CN103509012A - 菲并吲哚里西啶生物碱c14位胺化衍生物及其制备和抗植物病毒活性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱Cl4位胺化衍生物(I)以及它们的制备、抗植物病毒活性。通式(I)具有很好的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒。
式中取代基R1-R4及X具体所指代的内容见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物以及它们的制备和抗植物病毒活性。
背景技术
植物病毒不仅种类繁多，而且分布十分广泛，在农业生产中病毒病是仅次于真菌的第二大类植物病害。由于病毒在植物细胞中绝对寄生，其复制所需的物质、能量和场所完全依赖寄主，且植物没有完整的免疫代谢系统，使得植物病毒病的防治尤为困难，素有“植物癌症”之称。全球每年因植物病毒病危害造成的农作物经济损失达200亿美元，其中给我国带来的损失也达几亿元(蔬菜，8，30-32，2010)。由病毒引起粮食作物的病害有水稻矮化病、小麦黄矮病、玉米矮化叶、马铃薯退化病等。就小麦黄矮病而言，该病曾一度限制我国北方小麦的生产，春小麦籽粒秕瘦，冬小麦越冬死亡。经济作物如棉花、大豆、花生、甘蔗、油菜、甜菜等也常常遭受病毒的侵害。大豆是我国东北地区的主要油料作物，由于发生大豆花叶病，使粒重减少，产量降低，油脂含量减少，影响了大豆的出口创汇。另外植物病毒还危害果树、花卉、药材和林木。由于植物病毒自身结构、生理和生化方面的特殊性，人类还没有找到高效、低毒的抗植物病毒剂，因而植物病毒病发生面积有不断扩大的趋势，严重影响了农民收入的增加和效益的提高(云南农业大学学报，20(4)，505-512，2005)。
在新型、高效、低毒的抗植物病毒药物研发过程中，本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴子草的浸取物对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有极高的抑制活性，进一步生物活性跟踪和化学分离的研究结果表明：该草中抗TMV的活性物质为菲并吲哚里西啶生物碱，主要活性成份是R-安托芬(R-antofine)。该活性物质在1.0μg/mL浓度下对烟草花叶病毒的抑制率达60％，这比任何已见文献报道的植物病毒抑制剂的活性高出1-2个数量级(ZL 00106234.4；《农药》，46(6)，425-427，2007)。
WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用，但路线较长且条件苛刻不易重复，且报道菲并喹喏里西啶衍生物结构单一，活性方面主要集中在KB和HepG2两种肿瘤细胞系；ZL200710058173.9公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备，合成方法非常高效，但不能用于制备C14位胺化衍生物；WO2010099740公开了13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的制备及其在医药上的应用，但合成方法难于重复，结构类型比较单一，仅报道了菲环上3，6，7-位含甲氧基的13aS-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物，应用方面仅限于在抗肿瘤方面的应用；我们在前期工作中报道了(13aS，14S)-菲并吲哚里西啶C14位氨基衍生物的高效合成(Synthesis.2011，6，979-983)，但仅研究了单一构型，且用该方法不能用来制备四种构型的异构体。
发明内容
本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱C13a，C14位置全部四个光学异构体和外消旋体C14位胺化衍生物(I)以及它们的制备和抗植物病毒活性。本发明提供了两种简洁高效的制备菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的方法。菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)发现具有很好的抗植物病毒活性。
本发明的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：
本发明的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的制备有两种方法，其中一个方法如下(方程式一)：首先根据我们自己的方法(Z.W.Wang，Z.Li，K.L.Wang，Q.M.Wang Eur.J.Org.Chem.2010，292-299.Z.W.Wang，Q.M.Wang Tetrahedron Lett.2010，51，1377-1379.)方便地制备出取代的双溴菲，双溴菲与D/L-脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出D/L-取代菲甲基脯氨酰胺，再经三氟乙酐脱水得到D/L-取代菲甲基脯氨腈，脯氨腈经Parham环化硼氢化钠还原得到取代的14-氨基菲并吲哚里西啶，再经衍生化得相应的14-氨基菲并吲哚里西啶生物碱衍生物(I)。
另一种方法如下：首先根据文献上已知的方法(T.F.Buckley III，H.Rapoport J.Org.Chem.1983，4222-4232.M.Wu，L.Li，B.Su，Z.H.Liu，Q.M.Wang Org.Biomol.Chem.2011，141-145.)，加上我们在实验过程中的探索，最终成功地拿到了光学纯的菲并吲哚里西啶二酮化合物，经过一个关键的还原胺化反应，成功的得到了菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)。
上述通式和方程式中，
R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基；
R3和R4分别代表氢、1-6碳烷基、1-6碳烷氧基、1-6碳烷胺基、1-6碳烷氧羰基、1-6碳磺酰基、1-6碳含氟酰基、取代芳基羰基。
X代表氢或氧；
C13a和C14位的手性包括(S，S)，(R，R)，(S，R)，(R，S)全部四种异构体以及它们的外消旋体。
本发明提供的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)具有很好的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：14-氨基菲并吲哚里西啶生物碱衍生物1-19的合成
(±)-14-氨基娃儿藤碱(1)和(±)-14-苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)的合成(见方程式3)
(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺的合成
250mL的单口瓶中加入2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-溴甲基菲(10.64mmol)，(±)-吡咯-2-甲酰胺(12.77mmol)，无水碳酸钾(15.96mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)，加热8小时，脱溶，剩余物加饱和食盐水洗涤得白色固体产品(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺(4.93g)，收率93％，熔点238-239℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.75(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，6.69(d，J＝4.4Hz，1H),4.81(d，J＝4.4Hz，1H)，4.62(d，J＝13.2Hz，1H)，4.48(d，J＝13.2Hz，1H，4.12(s，6H)，4.07(s，3H)，4.05(s，3H)，3.60(m，1H)，3.19(t，J＝7.2Hz)，2.94-2.88(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，1.77-1.70(m，1H).
(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈的合成
250mL的四口瓶中加入无水二氯甲烷(180mL)，(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺(9.94mmol)，三乙胺(21.87mmol)，氮气保护，0℃下慢慢滴加三氟乙酐(10.93mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，自然升至室温反应10h。分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，过柱子(二氯甲烷/甲醇50∶1)得白色固体产品(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈(4.51g)，收率94％，熔点169-171℃；1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.51(s，2H)，4.42(d，J＝12.8Hz，1H)，4.28(d，J＝12.8Hz，1H)，3.99(s，6H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，3.56-3.59(m，1H)，2.65-2.72(m，2H)，2.03-2.10(m，2H)，1.64-1.80(m，2H)；IR(KBr，cm-1)∶3445，3005，2958，2931，2832，1620，1509，1467，1420，1260，1212，1197，1149，1069，1042，845，750；HRMS(ESI)calcd for C24H29BrNO5(M-CN-+CH3OH)+490.1229，found490.1233.
(±)-14-氨基娃儿藤碱(1)的合成
500mL的四口瓶中加入(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈(5.15mmol)，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(12.36mmol)，四氢呋喃(200mL)，氮气保护，-78℃下滴加nBuLi的正己烷溶液(11.33mmol)，控温-78℃下反应5h，加入甲醇(25mL)，硼氢化钠(25.75mmol)，控温-40℃下反应1h，室温反应12h，加水(50mL)淬灭反应，反应物分别用乙酸乙酯(30mL)，二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，脱溶，过柱子(二氯甲烷/甲醇100∶1)得浅黄色固体产品(±)-14-氨基娃儿藤碱(1.97g)，收率93％，熔点229-231℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，2H)，7.55(s，1H)，7.09(s，1H)，4.51(d，J＝15.2Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.12(s，6H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.38-3.45(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，1.94-2.05(m，5H)；IR(KBr，cm-1)∶3445，3423，3005，2955，2927，2873，2838，1620，1513，1473，1426，1275，1251，1213，1149，1042，1014，838，764，750；HRMS(ESI)calcd for C24H29N2O4(M+H)+409.2122，found 409.2128。
(±)-14-苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)的合成
100mL的四口瓶中加入(±)-14-氨基娃儿藤碱(0.53mmol)，三乙胺(1.27mmol)，二氯甲烷(50mL)，氮气保护，0℃下滴加苯甲酰氯(0.64mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，自然升至室温反应3h，反应物分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，过柱子得白色固体产品10(0.20g)，收率74％，熔点260℃(dec.)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.75(m，3H)，7.69-7.65(m，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.10-6.95(m，2H)，5.89(d，J＝9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝14.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.89(s，3H)，3.56(d，J＝14.8Hz，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.93-1.75(m，3H)；HRMS(ESI)calcd for C31H32N2NaO5(M+Na)+535.2203，found535.2207.
重复上述路线同样可以制备化合物2-9和11-19
(±)-14-氨基脱氧娃儿藤宁碱(2)
收率79％；熔点187-188℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.88(s，2H，ArH)，7.26(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，4.49(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，4.44(d，J＝1.6Hz，1H，14-H)，4.11(s，3H，OMe)，4.04(s，3H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.59(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，3.41(t，J＝6.8Hz，1H，13a-H)，2.64(t，J＝5.6Hz，1H，11-H)，2.41-2.48(m，1H，11-H)，2.12-2.18(m，1H，13-H)，1.91-2.28(m，5H，NH2，13-H，12-H)；IR(KBr，cm-1)∶3567，3524，3439，3429，3358，2956，2923，2362，2241，1639，1619，1502，1468，1289，1236，1204，1166，1041，979，940，868，780，670，528；HRMS(ESI)calcd for C23H23NO3(M-NH3+H)+362.1751，found362.1754.
(±)-14-氨基安托芬(3)
收率81％；熔点139-141℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，2H，ArH)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.38(s，1H，ArH)，7.09(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H，ArH)，4.32(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.28(m，1H，14-H)，4.03(s，3H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.96(s，3H，OMe)，3.41(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.23-3.42(m，3H，13a-H，11-H)，2.37-2.42(m，1H，13-H)，2.24-2.33(m，1H，13-H)，1.98-2.06(m，1H，12-H)，1.79-1.88(m，3H，NH2，12-H)；IR(KBr，cm-1)：3527，3488，3458，3384，2956，2925，1619，1514，1469，1306，1257，1233，1204，1128，1091，1040，983，865，776，605，529；HRMS(ESI)calcd for C23H23NO3(M-NH3+H)+362.1751，found 362.1747.
(±)-14-乙酰氨基娃儿藤碱(4)
收率69％；熔点258-259℃(dec)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.13(s，1H，ArH)，6.23(d，J＝10.0Hz，1H，NH)，5.75(d，J＝10.0Hz，1H，14-H)，4.62(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.12(s，6H，OMe)，4.05(s，3H，OMe)，4.03(s，3H，OMe)，3.66(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.38-3.45(m，1H，13a-H)，2.68-2.76(m，1H，11-H)，2.43-2.52(m，1H，11-H)，1.96-2.08(m，1H，13-H)，2.02(s，3H，NHCOCH3)，1.91-1.96(m，2H，13-H，12-H)，1.73-1.82(m，1H，12-H)；IR(KBr，cm-1)：3503，3440，3410，1640，1513，1467，1247，1093，982，862，778，548；HRMS(ESI)calcd forC26H31N2O5(M+H)+451.2227，found451.2234.
(±)-14-乙酰氨基脱氧娃儿藤宁碱(5)
收率73％；熔点257-258℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，2H，ArH)，7.90-7.98(m，2H，ArH)，7.19-7.26(m，2H，ArH，NH)，5.52(dd，J＝0.8，9.2Hz，1H，14-H)，4.64(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，4.09-4.14(m，1H，13a-H)，4.03(s，3H，OMe)，3.98(s，3H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，3.53(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，3.18(s，1H，11-H)，3.16(s，1H，11-H)，2.33-2.42(m，1H，13-H)，1.86(s，3H，NHCOCH3)，1.68-1.74(m，2H，13-H，12-H)，1.54-1.63(m，1H，12-H)；IR(KBr，cm-1)：3299，3251，2957，2922，2855，2651，2588，1656，1618，1517，1471，1426，1287，1266，1236，1205，1170，1140，1039，979，922，842，788，730，668，529；HRMS(ESI)ca1cd for C25H29N2O4(M+H)+421.2122，found 421.2111.
(±)-14-乙酰氨基安托芬(6)
收率67％；熔点179-181℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，2H，ArH)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.17(dd，J＝1.6，10.8Hz，1H，ArH)，6.40(d，J＝9.6Hz，1H，NH)，5.68(d，J＝9.6Hz，1H，14-H)，4.65(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.08(s，3H，OMe)，4.04(s，3H，OMe)，3.99(s，3H，OMe)，3.63(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.36-3.43(m，1H，13a-H)，2.62-2.91(m，2H，11-H)，2.38-2.45(m，1H，13-H)，2.01(s，3H，NHCOCH3)，1.88-1.96(m，2H，13-H，12-H)，1.72-1.81(m，1H，12-H)；IR(KBr，cm-1)：3568，3356，3321，3255，2960，2928，1751，1656，1617，1518，1471，1425，1287，1262，1205，1170，1145，1093，1042，981，931，868，777，668，618，526；HRMS(ESI)calcd for C25H29N2O4(M+H)+.421.2122，found421.2116.
(±)-14-特戊酰氨基娃儿藤碱(7)
收率77％；熔点256-57℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.79(s，1H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，6.30(d，J＝10.0Hz，1H，NH)，5.76(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H，14-H)，4.64(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，4.13(s，3H，OMe)，4.11(s，3H，OMe)，4.06(s，3H，OMe)，4.05(s，3H，OMe)，3.68(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，3.39(t，J＝7.6Hz，1H，13a-H)，2.71-2.78(m，1H，11-H)，2.41-2.49(m，1H，11-H)，1.83-2.02(m，3H，13-H，12-H)，1.63-1.74(m，1H，12-H)，1.17(s，9H，COC(CH3)3)；IR(KBr，cm-1)：3517，3482，3466，2958，2927，1655，1640，1620，1516，1468，1425，1288，1250，1198，1153，980，865，778，530；HRMS(ESI)calcd for C29H36N2NaO5(M+Na)+493.2697，found 493.2694
(±)-14-特戊酰氨基脱氧娃儿藤宁碱(8)
收率81％；熔点236-238℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.88(s，1H，ArH)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.24(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H，ArH)，7.12(s，1H，ArH)，6.25(d，J＝9.6Hz，1H，NH)，5.73(d，J＝9.6Hz，1H，14-H)，4.57(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，4.09(s，3H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.99(s，3H，OMe)，3.59(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，3.37(t，J＝7.6Hz，1H，13a-H)，2.63-2.71(m，1H，11-H)，2.38-2.44(m，1H，11-H)，1.66-2.05(m，4H，13-H，12-H)，1.17(s，9H，COC(CH3)3)；IR(KBr，cm-1)：3464，3439，3399，2999，2961，2933，2697，2651，2587，2518，1649，1619，1516，1468，1399，1263，1235，1204，1145，1093，1042，982，840，755，734，665，603，528；HRMS(ESI)calcd forC28H35N2O4(M+H)+463.2591，found 463.2583.
(±)-14-特戊酰氨基安托芬(9)
收率78％；熔点172-174℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.20(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H，ArH)，6.37(d，J＝10.0Hz，1H，NH)，5.74(d，J＝10.0Hz，1H，14-H)，4.70(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.10(s，3H，OMe)，4.05(s，3H，OMe)，4.01(s，3H，OMe)，3.67(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.39(t，J＝7.6Hz，1H，13a-H)，2.72(t，J＝6.4Hz，1H，11-H)，2.38-2.45(m，1H，11-H)，1.78-2.04(m，3H，13-H，12-H)，1.63-1.74(m，1H，12-H)，1.17(s，9H，COC(CH3)3)；IR(KBr,cm-1)：3672，3320，3290，2955，2929，2854，2575，1750，1616，1519，1473，1418，1288，1263，1204，1149，1043，981，932，870，777，718，668，528；HRMS(ESI)calcd for C28H35N2O4(M+H)+463.2591，found 463.2591.
(±)-14-苯甲酰氨基脱氧娃儿藤宁碱(11)
收率70％；熔点270-271℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.90-7.80(m，4H，ArH)，7.47-7.43(m，1H，ArH)，7.40-7.36(m，2H，ArH)，7.25-7.22(m，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，6.98(d，J＝10.0Hz，1H，NH)，5.98(d，J＝9.2Hz，1H，14H)，4.58(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.05(s，3H，OMe)，3.97(s，3H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，3.63(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.42-3.38(m，1H，13a-H)，2.77-2.73(m，1H，11-H)，2.49-2.43(m，1H，11-H)，2.10-2.02(m，1H，13-H)，1.94-1.76(m，3H，13-H，12-H)；HRMS(ESI)calcd for C30H30N2NaO4(M+Na)+505.2098，found 505.2095.
(±)-14-苯甲酰氨基安托芬(12)
收率78％；熔点199-200℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，5H，ArH)，7.54-7.10(m，6H，ArH，NH)，5.95(s，1H，14-H)，4.74(d，J＝13.6Hz，1H，9-H)，4.02(s，6H，OMe)，4.00(s，3H，OMe)，3.69(d，J＝13.6Hz，1H，9-H)，3.45(m，1H，13a-H)，3.02-2.91(m，1H，11-H)，2.81-2.62(m，1H，11-H)，2.45(m，1H，13-H)，2.06-1.88(m，3H，13-H，12-H)；HRMS(ESI)calcd for C30H30N2NaO4(M-Na)+505.2098，found 505.2102.
(±)-14-三氟甲酰氨基娃儿藤碱(13)
收率73％；熔点288-289℃；1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ9.54(s，1H，ArH)，8.20(s，2H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，NH)，5.67(m，1H，14-H)，4.67(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.10(s，3H，OMe)，4.09(s，3H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，3.62(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.35-3.29(m，1H，13a-H)，2.72-2.69(m，1H，11-H)，2.41-2.39(m，1H，11-H)，1.97-1.86(m，3H，13-H，12-H)，1.66-1.58(m，1H，12-H)；HRMS(ESI)calcd forC26H27F3N2NaO5(M+Na)+527.1764，found527.1768.
(±)-14-三氟甲酰氨基脱氧娃儿藤宁碱(14)
收率71％；熔点278-279℃；1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ9.52(s，1H，ArH)，8.28(s，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.40(s，1H，NH)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，5.72-5.67(m，1H，14-H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，4.12(s，3H，OMe)，4.04(s，3H，OMe)，4.03(s，3H，OMe)，3.63(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，3.36-3.31(m，1H，13a-H)，2.74-2.70(m，1H，11-H)，2.44-2.37(m，1H，11-H)，2.00-1.93(m，1H，13-H)，1.90-1.78(m，2H，13-H，12-H)，1.63-1.58(m，1H，12-H)；HRMS(ESI)calcd forC25H26F3N2O4(M+H)+475.1839，found475.1830.
(±)-14-三氟甲酰氨基安托芬(15)
收率75％；熔点241-242℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，2H，ArH)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.45(s，1H，NH)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，5.58(d，J＝8.0Hz，1H，14-H)，4.51(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.00(s，6H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，3.55(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.35-3.27(m，1H，13a-H)，2.65-2.59(m，1H，11-H)，2.41-2.31(m，1H，11-H)，2.03-1.95(m，1H，13-H)，1.92-1.83(m，2H，13-H，12-H)，1.70-1.59(m，1H，12-H)；HRMS(ESI)calcd for C25H26N2O4(M+H)+475.1839，found475.1845.
(±)-14-甲烷磺酰氨基娃儿藤碱(16)
收率71％；熔点258-259℃；1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ8.21(s，2H，ArH)，7.92(s，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，6.70(s，1H，NH)，5.35(s，1H，14-H)，4.71(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，4.10(s，3H，OMe)，4.06(s，6H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.63(d，J＝14.8Hz，1H，9-H)，3.36-3.29(m，1H，13a-H)，2.98(s，3H，Me)，2.70-2.61(m，1H，11-H)，2.47-2.33(m，1H，11-H)，2.27-2.18(m，1H，13-H)，2.00-1.83(m，3H，13-H，12-H)；HRMS(ESI)calcd forC25H30N2NaO6S(M+Na)+509.1717，found 509.1714.
(±)-14-甲烷磺酰氨基脱氧娃儿藤宁碱(17)
收率80％；熔点258-260℃；1H NMR(400MHz，DMF-d7)δ8.33-8.24(m，3H，ArH)，7.39-7.36(m，2H，ArH)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，5.32(d，J＝8.8Hz，1H，14-H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，4.12(s，3H，OMe)，4.06(s，3H，OMe)，4.02(s，3H，OMe)，3.60(d，J＝15.6Hz，1H，9-H)，3.35-3.30(m，1H，13a-H)，2.95(s，3H，Me)，2.66-2.61(m，1H，11-H)，2.44-2.38(m，1H，11-H)，2.27-2.17(m，1H，13-H)，1.97-1.81(m，3H，，13-H，12-H)；HRMS(ESI)calcd for C24H28N2NaO5S(M+Na)+479.1611，found 479.1609.
(±)-14-甲烷磺酰氨基安托芬(18)
收率75％；熔点241-243℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.81(m，3H，ArH)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，5.32-5.28(m，2H，NH，14-H)，4.55(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，4.10(s，3H，OMe)，4.08(s，3H，OMe)，3.99(s，3H，OMe)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H，9-H)，3.34-3.29(m，1H，13a-H)，2.82(s，3H，Me)，2.66-2.62(m，1H，11-H)，2.42-2.35(m，1H，11-H)，2.20-2.11(m，1H，13-H)，2.03-1.82(m，3H，13-H，12-H)；HRMS(ESI)calcd for C24H28N2NaO5S(M+Na)+479.1611，found479.1603.
(±)-14-Boc酰氨基安托芬(19)
收率82％；熔点232-233℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.26(dd，J＝2.4Hz，J＝9.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，5.38(d，J＝9.6Hz，1H)，5.17(d，J＝10.4Hz，1H)，4.57(d，J＝14.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H)，3.60(d，J＝14.8Hz，1H)，3.43-3.76(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.86-1.82(m，1H)，1.46(s，9H)；HRMS(ESI)calcd for C28H35N2O5(M+H)+479.2541，found479.2548.
实施例2：14-氨基菲并吲哚里西啶生物碱衍生物20-39的合成
(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)，(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)，(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)，(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)的合成(见方程式4)
(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯的合成
将2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基溴(4.0g，10.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，室温搅拌下一次加入D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(D-BMPAC)(2.98g，14.1mmol)固体，搅拌10分钟后再一次性加入无水碳酸钾粉末(2.08g)，室温搅拌反应10小时。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷和水，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，脱溶所得N-二烷基化产品不经纯化直接用于下一步反应。
将上面所得粗品溶于甲醇(80mL)和乙酸(30mL)，维持45℃下反应6小时，减压脱溶后加入二氯甲烷和水，搅拌分液，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，减压快速柱层析得关环产物(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯(3g)，两步总收率65％。熔点239-240℃；
(c＝2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，7.16(s，1H)，5.48(d，2JHH＝14.4Hz，1H)，4.39(d，2JHH＝14.4Hz，1H)，4.11(s，6H)，4.04(s，6H)，3.84(dd，3JHH＝2.5Hz，3JHH＝9.0Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.53-2.66(m，1H)，2.33-2.46(m，1H)，1.92-2.19(m，2H)；HRMS(ESI)m/zcalcd.for C25H27NO7Na(M+Na)+476.1680，found476.1680.
(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸的合成
室温下向100mL单口瓶中依次加入原料(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯(1.8g，2.80mmol)，二氧六环(20mL)，甲醇(20mL)和氢氧化钾水溶液(2M，10mL)，混合物室温搅拌反应3小时。脱溶，加入水(100mL)稀释，转移至分液漏斗中，乙醚萃取水相(3×30mL)，用冰水浴冷却水相，搅拌下用稀盐酸酸化至pH＝1，析出大量白色固体，过滤收集固体产品1.04g，收率84.6％。熔点大于300℃；
(c＝2，DMSO)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，5.41(d，2JHH＝14.4Hz，1H)，4.17(d，2JHH＝14.5Hz，1H)，4.02(s，6H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.64-3.71(dd，1H，3JHH＝1.0Hz，3JHH＝8.1Hz)，2.26-2.44(m，2H)，2.05-2.21(m，1H)，1.80-1.94(m，1H).
(R)-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮的合成
在250mL反应瓶中加入(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸(0.56g，1.28mmol)，100mL无水二氯甲烷，N2保护，室温下一次加入新蒸草酰氯(0.2g，1.54mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺，混合物室温搅拌2小时，升温至回流条件下缓慢滴加无水四氯化锡(0.67g，5.2mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴加完毕，继续反应3小时。冷却，慢慢加入盐酸(1M，15mL)，搅拌，分液，有机相经水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶后经快速减压柱层析得亮黄色固体0.50g，收率92.6％，熔点229-231℃；
(c＝2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)∶δ9.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.33(s，1H)，5.73(d，2JHH＝17.8Hz，1H)，4.74(d，2JHH＝17.8Hz，1H)，4.41(t，3JHH＝7.6Hz，3H)，4.16(s，3H)，4.13(s，3H)，4.11(s，3H)，4.08(s，3H)，2.51-2.68(m，4H)。
(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)和(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)的合成
于500mL四口瓶中加入(R)-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮(2.1g，5.1mmol)，正丁胺(1.87g，25.6mmol)，无水二氯甲烷(70mL)，-78℃氮气保护下滴加四氯化钛(0.97g，5.1mmol)的二氯甲烷溶液(1M，5.1mL)，反应10h，将无水甲醇(20mL)加入体系，随后将氰基硼氢化钠(0.64g，10.2mmol)加入反应体系。反应30min后加入饱和氯化铵溶液(10mL)，硅藻土过滤，分液，有机相依次以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水、水洗涤，随后以无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶。柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝100∶5)，先后得(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)和(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)。
(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)，收率52％，浅黄色固体，熔点115-117℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19(s，1H)，5.34(d，J＝17.6Hz，1H)，4.59(d，J＝17.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.96-3.94(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.61-2.41(m，2H)，2.36-2.21(m，1H)，1.45-1.21(m，5H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C28H34N2NaO5(M+Na)+501.2360，found501.2359.
(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)，收率21％，浅黄色固体，熔点231-232℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.81(s，1H)，7.53(s，1H)，7.22(s，1H)，5.43(d，J＝16.5Hz，1H)，4.39-4.36(m，2H)，4.13(s，6H)，4.05(s，6H)，2.76-2.66(m，2H)，2.64-2.51(m，3H)，2.18-2.16(m，1H)，1.74-1.65(s，1H)，1.43-1.39(m，，2H)，1.33-1.23(m，3H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd forC28H34N2NaO5(M+Na)+501.2360，found 501.2365.
(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)的合成
于100mL反应瓶中加入(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(0.29g，0.7mmol)，四氢呋喃(40mL)，四氢铝锂(0.13g，3.3mmol)，氮气保护下加热2h，冰浴下加入水(10mL)分解过量的四氢铝锂，减压除去有机溶剂，加水和二氯甲烷，分液，有机相水洗之后以无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，加稀盐酸使所得固体溶解，过滤除去不溶物。以氢氧化钠溶液调pH为碱性，所得固体真空干燥得化合物(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱，收率80％，熔点152-153℃；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.99，149.79，149.36，149.22，125.17，125.12，123.91，122.93，104.11，103.32，103.21，103.15，77.37，77.05，76.74，62.65，56.86，56.09，56.05，54.71，54.14，52.48，45.80，29.70，24.96，22.66，19.60，13.35，8.63；HRMS(ESI)calcd for C28H36N2O4(M+H)+465.2748，found465.2749.
(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)的合成
操作过程同(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱，收率85％，熔点141-142℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，2H)，7.59(s，1H)，7.15(d，J＝4.9Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.37(m，1H)，4.12(s，6H)，4.04(s，6H)，3.82-3.65(m，，1H)，3.28(s，1H)，2.71-2.42(m，5H)，1.97-1.81(m，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.31-1.26(m，3H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C28H36N2O4(M+H)+465.2748，found 465.2744.
化合物20-27，30-31，34-39通过重复上述步骤制备
(13aS，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(20)
收率63％，熔点101-103℃；
(CHCl3，C＝1)；96％ee(分析条件：手性Lux Cellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝10/90/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝5.88min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，7.90(s，1H)，7.89(s，1H)，7.25(s，1H)，7.17(s，1H)，5.29(d，J＝17.6Hz，1H)，4.54(d，J＝17.6Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.10(s，3H)，4.03(s，6H)，3.91(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.64(s，1H)，1.37-1.22(m，4H)，0.81(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)；HRMS(ESI)calcd for C27H32N2O4(M+Na)+471.2254，found471.2251.
(13aS，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(21)
收率28％，熔点110-111℃；
(CHCl3，C＝1)；95％ee(分析条件：手性AD-RH柱(Daicel)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝40/60/0.1，流速：0.5mL/min，检测波长：254nm，tR＝4.63min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(s，2H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，5.33(d，J＝17.6Hz，1H)，4.60(d，J＝17.6Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.12(s，3H)，4.06(s，3H)，4.04(s，3H)，3.97-3.92(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.79-2.68(m，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.35-2.21(m，1H)，1.40-1.21(m，5H)，0.82(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H32N2O4(M+Na)+471.2254，found471.2252.
(13aR，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(22)收率59％；熔点104-105℃；
(CHCl3，C＝1)；97％ee(分析条件：手性Lux Cellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝10/90/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝5.05min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，5.31(d，J＝17.6Hz，1H)，4.58(d，J＝17.6Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)，4.03(s，3H)，3.94-3.92(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.79-2.67(m，2H)，2.59-2.43(m，2H)，2.29-2.25(m，1H)，1.45-1.17(m，5H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H33N2O4(M+H)+449.2435，found449.2439.
(13aR，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(23)收率25％；熔点107-108℃；
(CHCl3，C＝1)；90％ee(分析条件：手性AD-RH柱(Daicel)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝40/60/0.1，流速：0.5mL/min，检测波长：254nm，tR＝5.46min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.22(m，2H)，5.42(d，J＝16.4Hz，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，1H)，4.35(d，J＝16.4Hz，1H)，4.11(s，3H)，4.06(s，3H)，4.02(s，3H)，3.99(m，1H)，2.70-2.65(m，2H)，2.56-2.53(m，3H)，2.19-2.08(m，1H)，1.46-1.14(m，5H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd forC23H22NO4(M-C4H9NH2)+376.1549，found376.1542.
(13aS，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(24)
收率70％，熔点86-87℃；
(CHCl3，C＝1)；98％ee(分析条件：手性LuxCellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝5/95/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝5.22min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89-7.88(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.14(s，1H)，4.62(d，J＝15.2Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.50-4.47(m，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，2.00-1.85(m，3H)，1.52-1.40(m，2H)，1.35-1.23(m，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H-35N2O3(M+H)+435.2648，found435.2642.
(13aS，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(25)
收率92％，熔点65-66℃；(CHCl3，C＝1)；＞99％ee(分析条件：手性Lux Cellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝5/95/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝6.18min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.15(s，1H)，4.45(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.33-3.28(m，1H)，2.75-2.50(m，4H)，2.47-2.40(m，1H)，2.05-1.81(m，4H)，1.41-1.34(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H35N2O3(M+H)+435.2648，found435.2640.
(13aR，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(26)
收率67％；熔点82-84℃；
98％ee(分析条件：手性Lux Cellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝5/95/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝5.45min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.20(m，2H)，4.61(d，J＝15.2Hz，1H)，4.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.02-3.00(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.51-2.30(m，2H)，2.18-2.15(m，1H)，2.05-1.80(m，3H)，1.56-1.20(m，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H35N2O3(M+H)+435.2643，found 435.2642.
(13aR，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(27)
收率87％；熔点62-64℃；
(CHCl3，C＝1)；＞99％ee(分析条件：手性Lux Cellulose-1柱(Phenomenex)，流动相：异丙醇/乙腈/三乙胺＝5/95/0.1，流速：1mL/min，检测波长：254nm，tR＝6.42min)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.88(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.45(d，J＝14.0Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)，3.69(d，J＝14.0Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.59-2.37(m，3H)，2.00-1.92(m，3H)，1.39-1.36(m，2H)，1.28-1.26(m，2H)，1.22-1.19(m，1H)，0.86(t，J＝6.4Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C27H35N2O3(M+H)+435.2629，found435.2642.
(13aS，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(30)
收率67％；浅黄色固体，熔点128-130℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19(s，1H)，5.34(d，J＝17.6Hz，1H)，4.59(d，J＝17.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.13(s，3H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.96-3.94(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.61-2.41(m，2H)，2.36-2.21(m，1H)，1.45-1.21(m，5H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C28H34N2NaO5(M+Na)+501.2360，found 501.2366.
(13aS，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(31)
收率17％；浅黄色固体，熔点110-112℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.81(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23(s，1H)，5.44(d，J＝16.3Hz，1H)，4.39-4.36(m，2H)，4.13(s，3H)，4.12(s，3H)，4.06(s，3H)，4.05(s，3H)，2.75-2.67(m，2H)，2.62-2.56(m，3H)，2.21-2.11(m，1H)，1.59(s，1H)，1.43-1.37(m，2H)，1.33-1.26(m，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，1H)；HRMS(ESI)calcd for C28H35N2O5(M+Na)+501.2360，found 501.2358.
(13aS，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(34)的合成
收率80％，熔点162-164℃；HRMS(ESI)calcd for C28H36N2O4(M+H)+465.2748，found465.2751.
(13aS，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(35)的合成
收率89％，熔点121-122℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，2H)，7.59(s，1H)，7.15(d，J＝4.9Hz，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.37(m，1H)，4.12(s，6H)，4.04(s，6H)，3.82-3.65(m，，1H)，3.28(s，1H)，2.71-2.42(m，5H)，1.97-1.81(m，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.31-1.26(m，3H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS(ESI)calcd for C28H36N2O4(M+H)+465.2748，found 465.2749.
实施例3：优选的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的理化性质研究：
优选的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的化学结构式：
上述优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在：(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Antofine大部分已经分解。(2)水溶解增强，对照样品(R)-Antofine几乎不溶于水，而优选化合物改善了水溶解性。上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。
实施例4：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1％吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体抑制作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1为部分化合物的测试结果用来进一步说明该专利，但不限制该专利。
表1部分菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的抗TMV活性测试结果：
从表1中可见，所有化合物均表现出不错的抗烟草花叶病毒(TMV)活性，部分化合物在100μg/mL浓度下具有优于宁南霉素或与其相当的抑制活性。大部分化合物在100μg/mL浓度下的抗烟草花叶病毒活性明显优于商品化品种病毒唑，化合物18在100μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素相当，化合物24和25在100μg/mL浓度下的抗烟草花叶病毒活性优于商品化品种宁南霉素。
Claims (7)
1.如下通式所示结构的菲并吲哚里西啶生物碱衍生物C14胺化衍生物(I)，式中，
R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O、1-6碳烷羰基、1-10碳烷氧羰基、1-10碳苄氧羰基、1-10碳苄胺羰基、1-10碳烷胺羰基；R3和R4分别代表氢、1-6碳烷基、1-6碳磺酰基、1-6碳烷氧基、1-6碳烷胺基、1-6碳烷氧羰基、1-6碳含氟酰基、取代芳基羰基；
X代表氢或氧；
C13a和C14位的手性包括(S，S)，(R，R)，(S，R)，(R，S)全部四种异构体以及它们的外消旋体；
其特征在于优选的通式I所示的化合物是：
(±)-14-氨基娃儿藤碱(1)；
(±)-14-氨基脱氧娃儿藤宁碱(2)；
(±)-14-氨基安托芬(3)；
(±)-14-乙酰胺基娃儿藤碱(4)；
(±)-14-乙酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(5)；
(±)-14-乙酰胺基安托芬(6)；
(±)-14-叔戊酰胺基娃儿藤碱(7)；
(±)-14-叔戊酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(8)；
(±)-14-叔戊酰胺基安托芬(9)；
(±)-14-苯甲酰胺基娃儿藤碱(10)；
(±)-14-苯甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(11)；
(±)-14-苯甲酰胺基安托芬(12)；
(±)-14-三氟甲酰胺基娃儿藤碱(13)；
(±)-14-三氟甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(14)；
(±)-14-三氟甲酰胺基安托芬(15)；
(±)-14-甲烷磺酰胺基娃儿藤碱(16)；
(±)-14-甲烷磺酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(17)；
(±)-14-甲烷磺酰胺基安托芬(18)；
(±)-14-叔丁氧酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(19)；
(13aR，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(22)；
(13aR，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(23)；
(13aR，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(26)；
(13aR，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(27)；
(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)；
(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)；
(13aS，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(30)；
(13aS，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(31)；
(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)；
(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)；
(13aS，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(34)；
(13aS，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(35)；
(13aS，14S)-14-苄胺基娃儿藤碱(36)；
(13aS，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(37)；
(13aR，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(38)；
(13aR，14S)-14-苄胺基娃儿藤碱(39)。
2.按照权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)，其特征在于优选化合物与已知化合物相比具有突出优点，具体表现在：(1)光、热稳定性明显增强，同等条件下用日光灯照射或控温80℃持续24小时后用核磁定性检测，上述化合物没有发生变化，而对照样品(R)-Antofine大部分已经分解；(2)水溶解增强，对照样品(R)-Antofine几乎不溶于水，而优选化合物改善了水溶解性；上述两点对化合物在农药上的应用具有至关重要的作用。
3.两种简洁高效地制备菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的方法，其特征在于包括如下方程式1所示的下述步骤：首先双溴菲与(±)-脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出(±)-取代菲甲基脯氨酰胺，再经三氟乙酐脱水得到(±)-取代菲甲基脯氨腈，脯氨腈经Parham环化硼氢化钠还原得到取代的14-氨基菲并吲哚里西啶，再经衍生化得相应的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)；方程式2所示步骤如下：菲甲基溴与与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(BMPAC)或者D-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生N-烷基化反应得到光学纯的N-烷基化物，随后关环得到光学纯的焦谷氨酸甲酯，经过碱性水解得焦谷氨酸，由Friede1-Craftfts反应得到菲并吲哚里西啶二酮，该二酮经过还原氨化反应以及随后的氢化还原得到相应的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)。
4.按照权利要求3所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的制备方法，其特征在于(±)-14-苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)用方程式3所示的方法制备，具体包括下述步骤：首先2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-溴甲基菲与(±)-脯氨酰胺经过氮烷基化反应可方便地制备出(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲酰胺，再经三氟乙酐脱水得到(±)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-10-溴-9-菲甲基)吡咯-2-甲腈，经Parham环化硼氢化钠还原得到(±)-14-氨基娃儿藤碱，再经苯甲酰化得(±)-14-苯甲酰氨基娃儿藤碱(10)；
(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)和(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)用方程式4所示的方法制备，具体包括下述步骤：首先2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基溴与D-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生N-烷基化反应所得的N-烷基化物不经进一步纯化直接关环得到(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸甲酯，经过碱性水解得(R)-N-(2，3，6，7-四甲氧基-10-菲甲基)焦谷氨酸，由Friede1-Crafts反应得(R)-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11，14-吲哚里西啶二酮，该二酮经过还原胺化反应得到(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)和(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)，最后经氢化还原得到(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)和(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)。
5.权利要求1所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于它们的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒。
6.按照权利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于(±)-14-甲烷磺酰胺基安托芬(18)，(13aS，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(24)和(13aS，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(25)具有很好的抗烟草花叶病毒活性；化合物18在100μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活性与商品化品种宁南霉素相当，化合物24和25在100μg/mL浓度下的抗烟草花叶病毒活性优于商品化品种宁南霉素。
7.按照权利要求5所述的菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物(I)的应用，其特征在于(±)-14-氨基娃儿藤碱(1)，(±)-14-氨基脱氧娃儿藤宁碱(2)，(±)-14-氨基安托芬(3)，(±)-14-乙酰胺基娃儿藤碱(4)，(±)-14-乙酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(5)，(±)-14-乙酰胺基安托芬(6)，(±)-14-叔戊酰胺基娃儿藤碱(7)，(±)-14-叔戊酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(8)，(±)-14-叔戊酰胺基安托芬(9)，(±)-14-苯甲酰胺基娃儿藤碱(10)，(±)-14-苯甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(11)，(±)-14-苯甲酰胺基安托芬(12)，(±)-14-三氟甲酰胺基娃儿藤碱(13)，(±)-14-三氟甲酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(14)，(±)-14-三氟甲酰胺基安托芬(15)，(±)-14-甲烷磺酰胺基娃儿藤碱(16)，(±)-14-甲烷磺酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(17)，(±)-14-叔丁氧酰胺基脱氧娃儿藤宁碱(19)，(13aS，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(20)，(13aS，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(21)，(13aR，14R)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(22)，(13aR，14S)-14-正丁胺-3，6，7-三甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(23)，(13aR，14R)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(26)和(13aR，14S)-14-正丁胺基脱氧娃儿藤宁碱(27)，(13aR，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(28)，(13aR，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(29)，(13aS，14S)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(30)，(13aS，14R)-14-正丁胺-2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10-b]-11-吲哚里西啶酮(31)，(13aR，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(32)，(13aR，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(33)，(13aS，14S)-14-正丁胺基娃儿藤碱(34)，(13aS，14R)-14-正丁胺基娃儿藤碱(35)，(13aS，14S)-14-苄胺基娃儿藤碱(36)，(13aS，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(37)，(13aR，14R)-14-苄胺基娃儿藤碱(38)，(13aR，14S)-14-苄胺基娃儿藤碱(39)，具有很好的抗烟草花叶病毒活性。
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