KR101633655B1 - 피페론구민과 그 유도체 및 그 합성방법 - Google Patents

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Abstract

3,4,5-트리메톡시시나믹산의 산 염화물과 다양한 아마이드/락탐 간의 직접적인 반응으로 피페론구민과 그 유도체들을 합성하였다. 또한, 이 화합물들에 대하여 LPS로 유도되는 RAW264.7 대식세포에서 항염증 효과를 평가하였다. 이 화합물들 중 최대 저해활성은 피페론구민 (91.3%)이 나타내었으나 세포독성이 있는 반면, α,β-불포화 부티로락탐 부위를 가진 화합물 3은 세포독성을 나타내지 않으면서 64.8%의 현저한 저해효과를 나타내었다. 이 연구 결과, 최소 3개의 탄소 사슬 길이의 α,β-불포화된 시나모일 기에 연결된 아마이드/락탐 부위가 세포독성 없이 강력한 항염증 활성을 나타내는 것으로 나타났다.

Description

피페론구민과 그 유도체 및 그 합성방법 {Pipelongumine and its derivatives and producing method thereof}
본 발명은 항염증 활성을 나타내는 피페론구민과 그 유도체 및 이들의 효과적인 합성방법, 그리고 피페론구민과 그 유도체를 함유하는 항염증 약학 조성물에 관한 것이다.
염증은 감염, 질병 및 조직 손상에 대한 신체의 자연스러운 반응이며, 면역반응의 총체적인 부분이다 ((a) Ruedi, K. B.; Christina, F.; Paul, N.; Michael, S.; Sterner-Kock, A.; Kock, M.; Putney, L.; Ferrick, D. A.; Hyde, D. M.; Love, R. B. Inflammation 2008, 31, 167. (b) Coussens, L. M.; Werb, Z. Nature 2002, 420, 860).
염증 증상은 부종, 부분적인 붉어짐, 통증 및 때때로 동작 또는 기능의 손상을 포함한다 (Smith, W. L.; Marnett, L. J. Biochim . Biophys . Acta 1991, 1083, 1). 염증은 급성 또는 만성이 있고, 특이한 환경 하에서 급성 염증은 만성 염증이 될 수 있으며, 이는 발병의 원인이 될 수 있다. 프로스타글란딘 (prostaglandins; PG), 류코트라이엔 (leukotrienes; LT) 및 산화질소와 같은 다양한 분자들이 염증반응에 관여한다. 프로스타글란딘은 사이클로옥시제네이즈 (COX, 주로 COX-1과 COX-2 두 가지 형태가 있다)에 의해 생성되고 류코트라이엔은 리포옥시제네이즈 (LOX)에 의해 생성된다. 산화질소는 L-아르기닌으로부터 산화질소 합성효소 (nitric oxide synthases; NOS)에 의해 생성되는, 반감기가 짧고 지용성인 프리 라디칼이다. 산화질소 합성효소 중 유도 가능한 아이소폼인 iNOS는 염증 손상에서 주로 다량의 산화질소 생성을 담당한다. 산화질소는 혈관확장, 신경전달, 혈소판 응집 저해, 면역 방어 및 세포내 신호전달에 관여한다. 그러나, 산화질소는 수퍼옥사이드 (O2 -)와 반응하여 과산화질소 (peroxynitrite; ONOO-)를 형성하는데, 이것은 강력한 산화제이다. 산화질소의 생물학적 활성은 많은 반응성 중간체들의 생성과 관련이 있지만, 이들 중 많은 활성질소종은 DNA를 손상시키거나 DNA 재생을 저해한다 (Poderoso, J. J.; Carreras, M. C.; Lisdero, C.; Riobo, N.; Schopfer, F.; Boveris, A. Arch Biochem Biophys 1996, 328, 85). 따라서, iNOS를 저해함으로써 과량의 산화질소 생성을 제어하면 항염증 효과를 거둘 수 있다.
비스테로이드성 항염증 약제 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) 사용은 급성 및 만성 염증성 질환과 관련된 증세들을 경감하기 위한 치료적 접근에서 통상적인 방법이다. 비스테로이드성 항염증 약제의 활성은 대부분 COX, LOX 및 iNOS를 저해하는 능력을 통하여 매개된다. 비록 비스테로이드성 항염증 약제가 효과적이긴 하지만, 위험하다고 알려져 있다. 이 약제들은 COX-1뿐만 아니라 항상 발현되는 효소 (housekeeping enzyme)인 COX-1도 저해할 수 있다. 문제는 COX-1 저해가 위 내벽 (stomach lining)의 재생 및 유지와 같은 기능을 "꺼 (switch off)" 버림으로써 다양한 정도의 장 건강 문제를 일으킬 수 있고, 가장 심각하게는 위장 출혈을 일으킬 수 있다는 점이다. 따라서, 최소의 부작용을 나타내는 좀 더 강력하고 선택적인 항염증제를 개발하려는 노력이 계속되고 있다.
피페론구민(Piperlongumine; PL) (화합물 1)은 필발 (piper longum L.)의 다양한 부분에서 분리한, 생물학적으로 활성이 있는 다이하이드로피리돈 알칼로이드이다. 필발에는 피페론구민 외에도 피페린 (piperine), 실바틴 (sylvatin), 세사민 (sesamin) 및 다이애우데스민 피페론구민 (diaeudesmin piperlongumine)과 같은 성분들이 들어 있다 (1. Kumar, S.; Kamboj, J.; Suman; Sharma, S. J. Acupunct . Meridian . Stud . 2011, 4, 134)). 필발은 인도의 아유르베다 의술에서 기침, 호흡기 감염, 위통 및 기타 질환 치료에 이용된다 (Bezerra, D. P.; Pessoa, C.; de Moraes, M. O.; Saker-Neto, N.; Silveira, E. R.; Costa-Lotufo, L. V. Eur . J. Pharm. Sci . 2013 , 48, 453). 피페론구민의 화학 구조는 다이하이드로피리돈 (dihydropyridone)에 결합된 3,4,5-트리메톡시시나모일 부분 (3,4,5-trimethoxycinnamoyl moiety)을 갖고 있으며 특성이 잘 밝혀져 있다 (도 1). 피페론구민은 항균 및 살충 특성이 있는 것으로 보고된바 있다 ((a) Bernard, C. B.; Krishnamurty, H. G.; Chauret, D.; Durst, T.; Philogene, B. J. R.; Sanchezvindas, P.; Hasbun, C.; Poveda, L.; Sanroman, L.; Arnason, J. T. J. Chem . Ecol . 1995, 21, 801. (b) Reddy, P. S.; Jamil, K.; Madhusudhan, P.; Anjani, G.; Das, B. Pharm . Biol . 2001, 39, 236. (c) Kumar, J. U.; Shankaraiah, G.; Kumar, R. S. C.; Pitke, V. V.; Rao, G. T.; Poornima, B.; Babu, K. S.; Sreedhar, A. S.; J. Asian Nat . Prod. Res . 2013, 15, 658). 뿐만 아니라, 피페론구민은 항암 ((a) Duh, C. -Y.; Wu, Y. -C.; Wang, S. -K. J. Nat . Prod . 1990, 53, 1575. (b) Jyothi, D.; Vanathi, P.; Gowri, P. M.; Rao, V. R. S.; Rao, J. M.; Sreedhar, A. S. Toxicol . In Vitro 2009, 23, 1085. (c) Ginzburg, S.; Golovine, K. V.; Makhov, P. B.; Uzzo, R. G.; Kutikov, A.; Kolenko, V. M. Prostate 2014, 74, 177. (d) Han, S. -S.; Tompkins, V. S.; Son, D. -J.; Kamberos, N. L.; Stunz, L. L.; Halwani, A.; Bishop, G. A.; Janz, S. Biochem . Biophys . Res . Commun . 2013, 436, 660. (e) Jarvius, M.; Fryknas, M.; D'Arcy, P.; Sun, C.; Rickardson, L.; Gullbo, J.; Haglund, C.; Nygren, P.; Linder, S.; Larsson, R. Biochem . Biophys . Res . Commun . 2013, 431, 117. (f) Adams, D. J.; Dai, M.; Pellegrino, G.; Wagner, B. K.; Stern, A. M.; Shamji, A. F.; Schreiber, S. L. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 2012, 109, 15115. (g) Wu, Y.; Min, X.; Zhuang, C.; Li, J.; Yu, Z.; Dong, G.; Yao, J.; Wang, S.; Liu, Y.; Wu, S.; Zhu, S.; Sheng, C.; Wei, Y.; Zhang, H.; Zhang, W.; Miao, Z. Eur . J. Med . Chem. 2014, 82, 545), 항혈소판응집 ((a) Tsai, I. -L.; Lee, F. -P.; Wu, C. -C.; Duh, C. -Y.; Ishikawa, T.; Chen, J. -J.; Chen, Y. -C.; Seki, H.; Chen, I. -S. Planta Med . 2005, 71, 535. (b) Park, B. -S.; Son, D. -J.; Park, Y. -H.; Kim, T. W.; Lee, S. -E. Phytomedicine 2007, 14, 853. (c) Fontenele, J. B.; Leal, L. K. A. M.; Silveira, E. R.; Felix, F. H.; Felipe, C. F. B.; Viana, G. S. B. J. Pharm . Pharmacol . 2009, 61, 511. (d) Son, D. J.; Kim, S. Y.; Han, S. S.; Kim, C. W.; Kumar, S.; Park, B. S.; Lee, S. E.; Yun, Y. P.; Jo, H.; Park, Y. H. Biochem . Biophys . Res . Commun . 2012, 427, 349. (e) Park, B. -S.; Son, D. -J.; Choi, W. -S.; Takeoka, G. R.; Han, S. O.; Kim, T. -W.; Lee, S.-E. Phytother . Res . 2008, 22, 1195), 항곰팡이 ((a) Navickiene, H. M. D.; Alecio, A. C.; Kato, M. J.; Bolzani, V. D.; Young, M. C. M.; Cavalheiro, A. J.; Furlan, M. Phytochemistry 2000, 55, 621. (b) da Silva, R. V.; Navickiene, H. M. D.; Kato, M. J.; Bolzani, V. D. S.; Meda, C. I.; Young, M. C. M.; Furlan, M. Phytochemistry 2002, 59, 521) 및 항당뇨 (Rao, V. R.; Muthenna, P.; Shankaraiah, G.; Akileshwari, C.; Babu, K. H.; Suresh, G.; Babu, K. S.; Kumar, R. S. C.; Prasad, K. R.; Yadav, P. A.; Petrash, J. M.; Reddy, G. B.; Rao, J. M. Eur . J. Med . Chem . 2012, 57, 344) 활성을 포함하는 주목할 만한 활성도 나타낸다. 최근의 연구에서 항암 가능성이 있는 화합물로서 피페론구민은 정상 세포를 공격하지 않고 13종의 인간 고형암세포 (흑색종, 방광암, 유방암 및 폐암을 포함)를 선택적으로 사멸할 수 있음이 보고된바 있다 (Raj, L.; Ide, T.; Gurkar, A. U.; Foley, M.; Schenone, M.; Li, X.; Tolliday, N. J.; Golab, T. R.; Carr, S. A.; Shamji, A. F.; Stern, A. M.; Mandinova, A.; Schreiber, S. L.; Lee, S. W. Nature 2011, 475, 231).
피페론구민 합성방법 관련 논문 중 [Phytother . Res . 2008, 22, 1195]과 [ J. Med . Chem. 2011, 54, 1449]의 두 논문은 DCC 또는 EDC 커플링을 이용하여 피페론구민을 합성하는 반응으로 커플링 수율이 67~76%이다.
또한, [Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 2012, 109, 15115], [Tetrahedron 2013, 69, 7559], [Eur . J. Med . Chem . 2012, 57, 344] 및 [Eur . J. Med . Chem . 2014, 82, 545]의 네 가지는 모두 합성의 주요 반응이 아실 클로라이드 (acyl chloride)를 만든 후 염기 (n-BuLi 또는 Et3N)를 이용하여 다이하이드로피리딘-2(1H)-온 {dihydropyridin-2(1H)-one} (또는 α,β-불포화 δ-락탐이라고도 부름)과 반응하여 피페론구민 또는 그 유도체들을 합성하는 방법에 관한 것이며 (도 3), 이와 같은 커플링 반응의 수율은 19~88%이다.
상기 피페론구민 합성방법들은 커플링 반응의 수율이 낮아 효과적으로 피페론구민을 합성할 수 없다는 문제점이 있다. 본 발명은 이를 극복하여 높은 수율로 피페론구민을 합성하는 방법을 제공하려는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 아실 클로라이드를 만든 후 커플링 반응에 염기를 사용하지 않고 반응시킬 수 있는 조건을 찾아내어 커플링 수율을 최대 95%까지 높였고, 상업적으로 구하기 어려운 다이하이드로피리딘-2(1H)-온 (dihydropyridin-2(1H)-one) 대신 입수가 용이하고 저렴한 피페리딘-2-온 (piperidin-2-one)과 직접 커플링 반응을 시킨 후 이중결합을 도입하는 합성방법을 발명하였다.
피페론구민과 그 유도체를 합성하는 본 발명의 방법은 도 2에 개시되어 있다. 합성은 3,4,5-트리메톡시시나믹산 (3,4,5-trimethoxycinnamic acid) (화합물 9)을 산 염화물 (acid chloride) (화합물 10)로 변환시킴으로써 시작된다 (도 2). 화합물 9를 옥살릴 클로라이드 (oxalyl chloride)로 처리하고 DMF를 촉매량 정도 가하여 산 염화물 (화합물 10)을 98% 수율로 얻었다. 화합물 10을 가지고 먼저 화합물 10과 피페리딘-2-온 간의 직접 반응으로 피페론구민 유도체인 화합물 2 합성을 시도하였고, 산물은 95% 수율로 얻었다. 화합물 2를 페닐셀레닐 클로라이드 (phenylselenyl chloride)로 처리하여 α-페닐셀레노아미드 (화합물 11)를 얻고, 이것을 과산화수소와 산화반응시켜 피페론구민 (화합물 1)을 71% 수율로 얻었다.
다음으로, 본 발명자들은 피롤로부터 1H-피롤-2(5H)-온 {1H-pyrrol-2(5H)-one} (화합물 12)을 합성 (Choudhury, A. R.; Mukherjee, S. Org . Biomol. Chem . 2012, 10, 7313)한 다음 피페론구민 유도체인 화합물 3 제조에 이를 이용하였다. 화합물 12를 -78 ℃에서 n-BuLi로 처리하고 화합물 10을 서서히 가하여 화합물 3을 얻었다. 피페론구민 유도체 4, 5 및 8은 화합물 10을 상업적으로 판매하는 피롤리딘-2-온 (pyrrolidin-2-one), 프로피온아마이드 (propionamide) 및 아세트아마이드와 직접 반응시켜 각각 64.3%, 33.1% 및 41.0% 수율로 얻었다. 마지막으로, 화합물 10과 아크릴아마이드를 반응하여 피페론구민 유도체인 화합물 7을 주요 산물로 얻었고, 화합물 6도 얻었다. 모든 산물의 화학구조는 스펙트럼 (1H, 13C-NMR 및 MS) 데이타로부터 결정하였다. 제조한 피페론구민 (화합물 1)과 그 유도체들 (화합물 2~8)의 항염증 효과를 평가하기 위하여 리포폴리사카라이드(LPS)로 자극한 RAW264.7 대식세포에서 염증에 대한 필수 매개체 중 하나인 산화질소의 양을 측정하였다 (Kwon, K. H.; Murakami, A.; Hayashi, R.; Ohigashi, H. Biochem . Biophys . Res . Commun . 2005, 337, 647).
본 발명은
가) 화합물 10으로 표시되는 3,4,5-트리메톡시시나믹산 (3,4,5-trimethoxycinnamic acid) 염화물을 톨루엔에 넣어 교반한 용액과 피페리딘-2-온 (piperidin-2-one)을 재환류하며 커플링 반응시키는 단계;
나) 상기 가)의 커플링 반응 완료 후 용매를 제거하는 단계;
다) 용매 제거 후 정제하는 단계를 거쳐 화합물 2로 표시되는 (E)-1-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴로일)피페리딘-2-온 {(E)-1-(3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acryloyl)piperidin-2-one}을 얻는 단계;
라) 상기 (E)-1-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴로일)피페리딘-2-온을 페닐셀레네닐 클로라이드 (phenylselenenyl chloride) 및 LDA (lithium di-isopropyl amide)와 -50~-78 ℃에서 반응시켜 화합물 11로 표시되는 (E)-3-(페닐셀라닐)-1-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴로일)피페리딘-2-온 {(E)-3-(Phenylselanyl)-1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acryloyl)piperidin-2-one}을 얻는 단계; 및
마) 상기 화합물 11을 산화시켜 화합물 1로 표시되는 피페론구민을 합성하는 단계;를 포함하는 새로운 피페론구민 (pipelongumine) 합성방법을 제공한다.
<화합물 1>
Figure 112014083348993-pat00001
<화합물 2>
Figure 112014083348993-pat00002
<화합물 10>
Figure 112014083348993-pat00003
<화합물 11>
Figure 112014083348993-pat00004
또한, 본 발명은 항염증 활성을 나타내며, 다음의 화학식으로 표시되는 새로운 피페론구민 유도체를 제공한다.
<화학식 13>
Figure 112014083348993-pat00005
(단, R은
Figure 112014083348993-pat00006
,
Figure 112014083348993-pat00007
,
Figure 112014083348993-pat00008
,
Figure 112014083348993-pat00009
및
Figure 112014083348993-pat00010
중 선택된 1종임.)
뿐만 아니라, 본 발명은 다음의 화학식으로 표시되는 피페론구민 및 피페론구민 유도체 중 1종 이상을 함유하는 항염증 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 13>
Figure 112014083348993-pat00011
(단, R은
Figure 112014083348993-pat00012
,
Figure 112014083348993-pat00013
,
Figure 112014083348993-pat00014
,
Figure 112014083348993-pat00015
,
Figure 112014083348993-pat00016
,
Figure 112014083348993-pat00017
,
Figure 112014083348993-pat00018
및
Figure 112014083348993-pat00019
중 선택된 1종임.)
피페론구민 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 항염증 약학 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 경구 또는 주사 형태로 제형화할 수 있다. 경구용 조성물로는 예를 들면 정제 및 젤라틴 캡슐이 있으며, 이들은 활성 성분 이외에도 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위함 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
이와 같이 제조된 약제학적 제제는 목적하는 바에 따라 경구로 투여하거나, 비경구 방식 즉, 정맥 내 , 피하, 복강 내 투여 또는 국소적용할 수 있다. 용량은 일일 투여량 0.0001~100㎎/㎏을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 피페론구민 또는 그 유도체를 유효성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 아토피, 피부소양증과 같은 피부염증을 비롯한 염증질환의 예방과 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 정의되는 염증질환이란 아토피 피부염을 포함하는 피부염증질환, 신경교종세포 등 신경세포 염증질환, 척추염, 요도염, 방광염, 신염, 신우신염, 혈관염, 비염, 인후염, 편도염, 급성통증 또는 염증성 장질환 등이며, 바람직하게는 피부염증질환, 요도염, 방광염, 신염, 신우신염, 비염, 인후염, 편도염 또는 염증성 장질환이다.
본 발명의 방법에 의하면 생물학적 활성을 지닌 피페론구민과 그 유도체들을 높은 수율로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 항암활성이 알려져 있었던 피페론구민과 그 유도체들의 항염증 활성을 발견하여 피페론구민과 그 유도체들 중 1종 이상을 함유하는 항염증 약학 조성물을 제공할 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에 따르면 종래 알려지지 않았던 피페론구민 유도체들이 합성되었다.
도 1은 피페론구민과 그 유도체들의 화학구조를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 피페론구민과 그 유도체들의 합성방법을 나타내는 반응식이다.
도 3은 종래 방법에 따른 피페론구민 합성방법을 간단히 나타낸 반응식이다.
도 4는 본 발명의 방법에 따라 합성된 피페론구민과 그 유도체들의 IC50 값을 나타내는 그래프이다.
아래에서는 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재에 의하여 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
모든 화학시약은 Sigma-Aldrich Chemicals에서 구입하였고, 다른 언급이 없는 경우 별도의 정제과정 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼은 Varian Mercury에 300 MHz FT-NMR 및 13C에 대해서는 75 MHz로 기록하였고, 화학적 이동 (δ)은 TMS에 대하여 ppm (parts per million)로 나타내었고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 인용하였다. CDCl3/CD3OD는 용매 및 내부 스탠다드로 이용하였다. 질량 스펙트럼은 JMS-700 (JEOL) spectrometer를 이용하여 기록하였다. 녹는점은 MEL-TEMP II 장치에서 측정하고, 보정하지 않았다. TLC (Thin-layer chromatography)는 DC-Plastikfolien 60, F254 (Merck, layer thickness 0.2 mm) 플라스틱을 댄 실리카 젤 플레이트 상에서 수행하였고, UV (254 ㎚)를 조사하거나 또는 p-아니스알데하이드 (p-anisaldehyde)로 염색하였다.
( E )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일)피페리딘-2-온 {( E )-1-(3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acryloyl)piperidin-2-one} (화합물 2)
화합물 10의 교반한 톨루엔 용액 (0.513 g, 2.00 mmol) (8 ㎖)을 피페리딘-2-온 (piperidin-2-one) (0.218 g, 2.20 mmol)에 가한 후 혼합물을 18시간 동안 재환류하였다. 반응이 완료된 후 진공 상태에서 용매를 제거하고 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/2)로 정제하여 백색 고체인 화합물 2 (0.607 g, 95%)를 얻었다.
Rf = 0.31 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 128-130 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.77 (2H, s), 3.88 (6H, s), 3.87 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.87-1.91 (4H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.1, 169.8, 153.4, 143.7, 130.8, 121.7, 105.6, 105.3, 56.6, 56.2, 45.1, 35.4, 22.9, 21.1; EI-MS m/z 319 (M+), 276, 221 (base), 190.
( E )-3-( 페닐셀라닐 )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일)피페리딘-2-온 {( E )-3-( Phenylselanyl )-1-(3-(3,4,5- trimethoxyphenyl ) acryloyl ) piperidin -2-one} (화합물 11)
LDA (0.68 ㎖, 1.22 mmol; 1.8 M THF, EtPh 및 헵탄 용매에 녹임)를 THF (5 ㎖)에 교반하여 녹인 화합물 2 (0.3 g, 0.94 mmol)에 -50 ℃에서 한 방울씩 가하였다. 45분간 교반한 다음 -78 ℃로 냉각하고 페닐셀레닐 클로라이드 (phenylselenyl chloride) (0.198 g, 1.03 mmol) THF (5 ㎖) 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물은 -78 ℃에서 4.5시간 동안 교반하고 반응 진행은 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후 H2O (5 ㎖)를 가하여 0 ℃에서 15분간 교반한 다음 CH2Cl2 (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물층은 식염수 (2 x 50 ㎖)로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조하고 진공농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/4)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 11 (0.12 g, 27%)을 얻었다.
Rf = 0.55 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 127-129 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.69 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22-7.46 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.73 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.88 (6H, s), 3.67-3.76 (2H, m), 1.84-2.50 (4H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.6, 169.2, 153.0, 143.2, 136.6, 135.2, 130.4, 129.6, 129.0, 128.5, 120.4, 105.3, 60.9, 56.1, 44.7, 44.4, 28.6, 20.8.
( E )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -2(1H)-온 {( E )-1-(3-(3,4,5- Trimethoxyphenyl ) acryloyl )-5,6- dihydropyridin -2(1H)-one} ( 피페론구민 ) (화합물 1)
화합물 11 (0.026 g, 0.055 mmol)을 교반한 THF (0.5 ㎖) 용액을 0 ℃에서 서서히 H2O2 (0.014 ㎖, 0.154 mmol)에 가하였다. 15분 동안 교반한 후 실온이 되도록 방치한 다음 30분 더 교반하였다. 반응 완료 후 포화 NaHCO3 (2 ㎖) 용액을 가한 다음 CH2Cl2 (2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물층을 식염수 (2 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음 진공농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/3)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 11 (0.017 g, 71%)을 얻었다.
Rf = 0.37 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 122-123 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 6.79 (2H, s), 6.04 (1H, dt, J = 9.9, 1.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.89 (6H, s), 3.88 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.0, 166.0, 153.5, 145.7, 144.0, 140.1, 130.8, 126.0, 121.3, 105.7, 61.3, 56.5, 42.0, 25.2; EI-MS m/z 317 (M+, base), 274, 221, 177.
( E )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일)-1H-피롤-2(5H)-온 {( E )-1-(3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acryloyl)-1H-pyrrol-2(5H)-one} (화합물 3)
-50 ℃에서 화합물 12 (0.194 g, 2.34 mmol)를 교반한 THF (3 ㎖) 용액에 LDA (1.17 ㎖, 2.34 mmol, 2.0 M 용액)를 한 방울씩 가하고 45분간 교반하였다. 화합물 10 (0.500 g, 1.95 mmol) THF (3 ㎖) 용액을 -50 ℃에서 상기 혼합물에 서서히 가하고 10시간 반 동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후 과량의 염기는 1N HCl을 넣어 중화했고, 그 후 EtOAc (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물층은 식염수 (2 x 50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 진공농축하였다. 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/1)로 1차 정제하였고, 컬럼 크로마토그래피(acetone/hexane = 1/1)로 2차 정제하여 연한 황색 고체인 화합물 3 (0.66 mg, 11.2%)을 얻었다.
Rf = 0.24 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 116-118 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33-7.36 (1H, dt, J = 6.0, 1.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, t, J = 1.8 Hz), 3.91 ( 6H, s), 3.88 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.3, 165.2, 153.5, 147.0, 146.2, 140.5, 128.0, 118.0, 61.3, 56.5, 51.4; EI-MS m/z 303 (M+, base), 260, 221, 177.
( E )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일) 피롤리딘 -2-온 {( E )-1-(3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acryloyl)pyrrolidin-2-one} (화합물 4)
화합물 2 제조 절차 이후, 화합물 10과 피롤리딘-2-온 (1.5 eq)을 14.5 h 동안 커플링 반응 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/1) 하여 백색 고체상 화합물 4 (64.3%)를 얻었다.
Rf = 0.22 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 126-128 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.82 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (6H, s), 3.88 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.08 (2H, quint, J = 6.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 175.9, 166.4, 153.5, 145.8, 140.4, 130.6, 118.4, 105.9, 61.3, 56.5, 46.2, 34.4, 17.6; EI-MS m/z 305 (M+, base), 262, 221, 177.
( E )- N - 프로피오닐 -3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아크릴아마이드 {( E )- N -Propionyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide} (화합물 5)
화합물 2 제조 절차 이후 화합물 10과 프로피온아마이드 (1.5 eq)를 14시간 동안 커플링한 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/4 - 1/1)로 정제하여 백색 고체상 화합물 5 (64.3%)를 얻었다.
Rf = 0.38 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 117-119 ℃.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.87 (6H, s), 3.86 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 175.8, 165.8, 153.5, 144.9, 130.4, 119.1, 117.6, 105.4, 60.1, 55.6, 30.5, 7.9; EI-MS m/z 293 (M+, base), 222, 190, 163.
( E )- N -아크릴로일-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아크릴아마이드 {( E )- N -Acryloyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide} (화합물 6)
화합물 2 제조 절차 이후 화합물 10과 아크릴아마이드 (1 eq) THF 용액을 19.5 h 동안 아크릴아마이드 (1 eq)와 커플링한 다음 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/5)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 6 (4.4 %)과 연황색 고체상의 화합물 7 (73.0%)을 얻었다.
Rf = 0.77 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 157-159 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.82 (2H, s); 6.70 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 3.90 (6H, s), 3.89 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.2, 165.8, 153.6, 146.6, 140.7, 131.5, 130.5, 130.0, 118.8, 105.9, 61.3, 56.5; EI-MS m/z 291 (M+), 260, 222, 194 (base).
( E )-1-(3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아크릴로일) 아제티딘 -2-온 {( E )-1-(3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)acryloyl)azetidin-2-one} (화합물 7)
Yield: 73.0%; white solid; Rf = 0.43 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 60-64 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.75 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178.6, 167.0, 153.6, 145.0, 140.3, 130.0, 117.4, 105.4, 61.3, 56.5, 44.9, 29.6; EI-MS m/z 291 (M+), 221 (base), 194, 163.
( E )- N -아세틸-3-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아크릴아마이드 {( E )- N - Acetyl -3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acrylamide} (화합물 8)
화합물 2 제조 절차 이후 화합물 10을 아세트아마이드 (1.5 eq)와 DMF 용매 내에서 14시간 동안 커플링하고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane = 1/1)로 정제하여 연황색 고체상의 화합물 8 (64.3%)을 얻었다.
Rf = 0.26 (EtOAc/hexane = 1/1); mp 85-87 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.72 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.80 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.89 (9H, s), 2.47 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.1, 165.9, 153.6, 146.2, 140.8, 129.8, 118.7, 106.0, 61.3, 56.5, 25.6; EI-MS m/z 279 (M+, base), 251, 222, 177.
항염증 활성: LPS로 유도된 대식세포에 의한 산화질소 생성에 대해 피페론구민 (화합물 1)과 그 유도체들 (화합물 2~8)의 효과를 모니터하였다 (표 1). 리포폴리사카라이드 (LPS)로 처리한 RAW 264.7 세포는 iNOS 활성화를 통하여 산화질소 생성을 자극하는 데 이용하였다. 본 발명에서 제조된 피페로그 (piperlogs) 중에서 네 개의 화합물 (즉, 피페론구민, 화합물 2, 3 및 6)만이 10 μM에서 현저한 활성을 나타내었다. 여덟 개의 화합물 중 최대의 저해활성은 피페론구민 (91.3%)이 나타내었고, 그 다음은 화합물 3 (64.8%), 화합물 2 (46.0%) 그리고 화합물 6 (41.2%) 순이었다. 10 μM에서 세포생존율 분석 결과 화합물 2, 3, 4, 5 및 8은 표 2와 같이 세포독성을 나타내지 않았다. 이 화합물들 (화합물 1~8)의 IC50 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 이용하여 평가하였고, 각각 2.68, 13.92, 6.01, 80.22, 64.23, 17.25, 63.85 및 340.7 μM였다 (도 4). 상기 결과로부터 본 발명자들은 화합물 3과 같이 최소 3개의 탄소 사슬 길이이며 α,β-불포화된 시나모일 기에 연결된 아마이드/락탐 부위가 세포독성 없이 강력한 항염증 활성을 나타내는 것으로 결론지을 수 있다.
결론적으로, 본 발명은 3,4,5-트리메톡시시나믹산의 산 염화물과 다양한 아마이드/락탐 간의 직접적인 반응으로 피페론구민 (화합물 1)과 그 유도체 (화합물 2~8)를 합성할 수 있음을 밝혔다. 또한, 이 화합물들의 항염증 활성을 LPS-로 유도된 RAW264.7 대식세포에서 평가하였다. 그 결과 최대 저해활성은 피페론구민 (91.3%)이 나타내었으나 세포독성이 있는 반면, α,β-불포화 부티로락탐 부위를 가진 화합물 3은 세포독성을 나타내지 않으면서 64.8%의 저해효과를 나타내었다. 이 연구 결과, 최소 3개의 탄소 사슬 길이의 α,β-불포화된 시나모일 기에 연결된 아마이드/락탐 부위가 세포독성 없이 강력한 항염증 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
Figure 112014083348993-pat00020
Figure 112014083348993-pat00021

Claims (3)

  1. 다음의 화학식으로 표시되는 피페론구민 유도체를 함유하는 항염증 약학 조성물.
    <화학식 13>
    Figure 112016015011526-pat00032

    (단, R은 ,
    Figure 112016015011526-pat00035
    임.)
  2. 삭제
  3. 삭제
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KR102647525B1 (ko) * 2023-11-14 2024-03-14 백지웅 교면방수용 가열식 아스팔트계 고성능 도막재 조성물 및 이를 이용한 교면방수 시공방법

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