WO2010099740A1 - 13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途 Download PDF

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庾石山
陈晓光
吕海宁
刘振佳
徐嵩
马双刚
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中国医学科学院药物研究所
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the phenanthroline alkaloids are mainly distributed in the plant of the genus Rumago, and have a variety of pharmacological activities, among which the anti-tumor and anti-inflammatory effects are of concern. Found in the National Cancer Institute (NCI) anti-tumor screening
  • Alkaloids have a significant effect on the 60 kinds of cancer cell lines, half the amount of growth inhibitor (GI 5Q) in 10_ 8 M levels, and for malignancy, such as melanoma and lung cancer cells have good selectivity for drug-resistant cancer cell lines Effective and not cross-resistant with other anticancer drugs.
  • (+)-13a-(S)-deoxygen vine vine (applied compound patent, application number 200610076298.X) is a Philippine and ⁇ rici isolated from the radix of the genus
  • the pyridine alkaloid has strong antitumor activity, and the IC 5Q for human oral epithelial cancer cell KB and human colon cancer cell HCT-8 are 0.13 ⁇ and 0.26 ⁇ , respectively.
  • the anti-inflammatory effects of these compounds are also related to their inhibition of the NF- ⁇ signaling pathway, which is closely related to its role in blocking MEKK1 upstream of the NF- ⁇ signaling pathway [Mo/ 3 ⁇ 4ar . 2006, 69(3):749- 758.], but the specific target is still unknown.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate of a salt, an ester or a prodrug.
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate of a salt, an ester or a prodrug.
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate of a salt, an ester or a prodrug thereof, and Its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide a compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate of a salt, an ester or a prodrug thereof for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of cancer and / or the application of inflammatory drugs.
  • the technical solution adopted by the present invention is:
  • the deoxygenated vine compound is as shown in the general formula (I):
  • R is selected from -NR 2 or -OR 3 ;
  • R 2 independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted du) straight and branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C 3 -7 cyclodecyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted An aromatic heterocyclic group;
  • _N R 2 constitutes a five-, six- or seven-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms;
  • Ci-H a substituted or unsubstituted Ci-H linear and branched fluorenyl group, a substituted or unsubstituted C 3 -7 cyclodecyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;
  • the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a thiol group, an amino-NH 2 , a d- 6 fluorenyl substituted amino group, a phenyl group or an aromatic heterocyclic group.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IA):
  • preferred compounds of the formula (IA) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IAa):
  • preferred compounds of the formula (IA) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IAb):
  • cyclopropyl group a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a benzyl group
  • substituent is selected from a hydroxyl group, a decyl group, an amino-NH 2 or a d- 3 fluorenyl group.
  • preferred compounds of the formula (IA) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IAc):
  • substituted d- 4 straight chain and branched fluorenyl is selected from substituted d- 4 straight chain and branched fluorenyl; the substituent is selected from the group consisting of phenyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrimidinyl.
  • preferred compounds of the formula (I) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IB):
  • R 3 is selected from substituted or unsubstituted d- 6 straight-chain and branched fluorenyl, substituted or unsubstituted C 3 -7 cyclodecyl; the substituent is selected from hydroxy, decyl, amino-NH 2 , d_ 3 ⁇ A substituted amino group, a phenyl group or an aromatic heterocyclic group.
  • preferred compounds of the formula (IB) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IBa):
  • R 3 is selected from substituted or unsubstituted methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, decyl, amino-NH 2 or d 3 fluorenyl substituted Amine.
  • preferred compounds of the formula (IB) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IBb):
  • R 3 is selected from a substituted or unsubstituted cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the substituent is selected from a hydroxyl group, a decyl group, an amino-NH 2 or a d 3 fluorenyl substituted amine. base.
  • preferred compounds of the formula (IB) include, but are not limited to, the compounds of the formula (IBc):
  • R 3 is selected from substituted d- 4 straight chain and branched fluorenyl; the substituent is selected from the group consisting of phenyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, pyrimidinyl.
  • the 14-position carbonyl group of the formula 7 is reductively aminated with a substituted amine to form a substituted amine group (Formula 10), and the non-corresponding isomer is separated by chromatography, and the 11-position carbonyl group is respectively reduced to obtain a compound of the formula (I). ;
  • the catalyst for reductive amination of the 14-position carbonyl group of the formula 7 is titanium tetrachloride, and the molar ratio of the titanium tetrachloride to the compound of the formula 7 is preferably 1:1 to 4, most preferably 1:2;
  • the solvent is preferably methylene chloride;
  • the temperature at which the reaction starts is preferably -20 to -40 ° C, more preferably -20 to 30 ° C, most preferably -20 ° C, and the reaction is allowed to rise to room temperature after 1 to 2 hours.
  • the reaction is carried out at room temperature for 22 to 36 hours, preferably 24 to 28 hours, and most preferably 24 hours.
  • step (b) The product obtained in the step (a) is filtered, and the solution is evaporated to dryness to give an imine intermediate, and sodium borohydride is preferably used to reduce the imine intermediate to give a diastereomer product.
  • the 14-position carbonyl group of the formula 7 is reduced to a hydroxyl group (formula 8), and the 14-position hydroxyl group is substituted with a halogenated hydrazine to form a decyloxy group (formula 11), and the diastereomers are separated by chromatography, respectively, and reduced 11 - a carbonyl group to give a compound of the formula (I):
  • the reducing agent for reducing the 14-position carbonyl group of the formula 7 to a hydroxyl group is preferably sodium borohydride, and the reaction solvent is preferably a mixture of cerium dichloride and methanol; the reaction temperature is preferably room temperature, and the reaction time is preferably 20 ⁇ 40 minutes, more preferably 25 to 35 minutes; a saturated ammonium chloride solution is added to the reaction system to terminate the reaction.
  • the catalyst for the substitution reaction of the 14-position hydroxyl group of the formula 8 with the halogenated hydrazine is sodium hydride, and the reaction solvent is preferably tetrahydrofuran; the reaction temperature is preferably room temperature, and the reaction time is preferably 22 to 30 hours, more preferably 24 to 14 28 hours, most preferably 24 hours.
  • the oxidizing agent to carry out the oxidative coupling reaction is preferably anhydrous ferric chloride;
  • the reaction solvent is preferably dry methylene chloride, anhydrous ferric chloride and the reactant 1-p-methoxyphenyl-2- (3)
  • the molar ratio of methyl 4,4-dimethoxy)phenyl-acrylate (formula 1) is 3 to 5:1, preferably 3 to 4:1, most preferably 3.5:1; and the reaction temperature is preferably 0 °C.
  • the temperature is slowly raised to room temperature; the reaction is stirred at room temperature for 3 to 6 hours, preferably 3 to 5 hours, and most preferably 3 hours; then a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is slowly added until no bubbles are formed, and the organic layer is dried and evaporated.
  • the liquid phase is separated by silica gel column chromatography, and the mobile phase is preferably petroleum ether-ethyl acetate having a volume ratio of 3:1.
  • the pharmaceutical composition may be a tablet, a capsule, a pill, an injection, a sustained release preparation, a controlled release preparation or a microparticle delivery system.
  • the compound of the present invention may exist in the form of an isomer, and generally, the "compound of the present invention” includes an isomer of the compound.
  • the compound of the present invention further includes a pharmacologically acceptable salt thereof, a hydrate of a salt, an ester or a prodrug.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the invention and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1 to 95% by weight of the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention is usually contained in a unit dosage form in an amount of from 0.1 to 100 mg, and the preferred unit dosage form contains from 4 to 50 mg.
  • compositions of the compounds of the invention can be prepared according to methods well known in the art.
  • the compounds of the invention may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants to provide a suitable administration form or dosage for use as a human or veterinary drug. form.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • injections include intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, and acupoint injections.
  • the dosage form can be a liquid dosage form or a solid dosage form.
  • the liquid dosage form may be a true solution, a colloid, a microparticle dosage form, an emulsion dosage form, or a suspension dosage form.
  • Other dosage forms are, for example, tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, suppositories, lyophilized powders and the like.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • a carrier for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agents and binders such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose , shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dry starch, alginate, agar powder, brown algae starch, sodium bicarbonate and tannic acid, calcium carbonate, polyoxygen Ethylene sorbitan fatty acid ester, sodium dodecyl sulfonate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitors such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption Promoters such as quaternary ammonium salts, sodium decyl sulfate, etc.
  • lubricants such as talc, silica,
  • carrier Yes for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, kaolin, talc, etc.; binders such as gum arabic, yellow Silicone, gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; disintegrators, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfonate, methyl cellulose, ethyl cellulose Wait.
  • diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, kaolin, talc, etc.
  • binders such as gum arabic, yellow Silicone, gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter
  • disintegrators such as agar powder, dried starch, alginate
  • the active ingredient compound of the present invention is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • Active Ingredient The compound of the present invention can also be formulated into a microcapsule, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or can be enclosed in a hard capsule or used as an injection.
  • the compound of the present invention is formulated into an injectable preparation such as a solution, a suspension solution, an emulsion, or a lyophilized powder injection, which may be aqueous or non-aqueous, and may contain one and/or more drugs.
  • a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, binder, lubricant, preservative, surfactant or dispersing agent may be selected from the group consisting of water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3-propanediol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol fat, fatty acid ester, etc. .
  • the invention also discloses a method of preventing and/or treating an inflammatory disease comprising administering an effective amount of a compound of the invention.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of enhancing the therapeutic effect for the purpose of administration.
  • Suitable daily dosage range for the compound of the present invention is used in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.1 to 60 mg/kg body weight, more preferably 1 to 30 mg/kg body weight, and most preferably 2 to 15 mg/ Kg weight.
  • the compound of the present invention administered by an adult patient is 10 to 500 mg per day, preferably 20 to 100 mg, and can be taken once or 2 to 3 times;
  • the dosage for children is 5 to 30 mg per kg body weight, preferably 10 to 20 mg/kg body weight.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms, which are limited by the clinical experience of the administering physician and the dosage regimen of the therapeutic means.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the invention further relates to the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer and/or inflammatory diseases, in particular for cancers such as colon cancer, gastric cancer, ovarian cancer, cervical cancer, liver cancer, lung cancer and pancreatic cancer.
  • the starting compounds used in the examples of the present invention can be prepared according to conventional methods in the art and/or methods well known to those skilled in the art, and can be prepared as exemplified below.
  • LAH Lithium tetrahydrogenate
  • Example 1 (13a & 14i?)-14-methoxy-3,6,7-trimethoxy-9-phenanthrene [9,10-]-arlicidine
  • B- 2 Synthesis of (13a&145 14-methoxy-3,6,7-trimethoxy-9-phenanthridine[9,10-]-arlicidine (B-1)
  • the above product was dissolved in 5 mL of dry dichloromethane, and 70% NaH 0.07 g was added under an inert atmosphere. The reaction was stirred at room temperature for 30 min, and CH 3 I 0.16 mL was added dropwise, then the reaction was stirred at room temperature for 24 h, then The reaction was quenched by the addition of 10 mL of a saturated NH 4 C1 solution. The organic layer was washed with water, dried, evaporated and evaporated to silica gel column chromatography. The mobile phase was dichloromethane-methanol (50:1) to give two diastereomers.
  • the intermediate intermediates are (13a & 14i?)-14-methoxy-3,6,7-trimethoxy-9-phenanthridine [9,10-]-11-oxarisridinone (B-4 ), 60 mg, yield 29%, (13a & 145 14-methoxy-3,6,7-trimethoxy-9-phenanthridine [9,10-]-11-oxarisridinone (B- 3), 80 mg, yield 38%.
  • the product was solid precipitated, the product was filtered off, washed with a small amount of water, and placed in a desiccator at room temperature under vacuum.
  • the product (13aS, 14R)-14-propylamino-3,6,7-trimethoxy-9-phenanthrene is obtained.
  • the 132 mg of the intermediate 2 (F-4) obtained above was dissolved in 8 mL of tetrahydrofuran under the protection of an inert gas. 60 mg of lithium tetrahydrogenate, refluxing for 2 h, then cooling the reaction solution to room temperature, slowly adding a mixture of tetrahydrofuran/water (1:1 by volume) until no bubbles escape, and then adding dichloromethane to the mixture. ⁇ 8 mL, the mixture was filtered, the residue was washed with dichloromethane, and the filtrate was evaporated to dryness. The product was oily. To the product was added dropwise dilute hydrochloric acid until the product was dissolved, filtered, and the filtrate was adjusted to pH with 10% NaOH solution.
  • the product was solid precipitated, the product was filtered off, washed with a small amount of water, and placed in a desiccator at room temperature under vacuum.
  • the 55 mg of the intermediate 1 (1-3) obtained above was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and added under the protection of an inert gas.
  • Lithium aluminum hydroxide 50mg shading reaction for 2h, then cooling the reaction solution to room temperature, slowly adding a mixture of tetrahydrofuran / water (1:1 by volume) until no bubbles escape, and then adding dichloromethane to the mixture. 5mL, the mixture was filtered, the filter residue was washed with dichloromethane, and the combined filtrate was evaporated to dryness.
  • the product was oily. To the product was added dilute hydrochloric acid until the product was dissolved, filtered, and the filtrate was adjusted to pH 8 with 10% NaOH solution.
  • Normally growing tumor cells were cultured, inoculated into 96-well plates (100 ⁇ per well) at 1 ⁇ 10 4 cells/mL, and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C for 24 hours.
  • test compounds were separately added and cultured in a 5% CO 2 , full humidity incubator for 5 days.
  • Swl990 human pancreatic adenocarcinoma
  • hela human cervical cancer cell
  • Bel-7402 Human liver cancer cells
  • A549 human lung adenocarcinoma cells
  • Panc-1 human pancreatic cancer cells
  • Capan-2 human pancreatic cancer cells.
  • the 14-amino substituted derivative is active in at least two of human colon cancer cells, human liver cancer cells, human gastric cancer cells, human lung adenocarcinoma cells, and human ovarian cancer cells, and most of the compounds are active against four kinds of cancer cells. .
  • the 14-methoxy substituted derivative is active against human colon cancer cells, human liver cancer cells, human gastric cancer cells, and human ovarian cancer cells.

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Description

13a-iS)去氧娃儿藤宁衍生物、 其制法和药物组合物与用途 技术领域
本发明涉及一种 13a-(S)去氧娃儿藤宁衍生物， 这类化合物的制备方法， 含有它们的药物 组合物以及这类化合物在制备预防和 /或治疗癌症和 /或炎症疾病的药物中的应用。 说
背景技术
菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中， 具有多种药理活性， 其中的 抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。 在美国国家癌症研究院 （NCI ) 抗肿瘤筛选中发现， 这类 书
生物碱对于 60种肿瘤细胞株具有显著的作用， 半数生长抑制剂量 （GI5Q ) 在 10_8M水平， 并 且对于恶性肿瘤， 比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性， 对于耐药癌细胞系有效， 并且 与其它抗癌药没有交叉耐药性。
(+)-13a-(S)-去氧娃儿藤宁 （已申请化合物专利， 申请号 200610076298.X) 是分离于萝摩 科娃儿藤属植物三分丹中一个菲并吲哚里西啶生物碱， 具有很强的抗肿瘤活性， 对于人口腔 上皮癌细胞 KB和人结肠癌细胞 HCT-8的 IC5Q分别是 0.13μΜ和 0.26μΜ。
对这类化合物抗肿瘤活性的作用机理的研究表明， 其对于细胞的 DNA和 R A以及蛋白 质的合成皆有影响 Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16: 4300-4304. ) , 但是进一步分子药理学的 研究表明， 其作用机理与临床应用的各种抗肿瘤药的作用机理截然不同， 这类化合物对于影 响 R A转录过程的 NF-κΒ信号通路具有选择性的强效抑制作用， 并且这种作用强度与其细 胞毒活性的强度相互对应 [Mo/ Cancer Ther. 2006, 5(10):2484-2493.]，但具体的作用靶点还在研 究之中。
这类化合物的抗炎作用也与其抑制 NF-κΒ信号通路有关，而此作用又与其阻断 NF-κΒ信 号通路上游的 MEKK1的作用密切相关 [Mo/ ¾ar . 2006,69(3):749-758.] , 但具体的作用靶点 还是未知的。
迄今为止， 这类化合物确切的作用靶点还未确定， 揭示这一全新的靶点、 全新的作用机 理对于癌症及其它疾病的治疗意义重大。 发明内容 本发明要解决的技术问题在于提供通式 (I)化合物、 及其药效学上可接受的盐、 盐的水合 物、 酯或前体药物。
本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式 (I)化合物、 及其药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物的方法。
本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物， 其包括至少一个通式 (I)化合 物、 及其药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物及其药用盐及药用载体和 /或赋形 剂。
本发明要解决的再一技术问题在于提供通式 (I)化合物、 及其药效学上可接受的盐、 盐的 水合物、 酯或前体药物在制备用于预防和 /或治疗癌症和 /或炎症药物中的应用。 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案为：
根据本发明， 去氧娃儿藤宁化合物如通式 （I) 所示：
Figure imgf000004_0001
其中， R选自 -N R2或 -OR3;
和 R2独立的选自氢、 取代或未取代的 d-u)直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7 环垸基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的芳杂环基； _N R2构成五元、 六元或七元的 含 1〜3个杂原子的饱和杂环；
选自取代或未取代的 Ci-H)直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7环垸基、 取代或未 取代的苯基、 取代或未取代的芳杂环基；
取代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_6垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。 根据本发明， 优选的通式 (I)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IA)所示的化合物:
Figure imgf000005_0001
(IA)
其中， 和 独立的选自氢、 取代或未取代的 d_6直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7环垸基； 取代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_3垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。 根据本发明， 优选的通式 (IA)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IAa)所示的化合物:
Figure imgf000005_0002
(IAa)
其中， 选自取代或未取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。 根据本发明， 优选的通式 (IA)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IAb)所示的化合物:
Figure imgf000005_0003
(IAb)
其中， 选自取代或未取代的环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 苄基， 取 代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。 根据本发明， 优选的通式 (IA)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IAc)所示的化合物:
Figure imgf000006_0001
其中， 选自取代的 d_4直链和支链垸基；取代基选自苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 嘧啶基。
根据本发明， 优选的通式 (I)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IB)所示的化合物：
Figure imgf000006_0002
(IB)
其中， R3选自取代或未取代的 d_6直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7环垸基； 取 代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_3垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。 根据本发明， 优选的通式 (IB)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IBa)所示的化合物:
Figure imgf000006_0003
(IBa)
其中， R3选自取代或未取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。 根据本发明， 优选的通式 (IB)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IBb)所示的化合物:
Figure imgf000007_0001
(iBb)
其中， R3选自取代或未取代的环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。 根据本发明， 优选的通式 (IB)所示的化合物包括， 但不限定于通式 (IBc)所示的化合物:
Figure imgf000007_0002
(IBc)
其中， R3选自取代的 d_4直链和支链垸基；取代基选自苯基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 嘧啶基。 在本发明中的 直链和支链垸基选自： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 2-甲基丁基、 戊基、 1-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基丙基、 己基、 1-甲基戊基、 2- 甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 庚基、 辛基、 九垸基、 十垸 基等； C3_7环垸基选自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基； 芳杂环基选自呋喃基、 咪唑基、 吡啶基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 嘧啶基等。 根据本发明， 优选的化合物包括， 但不仅限于以下化合物:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
1. 当 R为 -N R2时：
将式 7的 14-位羰基与取代胺经还原胺化反应生成取代胺基（式 10)， 层析分离非对应体 异构体， 分别还原 11-位羰基得通式 (I)所示化合物；
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
(a) 将式 7的 14-位羰基进行还原胺化的催化剂为四氯化钛， 四氯化钛和式 7化合物的摩 尔比优选为 1 : 1〜4，最优选为 1 : 2；反应溶剂优选为二氯甲垸；反应开始的温度优选 -20〜 -40°C，更优选为 -20〜- 30°C，最优选 -20°C，保持 1〜2小时后升至室温反应，室温反应 22〜 36小时， 优选 24〜28小时， 最优选 24小时。
(b) 将步骤 （a) 得到的产物过滤， 将溶液蒸干得到亚胺中间体， 并优选硼氢化钠对亚胺 中间体进行还原， 得到非对映体产物。
(c) 将反应得到的式 10化合物采用硅胶柱层析分离获得非对映体， 流动相优选为体积比 为 50: 1的二氯甲垸和甲醇溶液。
(d) 将非对应体异构体分别还原， 优选的还原剂是四氢锂铝， 反应溶剂优选为四氢呋喃。 . 当 R为 -OR3时：
将式 7的 14-位羰基还原成羟基（式 8)， 将 14-位羟基与卤代垸发生取代反应生成垸氧基 (式 11 )， 层析分离非对映异构体， 分别还原 11-位羰基得通式 (I)所示化合物：
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
。
( a) 将式 7的 14-位羰基还原为羟基的还原剂优选为硼氢化钠， 反应溶剂优选为二氯化垸 和甲醇的混合液；反应温度优选为室温条件，反应时间优选为 20〜40分钟，更优选为 25〜 35分钟； 向反应体系中加入饱和氯化铵溶液以终止反应。
(b) 将式 8的 14-位羟基与卤代垸发生取代反应的催化剂为氢化钠， 反应溶剂优选为四氢 呋喃； 反应温度优选为室温， 反应时间优选为 22〜30小时， 更优选为 24〜28小时， 最 优选为 24小时。
( c) 将反应得到的式 11化合物采用硅胶柱层析分离获得非对映体， 流动相优选为体积比 为 40〜50: 1的二氯甲垸和甲醇溶液。
( d) 将非对映体异构体分别还原， 优选的还原剂是四氢锂铝， 反应溶剂优选为四氢呋喃。 本发明的制备方法中的式 7的制备方法为:
Figure imgf000011_0001
1. 利用起始化合物 1-对甲氧基苯基 -2- (3',4'-二甲氧基）苯基 -丙烯酸甲酯（式 1)经氧化偶 联反应合成 3,6,7-三甲氧基 -9-菲甲酸甲酯 （式 2);
其中： 进行氧化偶联反应的氧化剂优选为无水三氯化铁； 反应溶剂优选干燥的二氯甲垸， 无水三氯化铁与反应物 1-对甲氧基苯基 -2- (3，,4，-二甲氧基）苯基 -丙烯酸甲酯（式 1) 的摩尔 比为 3〜5： 1， 优选 3〜4： 1， 最优选 3.5: 1； 反应温度优选 0°C， 反应 2小时后缓慢升至室 温； 室温条件下搅拌反应 3〜6小时， 优选 3〜5小时， 最优选 3小时； 然后缓慢加入饱和碳 酸氢钠水溶液至没有气泡冒出， 有机层干燥蒸干后利用硅胶柱层析分离， 流动相优选体积比 为 3:1的石油醚 -乙酸乙酯。
2. 以 3,6,7-三甲氧基 -9-菲甲酸甲酯（式 2)合成 (S)-(+)-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-ll,14- 吲哚里西啶二酮（式 7)参考文献（J Org. Chem. 1983,48:4222.)并进一步优化反应条件， 是 通过式 2和 L-谷氨酸二异丙基酯经缩合、 成酰胺、 水解、 傅克反应得到。 本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式 I所述的化合物和药学上可接受的载体的 药物组合物。 所述的药物组合物可以是片剂、 胶囊、 丸剂、 注射剂、 缓释制剂、 控释制剂或 微粒给药系统。 根据本发明， 本发明化合物可以异构体的形式存在， 而且通常所述的 "本发明化合物" 包括该化合物的异构体。
根据本发明的实施方案， 所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、 盐的水合 物、 酯或前体药物。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合 物。通常本发明药物组合物含有 0.1〜95重量％的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物 一般含量为 0.1〜100mg， 优选的单元剂型含有 4〜50mg。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合，制成可作为人药或兽 药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或非肠 道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。 注射包括静脉注射、 肌 肉注射、 皮下注射、 皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、 固体剂型。 如液体剂型可以是真溶液类、 胶体类、 微粒剂型、 乳剂剂型、 混悬剂型。 其他剂型例如片剂、 胶囊、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混 悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 栓剂、 冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、 也可以是缓释制剂、 控释制剂、 靶向制剂及各种微粒 给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的 例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡 萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚 乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧 甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯垸酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二垸基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例如季铵盐、 十二垸基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成 包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子 是， 例如稀释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯垸酮、 单硬脂酸甘油脂、 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂， 如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二垸基磺酸钠、 甲基纤 维素、 乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊， 将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合， 并将 由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如， 将本发明化合物制成注射用制剂， 如溶液剂、 混悬剂溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂， 这种制剂可以是含水或非水的， 可含一种和 /或多种药效学上可接受的载体、 稀释剂、 粘合 剂、 润滑剂、 防腐剂、 表面活性剂或分散剂。 如稀释剂可选自水、 乙醇、 聚乙二醇、 1， 3- 丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂、 肪酸酯等。 另外， 为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可 以添加常规的助溶剂、 缓冲剂、 pH调节剂等。 这些辅料是本领域常用的。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其 它材料。 本发明公开了一种的预防和 /或治疗癌症的方法， 包括给予有效剂量的本发明化合物。所 述的癌症选自结肠癌、 胃癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌。
本发明还公开了一种的预防和 /或治疗炎症疾病的方法，包括给予有效剂量的的本发明化 合物。
为达到用药目的， 增强治疗效果， 本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法 给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素， 例如所要预防或治疗疾病的性质 和严重程度， 患者或动物的性别、 年龄、 体重、 性格及个体反应， 给药途径、 给药次数、 治 疗目的， 因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。 一般来讲， 本发明中药学成分的使用 剂量是本领域技术人员公知的。 可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际 药物数量， 加以适当的调整， 以达到其治疗有效量的要求， 完成本发明的预防或治疗目的。 本发明化合物的每天的合适剂量范围： 本发明的化合物的用量为 0.001〜100mg/Kg体重， 优 选为 0.1〜60mg/Kg体重， 更优选为 l〜30mg/Kg体重， 最优选为 2〜15mg/Kg体重。 成人患 者服用的本发明化合物每日为 10〜500mg，优选为 20〜100mg，可一次服用或分 2〜3次服用； 儿童服用的剂量按照每 kg体重 5〜30mg，优选为 10〜20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量 形式或分成几个， 例如二、 三或四个剂量形式给药， 这受限于给药医生的临床经验以及治疗 手段的给药方案。 本发明的化合物或组合物可单独服用， 或与其他治疗药物或对症药物合并 使用。 本发明还涉及本发明的化合物在制备治疗癌症和 /或炎症疾病的药物中的应用， 特别是 在结肠癌、 胃癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 肝癌、 肺癌和胰腺癌等癌症中的应用。 具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和 /或本领域技术人员熟知 的方法制备的， 并可按如下举例制备例制备。
下面的实施例用来进一步说明本发明， 但这并不意味着对本发明的任何限制。
英文缩写说明：
DCM: 二氯甲垸
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲基亚砜
ESI: 电喷雾电离
THF: 四氢呋喃
TMS: 四甲基硅垸
LAH: 四氢铝锂 实施例 1 ： (13a&14i?)-14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲哚里西啶 ( B-2 ) 和 (13a&145 14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲哚里西啶 （B-1 ) 的合成
(1)3,6,7-三甲氧基 -9-菲甲酸甲酯 （2) 的制备：
Figure imgf000014_0001
向 500mL经过干燥的反应瓶中加入二氯甲垸 200mL，将 10.17g反应物 1-对甲氧基苯基 -2- (3',4'-二甲氧基） 苯基-丙烯酸甲酯溶于其中， 冰浴保持反应温度为 0°C， 搅拌下加入无 水三氯化铁 16.9g， 剧烈搅拌反应， 在 0°C保持 2小时， 缓慢升至室温后再反应 3小时， 然 后向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液， 至反应液没有气泡冒出， 将混合液分层， 有机 层干燥、 蒸干， 硅胶柱层析， 流动相是石油醚-乙酸乙酯 （3:1)， 得到产物 6.7g， 收率 66%。
核磁氢谱 (300 MHz, [D6]DMSO, 25 °C, TMS内标)： 8.43(1H, s), 8.42(1H, s), 8.12(1H, s),
8.08(1H, J = 2.0 Hz), 8.02(1H, J= 9.0), 7.27(1H, dd, J= 2.0, 9.0 Hz), 4.04(3H, s, MeO), 4.02(3H, s,
MeO), 3.93(3H, s, MeO), 3.90(3H, s, MeO)。
(2) (l3a(S,145 14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-ll-吲哚里西啶酮 (B-3) 和
(13a&14i?)-14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （B-4):
Figure imgf000015_0001
(B-3) (B-4)
将反应物 (S)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) (J Org. Chem. 1983, 48:4222.) 0.2g溶于 5mL二氯甲垸中， 再加入 5mL甲醇， 缓慢加入硼氢化钠 0.1g， 室 温下搅拌反应 30min， 然后向反应液中加饱和氯化铵溶液 10mL， 搅拌分层， 有机层干燥、 蒸 干， 得到产物不经纯化， 直接进行下一步反应。
将以上的产物溶于 5mL干燥的二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入 70%的 NaH 0.07g， 在 室温下搅拌反应 30min， 滴加 CH3I0.16mL， 然后室温下搅拌反应 24h， 然后加入饱和 NH4C1 溶液 10mL终止反应， 有机层水洗， 干燥， 蒸干后进行硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲垸- 甲醇 (50:1)， 分别得到两个非对映异构体中间体， 分别是 (13a&14i?)-14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 (B-4), 为 60mg， 收率 29%, (13a&145 14-甲氧基 -3,6,7- 三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 (B-3), 为 80mg， 收率 38%。 中间体 (B-4) 的核 磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25°C, TMS内标)： 8.21(1H, d, J= 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.88(1H, d, J= 2Hz), 7.91(1H, s), 7.21(1H, s), 5.38(1H, d, J= 17Hz), 4.43(1H, d, J= 17Hz), 5.15(1H, d, j= 7Hz), 4.07(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.19(3H, s, MeO), 2.71-2.61(1H, m), 2.60-2.57(2H, m), 2.28-2.21(lH, m)。 中间体 (B-3) 的核磁氢谱 (500 MHz, CDCI3, 25°C, TMS内标)： 8.19(1H, d, J= 9.5Hz), 7.27(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.92(1H, d, J= 2Hz). 7.93(1H, s), 7.26(1H, s), 5.36(1H, d, J= 17.5Hz), 4.63(1H, d, J= 17.5Hz), 5.19(1H, m), 3.96(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.16(3H, s, MeO), 2.71-2.65(1H, m), 2.60-2.51(2H, m), 2.34-2.30(lH, m)。 (13a&14i?)-14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲哚里西啶 （B-2 )
Figure imgf000016_0001
(B-2 )
将以上得到的 60mg中间体 （B-4) 溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 40mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 ( 1: 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二 氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 得到产物 (13a&14i?)-14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲 哚里西啶 40mg， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.18(1H, d, J= 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.87(1H, d, J= 2Hz), 7.91(1H, s), 7.16(1H, s), 5.14(1H, d, J= 7.2Hz), 4.51(1H, d, J= 14.4Hz), 3.80(1H, d, J= 14.4Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.24(3H, s, MeO),3.36(lH, m), 2.77(1H, m), 2.60(1H, m), 2.44(1H, m), 1.95(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C24H28N04 394.2012, found 394.2024。
(4) (13a(S,145 14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲哚里西啶 (B-1 )
Figure imgf000016_0002
(B-1 )
将以上得到的 80mg中间体 （B-3 ) 溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 ( 1: 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二 氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 得到产物 (13a&145 14-甲氧基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-吲 哚里西啶 60mg， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.26(1H, d, J= 8.8Hz), 7.24(1H, dd, J= 8.8Hz, 2Hz), 7.90(1H, d, J= 2Hz), 7.93(1H, s), 7.25(1H, s), 5.11(1H, s), 4.66(1H, d, J= 15Hz), 3.52(1H, d, J= 15Hz), 4.11(3H, s, MeO), 4.065(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.37(3H, s, MeO), 3.44(1H, m), 2.55(1H, m), 2.33(2H, m), 2.02(2H, m), 1.93(1H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C24H28NO4 394.2012, found 394.2023。 实施例 2： (13aS, 14R)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( D-2 ) 和
(13aS, 14S)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( D-1 ) 的合成
(1) (13a&145 14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 ( D-3 ) 和 (13a&14i?)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （D-4)
Figure imgf000017_0001
(D-3 ) (D-4)
在 -20°C下将反应物 (S)-(+)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) 0.2g溶于 2mL二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入丙胺 0.1mL、 四氯化钛 0.028mL， 然后在此 温度下搅拌反应 lh， 升至室温再反应 24h， 向反应液中加入石油醚 1.5mL、 二氯甲垸 2mL， 搅拌 5分钟， 然后用硅藻土滤过， 滤液蒸干， 用少量的二氯甲焼 /甲醇混合液溶解， 加入硼氢 化钠 O. lg进行还原， 反应 30min后， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液 10mL终止反应， 有机 层水洗、 干燥、 蒸干， 然后用硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲焼 /甲醇 （40:1 )， 先后得到两 个中间体， 分别是中间体 1 (13a&145 14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西 啶酮 (D-3 ) , 为 86mg， 收率 39%。 中间体 2 (13a&14i?)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮（D-4)，为 120mg，收率 54%。中间体 1 (D-3 )的核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.08(1H, d, J= 9.5Hz), 7.27(1H, dd, J= 9.5Hz, 2Hz), 7.93(1H, d, J= 2Hz), 7.92(1H, s), 7.21(1H, s), 5.32(1H, d, J= 17.5Hz), 4.59(1H, d, J= 17.5Hz), 4.40(1H, s), 3.94(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.03(3H, s, MeO), 2.84-2.73(2H, m), 2.68-2.64(lH, m), 2.58-2.44(2H, m), 2.29-2.22(lH, m), 1.35(2H, m), 0.82(3H, t)。 中间体 2 (D-4) 的核磁氢谱 (500 MHz, CDCI3, 25 °C , TMS内标)： 7.98(1H, d, J= 8.5Hz), 7.22(1H, dd, J= 8.5Hz, 2Hz), 7.88(1H, d, J= 2Hz), 7.89(1H, s), 7.23(1H, s), 5.41(1H, d, J= 16.5Hz), 4.35(1H, d, J= 16.5Hz), 4.41(1H, d, J= 6Hz), 4.00(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 2.73-2.63(2H, m), 2.60-2.50(3H, m), 2.17-2,09(1H, m), 1.42(2H, m), 0.85(3H, t)。
(2 ) (13aS, 14S)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( D-1 )
Figure imgf000018_0001
(D-l )
将以上得到的 86mg中间体 1 ( D-3 )溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体积 比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS, 14S)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（D-l )49mg， 58%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.04(1H, d, J= 9.0Hz), 7.27(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.92(1H, d, J= 2Hz), 7.91(1H, s), 7.18(1H, s), 4.67(1H, d, J= 15Hz), 3.68(1H, d, J= 15Hz), 4.24(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.58-3.51(lH, m), 2.98(1H, m), 2.89(1H, m), 2.56(1H, m), 2.44(1H, m), 2.21(1H, m), 2.02-1.89(3H, m), 1.43(2H, m), 0.88(3H, t)。 HRMS (ESI) calcd for [M]+ C26H32N203 420.2412, found 420.2411。
( 3 ) (13aS, 14R)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （D-2 )
Figure imgf000018_0002
(D-2 )
将以上得到的 120mg中间体 2 ( D-4 ) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS, 14R)-14-丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 =Γ 'Ρ 'Ηΐ)£9 '(ζΗ5-9ΐ =Γ 'Ρ 'Ηθ '(ζΗ5-9ΐ =Γ 'Ρ 'uOSVS '(s 'ROZZ'L '(S 'ΗΙ)68 '(ζΗζ =Γ 'Ρ 'ΗΙ)88 '(ζΗζ 'ΖΗ '8 =Γ 'ΡΡ ¾ΐ)5 ^ '(ZHS'8 =Γ 'Ρ 'ΗΙ)90'8： (卿 SVil 'D Z 'εΐ (Ί 'ζ腦 敏 ¾雞¾ (17-3) Z棚 ψ 'Η£)ΐ78Ό ¾ε)9Γΐ 'ϋ\) Ζτ 'Ηζ)Κ' W
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ZC80.0/0T0ZN3/X3d 01^660/ΟΐΟΖ OAV 6Hz), 4.02(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.07(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.07(1H, m), 2.70(1R m), 2.53(2H, m), 2.10(1H, m), 1.30(3H, d, J= 5.5Hz), 1.02(3H, d, J= 5.5Hz)。
(2 ) (13aS, 14S)-14-异丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 (E-1 )
Figure imgf000020_0001
(E-1 )
将以上得到的 50mg中间体 1 (E-3 )溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 ( 1: 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二 氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过滤， 滤液 用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室温下置于 干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS,14S)-14-异丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚 里西啶（E-1 ) 45mg， 93%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.24(1H, d, J= 9.0Hz), 7.23(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.91(1H, d, J= 2Hz), 7.92(1H, s), 7.18(1H, s), 4.69(1H, d, J= 14.5Hz), 3.61(1H, d, J= 14.5Hz), 4.45(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.50(1H, m), 3.24(1H, m), 2.61(1H, m), 2.42(1H, m), 2.29(1H, m), 1.98(1H, m), 1.89(2H, m), 1.25(3H, m), 1.02(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M]+ C26H32N203 421.2359, found 421.2367。 ( 3 ) (13aS, 14R)-14-异丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （E-2 )
Figure imgf000020_0002
(E-2 )
将以上得到的 l lOmg中间体 2 (E-4) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS, 14R)-14-异丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（E-2 ) 75mg， 收率 70.5%， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标): 8.18(1H, d, J= 9.0Hz), 7.19(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.86(1H, d, J= 2Hz), 7.91(1H, s), 7.15(1H, s), 4.63(1H, m), 4.42(1H, d, J= 14Hz), 3.72(1H, d, J= 14Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.28(1H, m), 3.11(1H, m), 2.53(2H, m), 2.43(1H, m), 1.93(3H, m), 1.28(3H, m), 0.87(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C26H33N203 421.2485, found 421.2495。 实施例 4： (13aS, 14R)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( F-2 ) 和 (13aS, 14S)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （F-1 ) 的合成
( 1 ) (13a&145 14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 ( F-3 ) 和 (13a&14i?)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （F-4)
Figure imgf000021_0001
(F-3 ) (F-4)
在 -20°C下将反应物 (S)-(+)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) 0.2g溶于 2mL二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入环戊胺 0.1mL、 四氯化钛 0.028mL， 然后在 此温度下搅拌反应 lh， 升至室温再反应 24h， 向反应液中加入石油醚 1.5mL、 二氯甲垸 2mL， 搅拌 5分钟， 然后用硅藻土滤过， 滤液蒸干， 用少量的二氯甲焼 /甲醇混合液溶解， 加入硼氢 化钠 O. lg进行还原， 反应 30min后， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液 10mL终止反应， 有机 层水洗、 干燥、 蒸干， 然后用硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲焼 /甲醇 （体积比 50: 1 )， 先 后得到两个中间体，分别是中间体 l (13a&145 14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11- 吲哚里西啶酮 ( F-3 ) , 为 62mg， 收率 26.3%。 中间体 2 (13a&14i?)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧 基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （F-4)， 为 132mg， 收率 56.1%。 中间体 1 ( F-3 ) 的核磁 氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.26(1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.92(1H, d, J=2Hz), 7.93(1H, s), 7.21(1H, s), 5.30(1H, d, J=17.5Hz), 4.65(1H, d, J=17.5Hz), 4.43(1H, s), 3.97(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.04(3H, s, MeO), 3.22(1H, m), 2.72(1H, m), 2.56-2.51(2H, m), 2.25(1H, m), 1.79(1H, m), 1.72-1.25(7H, m), 1.05(1H, m)。 中间体 2(F-4)的核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25°C, TMS内标)： 8.05(1H, d, J=9Hz), 7.21(1H, dd, J=9Hz: 2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.89(1H, s), 7.23(1H, s), 5.44(1H, d, J=16.5Hz), 4.33(1H, d, J=16.5Hz): 4.54(1H, d, J=4.5Hz), 4.02(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO) 3.25(1H, m), 2.70(1H, m), 2.55(2H, m), 2.13(1H, m), 1.95(1H, m), 1.77-1.25(7H, m), 1.15(1H, m)。 (2) (13aS,14S)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 (F-1)
Figure imgf000022_0001
(F-1)
将以上得到的 62mg中间体 1 (F-3)溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体积 比 1:1) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS,14S)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（F-l)47mg， 78.2%，核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25°C, TMS内标)： 8.24(1R d, J=8.5Hz), 7.23(1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.90(1H, d, J=2Hz), 7.92(1H, s), 7.18(1H, s), 4.67(1H, d, J=15Hz), 3.60(1H, d, J=15Hz), 4.39(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.48(1H, m), 3.36(1H, m), 2.61(1H, m), 2.42(1H, m), 2.30(1H, m), 1.98(1H, m), 1.89(2H, m), 1.83-1.08(8H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C28H35N203447.2642, found 447.2653。 (3) (13aS,14R)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 （F-2)
Figure imgf000022_0002
(F-2)
将以上得到的 132mg中间体 2 (F-4) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1:1) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS,14R)-14-环戊胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 (F-2) 95mg， 收率 74.2%， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25°C, TMS内标): 8.16(1H, d, J= 8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=8.5Hz, 2Hz), 7.86(1H, d, J= 2Hz), 7.89(1H, s), 7.15(1H, s), 4.56(1H, m), 4.44(1H, d, J=14Hz), 3.72(1H, d, J= 14Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.29(2H, m), 2.53(2H, m), 2.60-2.42(3H, m), 1.93(3H, m), 1.74-1.12(8H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C28H35N203447.2642, found 447.2650。 实施例 5： (13aS,14R)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 (G-2) 和 (13aS,14S)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 （G-1) 的合成
(1) (13a&145 14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 (G-3) 和 (13a&14i?)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （G-4)
Figure imgf000023_0001
(G-3) (G-4)
在 -20°C下将反应物 (S)-(+)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) 0.2g溶于 2mL二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入环己胺 0.1mL、 四氯化钛 0.028mL， 然后在 此温度下搅拌反应 lh， 升至室温再反应 24h， 向反应液中加入石油醚 1.5mL、 二氯甲垸 2mL， 搅拌 5分钟， 然后用硅藻土滤过， 滤液蒸干， 用少量的二氯甲焼 /甲醇混合液溶解， 加入硼氢 化钠 O.lg进行还原， 反应 30min后， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液 10mL终止反应， 有机 层水洗、 干燥、 蒸干， 然后用硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲焼 /甲醇 （体积比 50:1)， 先 后得到两个中间体，分别是中间体 l (13a&145 14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11- 吲哚里西啶酮 (G-3), 为 65mg， 收率 26.8%。 中间体 2 (13a&14i?)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧 基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 (G-4), 为 125mg， 收率 51.5%。 中间体 1 (G-3) 的核磁 氢谱 (500 MHz, CDCI3, 25 °C , TMS内标)： 8.09(1H, d, J= 9Hz), 7.24(1H, dd, J= 9Hz, 2Hz)， 7.93(1H, d, J= 2Hz), 7.93(1H, s), 7.21(1H, s), 5.31(1H, d, J= 17.5Hz), 4.64(1H, d, J= 17.5Hz)， 4.51(1H, s), 3.97(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.04(3H, s, MeO), 3.22(1H, m)， 2.75(1H, m), 2.63(1H, m), 2.50(2H, m), 2.24(1H, m), 2.12(1H, m), 1.77(1H, m), 1.59(3H, m), 1.27-0.98(5H, m)。 中间体 2 ( G-4) 的核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.08(1H, J= 9Hz), 7.22(1H, dd, J= 9Hz, 2.5Hz), 7.88(1H, d, J= 2.5Hz), 7.88(1H, s), 7.24(1H, s), 5.46(1H, d J= 16Hz), 4.33(1H, d, J= 16Hz), 4.69(1H, d, J= 3.5Hz), 4.02(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 2.71(2H, m), 2.53(2H, m), 2.33(1H, m), 2.10(1H, m), 1.83(1H, m), 1.63(3H, m), 1.32-1.01(5H, m)。
(2 ) (13aS, 14S)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 (G-1 )
Figure imgf000024_0001
( G-1 )
将以上得到的 65mg中间体 1 (G-3 )溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体积 比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS, 14S)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（G-l )52mg， 82.4%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.23(1H: d, J= 9.5Hz), 7.23(1H, dd, J= 9.5Hz, 2Hz), 7.90(1H, d, J= 2Hz), 7.91(1H, s), 7.17(1H, s), 4.68(1H, d, J= 15Hz), 3.62(1H, d, J= 15Hz), 4.48(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.50(1H, m), 2.80(1H, m), 2.62(1H, m), 2.44(1H, m), 1.99-1.90(4H, m), 1.73-1.54(4H, m), 1.14(5H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M]+ C29H36N203460.2725, found 460.2682。
( 3 ) (13aS, 14R)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （G-2 )
Figure imgf000025_0001
( G-2 )
将以上得到的 125mg中间体 2 ( G-4) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS, 14R)-14-环己胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（G-2 ) 96mg， 收率 79.1%，核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标): 8.19(1H, d, J= 9Hz), 7.19(1H, dd, J= 9Hz, 2Hz), 7.86(1H, d, J= 2Hz), 7.87(1H, s), 7.15(1H, s), 4.69(1H, m), 4.43(1H, d, J= 14Hz), 3.72(1H, d, J= 14Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.04(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.29(1H, m), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.43(1H, m), 2.37(1H, m), 1.93(4H, m), 1.82(1H, m), 1.63(3H, m), 1.29-1.14(4H, m), 1.01(1H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C29H37N2O3461.2799, found 461.2811。 实施例 6： (13aS, 14R)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( H-2 ) 和 (13aS, 14S)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （H-1 ) 的合成
( 1 ) (13a&145 14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 ( H-3 ) 和 (13a&14i?)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （H-4)
Figure imgf000025_0002
(H-3 ) (H-4)
在 -20°C下将反应物 (S)-(+)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) 0.2g溶于 2mL二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入苄胺 0.1mL、 四氯化钛 0.028mL， 然后在此 温度下搅拌反应 lh， 升至室温再反应 24h， 向反应液中加入石油醚 1.5mL、 二氯甲垸 2mL， 搅拌 5分钟， 然后用硅藻土滤过， 滤液蒸干， 用少量的二氯甲焼 /甲醇混合液溶解， 加入硼氢 化钠 O. lg进行还原， 反应 30min后， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液 10mL终止反应， 有机 层水洗、 干燥、 蒸干， 然后用硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲焼 /甲醇 （体积比 40: 1 )， 先 后得到两个中间体， 分别是中间体 1 (13&&145)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11- 吲哚里西啶酮 （H-3 )， 为 95mg， 收率 38.5%。 中间体 2 (13a&14i?)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 ( H-4 ), 为 143mg， 收率 57.9%。 中间体 1 ( H-3 ) 的核磁氢 谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.05(1H, d, J= 9.5Hz), 7.93(2H, s), 7.28-7.19(7H, m), 5.34(1H, d, J= 18Hz), 4.65(1H, d, J= 18Hz), 4.53(1H, s), 3.99(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 3.91(1H, d, J= 12.5Hz), 3.82(1H, d, J= 12.5Hz) 2.79(1H, m), 2.57(2H, m), 2.31(1H, m)。中间体 2 ( H-4)的核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.01(1H, d, J= 9Hz), 7.88(1H, m), 7.89(1H, s), 7.28-7.17(7H, m), 5.45(1H, d, J= 16.5Hz), 4.37(1H, d, J= 16.5Hz), 4.55(1H, d, J= 6.5Hz), 4.09(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.77(1H, d, J= 12.5Hz), 3.63(1H, d, J= 12.5Hz) 2.70(1H, m), 2.59(2H, m), 2.17(1H, m)。
(2 ) (13aS, 14S)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( H-1 )
Figure imgf000026_0001
(H-1 )
将以上得到的 95mg中间体 1 ( H-3 )溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 ( 1: 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二 氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过滤， 滤液 用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室温下置于 干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS,14S)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里 西啶（H-1 ) 76mg， 82.4%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.06(1H, d, J= 9.0Hz), 7.26(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.91(1H, d, J= 2Hz), 7.92(1H, s), 7.31(2H, m), 7.23(1H, m), 7.20-7.16(3H, m), 4.68(1H, d, J=15Hz), 3.60(1H, d, J=15Hz), 4.44(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.50(1H, m), 4.11(1H, d, J=13Hz), 3.94(1H, d, J=13Hz), 2.66(1H, m), 2.47-2.36(2H, m), 2.05-2.00(2H, m), 1.92(1H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H] C30H33N2O3 469.2486, found 469.2502。
( 3 ) (13aS, 14R)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( H-2 )
Figure imgf000027_0001
(H-2 ) 将以上得到的 143mg中间体 2 ( H-4 ) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS, 14R)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 (H-2 ) 116mg， 收率 83.5%， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内 标)： 8.16(1H, d, J= 9.0Hz), 7.87(1H, d, J=2Hz), 7.90(1H, s), 7.25-7.16(7H, m), 4.56(1H, d, J= 7Hz): 4.49(1H, d, J=14.5Hz), 3.72(1H, d, J=15Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.37(1H, m), 3.83(1H, d, J=13Hz), 3.65(1H, d, J= 13Hz), 2.67(1H, m), 2.51-2.49(2H, m), 2.03-1.95(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M]+ C30H32N2O3 468.2412, found 468.2370。 实施例 7: (13aS,14S)-14-氨基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( C-1 ) 的合成
Figure imgf000027_0002
( C-1 )
将反应物 (13aS, 14S)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 （H-1 ) O. lg 加至 10mL乙醇中， 然后加入浓盐酸 0.5mL， 再加入 10%的 Pd/C 0.1g， 在两个大气压的氢 压下催化氢化反应 24小时， 然后取出， 将催化剂滤除， 滤液蒸干， 加 5mL水溶解， 然后 用 10%NaOH溶液调 pH为 4， 可见有沉淀出现， 过滤， 少量水洗， 室温下置于干燥器中 真空干燥， 得到产物 (13aS, 14S)-14-氨基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （C-1 ) 66mg，收率 81%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.18(1H, d, J= 9.0Hz), 7.27(1H, dd, J= 9.0Hz, 2Hz), 7.90(1H, d, J= 2Hz), 7.89(1H, s), 7.13(1H, s), 4.54(1H, d, J= 14.5Hz), 3.60(1H, d, J= 14.5Hz), 4.43(1H, m), 4.10(3H, s, MeO), 4.04(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.42(1H, m), 2.62(1H, m), 2.44(1H, m), 2.16(1H, m), 1.92(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C23H27N203 379.2016, found 379.2021。 实施例 8: (13aS,14R)-14-氨基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( C-2 ) 的合成
Figure imgf000028_0001
( C-2 )
将反应物 (13aS, 14R)-14-苄胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶 （H-2 ) O. lg 加至 10mL乙醇中， 然后加入浓盐酸 0.5mL， 再加入 10%的 Pd/C 0.1g， 在两个大气压的氢 压下催化氢化反应 24小时， 然后取出， 将催化剂滤除， 滤液蒸干， 加 5mL水溶解， 然后 用 10%NaOH溶液调 pH为 4， 可见有沉淀出现， 过滤， 少量水洗， 室温下置于干燥器中 真空干燥， 得到产物 (13aS, 14R)-14-氨基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （C-2 ) 72mg,收率 83%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.18(1H, d, J= 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J= 9.0Hz, 2.0Hz), 7.89(1H, d, J= 2.0Hz), 7.90(1H, s), 7.15(1H, s), 4.53(1H, d, J= 7Hz), 4.49(1H: d, J= 14.5Hz), 3.72(1H, d, J= 14.5Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.01(3H, s, MeO), 3.38(1H, m), 2.55(1H, m), 2.46(1H, m), 2.32(1H, m), 2.04-1.87(3H, m)。 HRMS (ESI) calcd for [M+H]+ C23H27N2O3 379.2016, found 379.2019。 实施例 9： (13aS, 14R)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 ( 1-2 ) 和 (13aS, 14S)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （1-1 ) 的合成
( 1 ) (13a&145 14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 ( 1-3 ) 和 (13a&14i?)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮 （1-4)
Figure imgf000029_0001
(1-3 ) (1-4)
在 -20°C下将反应物 (S)-(+)-N-3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11,14-吲哚里西啶二酮 （7) 0.2g溶于 2mL二氯甲垸中， 惰性气体保护下加入环丙胺 0.1mL、 四氯化钛 0.028mL， 然后在 此温度下搅拌反应 lh， 升至室温再反应 24h， 向反应液中加入石油醚 1.5mL、 二氯甲垸 2mL， 搅拌 5分钟， 然后用硅藻土滤过， 滤液蒸干， 用少量的二氯甲焼 /甲醇混合液溶解， 加入硼氢 化钠 O. lg进行还原， 反应 30min后， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液 10mL终止反应， 有机 层水洗、 干燥、 蒸干， 然后用硅胶柱层析分离， 流动相是二氯甲焼 /甲醇 （体积比 50: 1 )， 先 后得到两个中间体，分别是中间体 l (13a&145 14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10- ]-11- 吲哚里西啶酮 (1-3 ), 为 55mg， 收率 24.9%。 中间体 2 (13a&14i?)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧 基 -9-菲骈 [9,10- ]-11-吲哚里西啶酮（1-4)， 为 107mg， 收率 48.4%。 中间体 1 (1-3 ) 的核磁氢 谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.35(1H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J=9Hz, 2.5Hz), 7.93(1H, d, J=2.5Hz), 7.94(1H, s), 7.21(1H, s), 5.29(1H, d, J=17.5Hz), 4.65(1H, d, J=17.5Hz), 4.52(1H, s), 3.97(1H, m), 4.12(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.03(3H, s, MeO), 2.63(1H, m), 2.52(1H, m), 2.43(1H, m), 2.24(1H, m), 2.08(1H, m), 0.50-0.31(4H, m)。 中间体 2 (1-4)的核磁氢谱 (500 MHz, CDCI3, 25 °C , TMS内标)： 7.98(1H, d, J= 9Hz), 7.23(1H, dd, J= 9Hz, 2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.89(1H, s), 7.22(1H, s), 5.43(1H, d, J= 16.5Hz), 4.36(1H, d, J= 16.5Hz), 4.54(1H, d, J=4.5Hz), 4.12(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 2.77(1H, m), 2.57(2H, m), 2.29(1H, m), 2.18(1H, m), 0.52-0.44(4H, m)。
(2 ) (13aS, 14S)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 (1-1 )
Figure imgf000029_0002
(1-1 )
将以上得到的 55mg中间体 1 (1-3 ) 溶于 5mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入四 氢锂铝 50mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体积 比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 5mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物（13aS, 14S)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（I-l )45mg， 84.6%,核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标)： 8.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, dd, J=9.0Hz, 2Hz), 7.91(1H, d, J=2Hz), 7.92(1H, s), 7.18(1H, s), 4.72(1H, d, J=14.5Hz), 3.65(1H, d, J=4.5Hz), 4.51(1H, m), 4.11(3H, s, MeO), 4.06(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.52(1H, m), 3.34(1H, m), 2.81(1H, m), 2.42(1H, m), 2.32(1H, m), 1.98(1H, m), 1.89(2H, m), 0.52-0.29(4H, m)。
( 3 ) (13aS, 14R)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9, 10-b]-吲哚里西啶 （1-2 )
Figure imgf000030_0001
(1-2 )
将以上得到的 107mg中间体 2 ( 1-4 ) 溶于 8mL的四氢呋喃中， 惰性气体保护下加入 四氢锂铝 60mg， 遮光回流反应 2h， 然后将反应液冷却至室温， 缓慢滴加四氢呋喃 /水 （体 积比 1 : 1 ) 的混合液至没有气泡逸出， 然后向混合液中加入二氯甲垸 8mL， 将混合液滤过， 滤渣用二氯甲垸洗， 合并滤液蒸干， 产物呈油状， 向此产物中滴加稀盐酸至产物溶解， 过 滤， 滤液用 10%的 NaOH溶液调 pH至 8， 产物呈固态析出， 将产物滤出， 少量水洗， 室 温下置于干燥器中真空干燥， 得到产物 (13aS, 14R)-14-环丙胺基 -3,6,7-三甲氧基 -9-菲骈 [9,10-b]-吲哚里西啶（1-2 ) 76mg， 收率 73.4%， 核磁氢谱 (500 MHz, CDC13, 25 °C , TMS内标): 8.17(1H, d, J= 9.0Hz), 7.20(1H, dd, J=9.0Hz, 2Hz), 7.89(1H, d, J=2Hz), 7.91(1H, s), 7.15(1H, s), 4.65(1H, m), 4.52(1H, d, J=14Hz), 3.80(1H, d, J=14Hz), 4.10(3H, s, MeO), 4.05(3H, s, MeO), 4.02(3H, s, MeO), 3.34(1H, m), 3.21(1H, m), 2.57(2H, m), 2.50(1H, m), 2.05(3H, m), 0.56-0.41(4H: m)。 药理试验
实验例 1: 体外抗肿瘤活性的测定 （MTT法）
为了测定本发明化合物的体外抗肿瘤活性，对本发明实施例中制备的化合物进行了测定， 其实验步骤为：
1. 培养正常生长的肿瘤细胞， 以 lxl04cell/mL接种到 96孔板中 （每孔 100μί)， 在 37°C， 5% C02培养箱中培养 24小时。
2. 分别添加被试化合物， 在 5%C02、 完全湿度培养箱中培养 5天。
3. 弃除培养液， 每孔加入 0.04% MTT 100μί， 同样条件下培养 4个小时。
4. 弃除培养液， 加入 DMSO (每孔 150μί)， 混合后于测定波长 570nm， 参比波长 450nm， 比色记录光吸收度， 计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
实验的结果如表 1和表 2所示：
表 1 13a-(S)-去氧娃儿藤宁 （CAT) 的人工合成品 MTT测定的结果 （紫杉醇对照）
Swl990 hela Bel-7402 A549 Panc-1 Capan-2 紫杉醇 5.7X10-9 <1χ10"9 2.22X10-8 <1χ10"9 2.19xl0"8 <lxlO"9
(+) -CAT 6.5xl0'8 8.5xl0'8 5.4xl0'8 8.3xl0'8 5.9xl0'8 8.5xl0'8 注： Swl990: 人胰腺腺癌细胞； hela: 人宫颈癌细胞； Bel-7402: 人肝癌细胞； A549: 人肺腺癌细胞； Panc-1: 人胰腺癌细胞； Capan-2: 人胰腺癌细胞。
结果提示于对照品相比， 13a-(S)-去氧娃儿藤宁的人工合成品同样具有显著的抗肿瘤活
13a-(S)_去氧娃儿藤宁部分 14位取代衍生物的 MTT测定结果
Figure imgf000031_0001
-7
C-l 3.02X10， 2.75X10"" 3.31X10 2.0X10 1.62X10，
-8 -8 -6 -7
C-2 1.51X10 4.07X10 5.13X10 1.0X10 8.13 X10" D-l 6.31 X10"6 6.16X10"6 >10X10"6 5.75 XI 0"6 8.13X10"6
D-2 6.61 X10"6 4.79 X10"6 >10X10"6 4.07 X10"6 6.17X10"6
E-l 4.57 X10"6 5.62 XI 0"6 >10X10"6 5.13X10"6 5.62 XI 0"6
E-2 4.79 X10"6 5.13X10"6 >10X10"6 5.01 X10"6 5.75 XI 0"6
F-l 4.57 X10"6 5.25 XI 0"6 >10X10"6 3.63 XI 0"6 5.62 XI 0"6
F-2 3.80X10"6 5.49X10"6 >10X10"6 3.09X10"6 6.03 XI 0"6
G-l 2.24X10"6 3.98 XI 0"6 >10X10"6 >10X10"6 4.79 X10"6
G-2 4.17X10"6 4.17X10"6 >10X10"6 9.77 X10"6 6.46 X10"6
H-l 5.25 XI 0"6 4.47 X10"6 >10X10"6 6.17X10"6 6.61 X10"6
H-2 3.24X10"6 2.51 X10"6 >10X10"6 6.76 X10"6 5.01 X10"6
B-l 6.17X10"8 5.62 XI 0"8 1.07X10"6 1.0X10 9.12 X10"8
B-2 3.63 XI 0"6 3.16X10"6 >10X10— 6 6.03 XI 0"6 8.13X10"6
(+) -CAT 5.01 X10"7 2.0X10 2.51 X10"6 5.13X10"7 5.01 X10"7 注： HCT-8: 人结肠癌细胞； Bel-7402: 人肝癌细胞； BGC-823: 人胃癌细胞； A549: 人肺腺 癌细胞； A2780: 人卵巢癌细胞。
从以上筛选的结果可以看出，
14位胺基取代衍生物对人结肠癌细胞、 人肝癌细胞、 人胃癌细胞、 人肺腺癌细胞、 人卵 巢癌细胞中至少 2种具有活性， 其中大部分化合物对 4种癌细胞均有活性。
14位甲氧基取代衍生物对人结肠癌细胞、 人肝癌细胞、 人胃癌细胞、 人卵巢癌细胞均有 活性。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种由下述通式 （I) 表示的去氧娃儿藤宁类化合物， 及其药效学上可接受的盐、 盐的水 合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000033_0001
其中， R选自 -N R2或 -OR3;
和 R2独立的选自氢、 取代或未取代的 d-u)直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7 环垸基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的芳杂环基； _N R2构成五元、 六元或七元的 含 1〜3个杂原子的饱和杂环；
选自取代或未取代的 Ci-H)直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7环垸基、 取代或未 取代的苯基、 取代或未取代的芳杂环基；
取代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_6垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。
2. 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IA)所示的化合物， 及其药 效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000033_0002
(IA)
其中， 和 独立的选自氢、 取代或未取代的 d_6直链和支链垸基、 取代或未取代的 C5-7环垸基； 取代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_3垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。
3. 根据权利要求 2 的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IAa)所示的化合物， 及其 药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000034_0001
(IAa)
其中， 选自取代或未取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。
4. 根据权利要求 2 的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IAb)所示的化合物， 及其 药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000034_0002
(IAb)
其中， 选自取代或未取代的环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 苄基， 取 代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。
5. 根据权利要求 2 的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IAc)所示的化合物， 及其 药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000034_0003
(IAc)
选自取代的 Ci_4直链和支链垸基； 取代基选自苯基、 呋喃基、 咪唑基、 吡啶 基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 嘧啶基。
6. 根据权利要求 1的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IB)所示的化合物， 及其药 效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000035_0001
(IB)
其中， R3选自取代或未取代的 d_6直链和支链垸基、 取代或未取代的 C3-7环垸基； 取 代基选自羟基、 巯基、 氨基 -NH2、 d_3垸基取代的胺基、 苯基或芳杂环基。
7. 根据权利要求 6的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IBa)所示的化合物， 及其药 效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000035_0002
(IBa)
其中， R3选自取代或未取代的甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。
8. 根据权利要求 6 的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IBb)所示的化合物， 及其 药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000035_0003
(iBb)
其中， R3选自取代或未取代的环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基， 取代基选 自羟基、 巯基、 氨基 -NH2或 d_3垸基取代的胺基。
9. 根据权利要求 6的化合物， 其特征在于， 所述的化合物是通式 (IBc)所示的化合物， 及其药 效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物：
Figure imgf000036_0001
(IBc)
其中， R3 选自取代的 d_4直链和支链垸基； 取代基选自苯基、 呋喃基、 咪唑基、 吡啶 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 嘧啶基。
10. 根据权利要求 1至 9的化合物， 及其药效学上可接受的盐、 盐的水合物、 酯或前体药物， 其特征在于， 所述的化合物选自：
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
11. 如权利要求 i〜io所述化合物的制备方法， 其特征在于：
( 1 ) 当 R为 -N R2时：
将式 7的 14-位羰基与取代胺经还原胺化反应生成取代胺基（式 10)， 层析分离非对映体 异构体， 分别还原 11-位酰胺羰基得通式 (I)所示化合物：
Figure imgf000037_0002
(2) 当 R为 -OR3时：
将式 7的 14-位羰基还原成羟基（式 8)， 将 14-位羟基与卤代垸发生取代反应生成垸氧基 (式 11 )， 层析分离非对应体异构体， 分别还原 11-位羰基得通式 (I)所示化合物：
Figure imgf000038_0001
Ri R2和 R3的定义如权利要求 1-10中任一项相同。
12.如权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于， 当 R为 -N R2时： 将式 7的 14-位羰基进 行还原胺化的催化剂为四氯化钛， 反应溶剂为二氯甲垸。
13. 如权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于， 当 R为 -OR3时： 将式 8的 14-位羟基与卤 代垸发生取代反应的催化剂为氢化钠， 反应溶剂为四氢呋喃。
14. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的如权利要求 1〜10所述的任一化合物和 药学上可接受的载体。
15. 根据权利要求 14的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物选自片剂、胶囊、 丸剂、 注射剂、 缓释制剂、 控释制剂或微粒给药系统。
16. 权利要求 1〜10 中任一项所述的化合物在制备预防和 /或治疗癌症和 /或炎症疾病的药物 中的应用。 、根据权利要求 16的应用， 其特征在于， 所述的癌症选自结肠癌、 胃癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌。 、 一种的预防和 /或治疗癌症的方法， 包括给予有效剂量的权利要求 1-10中任一项的化合 物。 、 根据权利要求 18的治疗方法， 其特征在于， 所述的癌症选自结肠癌、 胃癌、 卵巢癌、 宫 颈癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌。 、 一种的预防和 /或治疗炎症疾病的方法， 包括给予有效剂量的权利要求 1-10中任一项的 化合物。
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