醇溶液。
(d)将非对映体异构体分别还原，优选的还原剂是四氢锂铝，反应溶剂优选为四氢呋喃。
本发明的制备方法中的式7的制备方法为：
Figure GPA00001137007000091
1.利用起始化合物1-对甲氧基苯基-2-(3’，4’-二甲氧基)苯基-丙烯酸甲酯(式1)经氧化偶联反应合成3，6，7-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯(式2)；
其中：进行氧化偶联反应的氧化剂优选为无水三氯化铁；反应溶剂优选干燥的二氯甲烷，无水三氯化铁与反应物1-对甲氧基苯基-2-(3’，4’-二甲氧基)苯基-丙烯酸甲酯(式1)的摩尔比为3～5∶1，优选3～4∶1，最优选3.5∶1；反应温度优选0℃，反应2小时后缓慢升至室温；室温条件下搅拌反应3～6小时，优选3～5小时，最优选3小时；然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液至没有气泡冒出，有机层干燥蒸干后利用硅胶柱层析分离，流动相优选体积比为3∶1的石油醚-乙酸乙酯。
2.以3，6，7-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯(式2)合成(S)-(+)-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(式7)参考文献(J.Org.Chem.1983，48：4222.)并进一步优化反应条件，是通过式2和L-谷氨酸二异丙基酯经缩合、成酰胺、水解、傅克反应得到。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95重量％的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明公开了一种的预防和/或治疗癌症的方法，包括给予有效剂量的本发明化合物。所述的癌症选自结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌。
本发明还公开了一种的预防和/或治疗炎症疾病的方法，包括给予有效剂量的的本发明化合物。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用，特别是在结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌和胰腺癌等癌症中的应用。
具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备的，并可按如下举例制备例制备。
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
英文缩写说明：
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
ESI：电喷雾电离
THF：四氢呋喃
TMS：四甲基硅烷
LAH：四氢铝锂
实施例1：(13aS，14R)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(B-2)和(13aS，14S)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(B-1)的合成
(1)3，6，7-三甲氧基-9-菲甲酸甲酯(2)的制备：
Figure GPA00001137007000121
向500mL经过干燥的反应瓶中加入二氯甲烷200mL，将10.17g反应物1-对甲氧基苯基-2-(3’，4’-二甲氧基)苯基-丙烯酸甲酯溶于其中，冰浴保持反应温度为0℃，搅拌下加入无水三氯化铁16.9g，剧烈搅拌反应，在0℃保持2小时，缓慢升至室温后再反应3小时，然后向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，至反应液没有气泡冒出，将混合液分层，有机层干燥、蒸干，硅胶柱层析，流动相是石油醚-乙酸乙酯(3∶1)，得到产物6.7g，收率66％。
核磁氢谱(300MHz，[D6]DMSO，25℃，TMS内标)：8.43(1H，s)，8.42(1H，s)，8.12(1H，s)，8.08(1H，J＝2.0Hz)，8.02(1H，J＝9.0)，7.27(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，4.04(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.93(3H，s，MeO)，3.90(3H，s，MeO)。
(2)(13aS，14S)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(B-3)和(13aS，14R)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(B-4)：
Figure GPA00001137007000131
将反应物(S)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)(J.Org.Chem.1983，48：4222.)0.2g溶于5mL二氯甲烷中，再加入5mL甲醇，缓慢加入硼氢化钠0.1g，室温下搅拌反应30min，然后向反应液中加饱和氯化铵溶液10mL，搅拌分层，有机层干燥、蒸干，得到产物不经纯化，直接进行下一步反应。
将以上的产物溶于5mL干燥的二氯甲烷中，惰性气体保护下加入70％的NaH 0.07g，在室温下搅拌反应30min，滴加CH3I 0.16mL，然后室温下搅拌反应24h，然后加入饱和NH4Cl溶液10mL终止反应，有机层水洗，干燥，蒸干后进行硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷-甲醇(50∶1)，分别得到两个非对映异构体中间体，分别是(13aS，14R)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(B-4)，为60mg，收率29％，(13aS，14S)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(B-3)，为80mg，收率38％。中间体(B-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.21(1H，s)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，4.43(1H，d，J＝17Hz)，5.15(1H，d，J＝7Hz)，4.07(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.19(3H，s，MeO)，2.71-2.61(1H，m)，2.60-2.57(2H，m)，2.28-2.21(1H，m)。中间体(B-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，s)，7.26(1H，s)，5.36(1H，d，J＝17.5Hz)，4.63(1H，d，J＝17.5Hz)，5.19(1H，m)，3.96(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.16(3H，s，MeO)，2.71-2.65(1H，m)，2.60-2.51(2H，m)，2.34-2.30(1H，m)。
(3)(13aS，14R)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(B-2)
Figure GPA00001137007000141
将以上得到的60mg中间体(B-4)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝40mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，得到产物(13aS，14R)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶40mg，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.16(1H，s)，5.14(1H，d，J＝7.2Hz)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，3.80(1H，d，J＝14.4Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.24(3H，s，MeO)，3.36(1H，m)，2.77(1H，m)，2.60(1H，m)，2.44(1H，m)，1.95(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C24H28NO4394.2012，found 394.2024。
(4)(13aS，14S)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(B-1)
Figure GPA00001137007000142
将以上得到的80mg中间体(B-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，得到产物(13aS，14S)-14-甲氧基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶60mg，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.8Hz，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，s)，7.25(1H，s)，5.11(1H，s)，4.66(1H，d，J＝15Hz)，3.52(1H，d，J＝15Hz)，4.11(3H，s，MeO)，4.065(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.37(3H，s，MeO)，3.44(1H，m)，2.55(1H，m)，2.33(2H，m)，2.02(2H，m)，1.93(1H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C24H28NO4394.2012，found 394.2023。
实施例2：(13aS，14R)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-2)和(13aS，14S)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(D-3)和(13aS，14R)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(D-4)
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入丙胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(40∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(D-3)，为86mg，收率39％。中间体2(13aS，14R)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(D-4)，为120mg，收率54％。中间体1(D-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.08(1H，d，J＝9.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.5Hz，2Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.21(1H，s)，5.32(1H，d，J＝17.5Hz)，4.59(1H，d，J＝17.5Hz)，4.40(1H，s)，3.94(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.03(3H，s，MeO)，2.84-2.73(2H，m)，2.68-2.64(1H，m)，2.58-2.44(2H，m)，2.29-2.22(1H，m)，1.35(2H，m)，0.82(3H，t)。中间体2(D-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：7.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.23(1H，s)，5.41(1H，d，J＝16.5Hz)，4.35(1H，d，J＝16.5Hz)，4.41(1H，d，J＝6Hz)，4.00(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，2.73-2.63(2H，m)，2.60-2.50(3H，m)，2.17-2,09(1H，m)，1.42(2H，m)，0.85(3H，t)。
(2)(13aS，14S)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-1)
(D-1)
将以上得到的86mg中间体1(D-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-1)49mg，58％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.18(1H，s)，4.67(1H，d，J＝15Hz)，3.68(1H，d，J＝15Hz)，4.24(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.58-3.51(1H，m)，2.98(1H，m)，2.89(1H，m)，2.56(1H，m)，2.44(1H，m)，2.21(1H，m)，2.02-1.89(3H，m)，1.43(2H，m)，0.88(3H，t)。HRMS(ESI)calcd for[M]+C26H32N2O3420.2412，found 420.2411。
(3)(13aS，14R)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-2)
Figure GPA00001137007000161
将以上得到的120mg中间体2(D-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(D-2)75mg，收率64.6％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.19(1H，s)，4.56(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15Hz)，3.69(1H，d，J＝15Hz)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.25(1H，m)，3.00(2H，m)，2.65(1H，m)，2.56(1H，m)，2.36(1H，m)，2.02-1.87(3H，m)，1.42(2H，m)，0.83(3H，t)。HRMS(ESI)calcd for[M]+C26H32N2O3420.2412，found 420.2392。
实施例3：(13aS，14R)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-2)和(13aS，14S)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(E-3)和(13aS，14R)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(E-4)
Figure GPA00001137007000171
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入异丙胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(体积比50∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(E-3)，为50mg，收率22.5％。中间体2(13aS，14R)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(E-4)，为110mg，收率49.5％。中间体1(E-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.21(1H，s)，5.31(1H，d，J＝18Hz)，4.65(1H，d，J＝18Hz)，4.46(1H，s)，3.96(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.03(3H，s，MeO)，3.03(1H，m)，2.76(1H，m)，2.53-2.51(2H，m)，2.24(1H，m)，1.16(3H，m)，0.84(3H，m)。中间体2(E-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.22(1H，s)，5.48(1H，d，J＝16.5Hz)，4.34(1H，d，J＝16.5Hz)，4.63(1H，d，J＝6Hz)，4.02(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.07(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.07(1H，m)，2.70(1H，m)，2.53(2H，m)，2.10(1H，m)，1.30(3H，d，J＝5.5Hz)，1.02(3H，d，J＝5.5Hz)。
(2)(13aS，14S)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-1)
Figure GPA00001137007000181
将以上得到的50mg中间体1(E-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-1)45mg，93％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.24(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.18(1H，s)，4.69(1H，d，J＝14.5Hz)，3.61(1H，d，J＝14.5Hz)，4.45(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.50(1H，m)，3.24(1H，m)，2.61(1H，m)，2.42(1H，m)，2.29(1H，m)，1.98(1H，m)，1.89(2H，m)，1.25(3H，m)，1.02(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M]+C26H32N2O3421.2359，found 421.2367。
(3)(13aS，14R)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-2)
Figure GPA00001137007000182
将以上得到的110mg中间体2(E-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-异丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(E-2)75mg，收率70.5％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.15(1H，s)，4.63(1H，m)，4.42(1H，d，J＝14Hz)，3.72(1H，d，J＝14Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.28(1H，m)，3.11(1H，m)，2.53(2H，m)，2.43(1H，m)，1.93(3H，m)，1.28(3H，m)，0.87(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C26H33N2O3421.2485，found 421.2495。
实施例4：(13aS，14R)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-2)和(13aS，14S)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(F-3)和(13aS，14R)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(F-4)
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入环戊胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(体积比50∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(F-3)，为62mg，收率26.3％。中间体2(13aS，14R)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(F-4)，为132mg，收率56.1％。中间体1(F-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，s)，7.21(1H，s)，5.30(1H，d，J＝17.5Hz)，4.65(1H，d，J＝17.5Hz)，4.43(1H，s)，3.97(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.04(3H，s，MeO)，3.22(1H，m)，2.72(1H，m)，2.56-2.51(2H，m)，2.25(1H，m)，1.79(1H，m)，1.72-1.25(7H，m)，1.05(1H，m)。中间体2(F-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.05(1H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.23(1H，s)，5.44(1H，d，J＝16.5Hz)，4.33(1H，d，J＝16.5Hz)，4.54(1H，d，J＝4.5Hz)，4.02(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.25(1H，m)，2.70(1H，m)，2.55(2H，m)，2.13(1H，m)，1.95(1H，m)，1.77-1.25(7H，m)，1.15(1H，m)。
(2)(13aS，14S)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-1)
Figure GPA00001137007000201
将以上得到的62mg中间体1(F-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-1)47mg，78.2％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.18(1H，s)，4.67(1H，d，J＝15Hz)，3.60(1H，d，J＝15Hz)，4.39(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.48(1H，m)，3.36(1H，m)，2.61(1H，m)，2.42(1H，m)，2.30(1H，m)，1.98(1H，m)，1.89(2H，m)，1.83-1.08(8H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C28H35N2O3447.2642，found 447.2653。
(3)(13aS，14R)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-2)
将以上得到的132mg中间体2(F-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-环戊胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(F-2)95mg，收率74.2％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.15(1H，s)，4.56(1H，m)，4.44(1H，d，J＝14Hz)，3.72(1H，d，J＝14Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.29(2H，m)，2.53(2H，m)，2.60-2.42(3H，m)，1.93(3H，m)，1.74-1.12(8H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C28H35N2O3447.2642，found 447.2650。
实施例5：(13aS，14R)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-2)和(13aS，14S)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(G-3)和(13aS，14R)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(G-4)
Figure GPA00001137007000211
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入环己胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(体积比50∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(G-3)，为65mg，收率26.8％。中间体2(13aS，14R)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(G-4)，为125mg，收率51.5％。中间体1(G-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.09(1H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，s)，7.21(1H，s)，5.31(1H，d，J＝17.5Hz)，4.64(1H，d，J＝17.5Hz)，4.51(1H，s)，3.97(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.04(3H，s，MeO)，3.22(1H，m)，2.75(1H，m)，2.63(1H，m)，2.50(2H，m)，2.24(1H，m)，2.12(1H，m)，1.77(1H，m)，1.59(3H，m)，1.27-0.98(5H，m)。中间体2(G-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.08(1H，d，J＝9Hz)，7.22(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，7.88(1H，d，J＝2.5Hz)，7.88(1H，s)，7.24(1H，s)，5.46(1H，d，J＝16Hz)，4.33(1H，d，J＝16Hz)，4.69(1H，d，J＝3.5Hz)，4.02(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，2.71(2H，m)，2.53(2H，m)，2.33(1H，m)，2.10(1H，m)，1.83(1H，m)，1.63(3H，m)，1.32-1.01(5H，m)。
(2)(13aS，14S)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-1)
Figure GPA00001137007000221
将以上得到的65mg中间体1(G-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-1)52mg，82.4％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.23(1H，d，J＝9.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝9.5Hz，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.17(1H，s)，4.68(1H，d，J＝15Hz)，3.62(1H，d，J＝15Hz)，4.48(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.50(1H，m)，2.80(1H，m)，2.62(1H，m)，2.44(1H，m)，1.99-1.90(4H，m)，1.73-1.54(4H，m)，1.14(5H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M]+C29H36N2O3460.2725，found 460.2682。
(3)(13aS，14R)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-2)
Figure GPA00001137007000222
将以上得到的125mg中间体2(G-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-环己胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(G-2)96mg，收率79.1％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.19(1H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.87(1H，s)，7.15(1H，s)，4.69(1H，m)，4.43(1H，d，J＝14Hz)，3.72(1H，d，J＝14Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.04(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.29(1H，m)，2.72(1H，m)，2.51(1H，m)，2.43(1H，m)，2.37(1H，m)，1.93(4H，m)，1.82(1H，m)，1.63(3H，m)，1.29-1.14(4H，m)，1.01(1H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C29H37N2O3461.2799，found 461.2811。
实施例6：(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-2)和(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(H-3)和(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(H-4)
Figure GPA00001137007000231
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入苄胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(体积比40∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(H-3)，为95mg，收率38.5％。中间体2(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(H-4)，为143mg，收率57.9％。中间体1(H-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.93(2H，s)，7.28-7.19(7H，m)，5.34(1H，d，J＝18Hz)，4.65(1H，d，J＝18Hz)，4.53(1H，s)，3.99(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，3.91(1H，d，J＝12.5Hz)，3.82(1H，d，J＝12.5Hz)2.79(1H，m)，2.57(2H，m)，2.31(1H，m)。中间体2(H-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.01(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，m)，7.89(1H，s)，7.28-7.17(7H，m)，5.45(1H，d，J＝16.5Hz)，4.37(1H，d，J＝16.5Hz)，4.55(1H，d，J＝6.5Hz)，4.09(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.77(1H，d，J＝12.5Hz)，3.63(1H，d，J＝12.5Hz)2.70(1H，m)，2.59(2H，m)，2.17(1H，m)。
(2)(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-1)
Figure GPA00001137007000241
将以上得到的95mg中间体1(H-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-1)76mg，82.4％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.31(2H，m)，7.23(1H，m)，7.20-7.16(3H，m)，4.68(1H，d，J＝15Hz)，3.60(1H，d，J＝15Hz)，4.44(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.50(1H，m)，4.11(1H，d，J＝13Hz)，3.94(1H，d，J＝13Hz)，2.66(1H，m)，2.47-2.36(2H，m)，2.05-2.00(2H，m)，1.92(1H，m)。HRMS(ESI)calcd for [M+H]+C30H33N2O3469.2486，found 469.2502。
(3)(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-2)
Figure GPA00001137007000242
(H-2)
将以上得到的143mg中间体2(H-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-2)116mg，收率83.5％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.87(1H，d，J＝2Hz)，7.90(1H，s)，7.25-7.16(7H，m)，4.56(1H，d，J＝7Hz)，4.49(1H，d，J＝14.5Hz)，3.72(1H，d，J＝15Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.37(1H，m)，3.83(1H，d，J＝13Hz)，3.65(1H，d，J＝13Hz)，2.67(1H，m)，2.51-2.49(2H，m)，2.03-1.95(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M]+C30H32N2O3468.2412，found 468.2370。
实施例7：(13aS，14S)-14-氨基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(C-1)的合成
Figure GPA00001137007000251
将反应物(13aS，14S)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-1)0.1g加至10mL乙醇中，然后加入浓盐酸0.5mL，再加入10％的Pd/C 0.1g，在两个大气压的氢压下催化氢化反应24小时，然后取出，将催化剂滤除，滤液蒸干，加5mL水溶解，然后用10％NaOH溶液调pH为4，可见有沉淀出现，过滤，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-氨基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(C-1)66mg，收率81％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.13(1H，s)，4.54(1H，d，J＝14.5Hz)，3.60(1H，d，J＝14.5Hz)，4.43(1H，m)，4.10(3H，s，MeO)，4.04(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.42(1H，m)，2.62(1H，m)，2.44(1H，m)，2.16(1H，m)，1.92(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+ C23H27N2O3379.2016，found 379.2021。
实施例8：(13aS，14R)-14-氨基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(C-2)的合成
Figure GPA00001137007000261
将反应物(13aS，14R)-14-苄胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(H-2)0.1g加至10mL乙醇中，然后加入浓盐酸0.5mL，再加入10％的Pd/C 0.1g，在两个大气压的氢压下催化氢化反应24小时，然后取出，将催化剂滤除，滤液蒸干，加5mL水溶解，然后用10％NaOH溶液调pH为4，可见有沉淀出现，过滤，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-氨基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(C-2)72mg，收率83％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.0Hz，2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，s)，7.15(1H，s)，4.53(1H，d，J＝7Hz)，4.49(1H，d，J＝14.5Hz)，3.72(1H，d，J＝14.5Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.01(3H，s，MeO)，3.38(1H，m)，2.55(1H，m)，2.46(1H，m)，2.32(1H，m)，2.04-1.87(3H，m)。HRMS(ESI)calcd for[M+H]+C23H27N2O3379.2016，found 379.2019。
实施例9：(13aS，14R)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-2)和(13aS，14S)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-1)的合成
(1)(13aS，14S)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(I-3)和(13aS，14R)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(I-4)
在-20℃下将反应物(S)-(+)-N-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(7)0.2g溶于2mL二氯甲烷中，惰性气体保护下加入环丙胺0.1mL、四氯化钛0.028mL，然后在此温度下搅拌反应1h，升至室温再反应24h，向反应液中加入石油醚1.5mL、二氯甲烷2mL，搅拌5分钟，然后用硅藻土滤过，滤液蒸干，用少量的二氯甲烷/甲醇混合液溶解，加入硼氢化钠0.1g进行还原，反应30min后，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10mL终止反应，有机层水洗、干燥、蒸干，然后用硅胶柱层析分离，流动相是二氯甲烷/甲醇(体积比50∶1)，先后得到两个中间体，分别是中间体1(13aS，14S)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(I-3)，为55mg，收率24.9％。中间体2(13aS，14R)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(I-4)，为107mg，收率48.4％。中间体1(I-3)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.35(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝9Hz，2.5Hz)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.94(1H，s)，7.21(1H，s)，5.29(1H，d，J＝17.5Hz)，4.65(1H，d，J＝17.5Hz)，4.52(1H，s)，3.97(1H，m)，4.12(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.03(3H，s，MeO)，2.63(1H，m)，2.52(1H，m)，2.43(1H，m)，2.24(1H，m)，2.08(1H，m)，0.50-0.31(4H，m)。中间体2(I-4)的核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：7.98(1H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.22(1H，s)，5.43(1H，d，J＝16.5Hz)，4.36(1H，d，J＝16.5Hz)，4.54(1H，d，J＝4.5Hz)，4.12(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，2.77(1H，m)，2.57(2H，m)，2.29(1H，m)，2.18(1H，m)，0.52-0.44(4H，m)。
(2)(13aS，14S)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-1)
Figure GPA00001137007000271
将以上得到的55mg中间体1(I-3)溶于5mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝50mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷5mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14S)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-1)45mg，84.6％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.22(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，s)，7.18(1H，s)，4.72(1H，d，J＝14.5Hz)，3.65(1H，d，J＝4.5Hz)，4.51(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.06(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.52(1H，m)，3.34(1H，m)，2.81(1H，m)，2.42(1H，m)，2.32(1H，m)，1.98(1H，m)，1.89(2H，m)，0.52-0.29(4H，m)。
(3)(13aS，14R)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-2)
Figure GPA00001137007000281
将以上得到的107mg中间体2(I-4)溶于8mL的四氢呋喃中，惰性气体保护下加入四氢锂铝60mg，遮光回流反应2h，然后将反应液冷却至室温，缓慢滴加四氢呋喃/水(体积比1∶1)的混合液至没有气泡逸出，然后向混合液中加入二氯甲烷8mL，将混合液滤过，滤渣用二氯甲烷洗，合并滤液蒸干，产物呈油状，向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解，过滤，滤液用10％的NaOH溶液调pH至8，产物呈固态析出，将产物滤出，少量水洗，室温下置于干燥器中真空干燥，得到产物(13aS，14R)-14-环丙胺基-3，6，7-三甲氧基-9-菲骈[9，10-b]-吲哚里西啶(I-2)76mg，收率73.4％，核磁氢谱(500MHz，CDCl3，25℃，TMS内标)：8.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝9.0Hz，2Hz)，7.89(1H，d，J＝2Hz)，7.91(1H，s)，7.15(1H，s)，4.65(1H，m)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，3.80(1H，d，J＝14Hz)，4.10(3H，s，MeO)，4.05(3H，s，MeO)，4.02(3H，s，MeO)，3.34(1H，m)，3.21(1H，m)，2.57(2H，m)，2.50(1H，m)，2.05(3H，m)，0.56-0.41(4H，m)。
药理试验
实验例1：体外抗肿瘤活性的测定(MTT法)
为了测定本发明化合物的体外抗肿瘤活性，对本发明实施例中制备的化合物进行了测定，其实验步骤为：
1.培养正常生长的肿瘤细胞，以1×104cell/mL接种到96孔板中(每孔100μL)，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。
2.分别添加被试化合物，在5％CO2、完全湿度培养箱中培养5天。
3.弃除培养液，每孔加入0.04％MTT 100μL，同样条件下培养4个小时。
4.弃除培养液，加入DMSO(每孔150μL)，混合后于测定波长570nm，参比波长450nm，比色记录光吸收度，计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
实验的结果如表1和表2所示：
表1  13a-(S)-去氧娃儿藤宁(CAT)的人工合成品MTT测定的结果(紫杉醇对照)
Figure GPA00001137007000291
注：Sw1990：人胰腺腺癌细胞；hela：人宫颈癌细胞；Bel-7402：人肝癌细胞；A549：
人肺腺癌细胞；Panc-1：人胰腺癌细胞；Capan-2：人胰腺癌细胞。
结果提示于对照品相比，13a-(S)-去氧娃儿藤宁的人工合成品同样具有显著的抗肿瘤活性。
表2  13a-(S)-去氧娃儿藤宁部分14位取代衍生物的MTT测定结果
Figure GPA00001137007000292
Figure GPA00001137007000293
注：HCT-8：人结肠癌细胞；Bel-7402：人肝癌细胞；BGC-823：人胃癌细胞；A549：人肺腺癌细胞；A2780：人卵巢癌细胞。
从以上筛选的结果可以看出，
14位胺基取代衍生物对人结肠癌细胞、人肝癌细胞、人胃癌细胞、人肺腺癌细胞、人卵巢癌细胞中至少2种具有活性，其中大部分化合物对4种癌细胞均有活性。
14位甲氧基取代衍生物对人结肠癌细胞、人肝癌细胞、人胃癌细胞、人卵巢癌细胞均有活性。

Claims (3)

1.式(I)化合物的制备方法，
Figure FSB00001080243500011
其中，R选自-NR1R2或-OR3；
R1和R2独立的选自氢、取代或未取代的C1-10直链和支链烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基；
R3选自未取代的C1-10直链和支链烷基；
取代基选自羟基、巯基、氨基-NH2、C1-6烷基取代的氨基、苯基；
其特征在于：
(1)当R为-NR1R2，不包括R为NH2时：
将式7的14-位羰基与取代胺经还原胺化反应生成式10所示化合物，层析分离非对映体异构体，分别还原11-位酰胺羰基得通式(I)所示化合物：
Figure FSB00001080243500012
：
(2)当R为-NH2时：
将式7的14-位羰基与苄胺经还原胺化反应生成式9所示化合物，层析分离非对映体异构体，分别还原11-位酰胺羰基得通式(I)所示化合物，其中R1选自H，R2选自苄基，然后将化合物分别经氢化反应生成通式(I)所示化合物，其中R1和R2均选自氢：
Figure FSB00001080243500022
(3)当R为-OR3时：
将式7的14-位羰基还原成羟基得到式8所示化合物，将式8的14-位羟基与卤代烷发生取代反应生成式11所示化合物，层析分离非对映体异构体，分别还原11-位羰基得通式(I)所示化合物：
Figure FSB00001080243500032
Figure FSB00001080243500041
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当R为-NR1R2时：将式7的14-位羰基进行还原胺化的催化剂为四氯化钛，反应溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要1所述的制备方法，其特征在于，当R为-OR3时：将式8的14-位羟基与卤代烷发生取代反应的催化剂为氢化钠，反应溶剂为四氢呋喃。
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