CN103130806A

CN103130806A - 菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物及其制备、抗tmv活性、抗hiv活性和抗癌活性

Info

Publication number: CN103130806A
Application number: CN2011103768137A
Authority: CN
Inventors: 汪清民; 王兹稳; 刘玉秀; 王蕾; 王力钟; 李悦; 谈娟; 王明晓; 姚雪; 乔文涛; 耿运琪
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2011-11-24
Filing date: 2011-11-24
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2031-11-24
Also published as: CN103130806B

Abstract

本发明涉及菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物I及其制备、抗烟草花叶病毒(TMV)活性、抗艾滋病病毒(HIV)活性和抗癌活性。通式I具有很好的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒，同时具有很好的抗艾滋病病毒活性和抗癌活性。

式中取代基n，X，Y及R¹-R⁵具体所指代的内容见说明书。

Description

菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物及其制备、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性

技术领域

本发明涉及菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱衍生物及其制备、抗烟草花叶病毒(TMV)活性、抗艾滋病病毒(HIV)活性和抗癌活性。

背景技术

菲并吲哚(喹喏)里西啶类生物碱广泛分布于萝摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族。自1935年首个该类生物碱娃儿藤碱被分离并确定结构以来，该类生物碱良好的生物、生理活性，如：抗肿瘤、治疗白血病、抗菌等就引起了众多化学家和药物学家的极大兴趣。

WO03070166和WO2011049704公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在抗癌方面的应用，WO2007081540公开了娃儿藤碱开环衍生物的制备方法及其抗癌活性，CN101061809公开了菲并吲哚里西啶生物碱在杀虫方面的应用，US20100216773公开了菲并吲哚里西啶生物碱在抗冠状病毒方面的应用。

在新型、高效、低毒的抗植物病毒药物研发过程中，本课题组首次发现菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其盐具有很高的抗TMV活性(CN200610129555.1)，为了进一步研究该类生物碱的抗病毒活性，本课题组发展了高效的制备菲并吲哚里西啶生物碱的方法(CN10134848.3)，随后我们研究了该类生物碱在抗癌活性(CN102002041)和抗免疫活性方面的应用(CN101948470)。

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物及其制备方法、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性。菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物具有很好的抗癌活性和抗烟草花叶病毒活性，首次发现该类生物碱具有很好的抗艾滋病毒活性。

本发明的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物是具有如下通式I所示结构的化合物：

式中，n＝1～2；

X＝CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂、NHCO；

Y＝CH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CH₂CH₂CH₂；

R¹和R²分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH₂O、一个至二个OCH₂CH₂O、一个至四个1-6碳烷胺基、一个至四个1-6碳酰胺基、一个至四个氨基、一个至四个5-10碳糖基；

R³分别代表氢、一个至四个羟基、一个至四个卤素原子、一个至四个氰基、一个至四个氨基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个1-4碳烷基羰氧基、一个至四个1-4碳烷氧基羰氧基、一个至四个1-4碳酰胺基、一个至四个氧、一个至四个5-10碳糖基、一个至四个脲及硫脲、一个至四个1-4碳烷胺基其立体异构体；

R⁴分别代表氢、甲基、羧基、巯基、氨基、烷胺基、酯基、砜基、醚、硫醚、氰基、亚砜、5-10碳糖基、脲及硫脲；

R⁵分别代表氢、一个至四个羟基、一个至四个卤素原子、一个至四个氰基、一个至四个氨基、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个1-4碳烷基羰氧基、一个至四个1-4碳烷氧基羰氧基、一个至四个1-4碳酰胺基、一个至四个氧、一个至四个5-10碳糖基、一个至四个脲及硫脲、一个至四个1-4碳烷胺基其立体异构体。

本发明提供的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I具有很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60；同时该类化合物还具有很好的抗烟草花叶病毒活性和抗艾滋病病毒活性。

本发明提供一种简易的制备菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物的方法，如方程式一所示：

方程式一

方程式一仅用来说明菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物的合成方法，但不限制该合成方法的应用。首先用我们发展的方法(Eur.J.Org.Chem.2010，292-299；Tetrahedron Lett.2010，51，1377-1379)制备出双溴菲合成子1，再与D/L脯氨酰胺反应得2，经CuI催化的Ullmann-Goldberg反应得I-1，2，再经四氢铝锂还原得菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物I-3，4。

具体实施方式

下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。

实施例1：菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物I-3的合成

(S)-1-(2，3，6，7-四甲氧基-9-溴-10-菲甲基)脯氨酰胺(2-S)

在250mL反应瓶中加入10.6mmol溴代物1，12.8mmol(L)-脯氨酰胺，16mmol无水碳酸钾，150mL DMF，反应混合物在磁力搅拌下反应8h，减压浓缩，剩余物加饱和食盐水100mL，抽滤得白色固体产品4.92g，收率92％，熔点252-253℃(dec.)；[α]²⁰ _D＝-60°，(c＝1.0，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.85(s，1H，ArH)，7.77(s，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.66(s，1H，ArH)，6.70(d，J＝4.26Hz，1H，NH₂)，4.75(d，J＝4.36Hz，1H，NH₂)，4.64(d，J＝13.19Hz，1H，ArCH₂)，4.49(d，J＝13.17Hz 1H，ArCH₂)，4.13(s，6H，OMe)，4.08(s，3H，OMe)，4.06(s，3H，OMe)，3.59-3.63(m，1H，2-H)，3.17-3.22(m，1H，5-H)，2.88-2.95(m，1H，5-H)，2.26-2.37(m，1H，3-H)，2.00-2.05(m，1H，3-H)，1.87-1.93(m，1H，4-H)，1.70-1.80(m，1H，4-H)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝177.8，149.8，149.4，149.2，149.1，129.5，126.0，125.3，125.1，124.4，123.5，109.9，105.4，103.2，102.7，66.4，57.4，56.2，56.0，56.0，55.2，31.0，24.5ppm；IR(KBr，cm^-1)：3384，3186，2953，2923，2867，2837，1657，1632，1529，1510，1468，1419，1262，1244，1197，1152，1067，1040，847，764，750；HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₈BrN₂O₅(M+H)⁺：503.1176，found：503.1167.

(S)-菲并1，4-二氮杂卓酮衍生物I-1

在500mL反应瓶中加入6mmol菲甲基脯氨酰胺2-S，11.9mmol无水碳酸铯，2.4mmol碘化亚铜，4.8mmol N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐，240mL 1，4-二氧六环，磁力搅拌下反应5h，加入100mL乙酸乙酯，用100-200目硅胶漏斗抽滤，滤液浓缩后柱层析(CH₂Cl₂∶EA，1∶2)得白色固体产品2.09g，收率83％，熔点261-263℃(dec.)；[α]²⁰ _D＝233°，(c＝1.0，CHCl₃)；more than 99％ee(t_R＝16.88min)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝8.38(s，1H，NH)，7.83(s，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，4.63(d，J＝11.9Hz，1H，ArCH₂)，4.14(s，3H，OMe)，4.13(s，3H，OMe)，4.09(s，3H，OMe)，4.07(s，3H，OMe)，3.78(d，J＝7.4Hz，1H，NCHCO)，3.68(d，J＝11.9Hz，1H，ArCH₂)，3.27(t，J＝8.3Hz，1H，NCH₂CH₂)，2.65-2.71(m，1H，NCH₂CH₂)，2.47-2.53(m，1H，CHCH₂CH₂)，2.04-2.13(m，1H，CHCH₂CH₂)，1.92-2.02(m，1H，CH₂CH₂CH₂)，1.80-1.89(m，1H，CH₂CH₂CH₂)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝172.9，149.7，149.5，149.3，149.0，130.2，124.8，124.6，123.4，123.0，120.6，104.6，103.4，103.3，102.6，61.8，56.2，56.1，55.9，54.2，49.6，24.0，23.4ppm；IR(KBr，cm^-1)：3463，3431，3367，2655，2034，1655，1621，1517，1478，1285，1252，1196，1157，1040，981，921，778，660，615，527；HRMS(ESI)calcd forC₂₄H₂₇N₂O₅(M+H)⁺：423.1914，found：423.1904.

(S)-菲并1，4-二氮杂卓衍生物I-3

250mL反应瓶中加入1.2mmol酮I-1，150mL无水THF，3.7mmol四氢铝锂，反应4h，滴加3mL水分解过量的四氢铝锂，加硅藻土抽滤，用50mL氯仿洗涤，滤液无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得浅黄色固体产品0.46g，收率95％，熔点167-169℃(dec.)；[α]²⁰ _D＝-35°，(c＝1.0，CHCl₃)；more than 99％ee(t_R＝39.12min)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.84(s，1H，ArH)，7.79(s，1H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，4.64(d，J＝14.0Hz，1H，ArCH₂)，4.12(s，3H，OMe)，4.09(s，3H，OMe)，4.06(s，3H，OMe)，4.05(s，3H，OMe)，3.88(d，J＝14.1Hz，1H，ArCH₂)，3.55-3.63(m，1H，NCHCH₂(CH₂))，3.17-3.22(m，1H，NH)，2.82-2.88(m，2H，NHCH₂CH)，2.71-2.79(m，1H，NCH₂CH₂)，1.95-2.02(m，1H，NCH₂CH₂)，1.84-1.93(m，2H，CHCH₂CH₂)，1.64-1.73(m，1H，CH₂CH₂CH₂)，1.48-1.54(m，1H，CH₂CH₂CH₂)ppm；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝147.9，147.8，146.1，140.6，125.8，123.6，120.0，117.7，103.3，102.8，102.7，100.2，66.5，55.1，55.0，54.7，52.9，50.9，50.3，27.2，21.1ppm；IR(KBr，cm^-1)：3691，3864，3342，3312，2678，1773，1750，1620，1521，1476，1285，1252，1196，1145，1044，981，912，780，615，528，458；HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₉N₂O₄(M+H)⁺：409.2122，found：409.2115.

实施例2：菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的化学结构式和物理常数，见表1：

表1.菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的化学结构式和物理常数

实施例3：抗TMV活性的测定，测定程序如下：

1、病毒提纯及浓度测定：

病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。

2、化合物溶液配制：

称量后，原药加入DMF溶解，制得1×10⁵μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。

3、离体治疗作用：

摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。

4、活体保护作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。

5、活体治疗作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。

6、活体钝化作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。

抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％

表2为部分化合物的抑制活性测试结果。

表2部分菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I的抗TMV活性测试结果

从表2中数据可见，菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I表现出不错的抗抗烟草花叶病毒(TMV)活性，部分化合物在100μg/ml浓度下具有优于宁南霉素或与其相当的抑制活性。

实施例4：抗HIV活性的测定，测定程序如下：

1测试材料：

①TZM细胞：可响应HIV-1病毒感染的一种细胞系；

②HIV-1假病毒：由HIV-1包膜缺失的质粒和提供VSVG包膜的质粒(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，8033-8037)转染后组装而成，实验中是制备成病毒储液备用；

③检测药物：正对照药物AZT，正对照药物Raltegravir(NIH提供)，菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I。

2测试方法

1、MTT法细胞毒测试(J.Immunol.Methods 1983，65，55-63)：接种TZM-BL细胞到96孔板中，每孔铺10⁴个细胞，待细胞长到50％-60％汇合度时加入一定浓度的待测药物，48h后检测细胞存活率。本实验采用SRB(磺酰罗丹明)染色法检测细胞存活率。细胞培养48h后，用50％TCA(三氯乙酸)固定1h(4℃)，然后用水洗5次，室温晾干；加入0.4％SRB染色，室温0.5h，1％乙酸洗涤5次，室温晾干；加入未缓冲的10mM的Tris溶液溶解结合的染料，490nm-530nm下测光吸收值。

细胞毒＝(只加药物的OD₄₉₀/不加药的细胞本低的OD₄₉₀)×100％。

2、病毒抑制实验：将TZM指示细胞系接种96孔细胞培养板；24h后加入待测药物；药物孵育4h后加入HIV-1假病毒感染；感染48h后检测报告基因表达，指示病毒感染情况(如果药物对病毒有抑制作用，病毒感染下降，报告基因活性则降低)。

注：每次每孔中接种的细胞量相同(10⁴个)，待测药物设3孔重复，假病毒每孔加入15个TCID₅₀的量。

抑制率＝(只加病毒的荧光素酶活性-加病毒加药物荧光素酶活性)/(只加病毒的荧光素酶活性-本底荧光素酶活性)×100％。

由于有的药物有很强的细胞毒活性，把细胞都杀死了，因此荧光素酶活性很低，这样测得的抑制率不能反映真实的抑制效率，所以使用下面公式进行对药物的综合评价：

抑制效率＝抑制率×对本底的激活百分比(细胞毒)。

表3为部分化合物的抑制活性测试结果。

表3部分菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I在50nM浓度下的抗HIV活性测试结果

从表3中数据可见，菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I在50nM浓度下表现出不错的抗艾滋病病毒(HIV)活性，可以作为先导进一步优化。

实施例5：抗癌活性的测定，测定程序如下：

肿瘤细胞体外增殖抑制试验

肿瘤细胞的生长抑制用磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)法检测：将一定数量处于对数生长期的不同肿瘤细胞接种于96孔培养板，培养24h细胞贴壁后，加入不同浓度的受试化合物，每个浓度设三复孔，并设定相应溶媒对照及无细胞调零孔。继续培养细胞72h后，倾去培养液，加入冰预冷的10％的三氯乙酸溶液固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入4mg/mL的SRB(Sigma，St Louis，MO，USA)溶液，室温中染色15min，去染色液，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入Tris溶液(pH 10.5)，可调波长式微孔板酶标仪(VERSAmax^TM，MolecularDevice Corporation，Sunnyvale，CA，USA)在515nm波长下测定OD值。以下列公式计算药物对细胞生长的抑制率：抑制率(％)＝(OD_对照-OD_加药)/OD_对照×100％，IC₅₀值采用Logit法计算。

四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法：在培养板上加一定密度的细胞悬液，90μL/孔；如需给药，则再于同时(悬浮细胞)或4h后(贴壁细胞)加入不同浓度之化疗药物，10μL/孔，均设三复孔。另外，每块板上另设一个调零孔(只加培液，不含细胞和药物)。培养(37℃，5％CO₂)2d后，加入MTT溶液20μL/孔；继续培养4h后，加入上述三联液100μL/孔，于37℃放置过夜后，以DG-3022型酶标仪(华东电子管厂产品)测各孔的IC₅₀值。

表4部分菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I的抗癌活性测试结果：

从表4中数据可见，大部分菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶类化合物I对两种癌细胞均表现出强烈的抑制活性，部分化合物IC₅₀小于1nM，可以作为候选抗癌品种进一步开发。

Claims

1.如下通式所示结构的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I，

式中，n＝1～2；

X＝CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂、NHCO；

Y＝CH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CH₂CH₂CH₂；

其特征在于优选的通式I所示的化合物是：

(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-1；

(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-2；

(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-3；

(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-4；

(13aR，14R)-14-氨基娃儿藤碱I-6；

(13aR，14R)-14-氨基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-8；

(13aR，14R)-14-氨基安托芬I-10；

(13aR，14R)-14-乙酰胺基娃儿藤碱I-12；

(13aR，14R)-14-乙酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-14；

(13aR，14R)-14-乙酰胺基安托芬I-16；

(13aS，14S)-14-苯甲酰胺基娃儿藤碱I-20；

(13aS，14S)-14-苯甲酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-21；

(13aS，14S)-14-苯甲酰胺基安托芬I-22。

(13aS，14S)-14-甲烷磺酰胺基娃儿藤碱I-23；

(13aS，14S)-14-甲烷磺酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-24；

(13aS，14S)-14-甲烷磺酰胺基安托芬I-25。

(13aS，14S)-14-三氟乙酰胺基娃儿藤碱I-26；

(13aS，14S)-14-三氟乙酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-27；

(13aS，14S)-14-三氟乙酰胺基安托芬I-28。

2.一种简洁高效地制备菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物的方法，其特征在于包括如下方程式1所示的下述步骤：首先双溴菲与D/L脯氨酰胺反应得2，经CuI催化的Ullmann-Goldberg反应得氮杂卓酮I-1，2，再经四氢铝锂还原得I-3，4。方程式一仅用来说明该合成方法，但不限制该方法的应用。

方程式1

3.按照权利要求2所述的菲并吲哚里西啶生物碱二氮杂卓类衍生物的制备方法，其特征在于按照方程式1的操作可以由双溴菲1方便的制备出菲并二氮杂卓类衍生物I-1～4。

4.权利要求1所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于它们的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒。

5.按照权利要求4所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-1，(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-2，(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-3，(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-4，(S)-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-32，(R)-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-33，(S)-安托芬I-34，(R)-安托芬I-35，2，3，6，7-四甲氧基二苯并[f，h]吡咯并[1，2-b]异喹啉-9(14H)-酮I-36，(13aS，14S)-14-羟基娃儿藤碱I-37，(13aR，14R)-14-羟基娃儿藤碱I-38，(13aS，14S)-娃儿藤宁碱I-39，(13aR，14R)-娃儿藤宁碱I-40，(13aS，14S)-14-羟基安托芬I-41，(13aR，14R)-14-羟基安托芬I-42，(S)-7-甲氧基侧厚壳桂碱I-43，(R)-7-甲氧基侧厚壳桂碱I-44，(dl)-7-甲氧基侧厚壳桂碱I-45，(S)-束序苎麻碱AI-46，(R)-束序苎麻碱A I-47，(dl)-束序苎麻碱A I-48，(S)-侧厚壳桂碱I-49，(R)-侧厚壳桂碱I-50，(dl)-侧厚壳桂碱I-51，(14aS，15S)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-52，(14aR，15R)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-53，(dl)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-54，(14aS，15S)-15-羟基束序苎麻碱A I-55，(14aR，15R)-15-羟基束序苎麻碱A I-56，(dl)-15-羟基束序苎麻碱A I-57，(14aS，15S)-15-羟基侧厚壳桂碱I-58，(14aR，15R)-15-羟基侧厚壳桂碱I-59，(dl)-15-羟基侧厚壳桂碱I-60，(S)-娃儿藤-9-酮I-61，具有很好的抗烟草花叶病毒活性。

6.权利要求1所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于它们的抗艾滋病病毒活性，能很好地抑制艾滋病病毒。

7.按照权利要求6所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-1，(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10a，11，12，13-四氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(15H)-酮I-2，(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-3，(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-4，(13aS，14S)-14-氨基娃儿藤碱I-5，(13aS，14S)-14-氨基安托芬I-9，(13aS，14S)-14-乙酰胺基娃儿藤碱I-11，(13aS，14S)-14-乙酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-13，(S)-娃儿藤碱I-29，(R)-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-33，(S)-安托芬I-34，2，3，6，7-四甲氧基二苯并[f，h]吡咯并[1，2-b]异喹啉-9(14H)-酮I-36，(13aS，14S)-14-羟基安托芬I-41，(S)-娃儿藤-9-酮I-61，具有很好的抗艾滋病病毒活性。

8.权利要求1所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于它们的抗癌活性，能很好地抑制癌细胞。

9.按照权利要求6所述的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱衍生物I的应用，其特征在于(S)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓I-3，(R)-2，3，6，7-四甲氧基-10，10a，11，12，13，15-六氢-9H-菲并[9，10-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂I-4，(13aS，14S)-14-氨基娃儿藤碱I-5，(13aS，14S)-14-氨基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-7，(13aS，14S)-14-氨基安托芬I-9，(13aS，14S)-14-乙酰胺基-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-13，(13aS，14S)-14-乙酰胺基安托芬I-15，(S)-娃儿藤碱I-30，(R)-娃儿藤碱I-31，(S)-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-32，(R)-2-脱甲氧基娃儿藤碱I-33，(S)-安托芬I-34，2，3，6，7-四甲氧基二苯并[f，h]吡咯并[1，2-b]异喹啉-9(14H)-酮I-36，(13aS，14S)-娃儿藤宁碱I-39，(13aR，14R)-娃儿藤宁碱I-40，(13aS，14S)-14-羟基安托芬I-41，(13aR，14R)-14-羟基安托芬I-42，(S)-7-甲氧基侧厚壳桂碱I-43，(R)-7-甲氧基侧厚壳桂碱I-44，(S)-束序苎麻碱AI-46，(R)-束序苎麻碱A I-47，(S)-侧厚壳桂碱I-49，(R)-侧厚壳桂碱I-50，(14aS，15S)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-52，(14aR，15R)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-53，(dl)-7-甲氧基-15-羟基侧厚壳桂碱I-54，(14aS，15S)-15-羟基束序苎麻碱A I-55，(14aR，15R)-15-羟基束序苎麻碱A I-56，(dl)-15-羟基束序苎麻碱AI-57，(14aS，15S)-15-羟基侧厚壳桂碱I-58，(14aR，15R)-15-羟基侧厚壳桂碱I-59，(S)-娃儿藤-9-酮I-61，具有很好的抗癌活性。