JP2022046684A - 抗cd27抗体 - Google Patents
抗cd27抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022046684A JP2022046684A JP2021212448A JP2021212448A JP2022046684A JP 2022046684 A JP2022046684 A JP 2022046684A JP 2021212448 A JP2021212448 A JP 2021212448A JP 2021212448 A JP2021212448 A JP 2021212448A JP 2022046684 A JP2022046684 A JP 2022046684A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- antigen
- binding fragment
- seq
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 607
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 569
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 543
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 540
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 540
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 346
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims abstract description 259
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims abstract description 258
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 289
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 208
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 102
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 76
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 52
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 51
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 claims description 46
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 41
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 41
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 41
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 claims description 39
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 30
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 29
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 27
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 26
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 19
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 claims description 18
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 17
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 17
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 16
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 15
- 241000235648 Pichia Species 0.000 claims description 15
- 102000053826 human CD70 Human genes 0.000 claims description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 claims description 5
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 101100273713 Homo sapiens CD2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002573 chemokine receptor CXCR2 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 108010055325 EphB3 Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100031982 Ephrin type-B receptor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 101800000507 Non-structural protein 6 Proteins 0.000 claims 1
- 102400001092 PAK-2p34 Human genes 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 101800000629 p34 Proteins 0.000 claims 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 abstract description 19
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 abstract description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 74
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 62
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 45
- -1 DR3 Chemical compound 0.000 description 38
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 34
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 29
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 18
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 17
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 17
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 15
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 14
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 14
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 14
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 13
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 13
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 12
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 12
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 11
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 11
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 10
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 8
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 8
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 7
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 6
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- WYUKJASPBYYQRJ-VSJOFRJTSA-N beta-D-GlcpNAc-(1->2)-alpha-D-Manp-(1->3)-[beta-D-GlcpNAc-(1->2)-alpha-D-Manp-(1->6)]-beta-D-Manp-(1->4)-beta-GlcpNAc-(1->4)-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1 WYUKJASPBYYQRJ-VSJOFRJTSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 5
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 5
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- RYXGNICFFBWCJA-LRRROBGASA-N (2S,4S,5R,6R)-5-acetamido-4-hydroxy-2-[(2R,3S,4S,5R)-2,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O[C@H]([C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)(O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O RYXGNICFFBWCJA-LRRROBGASA-N 0.000 description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 4
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 4
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 4
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 3
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N Glc-NH2 Natural products O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO FZHXIRIBWMQPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 3
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 3
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 241000123346 Chrysosporium Species 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241001149959 Fusarium sp. Species 0.000 description 2
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000170280 Kluyveromyces sp. Species 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 2
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 2
- 241000235388 Mucorales Species 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 241000235061 Pichia sp. Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GRHWEVYJIHXESA-HBHDJDHDSA-N beta-D-Galp-(1->4)-beta-D-GlcpNAc-(1->2)-alpha-D-Manp-(1->3)-[beta-D-Galp-(1->4)-beta-D-GlcpNAc-(1->2)-alpha-D-Manp-(1->6)]-beta-D-Manp-(1->4)-beta-D-GlcpNAc-(1->4)-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1 GRHWEVYJIHXESA-HBHDJDHDSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200072304 rs1057519530 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-fluoro-2-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H]([C@@]2([H])C[C@@]1(C=C2)[H])C(N)=O)C(C(=CN=1)F)=NC=1NC(C=C1C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 KSOVGRCOLZZTPF-QMKUDKLTSA-N 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N (5z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKQAHJZAUFSLB-BAWYVGMJSA-N (8s,9r,11s,13s,14s,17s)-4-chloro-11-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H]2C3=CC=C(O)C(Cl)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@@]2(C)C1 JNKQAHJZAUFSLB-BAWYVGMJSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methyl]indol-5-ol Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 JICOGKJOQXTAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBIAGWOJDEOMN-UHFFFAOYSA-N 2-O-(2-O-(alpha-D-mannopyranosyl)-alpha-D-mannopyranosyl)-D-mannopyranose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(CO)O1 UQBIAGWOJDEOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 5-[6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-benzimidazolyl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)C(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxo-2-benzo[de]isoquinolinyl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-XMCQDBRXSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046224 ABAT gene Proteins 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241000224422 Acanthamoeba Species 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical group NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N BMS-214662 Chemical compound C=1C=CSC=1S(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=CN=CN1 OLCWFLWEHWLBTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 241000223848 Babesia microti Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000151861 Barnettozyma salicaria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102220644799 CD27 antigen_A59T_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- DBBYYRWVNDQECM-CDWOPPGASA-N CG-1521 Chemical compound ONC(=O)\C=C\C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 DBBYYRWVNDQECM-CDWOPPGASA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710164760 Chlorotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N Crocin Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)C(C)=CC=CC(C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1)O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N 0.000 description 1
- SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N Crocin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)OC1OC(COC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O)C=CC=C(/C)C(=O)OC3OC(COC4OC(CO)C(O)C(O)C4O)C(O)C(O)C3O SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000567178 Fusarium venenatum Species 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- NJMYZEJORPYOTO-BQBZGAKWSA-N Gln-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000688963 Homo sapiens Apoptosis regulatory protein Siva Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000723142 Hydrophis hardwickii Short neurotoxin 2 Proteins 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZTOKCBJDEGPICW-UHFFFAOYSA-N Man3GlcNAc2 Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(NC(C)=O)C(O)C(OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(COC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)O2)O)C(CO)O1 ZTOKCBJDEGPICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037255 Member 7 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-5-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-[(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2S,3S,4S,5R,6R)-6-[[(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 OSKIPPQETUTOMW-YHLOVPAPSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 241000224436 Naegleria Species 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 1
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 1
- 241001489174 Ogataea minuta Species 0.000 description 1
- 241000826199 Ogataea wickerhamii Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 241001372325 Ostoma Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940032310 PROSTVAC vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000530350 Phaffomyces opuntiae Species 0.000 description 1
- 241000529953 Phaffomyces thermotolerans Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000195888 Physcomitrella Species 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000618809 Vitales Species 0.000 description 1
- 244000195452 Wasabia japonica Species 0.000 description 1
- 235000000760 Wasabia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 241000370136 Wickerhamomyces pijperi Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- ZTOKCBJDEGPICW-GWPISINRSA-N alpha-D-Manp-(1->3)-[alpha-D-Manp-(1->6)]-beta-D-Manp-(1->4)-beta-D-GlcpNAc-(1->4)-beta-D-GlcpNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 ZTOKCBJDEGPICW-GWPISINRSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005534 chlorotoxin Drugs 0.000 description 1
- QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N chlorotoxin Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]4CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CCSC)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC4=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=C(O)C=C1 QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-methoxy-5,7-dihydroindolo[2,3-b]carbazole-2,10-dicarboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C(=O)OCC)C=C2C2=C1C(OC)=C1NC3=CC=C(C(=O)OCC)C=C3C1=C2 BMTPVPNVQOYGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L disodium;(4s)-4-amino-5-[[(1s)-1-carboxylato-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC([O-])=O)N)C([O-])=O)=CNC2=C1 GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical group O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000044857 human SIVA1 Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N l-blp25 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N n-[(e)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-n,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1N=C2C=CC(Br)=CN2C=1/C=N/N(C)S(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 MUTBJZVSRNUIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010397 one-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070376 protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102200158851 rs36006195 Human genes 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000012250 transgenic expression Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007553 villous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Abstract
Description
状の処置に関する。本発明の様々な態様は、CD27+免疫細胞の刺激によって、または
(1以上の)免疫チェックポイントタンパク質の阻害によって回復されることが知られて
いるまたは予想される任意の状態の処置に適している。本発明によって適切に処置される
症状は、感染性疾患およびがんなどの、免疫刺激によって回復されるものである。より具
体的には、本発明は、抗CD27抗体、ならびにがんおよび感染性疾患のような疾患の処
置におけるこれらの抗体の使用に関する。
定された(van Lier et al.,1987,J.Immunol.139:
1589-96)。現在の証拠によると、CD27は、単一のリガンドCD70を有し、
これもまたTNFファミリーメンバーである(Goodwin et al.,1993
,Cell 73:447-56)。
K細胞によって排他的に発現される。CD27は、元々、TCR刺激に対する増殖応答を
増加させるヒトT細胞共刺激分子と定義された(van Lier et al.,19
87,J.Immunol.139:1589-96)。CD27のリガンドであるCD
70の存在は、CD27媒介共刺激のタイミングおよび持続性を決定づける。
する免疫寛容をCD8+T細胞応答性に変換するのに十分であった。同様に、アゴニスト
性の可溶性CD70は、そのようなペプチド免疫化時にCD8+T細胞応答を促進し(R
owley et al.,2004,J Immunol 172:6039-604
6)、CD70トランスジェニックマウスにおいて、TCR刺激に応答したCD4+およ
びCD8+エフェクター細胞形成は、大きく促進された(Arens et al.20
01,Immunity 15:801-12、Tesselaar et al.,2
003,Nat Immunol 4:49-54、Keller et al.200
8,Immunity 29:334-346)。マウスリンパ腫モデルでは、CD70
トランスジェネシスまたは抗マウスCD27抗体の注入時に腫瘍拒絶が改善された(Ar
ens et al.,2003,J Exp Med 199:1595-1605、
French et al.,2007,Blood 109:4810-15、Sak
anishi and Yagita,2010,Biochem.Biophys.R
es.Comm.393:829-835、国際公開第2008/051424号、国際
公開第2012/004367号)。
るために架橋を必要としない最初の抗ヒトアゴニスト抗体(hCD27.15と命名され
た)が記載された。さらに、架橋時にCD27を活性化する1F5と命名された抗ヒトC
D27抗体が開示された(国際公開第2011/130434号およびVitale e
t al.,Clin.Cancer Res,2012,18(14):3812-3
821)。しかしながら、A59T SNPを有するヒトCD27およびカニクイザルか
らのCD27を結合する能力を含めた、改善された特徴を有する抗ヒトCD27抗体を開
発することが当分野において依然として必要とされている。
抗原結合断片を提供する。
DR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii
)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3とを含む、重鎖可変領域および
軽鎖可変領域を含むヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。一
実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、(i)X1=Mである配列番号1のアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつ
X4=Tである配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X
1=Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3とを含む。一実施形
態では、抗体またはその抗原結合断片は、場合により、以下の特徴:細胞ELISAアッ
セイに従って100pM未満、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合す
る;細胞ELISAアッセイに従って150pM未満、または250pM未満のEC50
でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満
、または150pM未満のEC50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共
鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)
によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A
59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD
70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびI
FNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5
nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体
またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発
現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、
1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導す
る;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満
のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養
物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実
施形態では、ヒトCD27、ヒトCD27A59TまたはアカゲザルCD27発現細胞は
、CD27プラスミドを一過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポ
ーター構築物を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD
8+T細胞活性化は、CD25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、
CD8+T細胞活性化の平均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3
誘導IFNγ産生の増加は、20μg/mlの抗CD27抗体および10ng/mlの抗
CD3抗体で、少なくとも1.5倍である。
結合する抗体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号4のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=D、かつX2=Tである配列番号5
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=W、X2=N、かつX
3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、ヒトCD
27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。一実施形態では、抗体またはその抗
原結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満
、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイ
に従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに
結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または150pM未満のE
C50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)
または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約5~1
0nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニク
イザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合
を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生
産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトC
D27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型であ
る場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活
性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカ
ゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+
T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型
においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ
産生を増加させる、の少なくとも1つを有する。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトC
D27A59T、またはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性に
トランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK2
93FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25+
CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約1
.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20
μg/mlの抗CD27抗体および10ng/mlの抗CD3抗体で、少なくとも1.5
倍である。
域を含み、X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまた
は3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、X1=N、
X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列、または前記配列と
1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2
と、X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3つ
の保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、X1=Mである配
列番号4のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異な
るアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、X1=D、かつX2=Tである配列番号
5のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異なるアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列
番号6のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異なる
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。一実施形態では、抗体またはその抗
原結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満
、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイ
に従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに
結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または150pM未満のE
C50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)
または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約5~1
0nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニク
イザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合
を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞産
生を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトC
D27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型であ
る場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活
性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカ
ゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+
T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型
においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ
産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD27、
ヒトCD27A59T、またはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一
過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するH
EK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD
25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平
均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は
、20μg/mlの抗CD27抗体および10ng/mlの抗CD3抗体で、少なくとも
1.5倍である。
またはその抗原結合断片であって、軽鎖免疫グロブリン可変領域、重鎖免疫グロブリン可
変領域、または軽鎖免疫グロブリン可変領域と重鎖免疫グロブリン可変領域の両方を含み
、配列番号7のアミノ酸配列、もしくは配列番号7と1つ、2つもしくは3つの保存的置
換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖および/または配列番号8のアミノ酸配列、も
しくは配列番号8と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む
可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列
番号9と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖お
よび/または配列番号14のアミノ酸配列、もしくは配列番号14と1つ、2つもしくは
3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合
断片;配列番号32のアミノ酸配列、もしくは配列番号32と1つ、2つもしくは3つの
保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖および/または配列番号33のアミノ
酸配列、もしくは配列番号33と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ
酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号34のアミノ酸配列
、もしくは配列番号34と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列
を含む可変重鎖および/または配列番号35のアミノ酸配列、もしくは配列番号35と1
つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体ま
たはその抗原結合断片;配列番号39のアミノ酸配列、もしくは配列番号39と1つ、2
つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖および/または配列
番号40のアミノ酸配列、もしくは配列番号40と1つ、2つもしくは3つの保存的置換
だけ異なるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号1
0~13、もしくは配列番号10~13の1つと1つ、2つもしくは3つの保存的置換だ
け異なるアミノ酸配列からなる群から選択される可変重鎖および/または配列番号15~
18のいずれか1つ、もしくは配列番号15~18の1つと1つ、2つもしくは3つの保
存的置換だけ異なるアミノ酸配列からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体またはそ
の抗原結合断片;配列番号10のアミノ酸配列、もしくは配列番号10と1つ、2つもし
くは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖および/または配列番号1
5のアミノ酸配列、もしくは配列番号15と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異
なるアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択
されるヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む。一実施形態では、抗
体またはその抗原結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って
100pM未満、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞EL
ISAアッセイに従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD2
7 A59Tに結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または15
0pM未満のEC50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばB
IACORE)または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定
される約5~10nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結
合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒト
CD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原
特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のE
C50でヒトCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断
片が可溶型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけ
るNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満の
EC50でアカゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+
またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を
有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD
3誘導IFNγ産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実施形態では、
ヒトCD27、ヒトCD27A59TまたはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プ
ラスミドを一過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物
を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活
性化は、CD25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細
胞活性化の平均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ
産生の増加は、20μg/mlの抗CD27抗体、および10ng/mlの抗CD3抗体
で少なくとも1.5倍である。
結合する抗体または抗原結合断片であって、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域CDR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と
、(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番
号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域C
DR3とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。別の実施
形態では、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むヒトCD27に結合する抗
体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mである配
列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配列番
号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=Tであ
る配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X2=
N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む
、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。一実施形態では、抗体ま
たはその抗原結合断片は、ヒト化されている。一実施形態では、抗体またはその抗原結合
断片は、配列番号9、10、11、12、13、32、34、および39からなる群から
選択される重鎖可変領域と、配列番号14、15、16、17、18、33、35、およ
び40からなる群から選択される軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、抗体またはそ
の抗原結合断片は、配列番号10、11、12、または13のいずれか1つとの少なくと
も90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を含む重鎖可変領域
と、配列番号15、16、17、または18のいずれか1つとの少なくとも90%、95
%、96%、97%、98%、または99%の同一性を含む軽鎖可変領域とを含む。一実
施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号10、11、12、または13の
いずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または
10個のアミノ酸置換を含む重鎖可変領域と、配列番号15、16、17、または18の
いずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、または
10個のアミノ酸置換を含む軽鎖可変領域とを含む。一実施形態では、抗体またはその抗
原結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満
、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイ
に従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに
結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または150pM未満のE
C50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)
または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約5~1
0nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニク
イザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合
を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生
産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトC
D27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型であ
る場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活
性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカ
ゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+
T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型
においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ
産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD27、
ヒトCD27A59T、またはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一
過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するH
EK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD
25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平
均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は
、20μg/mlの抗CD27抗体、および10ng/mlの抗CD3抗体で少なくとも
1.5倍である。
て、配列番号10、11、12、または13のいずれか1つとの少なくとも90%、95
%、96%、97%、98%、または99%の同一性と、配列番号15、16、17、ま
たは18のいずれか1つとの少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、また
は99%の同一性を含む軽鎖可変領域とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原
結合断片を提供する。一実施形態では、提案された配列変異は、抗体のフレームワーク領
域においてのみ生じる。
結合する抗体または抗原結合断片であって、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域CDR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と
、(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番
号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域C
DR3とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片であって、配列番号9
~13からなる群から選択される重鎖可変領域との少なくとも90%、95%、96%、
97%、98%、または99%の同一性を含む重鎖可変領域と、配列番号14~18から
なる群から選択される軽鎖可変領域との少なくとも90%、95%、96%、97%、9
8%、または99%の同一性を含む軽鎖可変領域とを含む、ヒトCD27に結合する抗体
または抗原結合断片を提供する。この前述の実施形態では、配列変異は、フレームワーク
領域において生じ、抗体またはその抗原結合断片は、(i)X1=Mである配列番号1の
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、
かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii
)X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X
1=Mである配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D
、かつX2=Tである配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi
)X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域CDR3とを含む。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、場合により以下
の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または200pM未満のEC
50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイに従って150pM未満、また
は250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELISAアッ
セイに従って100pM未満、または150pM未満のEC50でアカゲザルCD27に
結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKi
nExaまたはOCTET)によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD
27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD2
7と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増
加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその
断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけるNF-
κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC5
0でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはそ
の断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細胞におけ
るNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への
結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化
を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる、の少なくと
も1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトCD27A59T、または
アカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性にトランスフェクトしたN
F-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞
である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25+CD69+である%CD
8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約1.5~2倍の増加がある
。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20μg/mlの抗CD27
抗体および10ng/mlの抗CD3抗体で、少なくとも1.5倍である。
であって、軽鎖免疫グロブリン可変領域と重鎖免疫グロブリン可変領域の両方を含み、配
列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号8のアミノ酸配列を含む可変軽鎖
を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号9のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配
列番号14のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号
32のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号33のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を
含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号34のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配
列番号35のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号
39のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号40のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を
含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号10~13からなる群から選択される可変重
鎖および配列番号15~18からなる群から選択される可変軽鎖を含む抗体またはその抗
原結合断片;配列番号10のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号15のアミノ酸
配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片;配列番号10~12のいずれか
1つの可変重鎖および配列番号15~17のいずれか1つの可変軽鎖を含む抗体または抗
原結合断片;ならびに配列番号13の可変重鎖および配列番号18の可変軽鎖を含む抗体
または抗原結合断片;からなる群から選択される、ヒトCD27に結合する抗体またはそ
の抗原結合断片が提供される。
SAアッセイに従って100pM未満、または200pM未満のEC50でヒトCD27
に結合する;細胞ELISAアッセイに従って150pM未満、または250pM未満の
EC50でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELISAアッセイに従って100
pM未満、または150pM未満のEC50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラ
ズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKinExaまたはOC
TET)によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD
27(A59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;
ヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2
およびIFNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である
場合、5nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導す
る;抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A
59T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型であ
る場合、1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化
を誘導する;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5
nM未満のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト
腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよ
い。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトCD27A59TまたはアカゲザルCD27発
現細胞は、CD27プラスミドを一過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラ
ーゼレポーター構築物を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態で
は、CD8+T細胞活性化は、CD25+CD69+である%CD8+T細胞によって測
定され、CD8+T細胞活性化の平均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、
抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20μg/mlの抗CD27抗体、および10ng
/mlの抗CD3抗体で少なくとも1.5倍である。
ミノ酸配列を含む可変重鎖および/または配列番号8のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含
み、ヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、
本発明は、ヒトCD27に結合する単離抗体または抗原結合断片であって、配列番号7の
アミノ酸配列または最大25個のアミノ酸置換を含むその変異体を含む重鎖、および/ま
たは最大25個のアミノ酸置換を含む配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト
CD27に結合する単離抗体または抗原結合断片に関する。一実施形態では、抗体または
その抗原結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100p
M未満、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAア
ッセイに従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A5
9Tに結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または150pM未
満のEC50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACO
RE)または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約
5~10nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;
カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27
の結合を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T
細胞生産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50で
ヒトCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶
型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-
κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50
でアカゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはC
D4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;
可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導I
FNγ産生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD
27、ヒトCD27A59TまたはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミド
を一過性にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有す
るHEK293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、
CD25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化
の平均約1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増
加は、20μg/mlの抗CD27抗体および10ng/mlの抗CD3抗体で、少なく
とも1.5倍である。
。
ことができる。
2つの軽鎖を含むヒト化抗体とすることができ、インタクトなIgG抗体であってもよい
。一実施形態では、重鎖は、IgGアイソタイプのものである。一実施形態では、重鎖は
、IgG1アイソタイプのものである。別の実施形態では、重鎖は、IgG2アイソタイ
プのものである。別の実施形態では、重鎖は、IgG4アイソタイプのものである。別の
実施形態では、重鎖は、IgMアイソタイプのものである。一実施形態では、抗体は、配
列番号30または配列番号28の重鎖定常ドメインを含む。
領域を含み、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR
1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mである配列番号3のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X2=N、かつX3=Sで
ある配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含み、重鎖定常ドメイン
は、IgG1またはIgG4アイソタイプである。一実施形態では、抗体またはその抗原
結合断片は、場合により以下の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、
または200pM未満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイに
従って150pM未満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに結
合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または150pM未満のEC
50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)ま
たは類似の技法(例えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約5~10
nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニクイ
ザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合を
遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生産
を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトCD
27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である
場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活性
化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカゲ
ザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+T
細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型に
おいてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産
生を増加させる、の少なくとも1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD27、ヒ
トCD27A59TまたはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性
にトランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK
293FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25
+CD69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約
1.5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、2
0μg/mlの抗CD27抗体、および10ng/mlの抗CD3抗体で少なくとも1.
5倍である。
記の可変重鎖のいずれか、および(b)リーダーペプチド(例えば配列番号26のリーダ
ーペプチド)からなる重鎖領域を含み得る。上記実施形態のいずれにおいても、本発明の
抗体またはその抗原結合断片は、(a)上記の軽鎖のいずれか、および(b)リーダーペ
プチド(例えば配列番号27のリーダーペプチド)からなる軽鎖領域を含み得る。
鎖可変領域のいずれかと、任意のヒト重鎖定常ドメインとを含む抗体とすることができる
。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、IgGアイソタイプのものであり、
ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4ヒト重鎖定常ドメインを含む。一実施
形態では、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、ヒト重鎖IgG1定常ドメイン(配
列番号30)またはその変異体であって、配列番号30に対して最大20個のアミノ酸置
換を含む変異体を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ヒト重鎖I
gG4定常ドメインであって、位置228のアミノ酸(EUナンバリングスキームを使用
)がSerからProに置換されている(配列番号28)ヒト重鎖IgG4定常ドメイン
を含む。別の実施形態では、重鎖は、IgMアイソタイプのものである。
域のいずれかと、ヒト軽鎖定常ドメインとを含み得る。一実施形態では、抗体またはその
抗原結合断片は、配列番号29のアミノ酸配列を含むヒトカッパ軽鎖定常ドメインを含む
。
全四量体構造であって、各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれ
か1つを含む可変領域と、ヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常領域とを含み、各重
鎖が配列番号9~13、32、34、および39のいずれか1つを含む可変領域と、ヒト
IgG1定常領域(配列番号30)とを含む、完全四量体構造を含む。
全四量体構造であって、各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれ
か1つを含む可変領域と、ヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインとを含み、
各重鎖が配列番号9~13、32、34、および39のいずれか1つを含む可変領域と、
ヒトIgM定常領域とを含む、完全四量体構造を含む。
全四量体構造であって、各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれ
か1つを含む可変領域と、ヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインとを含み、
各重鎖が配列番号9~13、32、34、および39のいずれか1つを含む可変領域と、
ヒトIgG2定常領域とを含む、完全四量体構造を含む。
各軽鎖が配列番号36からなり、各重鎖が配列番号37からなる、2つの軽鎖および2つ
の重鎖を含む。
各軽鎖が配列番号36からなり、各重鎖が配列番号37からなる、2つの軽鎖および2つ
の重鎖からなる。
各軽鎖が配列番号36からなり、各重鎖が配列番号38からなる、2つの軽鎖および2つ
の重鎖を含む。
各軽鎖が配列番号36からなり、各重鎖が配列番号38からなる、2つの軽鎖および2つ
の重鎖からなる。
各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれか1つを含む可変領域お
よびヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインからなり、各重鎖が配列番号9~
13、32、34、および39のいずれか1つからなる可変領域およびヒトIgM定常領
域からなる、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む。
各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれか1つを含む可変領域お
よびヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインからなり、各重鎖が配列番号9~
13、32、34、および39のいずれか1つからなる可変領域およびヒトIgM定常領
域からなる、2つの軽鎖および2つの重鎖からなる。
各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれか1つからなる可変領域
およびヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインからなり、各重鎖が配列番号9
~13、32、34、および39のいずれか1つを含む可変領域およびヒトIgG1定常
領域からなる、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む。
各軽鎖が配列番号14~18、33、35、および40のいずれか1つからなる可変領域
およびヒトカッパ軽鎖またはヒトラムダ軽鎖定常ドメインからなり、各重鎖が配列番号9
~13、32、34、および39のいずれか1つを含む可変領域およびヒトIgG1定常
領域からなる、2つの軽鎖および2つの重鎖からなる。
はCHO細胞による発現に特徴的なグリコシル化パターンを含む。
薬にコンジュゲートしている。一実施形態では、治療薬は、第二抗体もしくはその断片、
免疫調節剤、ホルモン、細胞傷害性薬物、酵素、放射性核種、少なくとも1つの免疫調節
剤にコンジュゲートした第二抗体、酵素、放射性標識、ホルモン、アンチセンスオリゴヌ
クレオチド、または細胞傷害性薬物、またはその組合せである。
酸配列または前記配列のいずれかの断片を含む単離ポリペプチドも提供する。
離核酸も提供する。一実施形態では、本発明は、配列番号1~18、32~40、および
44~45のポリペプチドであって、リーダー配列を含んでもよいポリペプチドのいずれ
か1つをコードする単離核酸を提供する。別の実施形態では、本発明は、配列番号46も
しくは配列番号47、またはその両方を含む単離核酸を提供する。本発明は、配列番号1
~18、32~40、および44~45のポリペプチドのいずれか1つをコードする核酸
(前記ポリペプチドは、リーダー配列を含んでいてもよい)または配列番号46もしくは
配列番号47、もしくはその両方を含む核酸を含む発現ベクターも提供する。これらの単
離核酸およびそれらを含む発現ベクターは、組換え宿主細胞において本発明の抗体または
その抗原結合断片を発現させるために使用され得る。したがって、本発明は、配列番号1
~18、32~40、および44~45のポリペプチドのいずれか1つをコードする核酸
(前記ポリペプチドは、リーダー配列を含んでいてもよい)または配列番号46もしくは
配列番号47、もしくはその両方を含む核酸を含む宿主細胞も提供する。一実施形態では
、宿主細胞は、細菌細胞、ヒト細胞、哺乳類細胞、ピキア(Pichia)細胞、植物細
胞、HEK293細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞である。一実施形態では、
宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣細胞である。一実施形態では、宿主細胞は、酵
母細胞、例えば、ピキア(Pichia)細胞またはピキア・パストリス(Pichia
pastoris)宿主細胞である。
とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、組成物は、さらなる治療薬を含む。一
実施形態では、さらなる治療薬は、抗LAG3抗体またはその抗原結合断片、抗TIGI
T抗体またはその抗原結合断片、抗VISTA抗体またはその抗原結合断片、抗BTLA
抗体またはその抗原結合断片、抗TIM3抗体またはその抗原結合断片、抗CTLA4抗
体またはその抗原結合断片、抗HVEM抗体またはその抗原結合断片、抗CD70抗体ま
たはその抗原結合断片、抗OX40抗体またはその抗原結合断片、抗CD28抗体または
その抗原結合断片、抗PD1抗体またはその抗原結合断片、抗PDL1抗体またはその抗
原結合断片、抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、抗GITR抗体またはその抗原結
合断片、抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、抗SIRPα抗体またはその抗原結合
断片、抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、抗ILT3抗体またはその抗原結合断片
、抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、抗ILT5抗体またはその抗原結合断片、抗
4-1BB(CD137)抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2A抗体またはその抗
原結合断片、抗NKG2C抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2E抗体またはその抗
原結合断片、抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、抗IL-10抗体またはその抗原
結合断片、IL-10またはペグ化IL-10、STINGアゴニスト、CXCR2アン
タゴニスト、およびPARP阻害剤からなる群から選択される。
、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域CDR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と
、(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番
号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域C
DR3とを含む。
体または抗原結合断片を含む組合せも含み、第2の治療薬は、抗LAG3抗体またはその
抗原結合断片、抗TIGIT抗体またはその抗原結合断片、抗VISTA抗体またはその
抗原結合断片、抗BTLA抗体またはその抗原結合断片、抗TIM3抗体またはその抗原
結合断片、抗CTLA4抗体またはその抗原結合断片、抗HVEM抗体またはその抗原結
合断片、抗CD70抗体またはその抗原結合断片、抗OX40抗体またはその抗原結合断
片、抗CD28抗体またはその抗原結合断片、抗PD1抗体またはその抗原結合断片、抗
PDL1抗体またはその抗原結合断片、抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、抗GI
TR抗体またはその抗原結合断片、抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、抗SIRP
α抗体またはその抗原結合断片、抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、抗ILT3抗
体またはその抗原結合断片、抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、抗ILT5抗体ま
たはその抗原結合断片、抗4-1BB抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2A抗体ま
たはその抗原結合断片、抗NKG2C抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2E抗体ま
たはその抗原結合断片、抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、抗IL-10抗体また
はその抗原結合断片、IL-10またはペグ化IL-10、STINGアゴニスト、CX
CR2アンタゴニスト、およびPARP阻害剤からなる群から選択される。
鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変
領域CDR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(
iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR
3とを含む。
は注入デバイスも提供する。一実施形態では、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断
片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域CDR1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR
2と、(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配
列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域CDR3とを含む。別の実施形態では、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を
含むヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配
列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、
X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と
、(iii)X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、
(iv)X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v
)X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2
と、(vi)X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域CDR3とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供
する。
明の抗体(またはその抗原結合断片)の重鎖および/または軽鎖をコードするポリヌクレ
オチドを含む宿主細胞をポリヌクレオチドの発現に都合よい条件下で培養すること、場合
により宿主細胞および/または培養培地から抗体または抗原結合断片を回収すること、を
含む方法も提供する。一実施形態では、重鎖をコードするポリヌクレオチドおよび軽鎖を
コードするポリヌクレオチドは、単一のベクター中にある。別の実施形態では、重鎖をコ
ードするポリヌクレオチドおよび軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、異なるベクター
中にある。一実施形態では、重鎖をコードするポリヌクレオチドおよび軽鎖をコードする
ポリヌクレオチドは、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号
3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CD
R2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、抗体
または抗原結合断片をコードする。別の実施形態では、本発明は、(i)X1=Mである
配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T
、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2
と、(iii)X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と
、(iv)X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(
v)X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR
2と、(vi)X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含
む軽鎖可変領域CDR3とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片から
の重鎖をコードするポリヌクレオチドおよび軽鎖をコードするポリヌクレオチドを提供す
る。
らなる治療薬または治療手順と共同して、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断片の
有効量を対象に投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、処置される対象は
、ヒト対象である。一実施形態では、さらなる治療薬は、抗LAG3抗体またはその抗原
結合断片、抗TIGIT抗体またはその抗原結合断片、抗VISTA抗体またはその抗原
結合断片、抗BTLA抗体またはその抗原結合断片、抗TIM3抗体またはその抗原結合
断片、抗CTLA4抗体またはその抗原結合断片、抗HVEM抗体またはその抗原結合断
片、抗CD70抗体またはその抗原結合断片、抗OX40抗体またはその抗原結合断片、
抗CD28抗体またはその抗原結合断片、抗PD1抗体またはその抗原結合断片、抗PD
L1抗体またはその抗原結合断片、抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、抗GITR
抗体またはその抗原結合断片、抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、抗SIRPα抗
体またはその抗原結合断片、抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、抗ILT3抗体ま
たはその抗原結合断片、抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、抗ILT5抗体または
その抗原結合断片、抗4-1BB抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2A抗体または
その抗原結合断片、抗NKG2C抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2E抗体または
その抗原結合断片、抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、抗IL-10抗体またはそ
の抗原結合断片、抗IL-10抗体またはその抗原結合断片、IL-10またはペグ化I
L-10、STINGアゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、およびPARP阻害剤か
らなる群から選択される。
軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号
3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CD
R2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。別の
実施形態では、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むヒトCD27に結合す
る抗体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tで
ある配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mであ
る配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配
列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=T
である配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X
2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを
含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。
ii)配列番号53の重鎖配列および配列番号48の軽鎖配列を含む抗PD1抗体とを含
む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、(a)本発明の抗CD27抗体また
は抗原結合断片と、(b)配列番号52の重鎖可変配列および配列番号78の軽鎖可変配
列を含む抗PD1抗体とを含む組成物を提供する。一実施形態では、抗PD1抗体は、抗
CD27抗体の投与前に投与される。一実施形態では、抗PD1抗体は、抗CD27抗体
の投与の4~10日前に投与される。一実施形態では、抗PD1抗体での前処理は、免疫
細胞を調節し得、これは、抗CD27抗体の増強されたFc媒介機能をもたらす。一実施
形態では、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変
領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号3のアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖
可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。
さらなる治療薬または治療手順と共同して、本発明の抗体または抗原結合断片の有効量を
対象に投与することを含む方法も提供する。一実施形態では、処置される対象は、ヒト対
象である。一実施形態では、さらなる治療薬は、抗LAG3抗体またはその抗原結合断片
、抗TIGIT抗体またはその抗原結合断片、抗VISTA抗体またはその抗原結合断片
、抗BTLA抗体またはその抗原結合断片、抗TIM3抗体またはその抗原結合断片、抗
CTLA4抗体またはその抗原結合断片、抗HVEM抗体またはその抗原結合断片、抗C
D70抗体またはその抗原結合断片、抗OX40抗体またはその抗原結合断片、抗CD2
8抗体またはその抗原結合断片、抗PD1抗体またはその抗原結合断片、抗PDL1抗体
またはその抗原結合断片、抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、抗GITR抗体また
はその抗原結合断片、抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、抗SIRPα抗体または
その抗原結合断片、抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、抗ILT3抗体またはその
抗原結合断片、抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、抗ILT5抗体またはその抗原
結合断片、抗4-1BB抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2A抗体またはその抗原
結合断片、抗NKG2C抗体またはその抗原結合断片、抗NKG2E抗体またはその抗原
結合断片、抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、抗IL-10抗体またはその抗原結
合断片、IL-10またはペグ化IL-10、STINGアゴニスト、CXCR2アンタ
ゴニスト、およびPARP阻害剤からなる群から選択される。
軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号
3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CD
R2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。別の
実施形態では、本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むヒトCD27に結合す
る抗体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tで
ある配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mであ
る配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配
列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=T
である配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X
2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを
含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。
は、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を
含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)配列番
号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号3のアミノ酸配
列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi
)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。別の実施形態では、
本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むヒトCD27に結合する抗体または抗
原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領
域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mである配列番号3の
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配列番号4のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=Tである配列番号
5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X2=N、かつX
3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、ヒトCD
27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。一実施形態では、ワクチンは、抗原
をさらに含む。
って、試料を本発明の抗体またはその抗原結合断片と接触させることと、抗体または断片
とペプチドの複合体の存在を検出することとを含み、複合体の検出がCD27ペプチドの
存在を示す、方法も提供する。一実施形態では、本発明の抗CD27抗体または抗原結合
断片は、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)配列
番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)配列番号3のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変
領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(v
i)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む。別の実施形態では
、本発明は、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR
1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ
酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=Mである配列番号3のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=W、X2=N、かつX3=Sで
ある配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、ヒトCD27に結
合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
抗原結合断片のいずれか1つと接触させることを含む方法も提供する。一実施形態では、
本発明は、免疫細胞の活性を増加させる方法であって、それを必要とする対象に本発明の
抗体または抗原結合断片の有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では
、方法は、がんの処置、感染症または感染性疾患の処置に、またはワクチンアジュバント
として使用される。一実施形態では、免疫細胞の活性の増加は、免疫細胞の増殖を測定す
ることによって検出され得る。例えば、T細胞の活性の増加は、T細胞の増殖を測定する
ことによって検出され得る。一実施形態では、免疫細胞の活性の増加は、対象に由来する
試料中のT細胞活性化をエクスビボで測定することによって検出され得る。一実施形態で
は、T細胞活性の増加は、(i)IL-2、TNFα、IL-17、IFNγ、IL-1
β、GM-CSF、RANTES、IL-6、IL-8、IL-5およびIL-13から
なる群から選択されるサイトカインの産生を誘導するためのT細胞受容体(TCR)シグ
ナリングの混合リンパ球反応または直接的抗CD3 mAb刺激を測定すること、(ii
)IL-2、TNFα、IL-17、IFNγ、GM-CSF、RANTES、IL-6
、IL-8、IL-5およびIL-13からなる群から選択される1つ以上のサイトカイ
ンのSEB誘導生産を測定すること、または(iii)IL-2、TNFα、IL-17
、IFNγ、GM-CSF、RANTES、IL-6、IL-8、IL-5、およびIL
-13からなる群から選択されるサイトカインのTT誘導生産を測定することによって決
定される。一実施形態では、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断片は、重鎖可変領
域および軽鎖可変領域を含み、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CD
R1と、(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)
配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)配列番号4のアミノ
酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変
領域CDR2と、(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3とを含
む。
結合する抗体または抗原結合断片であって、(i)X1=Mである配列番号1のアミノ酸
配列を含む重鎖可変領域CDR1と、(ii)X1=N、X2=T、X3=N、かつX4
=Tである配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2と、(iii)X1=
Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3と、(iv)X1=Mで
ある配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1と、(v)X1=D、かつX
2=Tである配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2と、(vi)X1=
W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR
3とを含む、ヒトCD27に結合する抗体または抗原結合断片を提供する。
本発明の詳細な説明および例を通して、以下の略語が使用されることになる。
CDC 補体依存性細胞傷害
CDR Kabatナンバリングシステムを使用して定義された免疫グロブリン可
変領域における相補性決定領域
CHO チャイニーズハムスター卵巣
ELISA 酵素結合免疫吸着検定法
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IFN インターフェロン
IC50 50%阻害をもたらす濃度
IgG 免疫グロブリンG
Kabat Elvin A.Kabat((1991)Sequences of
Proteins of Immunological Interest,5th E
d.Public Health Service,National Institu
tes of Health,Bethesda,Md.)によって開発された免疫グロ
ブリンアラインメントおよびナンバリングシステムmAbまたはMabまたはMAbモノ
クローナル抗体
SEB ブドウ球菌(Staphylococcus)エンテロトキシンB
TCR T細胞受容体
TT 破傷風トキソイド
V領域 異なる抗体間で配列が可変であるIg鎖のセグメント。それは、軽鎖にお
けるKabat残基107および重鎖における113に及ぶ。
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
本発明をより容易に理解することができるように、ある特定の技術および科学用語を以
下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書
で使用される他の全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に
よって一般に理解される意味を有する。
the」などの単語の単数形は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、それら
の対応する複数形の参照を含む。
置」は、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または体液への外因性の医薬品、治療薬、
診断薬または組成物の接触を表す。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、並びに体液への
試薬の接触を包含し、ここで、体液は、細胞と接触している。「投与」および「処置」は
、試薬、診断薬、結合化合物によるまたは他の細胞による、例えば、細胞のインビトロお
よびエクスビボの処置も意味する。
を含有する組成物などの治療薬を、内部的または外部的に、その薬剤が治療活性を有する
1つ以上の疾患症状を有するか、または疾患を有することが疑われる対象または患者に投
与することを意味する。典型的に、薬剤は、任意の臨床的に測定可能な程度にそのような
(1つ以上の)症状の退縮を誘導しようと進行を阻害しようと、処置された対象または集
団における1つ以上の疾患症状を緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の疾患
症状を緩和するのに有効である治療薬の量は、患者の病状、年齢、および体重、ならびに
対象における所望の応答を誘発する薬物の能力などの因子によって異なり得る。疾患症状
が緩和されたかどうかは、その症状の重症度または進行状況を評価するために医師または
他の熟練したヘルスケア提供者によって典型的に使用される任意の臨床的測定によって評
価され得る。
本発明の一実施形態では、ヒトCD27のアミノ酸配列は、配列番号19または配列番
号20(配列番号19と同一であるがSNP-A59Tを含む)のアミノ酸配列を含む。
rs25680対立遺伝子(一般にA59Tと称される)の頻度は、19.78%のEx
ACデータベースに基づく全体の平均を有する。
リス(Macaca fascicularis)CD27またはマカカ・ムラッタCD
27(mmCD27)は、配列番号21に開示されているアミノ酸配列を含む。
本発明は、ヒトCD27を結合する抗体またはその抗原結合断片およびそのような抗体
または断片の使用を提供する。いくつかの実施形態では、抗CD27抗体は、単離されて
いる。
nMのKDでヒトCD27(配列番号19または配列番号20)に結合する。一実施形態
では、ヒトCD27に結合する本発明の抗体は、mmCD27と交差反応性でもある。本
明細書で使用する場合、「交差反応性」は、抗体が他の種からの相同タンパク質と反応す
る能力を表す。抗体がヒトCD27またはmmCD27に結合するかどうかは、当技術分
野で既知の任意のアッセイを使用して決定され得る。結合親和性を決定するための当技術
分野で既知のアッセイの例は、表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似
の技法術(例えばKinExaまたはOCTET)を含む。
体」という用語は、所望の生物学的活性を示す抗体の任意の形を表す。したがって、それ
は、最も広い意味で使用され、特にモノクローナル抗体(2つの軽鎖および2つの重鎖を
含む全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二
重特異性抗体)、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、およびキメラ抗体を包含するが、これらに
限定されない。
合、他に示さない限り、「抗体断片」または「抗原結合断片」は、抗体の抗原結合断片、
すなわち、全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片
、例えば、1つ以上のCDR領域を保持する断片を表す。抗原結合断片の例は、Fab、
Fab’、F(ab’)2、およびFv断片、ダイアボディ、線形抗体、一本鎖抗体分子
、例えば、sc-Fv、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含むが、これらに限定
されない。
つの軽鎖ならびに1つの重鎖のCH1および可変領域からなる。Fab分子の重鎖は、別
の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Fab断片」は、抗体のパ
パイン切断の産物となり得る。
方法を含む。「Fc」領域は、抗体のCH3およびCH2ドメインを含む2つの重鎖断片
を含有する。2つの重鎖断片は、2つ以上のジスルフィド結合によっておよびCH3ドメ
インの疎水性相互作用によって、一緒に保持されている。
、2つのFab’断片の2つの重鎖間に鎖間ジスルフィド結合が形成されて、F(ab’
)2分子が形成され得るように、1つの軽鎖ならびにVHドメインおよびCH1ドメイン
、さらにCH1ドメインとCH2ドメイン間の領域を含有する1つの重鎖の部分または断
片を含有する。
)2断片」は、鎖間ジスルフィド結合が2つの重鎖の間に形成されるように、2つの軽鎖
およびCH1ドメインとCH2ドメイン間の定常領域の部分を含有する2つの重鎖を含有
する。したがって、F(ab’)2断片は、2つの重鎖間のジスルフィド結合によって一
緒に保持されている2つのFab’断片からなる。「F(ab’)2断片」は、抗体のペ
プシン切断の産物となり得る。
軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
「scFv」抗体という用語は、抗体のVHおよびVLドメインを含む抗体断片を表し、
これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。一般に、Fvポリペプチドは、
scFvが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする、VHドメインとVLド
メイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの総説に関しては、Pluck
thun(1994)THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL
ANTIBODIES,vol.113,Rosenburg and Moore
eds.Springer-Verlag,New York,pp.269-315を
参照されたい。国際特許出願公開88/01649号および米国特許第4,946,77
8号および第5,260,203号もまた参照されたい。
原結合部位を含む。いくつかの場合では、2つの結合部位は、同じ抗原特異性を有する。
しかしながら、二価抗体は、二重特異性となり得る(以下を参照されたい)。
合、「ダイアボディ」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を表し
、この断片は、同じポリペプチド鎖(VH-VLまたはVL-VH)中の軽鎖可変ドメイ
ン(VL)に結合された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。同じ鎖上の2つのドメイン間
の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖
の相補的ドメインと対形成することを強いられ、2つの抗原結合部位を作り出す。ダイア
ボディは、例えば、欧州特許第404,097、国際公開第93/11161号、および
Holliger et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.
USA 90:6444-6448により完全に記載されている。操作された抗体変異体
の総説に関しては、一般に、Holliger and Hudson(2005)Na
t.Biotechnol.23:1126-1136を参照されたい。
モルベースで表される場合、その結合活性の少なくとも10%(親抗体と比較した場合)
を保持する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合断片は、親抗体としてCD27結
合親和性の少なくとも20%、50%、70%、80%、90%、95%または100%
以上を保持する。本発明の抗体または抗原結合断片が、その生物学的活性を実質的に変え
ない保存的または非保存的アミノ酸置換(抗体の「保存的変異体」または「機能保存変異
体」と称される)を含み得ることも意図されている。
。「単離」抗体またはその抗原結合断片は、それらが産生される細胞または細胞培養物か
らの他の生体分子を少なくとも部分的に含まない。そのような生物学的分子は、核酸、タ
ンパク質、脂質、炭水化物、または細胞デブリおよび増殖培地などの他の物質を含む。単
離抗体または抗原結合断片は、さらに、宿主細胞からの生体分子またはその増殖培地など
の発現系構成成分を少なくとも部分的に含まなくてもよい。一般に、「単離」という用語
は、そのような生体分子の完全な非存在、または水、緩衝液、塩の非存在、または、抗体
もしくは断片を含む医薬製剤の構成成分を表すことが意図されていない。
よびその使用方法を含む。本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」は、第1の抗体から
の可変ドメインおよび第2の抗体からの定常ドメインを有する抗体であり、ここで、第一
および第二の抗体は、異なる種からのものである。(米国特許第4,816,567号、
およびMorrison et al.,(1984)Proc.Natl.Acad.
Sci.USA 81:6851-6855)。典型的に、可変ドメインはげっ歯類など
の実験動物からの抗体(「親抗体」)から得られ、定常ドメイン配列は、ヒト抗体から得
られるので、生じるキメラ抗体は、親(例えばマウス)抗体よりもヒト対象において有害
な免疫応答を誘発する可能性が低いことになる。
またはマウス抗体)、ならびにその使用方法を含む。本発明は、131A抗体の任意のヒ
ト化バージョンを含む。本明細書で使用する場合、「131A抗体」および「hCD27
.131A」は互換的に使用され、配列番号7のVH領域および配列番号8のVL領域を
含む抗体を表す。本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体と非
ヒト(例えばマウスまたはラット)抗体の両方からの配列を含有する抗体の形を表す。一
般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的に2つの可変ドメインの全てを実質的に含
むことになり、ここで、高頻度可変ループの全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブ
リンのものに対応し、フレームワーク(FR)領域の全部または実質的に全部がヒト免疫
グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、場合によりヒト免疫グロブリン定常領域(
Fc)の少なくとも部分を含み得る。ヒト化抗体についてのさらなる詳細に関して、例え
ば、Jones et al.,Nature,321:522-525(1986)、
Reichmann et al.,Nature,332:323-329(1988
)、Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593-596(
1992)、およびClark,Immunol.Today 21:397-402(
2000)を参照されたい。
の同一の対を含み、各対は、1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約
50~70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に司る約100~
110以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機
能を主に司る定常領域を定義し得る。典型的に、ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖と
して分類される。さらに、ヒト重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシ
ロンとして典型的に分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、
IgAおよびIgEとして定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、
約12以上のアミノ酸の「J」領域によって結合され、重鎖はまた、約10以上のアミノ
酸の「D」領域を含む。一般的に、Fundamental Immunology C
h.7(Paul,W.,ed.,2nd ed.Raven Press,N.Y.(
1989)を参照されたい。
トな抗体は、2つの結合部位を有する。二機能性または二重特異性抗体を除いて、2つの
結合部位は一般に同じである。
(FR)内に位置する相補性決定領域(CDR)とも称される3つの高頻度可変領域を含
む。CDRは、通常、フレームワーク領域によって整列され、特異的エピトープへの結合
を可能にする。一般に、N末端からC末端へ、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両
方は、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4を含む。各
ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Sequences of Protei
ns of Immunological Interest,Kabat,et al
.、National Institutes of Health,Bethesda
,Md.;5th ed.、NIH Publ.No.91-3242(1991)、K
abat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75、Kabat,et
al.,(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616、Cho
thia,et al.,(1987)J Mol.Biol.196:901-917
またはChothia,et al.,(1989)Nature 342:878-8
83の定義に従う。
細書中でCDR残基として定義される高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基を表す
。
はその抗原結合断片のアミノ酸残基を表す。高頻度可変領域は、CDR(すなわち、軽鎖
可変ドメインにおけるCDRL1、CDRL2、およびCDRL3、ならびに重鎖可変ド
メインにおけるCDRH1、CDRH2およびCDRH3)からのアミノ酸残基を含む。
Kabat et al.(1991)Sequences of Proteins
of Immunological Interest,5th Ed.Public
Health Service,National Institutes of He
alth,Bethesda,Md.(defining the CDR regio
ns of an antibody by sequence)を参照されたい。Ch
othia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-9
17(defining the CDR regions of an antibo
dy by structure)も参照されたい。
、または、合成起源の、またはそのいくつかの組合せであるDNAまたはRNAを意味し
、それは、天然に見出されるポリヌクレオチドの全てまたは部分とは関連していないか、
またはそれが天然には連結されていないポリヌクレオチドに連結されている。本開示の目
的のために、特定のヌクレオチド配列を「含む核酸分子」は、インタクトな染色体を包含
しないことが理解されるべきである。特定の核酸配列を「含む」単離核酸分子は、特定の
配列に加えて、最大10、さらには最大20以上の他のタンパク質またはその部分もしく
は断片に関するコード配列を含み得るか、または列挙された核酸配列のコード領域の発現
を制御する機能的に連結された調節配列および/またはベクター配列を含み得る。
列の発現に必要なDNA配列を表す。原核生物に適している制御配列は、例えば、プロモ
ーターを含み、場合によりオペレーター配列、およびリボソーム結合部位を含んでよい。
真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーを使用すること
が知られている。
「機能的に連結され」ている。例えば、プレ配列または分泌リーダーに関するDNAは、
それがポリペプチドの分泌に関与するタンパク質前駆体として発現される場合、ポリペプ
チドに関するDNAに機能的に連結されており、プロモーターまたはエンハンサーは、そ
れが配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に機能的に連結されており、または、リ
ボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に機
能的に連結されている。常にではないが一般的に、「機能的に連結された」は、連結され
ているDNA配列が近接しており、分泌リーダーの場合、近接しておりかつ読み段階にあ
ることを意味する。しかしながら、エンハンサーは近接していなくてもよい。連結は、好
都合な制限部位でのライゲーションによって達成される。そのような部位が存在しない場
合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーが従来の慣例に従って使用される
。
換的に使用され、全てのそのような呼称は子孫を含む。したがって、「形質転換体」およ
び「形質転換細胞」という用語は、初代対象細胞およびそれに由来する培養物を導入の数
に関係なく含む。意図的または偶然の突然変異により全ての子孫が正確に同一のDNA量
を有することになるわけではないこともまた理解される。元々形質転換された細胞におい
てスクリーニングされたものと同じ機能または生物学的活性を有するミュータント子孫が
含まれる。明確な指定が意図されている場合、それは、文脈から明らかとなる。
NA配列の配列を表す。再配列されていない免疫グロブリン配列の任意の適した供給源が
使用され得る。ヒト生殖系列配列は、例えば、National Institute
of Arthritis and Musculoskeletal and Ski
n Diseases of the United States National
Institutes of Healthに関するウェブサイト上のJOINSOL
VER生殖系列データベースから得られ得る。マウス生殖系列配列は、例えば、Giud
icelli et al.(2005)Nucleic Acids Res.33:
D256-D261に記載されているように得られ得る。
本発明は、特定の構造的および機能的特色を有する抗CD27抗体およびその抗原結合
断片、ならびに疾患(例えばがんまたは感染性疾患)の処置または予防における抗体また
はその抗原結合断片の使用の方法を提供する。
抗体もしくはその抗原結合断片(例えば、表12に開示されたhCD27.131Aまた
はそのヒト化バージョン)またはその変異体(例えば配列変異体または機能的変異体)、
表12に記載されたCDRの任意の1つ以上を含む任意の抗体または抗原結合断片を含む
。
トープに結合する抗体および断片も本発明の一部を形成する。一実施形態では、本発明は
、配列番号10の可変重鎖と配列番号15の可変軽鎖とを含む抗体と同じヒトCD27の
エピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。別の実施形態では、本発
明は、配列番号7の可変重鎖と配列番号8の可変軽鎖とを含む抗体と同じヒトCD27の
エピトープに結合する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
、これには、H/D-Ex質量分析、X線結晶解析、ペプスキャン分析、アラニンスキャ
ニング、ヒドロキシルラジカルフットプリント、および部位特異的突然変異誘発が含まれ
る。例えば、タンパク質分解および質量分析と組み合わされたHDX(水素重水素交換)
を使用して、特異的抗原Y上の抗体のエピトープを決定することができる。HDX-MS
は、様々な時間間隔でそのままでおよびその抗体の存在下D2O中でインキュベートされ
た場合の抗原による重水素取り込みの程度の正確な測定および比較に依存する。
結合した抗原の領域は保護されることになり、タンパク質分解断片のLC-MS/MSに
よる分析後にほとんどまたは全く交換を示さないことになる。一実施形態では、エピトー
プは、CD27またはその断片と抗CD27抗体またはその断片間の複合体のX線結晶構
造を解明して抗CD27抗体残基の4Å以内の1つ以上のCD27残基を同定することに
よって決定される。別の実施形態では、エピトープは、例えば、抗CD27抗体残基とフ
ァンデルワールス、極性相互作用、塩橋または水素結合接触を有するCD27残基を含む
。別の実施形態では、エピトープは、CD27残基の突然変異誘発(例えばアラニンスキ
ャニング)および突然変異誘発の結果としての抗CD27抗体への結合の喪失を分析する
ことによって決定される。
ln35およびLys38からなる群から選択される少なくとも1つの残基に結合する抗
体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は
、配列番号19のLeu18、Asp34、Gln35、およびLys38からなる群か
ら選択される少なくとも1つ、2つ、3つまたは4つの残基に結合する。本発明は、ヒト
CD27に結合するとき、配列番号19のGln35、およびLys38からなる群から
選択される少なくとも1つの残基に結合する、抗体またはその抗原結合断片も提供する。
一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号19の少なくともGln35
およびLys38に結合する。
o8、Glu9、His11、Lys17、His36、およびArg37からなる群か
ら選択される1つ以上の残基(1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの残基)にさら
に結合する。さらなる実施形態では、抗体または抗原結合断片は、配列番号19のGlu
9、Lys17、His36、およびArg37からなる群から選択される1つ以上の残
基(1つ、2つ、3つ、または4つの残基)にさらに結合する。本発明の別の態様では、
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号19の残基Pro8、Glu9、His11、
Lys17、Leu18、Asp34、Gln35、His36、Arg37、およびL
ys38に結合する。さらなる実施形態では、抗体または抗原結合は、配列番号19の残
基Glu9、Lys17、Leu18、Asp34、Gln35、His36、Arg3
7、およびLys38に結合する。
の特徴:細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または200pM未満のEC
50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイに従って150pM未満、また
は250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELISAアッ
セイに従って100pM未満、または150pM未満のEC50でアカゲザルCD27に
結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKi
nExaまたはOCTET)によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD
27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD2
7と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増
加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその
断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけるNF-
κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC5
0でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはそ
の断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細胞におけ
るNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への
結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化
を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる、の少なくと
も1つを有してもよい。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトCD27A59Tまたはア
カゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性にトランスフェクトしたNF
-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞で
ある。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25+CD69+である%CD8
+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約1.5~2倍の増加がある。
別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20μg/mlの抗CD27抗
体、および10ng/mlの抗CD3抗体で少なくとも1.5倍である。
配列番号7~18および32~40)に開示されているものが含まれるがこれらに限定さ
れない。本発明は、配列番号7~18および32~40、ならびに44~45のアミノ酸
配列を含むかまたはそれらからなる任意のポリペプチド、およびそのようなポリペプチド
をコードする組換えヌクレオチドを含む。
7~18、32~40、および44~45のいずれかを含む、単離抗CD27抗体および
その抗原結合断片(例えばヒト化抗体)であって、変異体が以下の特徴:細胞ELISA
アッセイに従って100pM未満、または200pM未満のEC50でヒトCD27に結
合する;細胞ELISAアッセイに従って150pM未満、または250pM未満のEC
50でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELISAアッセイに従って100pM
未満、または150pM未満のEC50でアカゲザルCD27に結合する;表面プラズモ
ン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKinExaまたはOCTE
T)によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD27およびヒトCD27
(A59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する;ヒト
CD70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活性化を増加させる;IL-2およ
びIFNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体またはその断片が可溶型である場合
、5nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;
抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD27A59
T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場
合、1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘
導する;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM
未満のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍
培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる、の1つ以上を示す、単離抗CD27
抗体およびその抗原結合断片を含む。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトCD27A5
9T、またはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性にトランスフ
ェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK293FTヒ
ト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25+CD69+
である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約1.5~2倍
の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20μg/ml
の抗CD27抗体、および10ng/mlの抗CD3抗体で少なくとも1.5倍である。
一実施形態では、変異体は、配列番号7~18、32~40、および44~45のいずれ
か1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個のアミ
ノ酸置換を含む。
7~18および32~40の少なくとも1つとの少なくとも80%、85%、90%、9
5%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVLドメインおよび
VHドメインを有する抗体またはその抗原結合断片であって、変異体が望ましい結合およ
び特性、例えば、細胞ELISAアッセイに従って100pM未満、または200pM未
満のEC50でヒトCD27に結合する;細胞ELISAアッセイに従って150pM未
満、または250pM未満のEC50でヒトCD27 A59Tに結合する;細胞ELI
SAアッセイに従って100pM未満、または150pM未満のEC50でアカゲザルC
D27に結合する;表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例
えばKinExaまたはOCTET)によって決定される約5~10nMの二価KD値で
ヒトCD27およびヒトCD27(A59T)に結合する;カニクイザルまたはアカゲザ
ルCD27と交差反応する;ヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する;T細胞活
性化を増加させる;IL-2およびIFNγの抗原特異的T細胞生産を刺激する;抗体ま
たはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトCD27発現細胞におけ
るNF-κB活性化を誘導する;抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満
のEC50でヒトCD27A59T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する;抗体
またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカゲザルCD27発現細
胞におけるNF-κB活性化を誘導する;CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD
27への結合に関して0.5nM未満のEC50を有する;可溶型においてCD8+T細
胞活性化を増加させる;ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる;を
示す、抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、ヒトCD27、ヒトC
D27A59TまたはアカゲザルCD27発現細胞は、CD27プラスミドを一過性にト
ランスフェクトしたNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物を含有するHEK29
3FTヒト胚腎臓細胞である。一実施形態では、CD8+T細胞活性化は、CD25+C
D69+である%CD8+T細胞によって測定され、CD8+T細胞活性化の平均約1.
5~2倍の増加がある。別の実施形態では、抗CD3誘導IFNγ産生の増加は、20μ
g/mlの抗CD27抗体、および10ng/mlの抗CD3抗体で少なくとも1.5倍
である。
、35、および40のVLドメインのいずれか1つおよび配列番号7、9~13、32、
34、および39のVHドメインのいずれか1つとの少なくとも95%の配列同一性を有
するVLドメインおよびVHドメインを有する抗体またはその抗原結合断片(例えばヒト
化抗体)を提供する。他の実施形態では、本発明は、ヒトCD27に結合し、配列番号8
、14~18、33、35、および40のVLドメインのいずれか1つおよび配列番号7
、9~13、32、34、および39のVHドメインのいずれか1つを有するVLドメイ
ンおよびVHドメインを有する抗体またはその抗原結合断片(例えばヒト化抗体)を提供
する。他の実施形態では、本発明は、ヒトCD27に結合し、配列番号8、14~18、
33、35、および40のVLドメインのいずれか1つおよび配列番号7、9~13、3
2、34、および39のVHドメインのいずれか1つとの少なくとも99%の配列同一性
を有するVLドメインおよびVHドメインを有する抗体またはその抗原結合断片(例えば
ヒト化抗体)を提供する。
学的活性を変えることなく頻繁になされ得るような、類似した特徴(例えば、電荷、側鎖
サイズ、疎水性/親水性、骨格構造および剛性など)を有する他のアミノ酸とのタンパク
質中のアミノ酸の置換を表す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単
一のアミノ酸置換が生物学的活性を実質的に変化させないことを認識している(例えば、
Watson et al.(1987)Molecular Biology of
the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p
.224(4th Ed.)を参照されたい)。さらに、構造的または機能的に類似した
アミノ酸の置換は、生物学的活性を乱す可能性が低い。例示的な保存的置換が表1に記載
されている。
る場合、「機能保存的変異体」は、抗原親和性および/または特異性などの所望の特性を
変えることなく1つ以上のアミノ酸残基が変えられている抗体または断片を表す。そのよ
うな変異体は、表1の保存的アミノ酸置換などの類似の特性を有するものとのアミノ酸の
置換を含むが、これに限定されない。本発明の抗CD27抗体のVLドメインを含む単離
ポリペプチド(例えば、配列番号8、14~18、33、35および40)、および、最
大0、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10個以上のアミノ酸
置換を有する本発明の抗CD27抗体のVHドメインを含む単離ポリペプチド(例えば、
配列番号7、9~13、32、34、および39)も提供される。
インの1つ以上と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%
、80%または75%の配列同一性を有するVLドメインおよびVHドメインを有し、C
D27への特異的結合を示す抗体またはその抗原結合断片が提供される。別の実施形態で
は、本発明の結合抗体またはその抗原結合断片は、最大1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、
6つ、7つ、8つ、9つ、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、
17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個以上のアミ
ノ酸置換を有するVLおよびVHドメイン(シグナル配列を有するまたは有さない)を含
み、CD27への特異的結合を示す。
本発明は、本発明の抗CD27抗体およびその抗原結合断片のポリペプチドまたは免疫
グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。例えば、本発明は
、配列番号1~18、32~40、および44~45のいずれか1つに記載のアミノ酸を
コードするポリヌクレオチドを含む。別の実施形態では、本発明は、配列番号46もしく
は配列番号47、またはその両方を含む単離核酸を提供する。
ードする単離ポリヌクレオチド、例えばDNAが提供される。一実施形態では、単離ポリ
ヌクレオチドは、本発明による少なくとも1つの成熟免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ド
メインおよび/または本発明による少なくとも1つの成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH
)ドメインを含む抗体またはその抗原結合断片をコードする。いくつかの実施形態では、
単離ポリヌクレオチドは、単一のポリヌクレオチド分子上の軽鎖と重鎖の両方をコードし
、他の実施形態では、軽鎖および重鎖は、別個のポリヌクレオチド分子上にコードされる
。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、シグナル配列をさらにコードする。
)およびCDR-H3(配列番号3)を含むVHドメインをコードする単離ポリヌクレオ
チドまたはその抗原結合断片を含む。
)およびCDR-L3(配列番号6)を含むVLドメインをコードする単離ポリヌクレオ
チドまたはその抗原結合断片を含む。
チドを含む。
チドを含む。
ドする単離ポリヌクレオチドを含む。
オチドを含む。
ドする単離ポリヌクレオチドを含む。
オチドを含む。
ェクトされた場合に宿主細胞によって認識される制御配列に機能的に連結しているポリヌ
クレオチドを含むベクター、例えば、プラスミドなどの発現ベクターも提供する。更に、
本発明のベクターを含む宿主細胞、および、本明細書で開示された抗体またはその抗原結
合断片またはポリペプチドを産生するための方法であって、培養培地中で抗体またはその
抗原結合断片の免疫グロブリン鎖をコードする発現ベクターまたは核酸を有する宿主細胞
を培養することと、宿主細胞または培養培地から抗原またはその抗原結合断片を単離する
ことを含む方法、も提供される。
配列間の最も大きいマッチを与えるように選択されるBLASTアルゴリズムによって行
われる場合(例えば、期待閾値10、ワードサイズ3、クエリ範囲における最大マッチ0
、BLOSUM62マトリックス、ギャップコスト存在11、拡張1、条件付き組成スコ
アマトリックス調整)、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列と少なくとも約75%
同一、80%同一、より好ましくは少なくとも約90%同一、最も好ましくは少なくとも
約95%同一(例えば、95%、96%、97%、98%、99%、100%)のアミノ
酸配列を含むポリペプチド、例えば免疫グロブリンポリペプチドも本発明に含まれる。
ノ酸が同等の位置で同じである程度を表す。
BLAST ALGORITHMS:Altschul et al.(2005)FE
BS J.272(20):5101-5109、Altschul,S.F.,et
al.,(1990)J.Mol.Biol.215:403-410、Gish,W.
,et al.,(1993)Nature Genet.3:266-272、Mad
den,T.L.,et al.,(1996)Meth.Enzymol.266:1
31-141、Altschul,S.F.,et al.,(1997)Nuclei
c Acids Res.25:3389-3402、Zhang,J.,et al.
,(1997)Genome Res.7:649-656、Wootton,J.C.
,et al.,(1993)Comput.Chem.17:149-163、Han
cock,J.M.et al.,(1994)Comput.Appl.Biosci
.10:67-70、ALIGNMENT SCORING SYSTEMS:Dayh
off,M.O.,et al.,“A model of evolutionary
change in proteins.”in Atlas of Protein
Sequence and Structure,(1978)vol.5,supp
l.3.M.O.Dayhoff(ed.),pp.345-352,Natl.Bio
med.Res.Found.,Washington,DC、Schwartz,R.
M.,et al.,“Matrices for detecting distan
t relationships.”in Atlas of Protein Seq
uence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3.
“M.O.Dayhoff(ed.),pp.353-358,Natl.Biomed
.Res.Found.,Washington,DC、Altschul,S.F.,
(1991)J.Mol.Biol.219:555-565;States,D.J.
,et al.,(1991)Methods 3:66-70、Henikoff,S
.,et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89
:10915-10919、Altschul,S.F.,et al.,(1993)
J.Mol.Evol.36:290-300、ALIGNMENT STATISTI
CS:Karlin,S.,et al.,(1990)Proc.Natl.Acad
.Sci.USA 87:2264-2268、Karlin,S.,et al.,(
1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877
、Dembo,A.,et al.,(1994)Ann.Prob.22:2022-
2039、およびAltschul,S.F.“Evaluating the sta
tistical significance of multiple distin
ct local alignments.” in Theoretical and
Computational Methods in Genome Researc
h(S.Suhai,ed.),(1997)pp.1-14,Plenum,New
York。
限定ではなく例として、本明細書で開示された抗体および抗原結合断片は、ヒトCD2
7-Fc融合タンパク質またはヒトCD27A59T-Fc融合タンパク質を用いて測定
される表面プラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKinE
xaまたはOCTET)によって決定される10×10-9M以下の二価KD値でヒトC
D27またはCD27A59T(配列番号19または配列番号20)を結合し得る。一実
施形態では、本明細書で開示された抗体および抗原結合断片は、ヒトCD27-Fc融合
タンパク質またはヒトCD27A59T-Fc融合タンパク質を用いて測定される表面プ
ラズモン共鳴(例えばBIACORE)または類似の技法(例えばKinExaまたはO
CTET)によって決定される約5~10×10-9Mの二価KD値でヒトCD27また
はCD27A59Tを結合し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片は、免疫細胞の活性を増加
させる。免疫細胞の活性の増加は、当技術分野において任意の既知の方法を使用して検出
され得る。一実施形態では、免疫細胞の活性の増加は、免疫細胞の増殖を測定することに
よって検出され得る。例えば、T細胞の活性の増加は、T細胞の増殖または免疫受容体も
しくは転写調節因子にシグナルを伝達する下流キナーゼのチロシンリン酸化などのシグナ
ル伝達事象を測定することによって検出され得る。他の実施形態では、免疫細胞の活性の
増加は、特定の標的細胞に対するCTLもしくはNK細胞の細胞傷害性機能、または、抗
腫瘍免疫の刺激に関連しているIFNγサイトカイン応答を測定することによって検出さ
れ得る。さらに他の実施形態では、免疫細胞の活性の増加は、対象に由来する試料中のT
細胞活性化をエクスビボで測定することによって検出され得る。一実施形態では、T細胞
活性の増加は、(i)IL-2、TNFα、IL-17、IFNγ、IL-1β、GM-
CSF、RANTES、IL-6、IL-8、IL-5、およびIL-13からなる群か
ら選択される1つ以上の炎症促進性サイトカインのSEB(スタフィロコッカスエンテロ
トキシンB(Staphylococcus Enterotoxin B))誘導作製
を測定すること、または(ii)IL-2、TNFα、IL-17、IFNγ、IL-1
β、GM-CSF、RANTES、IL-6、IL-8、IL-5およびIL-13から
なる群から選択されるサイトカインの産生を誘導するためのTCRシグナリングの混合リ
ンパ球反応または直接的抗CD3 mAb刺激を測定することによって決定される。ある
実施形態では、本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片は、IL-2および/ま
たはIFNγの抗原特異的T細胞生産を少なくとも1.5倍刺激することになる。
せる能力は、フローサイトメトリーによるCD25およびCD69の上方制御によって検
出され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の抗CD27抗体または抗原結合断片は、ヒトCD7
0へのヒトCD27の結合を遮断することができる。ヒトCD70へのヒトCD27の結
合を遮断する能力は、当技術分野で既知の任意の方法を使用して決定され得る。一実施形
態では、抗体がヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する能力は、ELISAアッ
セイを使用して決定される。
したがって、本発明は、本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片を産生するた
めの方法であって、抗体または断片を発現するハイブリドーマ細胞をそのような発現に有
利な条件下で培養することと、場合によりハイブリドーマおよび/または増殖培地(例え
ば細胞培養培地)から抗体または断片を単離すること、を含む方法を含む。
T7発現系、哺乳類細胞発現系または下等真核生物発現系において)も産生され得る。こ
の実施形態では、本発明の抗体免疫グロブリン分子をコードする核酸(例えばVHまたは
VL)は、pETに基づくプラスミドに挿入され、大腸菌/T7系において発現され得る
。例えば、本発明は、宿主細胞(例えば、BL21またはBL21DE3などの大腸菌な
どの細菌宿主細胞)において抗体またはその抗原結合断片またはその免疫グロブリン鎖を
発現させるための方法であって、T7プロモーターに機能的に連結されている免疫グロブ
リン鎖をコードするポリヌクレオチドも含む細胞中でT7 RNAポリメラーゼを発現さ
せることを含む方法を含む。例えば、本発明の一実施形態では、大腸菌などの細菌宿主細
胞は、lacプロモーターに機能的に連結されたT7 RNAポリメラーゼ遺伝子をコー
ドするポリヌクレオチドを含み、ポリメラーゼおよび鎖の発現は、IPTG(イソプロピ
ル-ベータ-D-チオガラクトピラノシド)での宿主細胞のインキュベーションによって
誘導される。
換え産生のための方法の一例は、米国特許第4,816,567号に開示されている。
行うことができる。哺乳類細胞への異種ポリヌクレオチドの導入のための方法は、当技術
分野でよく知られており、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈
殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーショ
ン、リポソームにおける(1つ以上の)ポリヌクレオチドのカプセル化、核へのDNAの
微粒子銃注入および直接的マイクロインジェクションを含む。さらに、核酸分子は、ウイ
ルスベクターによって哺乳類細胞中に導入され得る。細胞を形質転換する方法は、当技術
分野においてよく知られている。例えば、米国特許第4,399,216号、第4,91
2,040号、第4,740,461号および第4,959,455号を参照されたい。
の免疫グロブリン鎖を作るための組換え方法であって、抗体または断片の1つ以上の免疫
グロブリン鎖(例えば重鎖および/または軽鎖免疫グロブリン鎖)をコードするポリヌク
レオチドを導入することと、宿主細胞(例えば、CHOまたはピキア(Pichia)ま
たはピキア・パストリス(Pichia pastoris))をそのような発現に有利
な条件下で培養すること、場合により宿主細胞および/または宿主細胞が増殖している培
地から抗体または断片または鎖を単離することを含む方法を含む。
っても合成され得る。
ての哺乳類細胞を含めた真核生物および原核生物宿主細胞は、当技術分野においてよく知
られており、American Type Culture Collection(A
TCC)から入手可能な多くの不死化細胞株を含む。これらは、とりわけ、チャイニーズ
ハムスター卵巣(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター
腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(例えばHep G2
)、A549細胞、3T3細胞、HEK-293細胞、およびいくつかの他の細胞株を含
む。哺乳類宿主細胞は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、
およびハムスター細胞を含む。特に好ましい細胞株は、どの細胞株が高発現レベルを有す
るかを決定することを通して選択される。使用され得る他の細胞株は、Sf9細胞、両生
類細胞、細菌細胞、植物細胞、および真菌細胞などの昆虫細胞株である。真菌細胞は、例
えば、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、ピキア・フィンランデ
ィカ(Pichia finlandica)、ピキア・トレハロフィア(Pichia
trehalophila)、ピキア・コクラマエ(Pichia koclamae
)、ピキア・メンブラネファシエンス(Pichia membranaefacien
s)、ピキア・ミヌタ(Pichia minuta)(オガタエア・ミヌタ(Ogat
aea minuta)、ピキア・リンドネリ(Pichia lindneri))、
ピキア・オプンチアエ(Pichia opuntiae)、ピキア・セルモトレランス
(Pichia thermotolerans)、ピキア・サリクタリア(Pichi
a salictaria)、ピキア・グエルクーム(Pichia guercuum
)、ピキア・ピジペリ(Pichia pijperi)、ピキア・スティプティス(P
ichia stiptis)、ピキア・メタノリカ(Pichia methanol
ica)、ピキア種(Pichia sp.)、サッカロマイセス・セレビシエ(Sac
charomyces cerevisiae)、サッカロマイセス種(Sacchar
omyces sp.)、ハンゼヌラ・ポリモルフィア(Hansenula poly
morpha)、クリベロマイセス種(Kluyveromyces sp.)、クリベ
ロマイセス・ラクティス(Kluyveromyces lactis)、カンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス・ニデュランス(A
spergillus nidulans)、アスペルギルス・ニガー(Aspergi
llus niger)、アスペルギルス・オリザエ(Aspergillus ory
zae)、トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma reesei)、クリソ
スポリウム・ルクノウェンス(Chrysosporium lucknowense)
、フサリウム種(Fusarium sp.)、フサリウム・グラミネウム(Fusar
ium gramineum)、フサリウム・ベネナツム(Fusarium vene
natum)、ヒスコミトレラ・パテンス(Physcomitrella paten
s)、およびネウロスポラ・クラッサ(Neurospora crassa)、ピキア
種(Pichia sp.)、任意のサッカロマイセス種(Saccharomyces
sp.)、ハンゼヌラ・ポィモルフィア(Hansenula polymorpha
)、任意のクリベロマイセス種(Kluyveromyces sp.)、カンジダ・ア
ルビカンス(Candida albicans)、任意のアスペルギルス種(Aspe
rgillus sp.)、トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma ree
sei)、クリソスポリウム・ルクノウェンス(Chrysosporium luck
nowense)、任意のフサリウム種(Fusarium sp.)、ヤロウイア・リ
ポライティカ(Yarrowia lipolytica)、およびネウロスポラ・クラ
ッサ(Neurospora crassa)を含めた酵母および糸状菌細胞を含む。重
鎖またはその抗原結合部分またはその断片、軽鎖および/またはその抗原結合断片をコー
ドする組換え発現ベクターが哺乳類宿主細胞に導入される場合、抗体が、宿主細胞におけ
る抗体または断片または鎖の発現、または宿主細胞が増殖される培養培地への分泌を可能
にするのに十分な期間宿主細胞を培養することによって産生される。
を使用して培養培地から回収され得る。さらに、生産細胞株からの本発明の抗体およびそ
の抗原結合断片および免疫グロブリン鎖(またはそこからの他の部分)の発現は、いくつ
かの既知の技法を使用して増強され得る。例えば、グルタミン合成酵素遺伝子発現系(G
S系)は、特定の条件下での発現を増強するための一般的なアプローチである。GS系は
、欧州特許第0216846号、第0256055号、第0323997号、および欧州
特許出願第89303964.4号に関連して全体的または部分的に考察されている。し
たがって、本発明の一実施形態では、哺乳類宿主細胞(例えばCHO)は、グルタミン合
成酵素遺伝子を欠き、培地中のグルタミンの非存在下で増殖されるが、ここで、しかしな
がら、免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドが宿主細胞におけるその遺伝子の
欠如を補完するグルタミン合成酵素遺伝子を含む。
は、その細胞株またはトランスジェニック動物において産生される糖タンパク質に特徴的
なグリコシル化パターンを有することになる。したがって、抗体の特定のグリコシル化パ
ターンは、抗体を産生するために使用される特定の細胞株またはトランスジェニック動物
に依存することになる。しかしながら、本明細書で提供される核酸分子によってコードさ
れるかまたは本明細書で提供されるアミノ酸配列を含む全ての抗体は、抗体が有し得るグ
リコシル化パターンとは無関係に本発明を構成する。同様に、特定の実施形態では、非フ
コシル化N-グリカンのみを含むグリコシル化パターンを有する抗体は有利であり得るが
、なぜなら、これらの抗体は、インビトロおよびインビボの両方でそれらのフコシル化相
当物よりも強力な有効性を典型的に示すことが示されているからである(例えば、Shi
nkawa et al.,J.Biol.Chem.278:3466-3473(2
003)、米国特許第6,946,292号および第7,214,775号を参照された
い)からである。非フコシル化N-グリカンを有するこれらの抗体は、それらの炭水化物
構造がヒト血清IgGに存在する集団の通常の構成要素であるため、免疫原性である可能
性は低い。
抗原に対する結合特異性を有する二重特異性および二機能性抗体ならびに抗原結合断片、
ならびに、その使用方法を含む。本発明の一実施形態では、抗CD27鎖は、表12に記
載のVH/VL配列のいずれか1つを含み、抗PD1鎖は、配列番号48および53また
は配列番号78および52のアミノ酸配列(または前記配列のいずれかの抗原結合断片)
を含む。二重特異性または二機能性抗体は、2つの異なる重鎖/軽鎖対および2つの異な
る結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの
融合またはFab’断片の連結を含む様々な方法によって産生され得る。例えば、Son
gsivilai,et al.,(1990)Clin.Exp.Immunol.7
9:315-321、Kostelny,et al.,(1992)J Immuno
l.148:1547-1553を参照されたい。さらに、二重特異性抗体は、「ダイア
ボディ」(Holliger,et al.,(1993)PNAS USA 90:6
444-6448)として、または「Janusins」(Traunecker,et
al.,(1991)EMBO J.10:3655-3659およびTraunec
ker,et al.,(1992)Int.J Cancer Suppl.7:51
-52)として形成され得る。
む。抗体断片は、F(ab)2断片を含み、これは、例えばペプシンによるIgGの酵素
的切断によって産生され得る。Fab断片は、例えば、ジチオトレイトールまたはメルカ
プトエチルアミンでのF(ab)2の還元によって産生され得る。
スに割り当てられ得る。いくつかの実施形態では、異なる定常ドメインが本明細書で提供
されたCDRに由来するヒト化VLおよびVH領域に付加され得る。免疫グロブリンには
、少なくとも5つの主要なクラス、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあ
り、これらのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、
IgG3、およびIgG4;IgA1およびIgA2にさらに分けられ得る。本発明は、
抗体のこれらのクラスまたはサブクラスのいずれかの抗体および抗原結合断片を含む。
鎖定常領域またはその変異体などの重鎖定常領域、例えば、ヒト定常領域を含む。別の実
施形態では、抗体または抗原結合断片は、ラムダもしくはカッパヒト軽鎖領域またはその
変異体などの軽鎖定常領域、例えば、ヒト軽鎖定常領域を含む。限定ではなく例として、
ヒト重鎖定常領域は、γ4であり得、ヒト軽鎖定常領域は、カッパであり得る。代替的実
施形態では、抗体のFc領域は、Ser228Pro突然変異を有するγ4である(Sc
huurman,J et.al.,Mol.Immunol.38:1-8,2001
)。
む。一実施形態では、抗体または抗原結合断片は、IgG2サブタイプの重鎖定常領域を
含む。一実施形態では、抗体または抗原結合断片は、IgG4サブタイプの重鎖定常領域
を含む。
更に、例えば、抗体または断片の特性を改善するための、親hCD27.131Aモノ
クローナル抗体の可変ドメイン内のフレームワーク残基への修飾を含むための抗CD27
抗体およびその抗原結合断片が操作された抗体である実施形態が含まれる。典型的に、そ
のようなフレームワーク修飾は、抗体または断片の免疫原性を低下させるために行われる
。これは、通常、親(例えば、げっ歯類)抗体または断片における可変ドメイン中の非C
DR残基(すなわちフレームワーク残基)をその抗体が使用されることになっている種の
免疫レパートリーからの類似残基、例えば、ヒト治療学の場合、ヒト残基と置換すること
によって達成される。そのような抗体または断片は、「ヒト化」抗体または断片と称され
る。場合によっては、操作された(例えばヒト化)抗体の親和性を増加させる、または特
異性を変えることが望ましい。1つのアプローチは、1つ以上のフレームワーク残基を対
応する生殖系列配列に「復帰突然変異」させることである。より具体的には、体細胞突然
変異を受けた抗体または断片は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク
残基を含有し得る。そのような残基は、抗体または断片フレームワーク配列を、抗体また
は断片が由来する生殖系列配列と比較することによって同定され得る。別のアプローチは
、操作された(例えばヒト化)抗体の1つ以上の位置で元々の親(例えばげっ歯類)残基
に復帰すること、例えば、フレームワーク残基を置換する過程で失われた可能性がある結
合親和性を回復させることである。(例えば、米国特許第5,693,762号、米国特
許第5,585,089号、および米国特許第5,530,101号を参照されたい)。
るためにフレームワークおよび/またはCDRに修飾を含むように操作(例えばヒト化)
されている。そのような操作された変化は、分子モデリングに基づき得る。親(非ヒト)
抗体配列に関する可変領域に関する分子モデルは、抗体の構造的特徴を理解するために構
築され得、抗原と相互作用し得る抗体上の潜在的領域を同定するために使用され得る。従
来のCDRは、免疫グロブリン配列のアラインメントおよび可変領域を同定することに基
づく。Kabat et al.,(1991)Sequences of Prote
ins of Immunological Interest,Kabat,et a
l.、National Institutes of Health,Bethesd
a,Md.;5th ed.;NIH Publ.No.91-3242、Kabat(
1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75、Kabat,et al.,
(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616。Chothiaお
よび共同研究者は、抗体の結晶構造におけるループの立体構造を注意深く調べ、高頻度可
変ループを提案した。Chothia,et al.,(1987)J Mol.Bio
l.196:901-917またはChothia,et al.,(1989)Nat
ure 342:878-883。「CDR」および「高頻度可変ループ」として分類さ
れる領域間の変動がある。後の研究(Raghunathan et al,(2012
)J.Mol Recog.25,3,103-113)は、いくつかの抗体-抗原結晶
複合体を分析し、抗体中の抗原結合領域が必ずしも厳密に「CDR」残基または「高頻度
可変」ループと一致しないことを観察した。非ヒト抗体の可変領域に関する分子モデルは
、抗原に潜在的に結合し得る領域の選択を導くために使用され得る。実際には、モデルに
基づく潜在的抗原結合領域は、従来の「CDR」または「高頻度可変」ループとは異なる
。MOE(Chemical Computing Group)などの市販の科学ソフ
トウェアが分子モデリングのために使用され得る。ヒトフレームワークは、フレームワー
クおよびCDRの両方における非ヒト配列とのベストマッチに基づいて選択され得る。V
HにおけるFR4(フレームワーク4)に関して、ヒト生殖細胞系に関するVJ領域が対
応する非ヒト領域と比較される。VL中のFR4(フレームワーク4)の場合、ヒト生殖
系列配列のJ-カッパおよびJ-ラムダ領域が対応する非ヒト領域と比較される。適した
ヒトフレームワークが同定されると、CDRは、選択されたヒトフレームワークに移植さ
れる。場合によっては、VL-VH界面における特定の残基は、非ヒト(親)配列におけ
るように保持され得る。分子モデルは、CDR立体構造を潜在的に変化させ、したがって
抗原に結合することができる残基を同定するためにも使用され得る。場合によっては、こ
れらの残基は、非ヒト(親)配列におけるように保持される。分子モデルは、グリコシル
化、アミド分解、および酸化などの望ましくない効果をもたらし得る溶媒露出アミノ酸を
同定するためにも使用され得る。
タが導入され得る。
CDR領域内の1つ以上の残基を突然変異させてT細胞エピトープを除去し、それによっ
て抗体の潜在的免疫原性を低下させることを伴う。このアプローチは、「脱免疫化」とも
称され、米国特許第7,125,689号にさらに詳細に記載されている。
な化学的安定性を提供するために露出された側鎖を含有する特定のアミノ酸を別のアミノ
酸残基に変えることが望ましい。アスパラギンのアミド分解は、NG、DG、NG、NS
、NA、NT、QGまたはQS配列上で生じ得、ポリペプチド鎖にねじれを導入し、その
安定性を減少させるイソアスパラギン酸残基の生成をもたらし得る(イソアスパラギン酸
効果)。異性化は、DG、DS、DAまたはDT配列で生じ得る。ある実施形態では、本
開示の抗体は、アミド分解もアスパラギン異性部位も含有しない。
のイソアスパラギン酸の形成の可能性を減らすために、GlnまたはAlaに変えられ得
る。類似した問題がAsp-Gly配列でも起こり得る。Reissner and A
swad(2003)Cell.Mol.Life Sci.60:1281。イソアス
パラギン酸形成は、その標的抗原への抗体の結合を衰弱させるかまたは完全に無効にし得
る。Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116
:731 at 734を参照されたい。一実施形態では、アスパラギンは、グルタミン
(Gln)に変えられる。アスパラギン(Asn)またはグルタミン(Gln)残基に隣
接するアミノ酸を改変して、小さいアミノ酸がアスパラギンまたはグルタミンに隣接して
存在する場合により高い割合で生じるアミド分解の可能性を減らすことも望ましいことが
ある。Bischoff&Kolbe(1994)J.Chromatog.662:2
61を参照されたい。さらに、CDR中の任意のメチオニン残基(典型的には溶媒露出M
et)は、抗原結合親和性を低下させ、最終的な抗体調製物における分子不均一性に寄与
もし得るメチオニン硫黄が酸化する可能性を減らすために、Lys、Leu、Ala、も
しくはPhe、または他のアミノ酸に変えられ得る。同文献。さらに、潜在的に切断され
やすいAsn-Proペプチド結合を防止または最小化するために、CDR中に見出され
る任意のAsn-Pro組合せをGln-Pro、Ala-Pro、またはAsn-Al
aに改変することが望ましいことがある。そのような置換を有する抗体は、その後、その
置換が抗体のCD27に対する親和性もしくは特異性、または他の所望の生物学的活性を
許容できないレベルまで低下させないことを確実にするためにスクリーニングされる。
本明細書で開示された抗体(例えばヒト化抗体)およびその抗原結合断片(例えば抗体
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、Fc領域内の修飾を含むように、典型的に、
血清半減期、補体固定、Fc受容体結合、および/またはエフェクター機能(例えば抗原
依存性細胞傷害性)などの抗体の1つ以上の特性を改変するように操作もされ得る。さら
に、本明細書で開示された抗体およびその抗原結合断片(例えば抗体131Aおよびその
ヒト化バージョン)は、化学的に修飾され得る(例えば、1つ以上の化学部分が抗体に付
着され得る)、またはそのグリコシル化を改変するように、ここでもまた抗体または断片
の1つ以上の特性を改変するように修飾され得る。これらの実施形態のそれぞれは、以下
でさらに詳細に説明される。Fc領域における残基のナンバリングは、KabatのEU
インデックスのものである。
ト化バージョン)は、改変されたエフェクター機能を提供するための修飾(または遮断)
Fc領域を有する抗体および断片も含む。例えば、米国特許第5,624,821号、国
際公開第2003/086310号、国際公開第2005/120571号、国際公開第
2006/0057702号を参照されたい。そのような修飾は、診断および治療におけ
る可能性のある有益な効果と共に、免疫系の種々の反応を増強または抑制するために使用
され得る。Fc領域の改変は、アミノ酸変化(置換、欠失および挿入)、グリコシル化ま
たは脱グリコシル化、および複数のFc領域を付加することを含む。Fcに対する変化は
、治療抗体における抗体の半減期も変化させ、より少ない頻度の投薬を可能にし、したが
って、利便性の増加および材料の使用の減少を可能にし得る。Presta(2005)
J.Allergy Clin.Immunol.116:731 at 734-35
を参照されたい。
のヒト化バージョン)は、重鎖定常領域のヒンジ領域における位置228に対応する位置
でのセリンからプロリンへの突然変異(S228P、EUインデックス)を含むIgG4
アイソタイプ抗体または断片である。この突然変異は、ヒンジ領域における重鎖間ジスル
フィド架橋の不均一性を無効にすることが報告されている(上記Angal et al
.、位置241は、Kabatナンバリングシステムに基づく)。
の数が増加するまたは減少するように修飾される。このアプローチは、米国特許第5,6
77,425号にさらに記載されている。CH1のヒンジ領域中のシステイン残基の数は
、例えば、軽鎖および重鎖の構築を促進するためまたは抗体の安定性を増加させるもしく
は減少させるために変えられる。
ヒト化バージョン)のFcヒンジ領域は、抗体または断片の生物学的半減期を減少させる
ために突然変異させられる。より具体的には、抗体または断片が天然のFcヒンジドメイ
ンSpA結合に対して損なわれたブドウ球菌プロテインA(SpA)結合を有するように
、1つ以上のアミノ酸突然変異がFcヒンジ断片のCH2-CH3ドメイン界面領域に導
入される。このアプローチは、米国特許第6,165,745号にさらに詳細に記載され
ている。
ヒト化バージョン)は、その生物学的半減期を増加させるように修飾されている。様々な
アプローチが可能である。例えば、米国特許第6,277,375号に記載されているよ
うに、以下の突然変異、T252L、T254S、T256Fの1つ以上が導入され得る
。或いは、生物学的半減期を増加させるために、抗体は、米国特許第5,869,046
号および第6,121,022号に記載されているように、IgGのFc領域のCH2ド
メインの2つのループから採取されたサルベージ受容体結合エピトープを含有するように
CH1またはCL領域内で改変され得る。
を改変するために、Fc領域が少なくとも1つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置
換することによって改変される。例えば、アミノ酸残基234、235、236、237
、297、318、320、および322から選択される1つ以上のアミノ酸は、抗体が
エフェクターリガンドに対して改変された親和性を有し親抗体の抗原結合能を保持するよ
うに、異なるアミノ酸残基で置換され得る。それへの親和性が改変されたエフェクターリ
ガンドは、例えば、Fc受容体または補体のC1構成成分となり得る。このアプローチは
、米国特許第5,624,821号および第5,648,260号にさらに詳細に記載さ
れている。
ミノ酸は、抗体が改変されたC1q結合および/または減少されたもしくは無効にされた
補体依存性細胞傷害(CDC)を有するように、異なるアミノ酸残基で置換され得る。こ
のアプローチは、米国特許第6,194,551号にさらに詳細に記載されている。
て、それによって抗体が補体を固定する能力が改変される。このアプローチは、PCT公
開国際公開第94/29351号にさらに記載されている。
9、252、254、255、256、258、264、265、267、268、26
9、270、272、276、278、280、283、285、286、289、29
0、292、293、294、295、296、298、301、303、305、30
7、309、312、315、320、322、324、326、327、329、33
0、331、333、334、335、337、338、340、360、373、37
6、378、382、388、389、398、414、416、419、430、43
4、435、437、438、または439で1つ以上のアミノ酸を修飾することによっ
て、本発明の抗体または抗原結合断片(例えば抗体131Aおよびそのヒト化バージョン
)が抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する能力を減少させるようにおよび/または
Fcγ受容体に対する抗体または断片の親和性を減少させるように修飾される。このアプ
ローチは、PCT国際公開第00/42072号にさらに記載されている。さらに、Fc
γR1、FcγRII、FcγRIIIおよびFcRnに対するヒトIgG1上の結合部
位がマッピングされており、結合が改善された変異体が記載されている(Shields
et al.(2001)J.Biol.Chem.276:6591-6604を参
照されたい)。
よって、本発明の抗体(例えば抗体131Aおよびそのヒト化バージョン)がエフェクタ
ー機能を媒介するおよび/または抗炎症特性を増加させる能力を減少させるように修飾さ
れている。一実施形態では、抗体または断片のFc領域は、位置243および264の残
基をアラニンに変えることによって修飾されている。一実施形態では、Fc領域は、残基
243、264、267および328を修飾することによって、抗体または断片がエフェ
クター機能を媒介するおよび/または抗炎症特性を増加させる能力を減少させるように修
飾されている。
いくつかの実施形態では、抗CD27抗体のFc領域は、エフェクター機能を媒介する
抗体または抗原結合断片の能力を増加または減少させるように、かつ/またはFcガンマ
受容体(FcγR)へのそれらの結合を増加させる/減少させるように修飾されている。
胞傷害活性(ADCC)、補体依存性細胞傷害活性(CDC)媒介応答、Fc媒介食作用
または抗体依存性細胞食作用(ADCP)、およびFcRn受容体を介した抗体再利用の
1つ以上を表すことを意味する。
CD32)、およびFcガンマRIII(CD16)を含めた様々なFc受容体(FcR
)間の相互作用は、抗原結合タンパク質のADCCおよびCDCのようなエフェクター機
能を媒介すると考えられている。Fc受容体は、抗腫瘍免疫に重要であり得る抗体架橋に
も重要である。
ルキラー細胞へのFcガンマRIIIの結合を介して、または単球/マクロファージへの
FcガンマRIを介して、を含めたいくつかの方法で測定され得る。例えば、本発明の抗
原結合タンパク質は、ナチュラルキラー細胞アッセイにおいてADCCエフェクター機能
に関して評価され得る。このようなアッセイの例は、Shields et al,20
01 J.Biol.Chem.,Vol.276,p6591-6604、Chapp
el et al,1993 J.Biol.Chem.,Vol268,p25124
-25131、Lazar et al,2006 PNAS,103;4005-40
10に見出され得る。
gG1定常領域は、Fc受容体への結合を低下させることが示された。他の場合では、突
然変異は、ADCCおよびCDCを増強することも示された(Lazar et al.
PNAS 2006,103;4005-4010、Shields et al.J
Biol Chem 2001,276;6591-6604、Nechansky e
t al.Mol Immunol,2007,44;1815-1817)。
gG1)から選択される位置の1以上に、または他のIgGアイソタイプにおける同等の
位置にある。適した突然変異の例は、S239DおよびI332EおよびA330Lであ
る。一実施形態では、本明細書に記載された本発明の抗原結合タンパク質は、位置239
および332、例えば、S239DおよびI332Eで突然変異されているか、またはさ
らなる実施形態では、それは、位置239および332および330、例えば、S239
DおよびI332EおよびA330L(EUインデックスナンバリング)から選択される
3つ以上の位置で突然変異されている。
するように改変されたグリコシル化プロファイルを有する重鎖定常領域を含む抗体が提供
される。例えば、ここでは、抗体が増強されたADCCまたは増強されたCDCを有する
か、または、それは、増強されたADCCとCDCエフェクター機能の両方を有する。改
変されたグリコシル化プロファイルを有する抗原結合タンパク質を産生するための適した
方法論の例は、国際公開第2003011878号、国際公開第2006014679号
、および欧州特許第1229125号に記載されている。
る。非フコシル化抗体は、フコース残基を有さないFcの複合型N-グリカンのトリ-マ
ンノシルコア構造を有する。Fc N-グリカンからのコアフコース残基を欠くこれらの
糖操作された抗体は、FcガンマRIIIa結合能力の増強のためにフコシル化等価物よ
りも強いADCCを示し得る。
単離核酸を含む発現ベクターを含む組換え宿主細胞を培養するステップであって、組換え
宿主細胞がアルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼを含まない、ステップと、b
)抗原結合タンパク質を回収するステップとを含む方法も提供する。組換え宿主細胞は、
通常、アルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子を含有しない
か(例えば、ピキア(Pichia)種などの酵母宿主細胞)、またはアルファ-1,6
-フコシルトランスフェラーゼを不活性化するように遺伝子改変されていてもよい。アル
ファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼをコードするFUT8遺伝子を不活性化する
ように遺伝子改変されている組換え宿主細胞が利用可能である。例えば、FUT8遺伝子
の機能的コピーを欠くCHOK1SV細胞が、機能的FUT8遺伝子を有する細胞におい
て産生される同一のモノクローナル抗体に対して増強された抗体依存性細胞媒介細胞傷害
(ADCC)活性を有するモノクローナル抗体を産生する、BioWa,Inc(Pri
nceton,N.J.)から入手可能なPOTELLIGENT(商標)技術システム
を参照されたい。POTELLIGENT(商標)技術システムの態様は、米国特許第7
214775号、米国特許第6946292号、国際公開第0061739号、および国
際公開第0231240号に記載されている。当業者は、他の適切なシステムも認識する
ことになる。
は減少させるために互いに組み合わせて使用され得ることは当業者に明らかとなる。
さらに別の実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片(例えば抗体131Aおよ
びそのヒト化バージョン)は、特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル
化またはアグリコシル化抗体または断片が産生され得る(すなわち、抗体は、それぞれフ
コースまたはグリコシル化を欠く)。抗体または断片のグリコシル化パターンは、例えば
、CD27抗原に対する抗体または断片の親和性またはアビディティーを増加させるため
に改変され得る。そのような修飾は、例えば、抗体または断片配列内のグリコシル化部位
の1つ以上を改変することによって達成され得る。例えば、可変領域フレームワークグリ
コシル化部位の1つ以上の除去をもたらし、それによりその部位でのグリコシル化を排除
する1つ以上のアミノ酸置換が行われ得る。そのようなアグリコシル化は、抗原に対する
抗体または断片の親和性またはアビディティーを増加させ得る。例えば、米国特許第5,
714,350号および第6,350,861号を参照されたい。
バージョン)は、下等真核生物宿主細胞で産生されるものをさらに含み得、特に、酵母お
よび糸状菌などの真菌宿主細胞は、哺乳類様またはヒト様グリコシル化パターンを有する
糖タンパク質を産生するように遺伝子操作されている。(例えば、Choi et al
,(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100:5022-5027、
Hamilton et al.,(2003)Science 301:1244-1
246、Hamilton et al.,(2006)Science 313:14
41-1443、Nett et al.,Yeast 28(3):237-52(2
011)、Hamilton et al.,Curr Opin Biotechno
l Oct;18(5):387-92(2007)を参照されたい)。現在使用されて
いる哺乳類細胞株に対するこれらの遺伝子改変宿主細胞の特定の利点は、特定のN-グリ
カン構造が優勢である糖タンパク質の組成物が産生され得るように細胞において産生され
る糖タンパク質のグリコシル化プロファイルを制御する能力である(例えば、米国特許第
7,029,872号および米国特許第7,449,308号を参照されたい)。これら
の遺伝子改変宿主細胞は、主に特定のN-グリカン構造を有する抗体を産生するために使
用されてきた(例えば、Li et al.,(2006)Nat.Biotechno
l.24:210-215を参照されたい)。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、下等真核生物宿主細胞において産生され、フ
コシル化および非フコシル化ハイブリッドおよびGlcNAc(1-4)Man3Glc
NAc2、Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2、NANA
(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2などのN-
グリカンを含むがこれに限定されない、二分されたかつ多分岐の種を含めた、複合N-グ
リカン(二分枝および多アンテナ種を含む)を含むものをさらに含む。
体131Aおよびそのヒト化バージョン)は、GlcNAcMan5GlcNAc2、G
alGlcNAcMan5GlcNAc2、およびNANAGalGlcNAcMan5
GlcNAc2からなる群から選択される少なくとも1つのハイブリッドN-グリカンを
有する抗体または断片を含み得る。特定の態様では、ハイブリッドN-グリカンは、組成
物中の主なN-グリカン種である。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、GlcNAcMan3GlcNAc2、Ga
lGlcNAcMan3GlcNAc2、NANAGalGlcNAcMan3GlcN
Ac2、GlcNAc2Man3GlcNAc2、GalGlcNAc2Man3Glc
NAc2、Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2、NANAGal2GlcN
Ac2Man3GlcNAc2、およびNANA2Gal2GlcNAc2Man3Gl
cNAc2からなる群から選択される少なくとも1つの複合N-グリカンを有する抗体お
よび断片を含む。特定の態様では、複合N-グリカンは、組成物中の主なN-グリカン種
である。さらなる態様では、複合N-グリカンは、組成物中の複合N-グリカンの約30
%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99
%、または100%を含む特定のN-グリカン種である。一実施形態では、本明細書で提
供される抗体およびその抗原結合断片は、複合N-グリカンを含み、ここで、複合N-グ
リカンの少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%
、99%、または100%が構造NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNA
c2を含み、そのような構造はアフコシル化されている。そのような構造は、例えば、操
作されたピキア・パストリス(Pichia pastoris)宿主細胞において産生
され得る。
-グリカンの還元末端でGlcNAcとα1,3-連結、N-グリカンの還元末端でGl
cNAcとα1,6-連結、N-グリカンの非還元末端でGalとα1,2-連結、N-
グリカンの非還元末端でGlcNacとα1,3-連結、またはN-グリカンの非還元末
端でGlcNAcとα1,4-連結している。
-連結またはα1,6-連結フコースにあり、Man5GlcNAc2(Fuc)、Gl
cNAcMan5GlcNAc2(Fuc)、Man3GlcNAc2(Fuc)、Gl
cNAcMan3GlcNAc2(Fuc)、GlcNAc2Man3GlcNAc2(
Fuc)、GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)、Gal2GlcN
Ac2Man3GlcNAc2(Fuc)、NANAGal2GlcNAc2Man3G
lcNAc2(Fuc)、およびNANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNA
c2(Fuc)からなる群から選択されるグリコフォームを産生するか、α1,3-結合
またはα1,4-結合フコースにあり、GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2
、GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2、GlcNAc2(Fuc1-2)M
an3GlcNAc2、GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2
、Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、NANAGal2
GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2、およびNANA2Gal2G
lcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2からなる群から選択されるグリコ
フォームを産生するか、またはα1,2-結合フコースにあり、Gal(Fuc)Glc
NAc2Man3GlcNAc2、Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3G
lcNAc2、NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc
2、およびNANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2
からなる群から選択されるグリコフォームを産生する。
lcNAc2、Man7GlcNAc2、Man6GlcNAc2、Man5GlcNA
c2、Man4GlcNAc2、またはMan3GlcNAc2N-グリカン構造からな
るN-グリカンを含む高マンノースN-グリカンを含み、これに限定されない。
よび多アンテナ種をさらに含む。
換的に使用され、N結合型オリゴ糖、例えば、アスパラギン-N-アセチルグルコサミン
結合によってポリペプチドのアスパラギン残基に付着しているものを表す。N結合型糖タ
ンパク質は、タンパク質中のアスパラギン残基のアミド窒素に連結したN-アセチルグル
コサミン残基を含有する。糖タンパク質上に見出される主な糖は、グルコース、ガラクト
ース、マンノース、フコース、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)、N-アセ
チルグルコサミン(GlcNAc)、およびシアル酸(例えば、N-アセチルノイラミン
酸(NANA))である。糖基のプロセシングは、ERの内腔において同時翻訳的に生じ
、N結合型糖タンパク質に関してゴルジ体において翻訳後に続く。
マンノースを表し、「Glc」は、グルコースを表し、「NAc」は、N-アセチルを表
し、GlcNAcは、N-アセチルグルコサミンを表す)。通常、N-グリカン構造は、
左に非還元末端、右に還元末端で提示される。N-グリカンの還元末端は、タンパク質上
のグリコシル化部位を含むAsn残基に付着している末端である。N-グリカンは、「ト
リマンノースコア」、「五糖コア」、または「パウチマンノースコア」とも称されるMa
n3GlcNAc2(「Man3」)コア構造に付加される末梢糖(例えば、GlcNA
c、ガラクトース、フコースおよびシアル酸)を含む分枝(アンテナ)の数に関して異な
る。N-グリカンは、それらの分岐成分(例えば、高マンノース、複合体またはハイブリ
ッド)に従って分類される。「高マンノース」型N-グリカンは、5つ以上のマンノース
残基を有する。「複合」型N-グリカンは、典型的に、「トリマンノース」コアの1,3
マンノースアームに付着した少なくとも1つのGlcNAcおよび1,6マンノースアー
ムに付着した少なくとも1つのGlcNAcを有する。複合N-グリカンは、シアル酸ま
たは誘導体で修飾されていてもよいガラクトース(「Gal」)またはN-アセチルガラ
クトサミン(「GalNAc」)残基も有し得る(例えば、「NANA」または「Neu
Ac」、ここで「Neu」は、ノイラミン酸を表し、「Ac」は、アセチルを表す)。複
合N-グリカンは、「二分枝」GlcNAcおよびコアフコース(「Fuc」)を含む鎖
内置換も有し得る。複合N-グリカンは、しばしば「複数のアンテナグリカン」と称され
る「トリマンノースコア」上に複数のアンテナも有し得る。「ハイブリッド」N-グリカ
ンは、トリマンノースコアの1,3マンノースアームの末端上に少なくとも1つのGlc
NAc、およびトリマンノースコアの1,6マンノースアーム上に0以上のマンノースを
有する。様々なN-グリカンは、「グリコフォーム」とも称される。
「A1」、および「A2」という用語は、以下を意味する。「G-2」は、Man3Gl
cNAc2として特徴付けられ得るN-グリカン構造を表し、「G-1」という用語は、
GlcNAcMan3GlcNAc2として特徴付けられ得るN-グリカン構造を表し、
「G0」という用語は、GlcNAc2Man3GlcNAc2として特徴付けられ得る
N-グリカン構造を表し、「G1」という用語は、GalGlcNAc2Man3Glc
NAc2として特徴付けられ得るN-グリカン構造を表し、「G2」という用語は、Ga
l2GlcNAc2Man3GlcNAc2として特徴付けられ得るN-グリカン構造を
表し、「A1」という用語は、NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2
として特徴付けられ得るN-グリカン構造を表し、そして「A2」という用語は、NAN
A2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2として特徴付けられ得るN-グリカ
ン構造を表す。特に明記しない限り、「G-2」、「G-1」、「G0」、「G1」、「
G2」、「A1」および「A2」という用語は、N-グリカンの還元末端でGlcNAc
残基に付着したフコースを欠くN-グリカン種を表す。この用語が「F」を含む場合、「
F」は、N-グリカン種がN-グリカンの還元末端のGlcNAc残基上にフコース残基
を含有することを示す。例えば、G0F、G1F、G2F、A1FおよびA2Fは、全て
、N-グリカンがN-グリカンの還元末端でGlcNAc残基に付着したフコース残基を
さらに含むことを示す。酵母や糸状菌などの下等真核生物は、フコースを生産するN-グ
リカンを通常生産しない。
リカンの1,6アームもしくは1,3アームの非還元末端を含むマンノース残基上のGl
cNAc残基を含むかまたはN-グリカンの1,6アームおよび1,3アームの非還元末
端を含むマンノース残基のそれぞれ上のGlcNAc残基をさらに含むN-グリカンを表
す。したがって、多アンテナN-グリカンは、式GlcNAc(2-4)Man3Glc
NAc2、Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2、またはN
ANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2によ
って特徴付けられ得る。「1~4」という用語は、1つ、2つ、3つ、または4つの残基
を表す。
基がN-グリカンの還元末端でマンノース残基に連結しているN-グリカンを表す。二分
枝N-グリカンは、式GlcNAc3Man3GlcNAc2によって特徴付けられ得、
ここで、各マンノース残基がその非還元末端でGlcNAc残基に連結されている。対照
的に、多アンテナN-グリカンがGlcNAc3Man3GlcNAc2として特徴付け
られる場合、式は、2つのGlcNAc残基が、N-グリカンの2つのアームの1つの非
還元末端でマンノース残基に連結されており、1つのGlcNAc残基がN-グリカンの
他のアームの非還元末端でマンノース残基に連結されていることを示している。
本明細書で開示された抗体およびその抗原結合断片(例えば抗体131Aおよびそのヒ
ト化バージョン)は、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域のいずれかに1つ以上のグ
リコシル化部位をさらに含有し得る。そのようなグリコシル化部位は、改変された抗原結
合により、抗体または断片の増加した免疫原性または抗体のpKの改変をもたらし得る(
Marshall et al.(1972)Annu Rev Biochem 41
:673-702、Gala and Morrison(2004)J Immuno
l 172:5489-94、Wallick et al(1988)J Exp M
ed 168:1099-109、Spiro(2002)Glycobiology
12:43R-56R、Parekh et al(1985)Nature 316:
452-7、Mimura et al.(2000)Mol Immunol 37:
697-706)。グリコシル化は、N-X-S/T配列を含有するモチーフで生じるこ
とが知られている。
クな等電点(pI)を有することになり、これは、一般に6~9.5の間のpH範囲に入
る。IgG1抗体に関するpIは、典型的に7~9.5のpH範囲内に入り、IgG4抗
体に関するpIは、典型的に6~8のpH範囲内に入る。
な融解温度を有することになり、より高い融解温度は、インビボでのより大きい全体的安
定性を示す(Krishnamurthy R and Manning MC(200
2)Curr Pharm Biotechnol 3:361-71)。一般に、TM
1(初期のアンフォールディングの温度)は、60℃を超え得、65℃を超え得、または
70℃を超え得る。抗体または断片の融点は、示差走査熱量測定(Chen et al
(2003)Pharm Res 20:1952-60、Ghirlando et
al(1999)Immunol Lett 68:47-52)または円二色性(Mu
rray et al.(2002)J.Chromatogr Sci 40:343
-9)を使用して測定され得る。
31Aおよびそのヒト化バージョン)が選択される。抗体または断片の分解は、キャピラ
リー電気泳動(CE)およびMALDI-MS(Alexander AJ and H
ughes DE(1995)Anal Chem 67:3626-32)を使用して
測定され得る。
しくない薬物動態特性の引き金につながり得る最小の凝集効果を有する抗体(例えば抗体
131Aおよびそのヒト化バージョン)およびその抗原結合断片が選択される。一般に、
抗体および断片は、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下、または5%以下
の凝集で許容される。
よび光散乱を含めたいくつかの技法によって測定され得る。
本明細書で開示された抗CD27抗体およびその抗原結合断片(例えば抗体131Aお
よびそのヒト化バージョン)はまた、化学部分にコンジュゲートされ得る。化学部分は、
とりわけ、高分子、放射性ヌクレオチドまたは細胞傷害性因子であり得る。特定の実施形
態では、化学部分は、対象の身体において抗体または断片の半減期を増加させる高分子で
ある。適した高分子は、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kD
a、10kDa、12kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有す
るPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)を含
むがこれらに限定されない親水性高分子を含むが、これらに限定されない。Lee,et
al.,(1999)(Bioconj.Chem.10:973-981)は、PE
Gコンジュゲート単鎖抗体を開示している。Wen,et al.,(2001)(Bi
oconj.Chem.12:545-553)は、放射性金属キレート剤(ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸(DTPA))に付着されているPEGと抗体をコンジュゲートさ
せることを開示している。
ト化バージョン)はまた、99Tc、90Y、111In、32P、14C、125I、
3H、131I、11C、15O、13N、18F、35S、51Cr、57To、22
6Ra、60Co、59Fe、57Se、152Eu、67CU、217Ci、211A
t、212Pb、47Sc、109Pd、234Th、および40K、157Gd、55
Mn、52Tr、および56Feなどの標識とコンジュゲートされ得る。
バージョン)はまた、例えば、その生物学的(例えば血清)半減期を増加させるためにP
EG化され得る。抗体または断片をPEG化するために、抗体または断片を、典型的に、
1つ以上のPEG基が抗体または抗体断片に付着するようになる条件下でPEGの反応性
エステルまたはアルデヒド誘導体などのポリエチレングリコール(PEG)の反応性形と
反応させる。特定の実施形態では、PEG化は、反応性PEG分子(または類似の反応性
水溶性高分子)とのアシル化反応またはアルキル化反応を介して行われる。本明細書で使
用する場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ(C1~C10)アルコキ
シ-もしくはアリールオキシ-ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール-
マレイミドなどの他のタンパク質を誘導体化するために使用されているPEGの形のいず
れかを包含することが意図されている。ある実施形態では、PEG化される抗体または断
片は、アグリコシル化抗体または断片である。タンパク質をPEG化する方法は、当技術
分野において既知であり、本発明の抗体に適用され得る。例えば、欧州特許第01543
16号および欧州特許第0401384号を参照されたい。
バージョン)はまた、希土類キレート、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンお
よびその誘導体、イソチオシアネート、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコ
シアニン、o-フタルアルデヒド、フルオレスカミン、152Eu、ダンシル、ウンベリ
フェロン、ルシフェリン、ルミナール標識、イソルミナール標識、芳香族アクリジニウム
エステル標識、イミダゾール標識、アクリジミウム塩標識、シュウ酸エステル標識、エク
オリン標識、2,3-ジヒドロフタラジンジオン、ビオチン/アビジン、スピン標識、な
らびに安定なフリーラジカルなどのフルオロフォアを含めた蛍光標識または化学発光標識
とコンジュゲートされ得る。
ン)はまた、ジフテリア毒素、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas
aeruginosa)外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、ア
ルファ-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質お
よび化合物(例えば脂肪酸)、ジアンシンタンパク質、フィトイアッカ・アメリカーナ(
Phytoiacca americana)タンパク質PAPI、PAPII、および
PAP-S、ニガウリ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、
クロチン、サポナリア・オフィシナリス(saponaria officinalis
)阻害剤、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、ならびにエノマイシンなど
の細胞傷害性因子にコンジュゲートされ得る。
d,et al.,(1974)Biochemistry 13:1014、Pain
,et al.,(1981)J.Immunol.Meth.40:219、およびN
ygren,J.,(1982)Histochem.and Cytochem.30
:407によって記載された方法を含めた、本発明の抗体およびその抗原結合断片(例え
ば抗体131Aおよびそのヒト化バージョン)を様々な部分にコンジュゲートするための
当技術分野において既知の任意の方法が使用され得る。抗体および断片をコンジュゲート
するための方法は、慣習的であり、当技術分野において非常によく知られている。
本明細書で開示された単離抗体またはその抗原結合断片(例えば抗体131Aおよびそ
のヒト化バージョン)での処置を必要とするヒト対象を含めた対象を処置するための方法
がさらに提供される。本発明の一実施形態では、そのような対象は、感染症または感染性
疾患に罹患している。本発明は、がんの処置、または感染症もしくは感染性疾患の処置に
おける使用のための本発明の抗体または抗原結合断片も提供する。本発明は、免疫細胞活
性化を増加させる、がんを処置する、または感染症もしくは感染性疾患を処置するための
医薬の製造のための本発明の抗体または抗原結合断片の使用も提供する。
がんは、例えば、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、白血病、腎移行細胞が
ん、膀胱がん、ウィルムスがん、卵巣がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、骨がん、肺
がん(例えば非小細胞肺がん)、胃がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、滑膜肉腫、頭頸部
がん、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色
腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳腫瘍、神経膠芽腫、髄膜腫、
下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、未分化星状細
胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄
線維症、軟部組織肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、カルチノイドがんまたは肝臓がん、
乳がんまたは胃がんである。本発明の一実施形態では、がんは、例えば、上記の種類の転
移性がんである。
心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫
、脂肪腫および奇形腫、肺:気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞型、
腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、消
化管:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋
肉腫)、膵臓(管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノ
イド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑
筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫
、平滑筋腫)結腸直腸、尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ
腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫
)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、
線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)、肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、
血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織
球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細
胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫
、類骨骨腫および巨細胞腫、神経系:頭蓋骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨
炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣
腫、胚芽腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性
腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、婦人科:子宮(子宮内膜がん)、
子宮頸部(子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣癌(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘
液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細
胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(
明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳房、血液学
:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血
病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリン
パ腫[悪性リンパ腫]、皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、異
形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに副腎:神経芽細胞腫
を含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で提供される「がん性細胞」と
いう用語は、上記で同定された症状のいずれか1つによって苦しめられている細胞を含む
。
および方法によって処置され得るがんは、肺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、
骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺癌
、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳がん、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣がん
、脳腫瘍、間葉系がん、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽細胞腫、腎癌、肝癌、非ホジ
キンリンパ腫、多発性骨髄腫、および未分化甲状腺癌を含むが、これらに限定されない。
抗体131Aおよびそのヒト化バージョン)を使用して対象を処置する方法であって、対
象がウイルス感染症に罹患している、方法を提供する。一実施形態では、ウイルス感染症
は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、肝炎ウイルス(A、B、またはC)、ヘルペスウ
イルス(例えば、VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II、およびCMV、エプ
スタインバーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、
エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、RSウイル
ス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、
ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属
腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、またはアルボウイルス性
脳炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染症である。
て対象を処置する方法であって、対象が細菌感染症に罹患している、方法を提供する。一
実施形態では、細菌感染症は、クラミジア(Chlamydia)、リケッチア細菌(r
ickettsial bacteria)、マイコバクテリア(mycobacter
ia)、ブドウ球菌(staphylococci)、連鎖球菌(streptococ
ci)、肺炎球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌(meningococc
i)、および淋菌(gonococci)、クレブシエラ属(klebsiella)、
プロテウス属(proteus)、セラチア属(serratia)、シュードモナス属
(pseudomonas)、レジオネラ属(Legionella)、コリネバクテリ
ウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheriae)、サル
モネラ菌(Salmonella)、バチルス属(bacilli)、ビブリオ・コレラ
エ(Vibrio cholerae)、クロストリジウム・テタニ(Clostrid
ium tetan)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium bo
tulinum)、バチルス・アンシリシス(Bacillus anthricis)
、エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)、マイコプラズマ・レプラ
エ(Mycobacterium leprae)、マイコバクテリウム・レプロマトー
シス(Mycobacterium lepromatosis)、およびボリエラ(B
orriella)からなる群から選択される細菌による感染症である。
て対象を処置する方法であって、対象が真菌感染症に罹患している、方法を提供する。一
実施形態では、真菌感染症は、カンジダ(Candida)(アルビカンス(albic
ans)、クルセイ(krusei)、グラブラタ(glabrata)、トロピカリス
(tropicalis)など)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Crypto
coccus neoformans)、アスペルギルス(Aspergillus)(
フミガタス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目属(Gen
us Mucorales)(ケカビ(mucor)、アブサイジア(absidia)
、クモノスカビ(rhizopus))、スポロトリックス・シェンキイ(Sporot
hrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyc
es dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Par
acoccidioides brasiliensis)、コクシジオイデス・イミチ
ス(Coccidioides immitis)、およびヒストプラズマ・カプスラー
ツム(Histoplasma capsulatum)からなる群から選択される真菌
による感染症である。
て対象を処置する方法であって、対象が寄生虫感染症に罹患している、方法を提供する。
一実施形態では、寄生虫感染症は、エントアメーバ・ヒストリティカ(Entamoeb
a histolytica)、大腸バランチジウム(Balantidium col
i)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメ
ーバ(Acanthamoeba)、ジアルジア・ランビア(Giardia lamb
ia)、クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)、ニューモシスチス
・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモディウム・ビバック
ス(Plasmodium vivax)、バベシア・ミクロッティ(Babesia
microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei
)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、リーシュマニ
ア・ドノヴァニ(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンデ
ィ(Toxoplasma gondii)およびニポストロンジルス・ブラシリエンシ
ス(Nippostrongylus brasiliensis)からなる群から選択
される寄生虫による感染症である。
イザル、例えば、マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis
))、またはウサギなどの哺乳類であり得る。本発明の好ましい実施形態では、対象はヒ
ト対象である。
れる構成成分(例えば、抗CD27抗体(例えば、ヒト化抗体)またはその抗原結合断片
(例えば抗体131Aまたはそのヒト化バージョン))が、同時送達のため、に単一組成
物に製剤化され得るまたは2つ以上の組成物(例えばキット)に別々に製剤化され得るこ
とを示す。各構成成分は、他の成分が投与されるときとは異なる時間に対象に投与され得
、例えば、各投与は、所与の期間にわたってそれぞれの間隔で非同時的に(例えば、別々
にまたは順次)与えられ得る。さらに、別個の構成成分は、同じまたは異なる経路によっ
て対象に投与され得る。
131Aまたはそのヒト化バージョン)は、そのような処置または予防を必要とする対象
において、例えば、本明細書で考察されるように、がんなどの任意の疾患を処置または予
防するために、単独で、または他のさらなる治療薬および/または治療手順と共同して使
用され得る。さらなる治療薬と共同してそのような抗体および断片を含む組成物、例えば
、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も本発明の一部である。
らなる治療薬または治療手順と共同して、本明細書で開示された抗体または抗原結合断片
の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、ヒト対象における感染
症または感染性疾患を処置する方法であって、場合によりさらなる治療薬または治療手順
と共同して、本発明で開示された抗体または抗原結合断片の有効量を対象に投与すること
を含む方法も提供する。本発明は、免疫細胞の活性を増加させる方法であって、それを必
要とする対象に本明細書で開示された抗体または抗原結合断片の有効量を投与することを
含む方法も提供する。一実施形態では、方法は、がんの処置、感染症または感染性疾患の
処置に、またはワクチンアジュバントとして使用される。別の実施形態では、本発明は、
がんの処置、免疫細胞の活性の増加、またはさらなる治療薬と組み合わせた感染症もしく
は感染性疾患の処置、における使用のための本発明の抗体または抗原結合断片を提供する
。さらなる実施形態では、本発明は、免疫細胞活性化を増加させる、がんを処置する、ま
たはさらなる治療薬と組み合わせて感染症もしくは感染性疾患を処置するための医薬の製
造のための本発明の抗体または抗原結合断片の使用を提供する。別の実施形態では、本発
明は、がんの処置、免疫細胞の活性の増加、または感染症もしくは感染性疾患の処置、の
ための本発明の抗体または抗原結合断片とさらなる治療薬の組合せを提供する。
感染性疾患を処置する方法であって、場合によりさらなる治療薬または治療手順と共同し
て、本発明の抗体もしくは抗原結合断片または本発明による発現ベクターもしくは宿主細
胞の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、単独で、または腫瘍ワクチンと共同して使用
され得る。腫瘍ワクチンの例は、Gardasil(登録商標)、Gardasil(登
録商標)およびCervarix(登録商標)などの、ヒトパピローマウイルス(HPV
)感染症が引き起こすがんのためのワクチン、Engerix-B(登録商標)およびR
ecombivax HB(登録商標)などのB型肝炎ウイルスが引き起こす肝臓がんを
予防するワクチン、Imlygic(登録商標)などの免疫応答をトリガーする腫瘍退縮
ウイルス療法、Synchotrope MA2MプラスミドDNAワクチンおよびZY
C101などのDNAワクチン、マンマグロビン-a DNAワクチン(Clinica
l Cancer Res.201420(23):5964-75を参照されたい)、
PSA-TRICOM(prostvac)、PANVAC-VF、リステリア・モノサ
イトゲネス(Listeria monocytogenes)に基づくPSAワクチン
(Therapeutic Advances in Vaccines、2014、2
(5)137-148を参照されたい)、Listeria-mesothelin A
deno-CEAなどのベクターに基づくワクチン、GVAX、BLP-25(抗アンカ
ラムチン1)、Belagenpumatucel-L、TG4010、CIMAvax
上皮成長因子ワクチン、NY-ESO、GM.CD40L-CCL21などの同種ワクチ
ン、アデノCD40L、BCG、INGN-225などの自己ワクチン、Proveng
e(登録商標)(Sipuleucel-T)、rF-CEA-MUC1-TRICOM
(panvac-DC)などの樹状細胞ワクチン、MUC-1(stimuvax)、N
Y-ESO-1、GP-100、MAGE-A3(黒色腫抗原コード遺伝子A3)、IN
GN-225(Pharmacology&Therapeutics 153(201
5)1-9を参照されたい)などの抗原ワクチンを含むが、これらに限定されない。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、単独でまたは化学療法剤と共同して、使用さ
れ得る。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、単独でまたは放射線療法と共同して、使用さ
れ得る。
131Aおよびそのヒト化バージョン)は、単独でまたは標的療法と共同して、使用され
得る。標的療法の例は、ホルモン療法、シグナル伝達阻害剤(例えば、セツキシマブ(E
rbitux)およびエルロチニブ(Tarceva)などのEGFR阻害剤)、HER
2阻害剤(例えば、トラスツズマブ(Herceptin)およびペルツズマブ(Per
jeta))、BCR-ABL阻害剤(イマチニブ(Gleevec)およびダサチニブ
(Sprycel)など)、ALK阻害剤(クリゾチニブ(Xalkori)およびセリ
チニブ(Zykadia)など)、BRAF阻害剤(ベムラフェニブ(Zelboraf
)およびダブラフェニブ(Tafinlar)など)、遺伝子発現調節剤、アポトーシス
誘導剤(例えば、ボルテゾミブ(Velcade)およびカルフィルゾミブ(Kypro
lis))、血管新生阻害剤(例えば、ベバシズマブ(Avastin)およびラムシル
マブ(Cyramza)、毒素に付着したモノクローナル抗体(例えば、ブレンツキシマ
ブベドチン(Adcetris)およびアドトラスツズマブエムタンシン(Kadcyl
a))を含む。
31Aおよびそのヒト化バージョン)は、免疫調節受容体阻害剤、例えば、受容体に特異
的に結合する抗体またはその抗原結合断片などの抗がん治療薬または免疫調節薬と組み合
わせて使用され得る。
体131Aおよびそのヒト化バージョン)は、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗TIG
IT抗体、抗CTLA4抗体、抗CS1抗体(例えばエロツズマブ)、抗KIR2DL1
/2/3抗体(例えばリリルマブ)、抗CD137抗体(例えばウレルマブ)、抗GIT
R抗体(例えばTRX518)、抗PD1抗体(例えばペムブロリズマブ、ニボルマブ、
ピジリズマブ(CT-011))、抗PD-L1抗体(例えば、BMS-936559、
デュルバルマブ、MSB0010718C、またはMPDL3280A)、抗PD-L2
抗体、抗ILT1抗体、抗ILT2抗体、抗ILT3抗体、抗ILT4抗体、抗ILT5
抗体、抗ILT6抗体、抗ILT7抗体、抗ILT8抗体、抗CD40抗体、抗OX40
抗体、抗ICOS、抗SIRPα、抗KIR2DL1抗体、抗KIR2DL2/3抗体、
抗KIR2DL4抗体、抗KIR2DL5A抗体、抗KIR2DL5B抗体、抗KIR3
DL1抗体、抗KIR3DL2抗体、抗KIR3DL3抗体、抗NKG2A抗体、抗NK
G2C抗体、抗NKG2E抗体、抗4-1BB抗体(例えばPF-05082566)、
抗TSLP抗体、抗IL-10抗体、IL-10もしくはPEG化IL-10、またはそ
のような標的の任意の小有機分子阻害剤の1つ以上と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗PD1抗体(例えば、ペムブロリズマブ
、ニボルマブ、ピジリズマブ(CT-011))と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗PDL1抗体、例えば、BMS-936
559、デュルバルマブ、MSB0010718CまたはMPDL3280Aと共同して
使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗CTLA4抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗CS1抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL1/2/3抗体と共同して
使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗CD137抗体(例えばウレルマブ)と
共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗GITR抗体(例えばTRX518)と
共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗PD-L2抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL1抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL2抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL3抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL4抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL5抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL6抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL7抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ITL8抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗CD40抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗OX40抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL1抗体と共同して使用され
る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL2/3抗体と共同して使用
される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL4抗体と共同して使用され
る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL5A抗体と共同して使用さ
れる。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR2DL5B抗体と共同して使用さ
れる。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR3DL1抗体と共同して使用され
る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR3DL2抗体と共同して使用され
る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗KIR3DL3抗体と共同して使用され
る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗NKG2A抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗NKG2C抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗ICOS抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗SIRPα抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗4-1BB抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗IL-10抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗TSLP抗体と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、IL-10またはペグ化IL-10と共同
して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、MTOR(ラパマイシンの哺乳類標的)阻
害剤、細胞傷害性薬物、白金剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、微小管安定化剤、タ
キサン、CD20阻害剤、CD52阻害剤、CD30阻害剤、RANK(核因子カッパB
の受容体活性化剤)阻害剤、STINGアゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、RAN
KL(核因子カッパ-Bリガンドの受容体活性化剤)阻害剤、ERK阻害剤、MAPキナ
ーゼ阻害剤、AKT阻害剤、MEK阻害剤、PARP阻害剤、PI3K阻害剤、HER1
阻害剤、HER2阻害剤、HER3阻害剤、HER4阻害剤、Bcl2阻害剤、CD22
阻害剤、CD79b阻害剤、ErbB2阻害剤、またはファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼ阻害剤などの阻害剤(例えば小有機分子または抗体もしくはその抗原結合断片
)の1つ以上と共同して使用される。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、13-シス-レチノイン酸、3-[5-(
メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、4-ヒドロキシタモキ
シフェン、5-デオオキシウリジン、5’-デオキシ-5-フルオロウリジン、5-フル
オロウラシル、6-メカプトプリン、7-ヒドロキシスタウロスポリン、A-44365
4、アビラテロンアセテート、アブラキサン、ABT-578、アコルビフェン、ADS
-100380、ALT-110、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド
、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンジオスタチン、
AP-23573、ARQ-197、アルゾキシフェン、AS-252424、AS-6
05240、アスパラギナーゼ、AT-9263、アトラセンタン、アキシチニブ、AZ
D1152、カルメット・ゲラン桿菌(Bacillus Calmette-Guer
in)(BCG)ワクチン、バタブリン、BC-210、ベソデュトクス、ベバシズマブ
、ビカルタミド、Bio111、BIO140、ブレオマイシン、BMS-214662
、BMS-247550、BMS-275291、BMS-310705、ボルテジミブ
、ブセレリン、ブスルファン、カルシトリオール、カンプトテシン、カネルチニブ、カペ
シタビン、カルボプラチン、カルムスチン、CC8490、セジラニブ、CG-1521
、CG-781、クラミドシン、クロラムブシル、クロロトキシン、シレンギチド、シミ
チジン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、COL-3、CP-72471
4、シクロホスファミド、シプロテロン、シプロテロンアセテート、シタラビン、シトシ
ンアラビノシド、ダカルバジン、ダシノスタット、ダクチノマイシン、ダロツズマブ、ダ
ヌサチブ、ダサタニブ、ダウノルビシン、デカタニブ、デグエリン、デニレウキン、デオ
キシコホルマイシン、デプシペプチド、ジアリールプロピオニトリル、ジエチルスチルベ
ストロール、ジフチトックス、ドセタキセル、ドビチニブ、ドキソルビシン、ドロロキシ
フェン、エドテカリン、イットリウム90標識エドトレオチド、エドトレオチド、EKB
-569、EMD121974、エンドスタチン、エンザルタミド、エンザスタウリン、
エピルビシン、エピチロンB、ERA-923、エルビタックス、エルロチニブ、エスト
ラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィクラ
ツズマブ、フィナステリド、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フル
ドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、FOLFOXレジメン、フルベス
トラント、ガレテロン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ギマテカン、ゴセレリン、酢酸ゴ
セレリン、ゴシポール、GSK461364、GSK690693、HMR-3339、
カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、IC87114、イダルビシン
、イドキシフェン、イホスファミド、IM862、イマチニブ、IMC-1C11、IN
CB24360、INO1001、インターフェロン、インターロイキン-12、イピリ
ムマブ、イリノテカン、JNJ-16241199、ケトコナゾール、KRX-0402
、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸
ロイプロリド、レバミゾール、パクリタキセル封入リポソーム、ロムスチン、ロナファル
ニブ、ルカントン、LY292223、LY292696、LY293646、LY29
3684、LY294002、LY317615、マリマスタット、メクロレタミン、酢
酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、
メスナ、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサント
ロン、トザセルチブ、MLN8054、ネオバスタット、ネラチニブ、ノイラジアブ(n
euradiab)、ニロチニブ、ニルチミド、ノラトレキシド、NVP-BEZ235
、オブリマーセン、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オレゴボマブ、オル
トロネル、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パミドロネート、パニ
ツムマブ、パゾパニブ、PD0325901、PD184352、PEG-インターフェ
ロン、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリフォシン、フェニルアラニンマスタード、
PI-103、ピクチリシブ、PIK-75、ピペンドキシフェン、PKI-166、プ
リカマイシン、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、プロゲスチン、PX-8
66、R-763、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラゾキシン、リダホロリムス、
リツキシマブ、ロミデプシン、RTA744、ルビテカン、スクリプタイド、Sdx10
2、セリシクリブ、セルメチニブ、セマクサニブ、SF1126、シロリムス、SN36
093、ソラフェニブ、スピロノラクトン、スクアラミン、SR13668、ストレプト
ゾシン、SU6668、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スニチニブ、合成エストロ
ゲン、タラムパネル、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェン、テモゾロミ
ド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、テトランドリン、
TGX-221、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ、チピファルニ
ブ、チボザニブ、TKI-258、TLK286、トポテカン、トレミフェンクエン酸塩
、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンA、トリシリビンリ
ン酸一水和物、トリプトレリンパモエート、TSE-424、ウラシルマスタード、バル
プロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、VEGFトラップ、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビタキシン、ビテスパン、ボリノスタッ
ト、VX-745、ワートマニン、Xr311、ザノリムマブ、ZK186619、ZK
-304709、ZM336372、ZSTK474の任意の1つ以上と共同して使用さ
れる。
がん剤の非限定的な例には、細胞増殖抑制剤、細胞傷害性薬物、がんおよび腫瘍性疾患に
対する標的治療薬(小分子、生物製剤、siRNA、およびマイクロRNA)、
1)代謝拮抗剤(メトキトレキサート、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダ
ラビン、カペシタビンなど)、
2)テモゾロミド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、
3)シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシンなどのDNA相互作用剤および
DNA損傷剤、
4)放射線療法などの電離放射線照射、
5)エトポシド、ドキソルビシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤、
6)イリノテカン、トポテカンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、
7)パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、エポチロンなどのチューブリン相
互作用剤、
8)キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、
9)紡錘体チェックポイント阻害剤、
10)オラパリブ、ニラパリブ、およびベリパリブなどのポリ(ADP-リボース)ポ
リメラーゼ(PARP)阻害剤、
11)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、
12)カテプシンDおよびカテプシンK阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
13)ボルテゾミブなどのプロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、
14)その野生型p53活性を回復させるためのミュータントp53の活性化剤、
15)アデノウイルス-p53、
16)ABT-263などのBcl-2阻害剤、
17)ゲルダナマイシンおよび17-AAGなどの熱ショックタンパク質(HSP)調
節因子、
18)ボリノスタット(SAHA)などのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤
、
19)性ホルモン調節剤、
a.タモキシフェン、フルベストラントなどの抗エストロゲン剤、
b.ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)、
c.ビカルタミド、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、
d.ロイプロリドなどのLHRHアゴニスト、
e.フィナステリドなどの5α-レダクターゼ阻害剤、
f.シトクロムP450 C17リアーゼ(CYP450c17、17αCとも称さ
れる)、
g.レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、
20)ゲフチニブ、エルロチニブ、ラプチニブなどのEGFRキナーゼ阻害剤
21)ラパチニブなどの二重erbB1およびerbB2阻害剤、
22)多標的キナーゼ(セリン/スレオニンおよび/またはチロシンキナーゼ)阻害剤
、
a.ABLキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ
b.スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、パゾパニブ、PLX-4032、ア
キシチニブ、PTK787、GSK-1120212などのVEGFR-1、VEGFR
-2、PDGFR、KDR、FLT、c-Kit、Tie2、Raf、MEKおよびER
K阻害剤、
c.ポロ様キナーゼ阻害剤、
d.オーロラキナーゼ阻害剤、
e.JAK阻害剤、
f.c-METキナーゼ阻害剤、
g.GDC-0941、BEZ-235、BKM-120、およびAZD-8055
などのPI3KおよびmTOR阻害剤、
h.テムシロリムス、エベロリムス、およびデフォロリムスなどのラパマイシンおよ
びその類似体、
i.STING(インターフェロン遺伝子刺激剤)アゴニスト、
j.CXCR(CXCケモカイン受容体)阻害剤、CXCR2アンタゴニスト、
23)および他の抗がん(抗悪性腫瘍薬としても知られる)剤には、ara-C、アド
リアマイシン、シトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホ
スフスミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ト
リエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾ
シン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオ
グアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド
、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンC、Lアス
パラギナーゼ、テニポシド、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、
テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン
、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストス
テロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲス
テロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド、酢酸メドロキシプロゲス
テロン、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、
プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ドロロキサフィン、ヘキ
サメチルメラミン、ベキサール、ゼバリン、トリセノックス、プロフィマー、チオテパ、
アルトレタミン、ドキシル、オンタク、デポサイト、アラネスプ、ニューポジェン、ネウ
ラスタ、ケピバンスを含み、これらに限定されず、
24)SARASAR(商標)(4-[2-[4-[(11R)-3,10-ジブロモ
-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b
]ピリジン-11-イル-]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-ピペリジンカ
ルボキサミド、チピファルニブなどのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
、
25)イントロンA、ペグ-イントロンなどのインターフェロン、
26)セツキシマブ、パニツムマブなどの抗erbB1抗体、
27)トラスツズマブなどの抗erbB2抗体、
28)アレムツズマブなどの抗CD52抗体、
29)リツキシマブなどの抗CD20抗体、
30)ゲムツズマブオゾガマイシンなどの抗CD33抗体、
31)アバスチンなどの抗VEGF抗体、
32)レクサツムマブ、マパツズマブ、AMG-655などのTRIALリガンド、
33)イピリムマブなどの抗CTLA-4抗体、
34)CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD4
4V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL-6、M
UC1、PSMA、TAL6、TAG-72、TRAILR、VEGFR、IGF-2、
FGFに対する抗体、
35)ダロツズマブ(MK-0646)およびロバツムマブ(SCH717454)な
どの抗IGF-1R抗体、
を含む。
合を妨害または阻害する化合物を表す。エストロゲン受容体調節因子の例は、タモキシフ
ェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミ
フェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4
-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベ
ンゾピラン-3-イル)-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4’-ジヒ
ドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、およびSH646を
含むが、これらに限定されない。
合を妨害または阻害する化合物を表す。アンドロゲン受容体調節因子の例は、フィナステ
リドおよび他の5α-レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リ
アロゾール、および酢酸アビラテロンを含む。
妨害または阻害する化合物を表す。そのようなレチノイド受容体調節因子の例は、ベキサ
ロテン、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、α-ジフ
ルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-(4’-ヒドロキシフ
ェニル)レチナミド、およびN-4-カルボキシフェニルレチナミドを含む。
性化可能化合物、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン
デアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子およびサイ
トカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生物学的応答修飾
因子、ホルモン剤/抗ホルモン治療薬、造血増殖因子、モノクローナル抗体標的治療薬、
トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、およびオ
ーロラキナーゼ阻害剤を含む、主に細胞の機能を直接妨害するか、または細胞縮瞳を阻害
または妨害することによって細胞死を引き起こすか、または、細胞増殖を阻害する化合物
を表す。
スファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニム
スチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサ
リプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスル
ファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチ
ン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォス
ファミド、シス-アミノジクロロ(2-メチル-ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グ
ルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)-ビス-ミュー-
(ヘキサン-1,6-ジアミン)-ミュー-[ジアミン-白金(II)]ビス[ジアミン
(クロロ)白金(II)]四塩化物、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1-(11
-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサンチン、ゾル
ビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシ
ン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、3’-デアミノ-3’-モ
ルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルノマイシン、アナマイシン、ガラルビ
シン、エリナフィド、MEN10755、4-デメトキシ-3-デアミノ-3-アジリジ
ニル-4-メチルスルホニル-ダウノルビシン(国際公開第00/50032号を参照さ
れたい)を含むが、これらに限定されない。
)を含むが、これらに限定されない。
リタキセル(タキソール(登録商標))、硫酸ビンデシン、3’,4’-ジデヒドロ-4
’-デオキシ-8’-ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール(タキソテール(登
録商標))、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セ
マドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン
、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)
ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-
L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド
、(配列番号68)、TDX258、エポチロン(例えば、米国特許第6,284,78
1号および第6,288,237号を参照されたい)およびBMS188797を含む。
、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3’,4’-O-エキソ-ベンジリデン-チ
ャートレイシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-
kl]アクリジン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオ
ロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H、12H-ベンゾ[デ]ピラ
ノ[3’,4’:b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10、13(9H,1
5H)ジオン、ルルトテカン、7-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]-(20
S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN809
42、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、2’-ジメチルアミノ-2
’-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-
ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボ
キサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(
ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,
5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフロ(3’,4
’:6,7)ナフト(2,3-d)-1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-(メチ
レンジオキシ)-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]-フェナント
リジニウム、6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン-
5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-
(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-デ]アクリジン
-6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オ
キソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-(ジメチルア
ミノ)エチル)アクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチ
ル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、お
よびジメスナである。
公開第03/039460号、国際公開第03/050064号、国際公開第03/05
0122号、国際公開第03/049527号、国際公開第03/049679号、国際
公開第03/049678号、国際公開第04/039774号、国際公開第03/07
9973号、国際公開第03/099211号、国際公開第03/105855号、国際
公開第03/106417号、国際公開第04/037171号、国際公開第04/05
8148号、国際公開第04/058700号、国際公開第04/126699号、国際
公開第05/018638号、国際公開第05/019206号、国際公開第05/01
9205号、国際公開第05/018547号、国際公開第05/017190号、米国
特許出願公開第2005/0176776号に記載されている。一実施形態では、有糸分
裂キネシンの阻害剤は、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP-Eの阻害剤、
MCAKの阻害剤、およびRab6-KIFLの阻害剤を含むが、これらに限定されない
。
XD101、MG98およびスクリプタイドを含むが、これらに限定されない。他のヒス
トンデアセチラーゼ阻害剤へのさらなる言及は、以下の原稿、Miller,T.A.e
t al.J.Med.Chem.46(24):5097-5116(2003)に見
出され得る。
キナーゼの阻害剤(PLK、特にPLK-1の阻害剤)、bub-1の阻害剤およびbu
b-R1の阻害剤を含むが、これらに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は
、VX-680である。
びINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびに
エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメ
トレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファー
ト(cytarabine ocfosfate)、ホステアビンナトリウム水和物、ラ
ルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノルラト
レキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’-デオキシ-2’-メチリデンシチジン
、2’-フルオロメチレン-2’-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロ-
ベンゾフリル)スルホニル]-N’-(3,4-ジクロロフェニル)尿素、N6-[4-
デオキシ-4-[N2-[2(E)、4(E)-テトラデカジエノイル]グリチルアミノ
]-L-グリセロ-B-L-マンノ-ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテ
ナサイジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テト
ラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-(S)-エ
チル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルオロウラシ
ル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-
6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)-
テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレ
キソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-
パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、3-アミノピリジン-2-カ
ルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどの代謝拮抗剤を含む。
ーナル抗体に付着した細胞傷害性薬物または放射性同位体を有する治療薬を含む。例には
、ベキサールを含む。
ランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼ
I型(GGPTase-I)、およびゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼ
II型(GGPTase-II、Rab GGPTaseとも称される)を含めた、プレ
ニル-タンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の1つまたは任意の組合せを阻害する化
合物を表す。
際公開第96/30343号、国際公開第97/18813号、国際公開第97/217
01号、国際公開第97/23478号、国際公開第97/38665号、国際公開第9
8/28980号、国際公開第98/29119号、国際公開第95/32987号、米
国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,53
2,359号、米国特許第5,510,510号、米国特許第5,589,485号、米
国特許第5,602,098号、欧州特許公開第0618221号、欧州特許公開第06
75112号、欧州特許公開第0604181号、欧州特許公開第0696593号、国
際公開第94/19357号、国際公開第95/08542号、国際公開第95/119
17号、国際公開第95/12612号、国際公開第95/12572号、国際公開第9
5/10514号、米国特許第5,661,152号、国際公開第95/10515号、
国際公開第95/10516号、国際公開第95/24612号、国際公開第95/34
535号、国際公開第95/25086号、国際公開第96/05529号、国際公開第
96/06138号、国際公開第96/06193号、国際公開第96/16443号、
国際公開第96/21701号、国際公開第96/21456号、国際公開第96/22
278号、国際公開第96/24611号、国際公開第96/24612号、国際公開第
96/05168号、国際公開第96/05169号、国際公開第96/00736号、
米国特許第5,571,792号、国際公開第96/17861号、国際公開第96/3
3159号、国際公開第96/34850号、国際公開第96/34851号、国際公開
第96/30017号、国際公開第96/30018号、国際公開第96/30362号
、国際公開第96/30363号、国際公開第96/31111号、国際公開第96/3
1477号、国際公開第96/31478号、国際公開第96/31501号、国際公開
第97/00252号、国際公開第97/03047号、国際公開第97/03050号
、国際公開第97/04785号、国際公開第97/02920号、国際公開第97/1
7070号、国際公開第97/23478号、国際公開第97/26246号、国際公開
第97/30053号、国際公開第97/44350号、国際公開第98/02436号
、および米国特許第5,532,359号に見出され得る。血管新生に対するプレニル-
タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例に関しては、European J.
of Cancer,Vol.35,No.9,pp.1394-1401(1999)
を参照されたい。
。血管新生阻害剤の例は、チロシンキナーゼ受容体Flt-1(VEGFR1)およびF
lk-1/KDR(VEGFR2)の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、
線維芽細胞由来、または血小板由来の増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプ
ロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-
12、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロ
イド系抗炎症剤(NSAID)を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤ならびにセレコキシブ
およびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(PNAS,Vo
l.89,p.7384(1992)、JNCI,Vol.69,p.475(1982
)、Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990)、An
at.Rec.,Vol.238,p.68(1994)、FEBS Letters,
Vol.372,p.83(1995)、Clin,Orthop.Vol.313,p
.76(1995)、J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.107
(1996)、Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.105(199
7)、Cancer Res.,Vol.57,p.1625(1997)、Cell,
Vol.93,p.705(1998)、Intl.J.Mol.Med.,Vol.2
,p.715(1998)、J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116
(1999))、ステロイド系抗炎症薬(コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、
デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレッド、ベタメタゾンなど)
、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-
クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロ
ポニン-1、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al.
,J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985)を参照されたい
)、ならびにVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology,Vo
l.17,pp.963-968(October 1999)、Kim et al.
,Nature,362,841-844(1993)、国際公開第00/44777号
、および国際公開第00/61186号を参照されたい)を含むが、これらに限定されな
い。
2、5-メトキシ-4-[2-メチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)オキシラニル
]-1-オキサスピロ[2,5]オクタ-6-イル(クロロアセチル)カルバメート、ア
セチルジナナリン、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-(4-クロロベンゾイ
ル)フェニル]メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM
101、スクアラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化
マンノペンタオースホスフェート、7,7-(カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-
4,2-ピロロカルボニルイミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ
]-ビス-(1,3-ナフタレンジスルホネート)、および3-[(2,4-ジメチルピ
ロール-5-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU5416)を含むが、これらに
限定されない。
は、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤を含む(Clin.Chem.La.M
ed.38:679-692(2000)の総説を参照されたい)。凝固および線溶経路
を調節または阻害するそのような薬剤の例は、ヘパリン(Thromb.Haemost
.80:10-23(1998)を参照されたい)、低分子量ヘパリン、およびカルボキ
シペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤[TAFIa]の
阻害剤としても知られている)(Thrombosis Res.101:329-35
4(2001)を参照されたい)を含むが、これらに限定されない。TAFIa阻害剤は
、米国特許出願第60/310,927号(2001年8月8日に出願された)および第
60/349,925号(2002年1月18日に出願された)に記載されている。
って、発がんおよび腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物を表す。そのような薬剤は
、c-Kit、Eph、PDGF、Flt3、およびc-Metの阻害剤を含む。さらな
る薬剤は、Bume-Jensen and Hunter,Nature,411:3
55-365,2001に記載されているRTKの阻害剤を含む。
伝達カスケードを阻害する化合物を表す。そのような薬剤は、セリン/スレオニンキナー
ゼの阻害剤(国際公開第02/083064号、国際公開第02/083139号、国際
公開第02/083140号、米国特許出願公開第2004-0116432号、国際公
開第02/083138号、米国特許出願公開第2004-0102360号、国際公開
第03/086404号、国際公開第03/086279号、国際公開第03/0863
94号、国際公開第03/084473号、国際公開第03/086403号、国際公開
第2004/041162号、国際公開第2004/096131号、国際公開第200
4/096129号、国際公開第2004/096135号、国際公開第2004/09
6130号、国際公開第2005/100356号、国際公開第2005/100344
号、米国特許出願公開第2005/029941号、米国特許出願公開第2005/44
294号、米国特許出願公開第2005/43361号、第60/734188号、第6
0/652737号、第60/670469号に記載されているものなどのAktの阻害
剤を含むが、これらに限定されない)、Rafキナーゼの阻害剤(例えばPLX-403
2)、MEKの阻害剤(例えば、Arry-162、RO-4987655、およびGS
K-1120212)、mTORの阻害剤(例えば、AZD-8055、BEZ-235
、およびエベロリムス)、およびPI3Kの阻害剤(例えばGDC-0941、BKM-
120)を含む。
的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズする、阻害する、または対抗する化合物、α
vβ5インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズする、阻害す
る、または対抗する化合物、αvβ3インテグリンとαvβ5インテグリンの両方への生
理学的リガンドの結合をアンタゴナイズする、阻害する、または対抗する化合物、および
毛細血管内皮細胞上で発現される(1つ以上の)特定のインテグリンの活性をアンタゴナ
イズする、阻害する、または対抗する化合物を表す。この用語は、αvβ6、αvβ8、
α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、およびα6β4インテグリンのアンタゴニス
トも表す。この用語は、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1
、α5β1、α6β1およびα6β4インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも表
す。
)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、3-[(2,4-ジメチルピロ
ール-5-イル)メチリデニル)インドリン-2-オン、17-(アリルアミノ)-17
-デメトキシゲルダナマイシン、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7
-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N-(3-エチ
ニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、BI
BX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-(ヒドロキシメチ
ル)-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2
,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシ
ン-1-オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4-(3-
クロロフェニルアミノ)-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメ
タンスルホネート、4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメ
トキシキナゾリン、4-(4’-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナ
ゾリン、SU6668、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-(4-ピリジル
メチル)-1-フタルアジナミン、およびEMD121974を含む。
ち、PPAR-デルタ)アゴニストとここで特許請求された抗体または抗原結合断片の組
合せは、ある種の悪性腫瘍の処置に有用であり得る。PPAR-γおよびPPAR-δは
、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞におけるPPA
R-γの発現およびその血管新生への関与は、文献に報告されている(J.Cardio
vasc.Pharmacol.1998;31:909-913、J.Biol.Ch
em.1999;274:9116-9121、Invest.Ophthalmol
Vis.Sci.2000;41:2309-2317を参照されたい)。ごく最近では
、PPAR-γアゴニストは、インビトロでVEGFに対する血管新生応答を阻害するこ
とが示され、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両方は、マウスにおける網膜
新生血管新生の発達を阻害する。(Arch.Ophthamol.2001;119:
709-717)。PPAR-γアゴニストおよびPPAR-γ/αアゴニストの例は、
Lynparza(登録商標)、Rucaparib(登録商標)、Talazopar
ib(登録商標)、niraparib、Veliparib(登録商標)、チアゾリジ
ンジオン(DRF2725、CS-011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリ
タゾンなど)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、GW257
0、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW
2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF41
58、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-
[(5,7-ジプロピル-3-トリフルオロメチル-1,2-ベンズイソオキサゾール-
6-イル)オキシ]-2-メチルプロピオン酸、および2(R)-7-(3-(2-クロ
ロ-4-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)-2-エチルクロマン-
2-カルボン酸を含むが、これらに限定されない。
処置または予防するのに有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例は、アナストロゾール
、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むが、これらに限定されない。
axis depot(登録商標))、アルデスロイキン(Prokine(登録商標)
)、アルデスロイキン(Proleukin(登録商標))、アレムツズマブ(Camp
ath(登録商標))、アリトレチノイン(Panretin(登録商標))、アロプリ
ノール(Zyloprim(登録商標))、アルトレタミン(Hexalen(登録商標
))、アミホスチン(Ethyol(登録商標))、アナストロゾール(Arimide
x(登録商標))、三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標))、アスパラギナーゼ(
Elspar(登録商標))、アザシチジン(Vidaza(登録商標))、ベンダムス
チン塩酸塩(Treanda(登録商標))、ベバクジマブ(Avastin(登録商標
))、ベキサロテンカプセル(Targretin(登録商標))、ベキサロテンゲル(
Targretin(登録商標))、ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標)
)、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、ブレフェルジンA、ブスルファン静
注(Busulfex(登録商標))、ブスルファン経口(Myleran(登録商標)
)、カルステロン(Methosarb(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(
登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(
BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標))、カルムスチン(Gliadel(登
録商標))、ポリフェプロサン20インプラントを有するカルムスチン(Gliadel
Wafer(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、セツキシ
マブ(Erbitux(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標)
)、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustati
n(登録商標)、2-CdA(登録商標))、クロファラビン(Clolar(登録商標
))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標))
、シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標))、シクロホ
スファミド(Cytoxan Tablet(登録商標))、シタラビン(Cytosa
r-U(登録商標))、シタラビンリポソーム(DepoCyt(登録商標))、ダカル
バジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(
Cosmegen(登録商標))、ダルテパリンナトリウム注射剤(Fragmin(登
録商標))、ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標))、ダサチニブ(S
prycel(登録商標))、ダウノルビシンリポソーム(DanuoXome(登録商
標))、ダウノルビシン、ダウノマイシン(ダウノルビシン(登録商標))、ダウノルビ
シン、ダウノマイシン(セルビジン(登録商標))、デガレリクス(Firmagon(
登録商標))、デニロイキンジフチトックス(Ontak(登録商標))、デクスラゾキ
サン(Zinecard(登録商標))、塩酸デクスラゾキサン(Totect(登録商
標))、ジデムニンB、17-DMAG、ドセタキセル(Taxotere(登録商標)
)、ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標))、ドキソルビシン(
Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標))、ドキソルビシン(Ad
riamycin PFS Injection(登録商標))、ドキソルビシンリポソ
ーム(Doxil(登録商標))、ドロモスタノロンプロピオネート(Dromosta
nolone(登録商標))、ドロモスタノロンプロピオネート(Masterone
Injection(登録商標))、エクリズマブ注射剤(Soliris(登録商標)
)、エリオットB溶液(Elliott’s B Solution(登録商標))、エ
ルトロンボパグ(Promacta(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登
録商標))、エポエチンアルファ(エポゲン(登録商標))、エルロチニブ(Tarce
va(登録商標))、エストラムスチン(Emcyt(登録商標))、エチニルエストラ
ジオール、エトポシドホスフェート(Etopophos(登録商標))、エトポシド、
VP-16(Vepesid(登録商標))、エベロリムス錠(Afinitor(登録
商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、フェルモキシトール(F
eraheme Injection(登録商標))、フィルグラスチム(Neupog
en(登録商標))、フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標))、フルダラ
ビン(Fludara(登録商標))、フルオロウラシル、5-FU(Adrucil(
登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(I
ressa(登録商標))、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標
))、ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標))、
酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標))、酢酸ゴセレリン(
Zoladex(登録商標))、酢酸ヒストレリン(Histrelin Implan
t(登録商標))、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イブリツモマブチウ
キセタン(Zevalin(登録商標))、イダルビシン(イダムマイシン(登録商標)
)、イホスファミド(IFEX(登録商標))、メシル酸イマチニブ(Gleevec(
登録商標))、インターフェロンアルファ2a(Roferon A(登録商標))、イ
ンターフェロンアルファ-2b(Intron A(登録商標))、イオベングアンI
123注射剤(AdreView(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(
登録商標))、イクサベピロン(Ixempra(登録商標))、ラパチニブ錠(Tyk
erb(登録商標))、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、レトロゾー
ル(Femara(登録商標))、ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)
、Leucovorin(登録商標))、酢酸ロイプロリド(Eligard(登録商標
))、レバミゾール(Ergamisol(登録商標))、ロムスチン、CCNU(Ce
eBU(登録商標))、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード(Mustarge
n(登録商標))、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標))、メルファラン、
L-PAM(Alkeran(登録商標))、メルカプトプリン、6-MP(Purin
ethol(登録商標))、メスナ(Mesnex(登録商標))、メスナ(Mesne
x tabs(登録商標))、メトトレキサート(Methotrexate(登録商標
))、メトキサレン(Uvadex(登録商標))、8-メトキシソラレン、マイトマイ
シンC(Mutamycin(登録商標))、ミトタン(Lysodren(登録商標)
)、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、ミトラマイシン、フェン
プロピオン酸ナンドロロン(Durabolin-50(登録商標))、ネララビン(A
rranon(登録商標))、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ノフェツモ
マブ(Verluma(登録商標))、オフツムマブ(Arzerra(登録商標))、
Oprelvekin(Neumega(登録商標))、オキサリプラチン(Eloxa
tin(登録商標))、パクリタキセル(Paxene(登録商標))、パクリタキセル
(Taxol(登録商標))、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(
登録商標))、パリフェルミン(Kepivance(登録商標))、パミドロネート(
Aredia(登録商標))、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、パゾパ
ニブ錠(Votrienttm(登録商標))、ペガデマーゼ(Adagen(Pega
demase Bovine)(登録商標))、ペガスパルガーゼ(Oncaspar(
登録商標))、ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))、ペメトレキセ
ド二ナトリウム(Alimta(登録商標))、ペントスタチン(Nipent(登録商
標))、ピポブロマン(Vercyte(登録商標))、プレリキサホル(Mozobi
l(登録商標))、プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標)
)、ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標))、プララトレキサート
注射剤(Folotyn(登録商標))、プロカルバジン(Matulane(登録商標
))、キナクリン(Atabrine(登録商標))、ラパマイシン、ラスブリカーゼ(
Elitek(登録商標))、ラロキシフェン塩酸塩(Evista(登録商標))、リ
ツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ロミデプシン(Istodax(登録商標
))、ロミプロスチム(Nplate(登録商標))、サルグラモスティム(Leuki
ne(登録商標))、サルグラモスティム(Prokine(登録商標))、ソラフェニ
ブ(Nexavar(登録商標))、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))
、マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標))、タルク(Sclerosol(
登録商標))、タモキシフェン(Nolvadex(登録商標))、テモゾロミド(Te
modar(登録商標))、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テニポシ
ド、VM-26(Vumon(登録商標))、テストラクトン(Teslac(登録商標
))、チオグアニン、6-TG(チオグアニン(登録商標))、チオプリン、チオテパ(
Thioplex(登録商標))、トポテカン(Hycamtin(登録商標))、トレ
ミフェン(Fareston(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標)
)、トシツモマブ/I-131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、トランスレ
チノイン酸、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、トレチノイン、AT
RA(Vesanoid(登録商標))、トリエチレンメラミン、ウラシルマスタード(
Uracil Mustard Capsules(登録商標))、バルルビシン(Va
lstar(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリス
チン(Oncovin(登録商標))、ビノレルビン(Navelbine(登録商標)
)、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ワートマニン、およびゾレドロネ
ート(Zometa(登録商標))と組み合わせてがんを処置するのに有用であり得る。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、カソピタント(GlaxoSmithKl
ine)、Netupitant(MGI-Helsinn)、他のNK-1受容体アン
タゴニスト、パロノセトロン(MGI Pharma社によりアロキシとして販売されて
いる)、アプレピタント(ニュージャージー州ローウェイのMerck and Co.
社によりイメンドとして販売されている)、ジフェンヒドラミン(ニューヨーク州ニュー
ヨークのPfizer社によりBenadryl(登録商標)として販売されている)、
ヒドロキシジン(ニューヨーク州ニューヨークのPfizer社よりAtarax(登録
商標)として販売されている)、メトクロプラミド(バージニア州リッチモンドのAH
Robins Co社によりReglan(登録商標)として販売されている)、ロラゼ
パム(ニュージャージー州マディソンのWyeth社によりAtivan(登録商標)と
して販売されている)、アルプラゾラム(ニューヨーク州ニューヨークのPfizer社
によりXanax(登録商標)として販売されている)、ハロペリドール(ニュージャー
ジー州ラリタンのOrtho-McNeil社によりHaldol(登録商標)として販
売されている)、ドロペリドール(Inapsine(登録商標))、ドロナビノール(
ジョージア州マリエッタのSolvay Pharmaceuticals、Inc社に
よりMarinol(登録商標)として販売されている)、デキサメタゾン(ニュージャ
ージー州ローウェイのMerck and Co.社によりDecadron(登録商標
)として販売されている)、メチルプレドニゾロン(ニューヨーク州ニューヨークのPf
izer社によりMedrol(登録商標)として販売されている)、プロクロルペラジ
ン(ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークのGlaxosmithklin
e社によりCompazine(登録商標)として販売されている)、グラニセトロン(
ニュージャージー州ナトリーのHoffmann-La Roche Inc.社により
Kytril(登録商標)として販売されている)、オンダンセトロン(ノースカロライ
ナ州リサーチトライアングルパークのGlaxosmithkline社によりZofr
an(登録商標)として販売されている)、ドラセトロン(ニューヨーク州ニューヨーク
のSanofi-Aventis社よりAnzemet(登録商標)として販売されてい
る)、トロピセトロン(ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis社に
よりNavoban(登録商標)として販売されている)を含むが、これらに限定されな
い1つ以上の制吐剤と共同して使用される。
実施形態では、抗CD27抗体またはその抗原結合断片(例えば抗体131Aまたはその
ヒト化バージョン)は、例えば、フィルグラスチム、PEGフィルグラスチム、エリスロ
ポエチン、エポエチンアルファ、またはダルベポエチンアルファなどのそのような欠乏症
を処置または予防する薬剤と共同する。
体131Aまたはそのヒト化バージョン)は、抗がん放射線療法と共同して投与される。
例えば、本発明の一実施形態では、放射線療法は、体外照射療法(EBT)、つまり、高
エネルギーX線のビームを腫瘍の位置に送達するための方法である。ビームは、患者の外
部で(例えば、線形加速器によって)生成され、腫瘍部位を標的とする。これらのX線は
、がん細胞を破壊することができ、慎重な処置計画により、周囲の正常組織が残されるこ
とが可能になる。放射線源は、患者の身体内に置かれない。本発明の一実施形態では、放
射線療法は、陽子線療法、つまり、患部組織にX線の代わりに陽子を照射する一種の原体
療法である。本発明の一実施形態では、放射線療法は、原体体外照射放射線療法、つまり
、個人の身体構造に放射線療法を合わせるための先進技術を使用する手順である。本発明
の一実施形態では、放射線療法は、小線源照射療法、つまり、身体内の放射性物質の一時
的な配置であり、通常、ある領域に放射線の余分な線量(またはブースト)を与えるため
に用いられる。
抗体131Aまたはそのヒト化バージョン)と共同して行われ、これは、外科的腫瘍摘出
である。
てエクスビボで増殖させた自己T細胞を注入される。別の実施形態では、患者は、抗CD
27特異的抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて自己T細胞を投与される。さらに
別の実施形態では、患者は、がんワクチンをワクチン接種され、抗CD27特異的抗体ま
たはその抗原結合断片を用いてエクスビボで増殖させた自己T細胞を注入される。自己T
細胞は、自己浸潤リンパ球、腫瘍抗原に対する高親和性T細胞受容体で形質導入されたT
細胞、またはT細胞シグナリング分子のエンドドメインを有するハイブリッド免疫グロブ
リン軽鎖からなるキメラ抗原受容体で形質導入されたT細胞となり得る。Kalos M
. and June C.H.,Immunity,39,2013,p49-60、
Wu R. et al,Cancer J.2012;18(2):160-175、
およびJune,C.H.,J.Clin.Invest.117:1466-1476
(2007)を参照されたい。
本明細書で開示された抗CD27抗体およびその抗原結合断片(例えば抗体131Aお
よびそのヒト化バージョン)は、親和性精製薬剤として使用され得る。このプロセスでは
、抗CD27抗体およびその抗原結合断片は、当技術分野でよく知られている方法を使用
して、セファデックス、ガラスまたはアガロース樹脂またはろ紙などの固相に固定化され
る。固定化された抗体または断片は、精製されるCD27タンパク質(またはその断片)
を含有する試料と接触させられ、その後、支持体が、固定化抗体または断片に結合してい
るCD27タンパク質を除く試料中の実質的に全ての物質を除去する、適した溶媒で洗浄
される。最後に、支持体が、結合したCD27(例えばプロテインA)を溶出する溶媒で
洗浄される。そのような固定化抗体および断片は、本発明の一部を形成する。
るのに有用である二次抗体を生成するための抗原がさらに提供される。
、組織、または血清、例えば、黒色腫細胞などの腫瘍細胞におけるその発現を検出するC
D27タンパク質に関する診断アッセイにおいても有用であり得る。そのような診断方法
は、様々な疾患診断において有用であり得る。
131Aまたはそのヒト化バージョン)の使用を組み込んだELISAアッセイ(酵素結
合免疫吸着検定法)を含む。
トウェル、例えばプラスチックプレートの表面)をコーティングする、
(b)CD27の存在に関して試験される試料を基板に適用する、
(c)試料中の結合していない物質が除去されるようにプレートを洗浄する、
(d)CD27抗原にも特異的な検出可能に標識された抗体(例えば酵素結合抗体)を
適用する、
(e)結合していない標識抗体が除去されるように基板を洗浄する、
(f)標識抗体が酵素結合している場合、酵素によって蛍光シグナルに変換される化学
物質を適用する、
(g)標識抗体の存在を検出する。
2’-アジノ-ビス(3-エチルベンズチアゾリン-6-スルホン酸))または3,3’
,5,5’-テトラメチルベンジジンと反応して、検出可能である色の変化を生じるペル
オキシダーゼで標識される。或いは、標識抗体または断片は、シンチラントの存在下でシ
ンチレーションカウンターによって検出され得る検出可能な放射性同位体(例えば、3H
)で標識される。
化バージョン)は、ウエスタンブロットまたは免疫タンパク質ブロット手順において使用
され得る。そのような手順は、本発明の一部を形成し、例えば、以下を含む;
(1)場合により当技術分野で既知の方法(例えばセミドライブロッティングまたはタン
クブロッティング)を使用して、CD27の存在について試験される試料から(例えば、
試料中のタンパク質のPAGEまたはSDS-PAGE電気泳動分離から)、タンパク質
を膜または他の固体基質上に移し;結合したCD27またはその断片の存在について試験
される膜または他の固体基質を、本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片と接触
させる。
S-PAGE(ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動)ゲルにおいて
CD27の存在に関して試験されるタンパク質が(例えば、ゲルにおける電気泳動分離後
に)移されたニトロセルロースまたはビニル(例えば、ポリフッ化ビニリデン(PVDF
))に基づく膜の形をとり得る。膜を抗CD27抗体または断片と接触させる前に、膜は
、膜上の非特異的タンパク質結合部位を結合するように、例えば、脱脂粉乳などで遮断さ
れてもよい。
び他の結合していない物質を除去する;そして
(3)結合した抗CD27抗体または断片を検出する。
に存在することを示している。結合した抗体または断片の検出は、抗体または断片を、検
出可能に標識されている二次抗体(抗免疫グロブリン抗体)と結合させ、次いで二次抗体
の存在を検出することにより得る。
よびそのヒト化バージョン)はまた、免疫組織化学的検査に使用され得る。そのような方
法は、本発明の一部を形成し、例えば、以下を含む;
(1)CD27タンパク質の存在に関して試験される細胞(例えば黒色腫細胞などの腫
瘍細胞)を本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片と接触させる;そして
(2)細胞上または細胞中の抗体または断片を検出する。
いは、抗体または断片は、検出される検出可能に標識された二次抗体によって結合され得
る。
Aおよびそのヒト化バージョン)はまた、インビボ腫瘍イメージングに使用され得る。そ
のような方法は、(例えば、例えば腫瘍細胞表面上にCD27を発現する)CD27発現
と関連している腫瘍の存在に関して試験される患者の身体への放射標識抗CD27抗体ま
たはその抗原結合断片の注入、それに続く、例えば腫瘍に結合している高濃度の抗体また
は断片を含む遺伝子座での標識抗体または断片の存在を検出するための患者の身体の核イ
メージングを含み得る。遺伝子座の検出は、CD27+腫瘍および腫瘍細胞の存在を示す
。
またはPETイメージング(陽電子放出断層撮影)を含む。標識は、例えば、例えばSP
ECTイメージングまたは11C、13N、15Oまたは18Fと組み合わせて、例えば
、PETイメージングまたはインジウム-111と組み合わせてヨウ素123(123I
)およびテクネチウム99m(99mTc)を含む(例えば、Gordon et al
.,(2005)International Rev.Neurobiol.67:3
85-440を参照されたい)。
本発明の抗CD27抗体および抗原結合断片(例えば抗体131Aおよびそのヒト化バ
ージョン)の医薬組成物または無菌組成物を調製するために、抗体またはその抗原結合断
片を薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Remington’s
Pharmaceutical Sciences and U.S.Pharmac
opeia:National Formulary,Mack Publishing
Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。
の形の許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することによって調製され得る(例
えば、Hardman,et al.(2001)Goodman and Gilma
n’s The Pharmacological Basis of Therape
utics,McGraw-Hill,New York,NY、Gennaro(20
00)Remington:The Science and Practice of
Pharmacy,Lippincott,Williams,and Wilkin
s,New York,NY、Avis,et al.(eds.)(1993)Pha
rmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medi
cations,Marcel Dekker,NY、Lieberman,et al
.(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Forms
:Tablets,Marcel Dekker,NY、Lieberman,et a
l.(eds.)(1990)Pharmaceutical Dosage Form
s:Disperse Systems,Marcel Dekker,NY、Wein
er and Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity
and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,
NYを参照されたい)。
性は、例えば、LD50(集団の50%に致命的な用量)およびED50(集団の50%
に治療上有効な用量)を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬手
順によって決定され得る。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数(LD50/ED50
)である。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおけ
る使用のための様々な投与量を製剤化することにおいて使用され得る。そのような化合物
の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有さないED50を含む循環濃度の
範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および投与の経路に依存してこの範囲内で変動
し得る。
003(Thomson Healthcare;57th edition(Nove
mber 1,2002))に従って、本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片
(例えば抗体131Aまたはそのヒト化バージョン)と共同して対象に投与されるさらな
る治療薬がある。
、皮下、皮内、髄内、髄腔内、直接的脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、ガ
ス注入、局所、皮膚、経皮、または動脈内を含む。
31Aおよびそのヒト化バージョン)は、注入によるなどの侵襲的経路によって投与され
得る。本発明のさらなる実施形態では、抗CD27抗体もしくはその抗原結合断片、また
はその医薬組成物は、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、腫瘍内に、または吸入、エアロゾ
ル送達によって投与される。非侵襲的経路(例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤で経口
で)による投与も本発明の範囲内である。
バージョン)のいずれかまたはその医薬組成物を含む容器(例えば、例えば、キャップも
しくはクロマトグラフィーカラム、中空穴針、またはシリンジシリンダーを有するプラス
チックまたはガラスバイアル)を提供する。本発明は、本発明の任意の抗体もしくは抗原
結合断片(例えば抗体131Aおよびそのヒト化バージョン)またはその医薬組成物を含
む注入デバイスも提供する。注入デバイスは、非経口経路、例えば、筋肉内、皮下または
静脈内経路を通して患者の身体内に物質を導入するデバイスである。例えば、注射デバイ
スは、例えば、注入される流体(例えば抗体もしくは断片またはその医薬組成物)を保持
するためのシリンダーまたはバレル、流体の注入のために皮膚および/または血管を縫合
するための針、および流体をシリンダーから針穴を通して押し出すためのプランジャを含
む(例えば、自動注入器などの医薬組成物で予め充填された)シリンジとなり得る。本発
明の一実施形態では、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、またはその医薬組成物を
含む注入デバイスは、静脈内(IV)注射デバイスである。そのようなデバイスは、カニ
ューレまたはトロカール/針を通して患者の身体内に導入される流体(例えば、食塩水、
またはNaCl、乳酸ナトリウム、KCl、CaCl2を含み、グルコースを含んでもよ
い乳酸リンゲル液)を保持するためのバッグまたはリザーバに付着され得るチューブに付
着され得るカニューレまたはトロカール/針における抗体もしくはその断片または医薬組
成物を含む。本発明の一実施形態では、トロカールおよびカニューレが対象の静脈に挿入
され、トロカールが挿入されたカニューレから除去されると、抗体もしくは断片またはそ
の医薬組成物がデバイスに導入され得る。IVデバイスは、例えば、(例えば、手または
腕における)末梢静脈、上大静脈もしくは下大静脈、または心臓の右心房内(例えば中心
IV)、または鎖骨下静脈、内頸静脈、または大腿静脈に挿入され、例えば、心臓に向か
ってそれが上大静脈または右心房(例えば中心静脈線)に達するまで前進され得る。本発
明の一実施形態では、注入デバイスは、自動注入器、ジェット式注入器、または外部輸注
ポンプである。ジェット式注入器は、表皮を貫通して、抗体もしくは断片またはその医薬
組成物を患者の身体に導入する高圧の狭い液体のジェットを使用する。外部輸注ポンプは
、抗体もしくは断片またはその医薬組成物を患者の身体内に制御された量で送達する医療
デバイスである。外部輸注ポンプは、電気的または機械的に動力を供給され得る。異なる
ポンプは、異なる方法で動作し、例えば、シリンジポンプは、シリンジのリザーバに流体
を保持し、可動ピストンが流体送達を制御し、エラストマーポンプは、伸縮性バルーンリ
ザーバ内に流体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が流体供給を駆動する。ぜん動ポ
ンプでは、ローラーのセットがある長さの柔軟なチューブを締め付け、流体を前方に押す
。マルチチャンネルポンプでは、流体は、複数のリザーバから複数の速度で送達され得る
。
96,002号、第5,399,163号、第5,383,851号、第5,312,3
35号、第5,064,413号、第4,941,880号、第4,790,824号、
または第4,596,556号に開示されているデバイスなどの無針皮下注入デバイスを
用いて投与され得る。医薬組成物を含むそのような無針デバイスも本発明の一部である。
本明細書で開示された医薬組成物は、輸注によっても投与され得る。医薬組成物を投与す
るための周知のインプラントおよびモジュールの例は、制御された速度で薬を分配するた
めの埋め込み型微量輸注ポンプを開示している米国特許第4,487,603号、正確な
輸注速度で薬を送達するための薬輸注ポンプを開示している米国特許第4,447,23
3号、連続的な薬物送達のための可変流埋め込み型輸注装置を開示している米国特許第4
,447,224号、マルチチャンバー区画を有する浸透圧薬物送達系を開示している米
国特許第4,439,196号に開示されたものを含む。多くの他のそのようなインプラ
ント、送達系、およびモジュールは当業者にはよく知られており、本発明の医薬組成物を
含むものは本発明の範囲内にある。
ヒト化バージョン)を、例えば、抗体または断片の直接的な腫瘍、例えば、CD27+腫
瘍への注入を通して全身的ではなく局所的に投与してもよい。さらに、標的化薬物送達系
において、例えば免疫病理学によって特徴付けられる、例えば腫瘍、例えばCD27+腫
瘍を標的とする組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて、抗体または断
片を投与してもよい。リポソームは、罹患組織を標的とし、それによって選択的に取り込
まれることになる。そのような方法およびリポソームは、本発明の一部である。
ベル、治療抗体の免疫原性、および生物学的マトリックスにおける標的細胞の到達性を含
めたいくつかの因子に依存する。好ましくは、投与計画は、同時に望ましくない副作用を
最小化しながら、標的疾患症状の改善をもたらすのに十分な治療抗体または断片を送達す
る。したがって、送達される生物製剤の量は、特定の治療抗体および処置されている症状
の重症度に部分的に依存する。治療抗体または断片の適切な用量を選択することにおける
手引きが利用可能である(例えば、Wawrzynczak(1996)Antibod
y Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxford
shire,UK、Kresina(ed.)(1991)Monoclonal An
tibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel
Dekker,New York,NY、Bach(ed.)(1993)Monocl
onal Antibodies and Peptide Therapy in A
utoimmune Diseases,Marcel Dekker,New Yor
k,NY、Baert,et al.(2003)New Engl.J.Med.34
8:601-608、Milgrom et al.(1999)New Engl.J
.Med.341:1966-1973、Slamon et al.(2001)Ne
w Engl.J.Med.344:783-792、Beniaminovitz e
t al.(2000)New Engl.J.Med.342:613-619、Gh
osh et al.(2003)New Engl.J.Med.348:24-32
、Lipsky et al.(2000)New Engl.J.Med.343:1
594-1602を参照されたい)。
るかまたは疑われるパラメータまたは因子を使用して、臨床医によって行われる。一般に
、用量は、最適用量より幾分少ない量で始まり、その後、任意の負の副作用に対して所望
のまたは最適な効果が達成されるまで少しずつ増加させる。重要な診断手段は、例えば、
炎症の症状または産生される炎症性サイトカインのレベルのものを含む。一般に、使用さ
れることになる生物製剤は、処置の標的とされる動物と同じ種に由来し、それによって試
薬に対する任意の免疫応答を最小化することが望ましい。例えば、ヒト対象の場合、ヒト
化抗体および完全ヒト抗体が望ましいことがある。
ヒト化バージョン)は、連続輸注によって、例えば、毎日、週1~7回、毎週、隔週、毎
月、隔月、四半期毎、半年毎、毎年などに投与される用量によって提供され得る。用量は
、例えば、静脈内に、皮下に、局所的に、経口的に、経鼻的に、直腸的に、筋肉内に、脳
内に、脊髄内に、または吸入によって提供され得る。毎週の総用量は、一般に、少なくと
も0.05μg/kg体重、より一般的には少なくとも0.2μg/kg、0.5μg/
kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.25mg/kg、1.0
mg/kg、2.0mg/kg、5.0mg/ml、10mg/kg、25mg/kg、
50mg/kg以上である(例えば、Yang,et al.(2003)New En
gl.J.Med.349:427-434、Herold,et al.(2002)
New Engl.J.Med.346:1692-1698、Liu,et al.(
1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456
、Portielji,et al.(20003)Cancer Immunol.I
mmunother.52:151-144を参照されたい)。用量はまた、0.1、0
.3、1、3、10、30、100、300μg/ml以上などの、対象の血清中の抗C
D27抗体の所定の標的濃度を達成するために提供され得る。他の実施形態では、本発明
の抗CD27抗体は、10、20、50、80、100、200、500、1000、ま
たは2500mg/対象で、毎週、隔週、「4週間毎に」、毎月、隔月、または四半期毎
に、例えば、皮下にまたは静脈内に投与される。
または追加の治療薬と組み合わせて投与される場合に、疾患、例えば、がんの1以上の症
状またはがんの進行における測定可能な改善を引き起こすのに有効である本発明の抗CD
27またはその抗原結合断片(例えば、抗体131Aおよびそのヒト化バージョン)の量
を表す。有効用量は、さらに、症状の少なくとも部分的な回復、例えば、腫瘍の縮小また
は消失、腫瘍成長の欠如、生存期間の増加をもたらすのに十分な抗体または断片の量を表
す。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、有効用量は、その成分単独を表
す。組合せに適用される場合、有効用量は、組み合わせて投与されるか、連続的に投与さ
れるか、または同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合
わせられた量を表す。治療薬の有効量は、少なくとも10%、通常少なくとも20%、好
ましくは少なくとも約30%、より好ましくは少なくとも40%、最も好ましくは少なく
とも50%の診断尺度またはパラメータの改善をもたらすことになる。主観的尺度が疾患
重症度を評価するために使用される場合、有効量は、主観的尺度の改善ももたらし得る。
本明細書で考察される薬学的に許容される担体および/または治療薬を含む(これらに
限定されない)1つ以上の追加の構成要素と共同して本明細書で考察される抗CD27抗
体または抗原結合断片(例えば抗体131Aまたはそのヒト化バージョン)を含む(これ
らに限定されない)1つ以上の構成要素を含むキットがさらに提供される。抗体もしくは
断片および/または治療薬は、純粋な組成物としてまたは薬学的に許容される担体と組み
合わせて、医薬組成物中に製剤化され得る。
ル中)中に、本発明の抗CD27抗体もしくはその抗原結合断片(例えば抗体131Aま
たはそのヒト化バージョン)またはその医薬組成物を含み、および/または別の容器(例
えば滅菌ガラスまたはプラスチックバイアル中)中に治療薬およびその医薬組成物を含む
。
に許容される担体と共に本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片(例えばヒト化
131A)を、場合により一緒に製剤化された1つ以上の治療薬と組み合わせて含む本発
明の組合せを含む。
与を行うためのデバイスを含み得る。例えば、キットは、1以上の皮下注射針または上記
のような他の注入デバイスを含み得る。
一般に、そのような情報は、患者および医師が同封の医薬組成物および剤形を効果的かつ
安全に使用するのを助ける。例えば、本発明の組合せに関する以下の情報、薬物動態学、
薬力学、臨床試験、有効性パラメータ、適応症および用法、禁忌、警告、注意、有害反応
、過剰投与、適正な投与量および投与、どのように供給されたか、適切な保管条件、参考
文献、製造業者/販売者情報ならびに特許情報が添付文書で提供され得る。
便宜上、本発明の抗CD27抗体またはその抗原結合断片(例えば抗体131Aおよび
そのヒト化バージョン)は、キット中で、診断または検出アッセイを行うための指示書と
ともに、すなわち、所定の量の試薬のパッケージされた組合せで提供され得る。抗体また
は断片が酵素で標識されている場合、キットは、酵素が必要とする基質および補因子(例
えば、検出可能な発色団またはフルオロフォアを提供する基質前駆体)を含むことになる
。さらに、安定剤、緩衝液(例えば、遮断緩衝液または溶解緩衝液)などの他の添加剤が
含まれ得る。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中
の濃度を提供するために広く変えることができる。特に、試薬は、溶解時に適切な濃度を
有する試薬溶液を提供することになる賦形剤を含む、通常凍結乾燥された乾燥粉末として
提供され得る。
を含めた様々な検出アッセイにおける使用のための1つ以上のそのような試薬を含む診断
または検出試薬およびキットも提供される。キットの構成成分は、固体支持体に予め付着
されていてもよく、またはキットが使用されるときに固体支持体の表面に適用されてもよ
い。本発明のいくつかの実施形態では、シグナル発生手段は、本発明の抗体または断片と
予め共同していてもよく、または使用前に、1つ以上の成分、例えば、緩衝液、抗体-酵
素コンジュゲート、酵素基質などと組み合わせることを必要とし得る。キットは、追加の
試薬、例えば、固相表面への非特異的結合を減少させるための遮断試薬、洗浄試薬、酵素
基質なども含み得る。固相表面は、チューブ、ビーズ、マイクロタイタープレート、マイ
クロスフェア、またはタンパク質、ペプチドもしくはポリペプチドを固定化するのに適し
た他の材料の形であってもよい。特定の態様では、化学発光もしくは発色生成物の形成ま
たは化学発光もしくは発色基質の還元を触媒する酵素は、シグナル発生手段の構成成分で
ある。そのような酵素は、当技術分野においてよく知られている。キットは、本明細書で
記載された捕捉剤および検出試薬のいずれかを含み得る。場合により、キットは、本発明
の方法を行うための説明書も含み得る。
抗体)またはその抗原結合断片を含み、容器に付着またはパッケージされたラベルをさら
に含むキットも提供され、標識は、容器の内容物を説明し、本明細書に記載されている1
つ以上の病状を処置するための容器の内容物の使用に関する指示書および/または教示書
を提供する。
ト化抗体)またはその抗原結合断片およびさらなる治療薬またはワクチンを含む。キット
は、場合により非経口、例えば、静脈内投与のためのシリンジをさらに含み得る。別の態
様では、キットは、抗CD27抗体(例えばヒト化抗体)またはその抗原結合断片、およ
び、ワクチンもしくはさらなる治療薬との抗体または断片の使用を説明する、容器に付着
されたまたはパッケージされたラベルを含む。さらに別の態様では、キットは、ワクチン
またはさらなる治療薬、および、抗CD27抗体または断片とのワクチンまたはさらなる
治療薬の使用を説明する容器に付着されたまたはパッケージされたラベルを含む。ある実
施形態では、抗CD27抗体およびワクチンまたはさらなる治療薬は、別個のバイアル中
にあるか、または同一医薬組成物中で一緒に組み合わせられている。上記の腫瘍ワクチン
に加えて、感染性疾患のためのワクチン、例えば、COMVAX(登録商標)、M-M-
R(登録商標)II、Pedvax HIB(登録商標)、PNEUMOVAX(登録商
標)23、ProQuad(登録商標)、RotaTeq(登録商標)、VARIVAX
(登録商標)、およびZOSTAVAX(登録商標)が抗CD27抗体またはその抗原結
合断片と組み合わせて使用され得る。
の治療効果を発揮している期間に重複がある限り、薬剤が同時にまたは同じ経路によって
投与されることを要求しない。異なる日または週での投与のように、同時または連続投与
が意図される。
プチド、抗原結合断片またはポリヌクレオチドの少なくとも1つ、および検出試薬または
治療薬として組成物を使用するための説明書を含むように調製され得る。そのようなキッ
トにおける使用のための容器は、少なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル
、シリンジまたは他の適した容器を典型的に含み、(1つ以上の)検出および/または治
療組成物の1つ以上がその中に配置され得、好ましくは適切に小分けされる。第2の治療
薬も提供される場合、キットは、この第2の検出および/または治療組成物がその中に配
置され得る第2の別個の容器も含有し得る。
ジ、ボトル、または他の適した単一容器などの単一容器手段にパッケージされ得る。本明
細書で開示されたキットは、例えば、所望の(1つ以上の)バイアルが保持される射出ま
たは吹込成形プラスチック容器などの(1つ以上の)バイアルを商業的販売のために密接
に封じ込めて含有するための手段も典型的に含むことになる。放射標識、発色、蛍光発生
、または他のタイプの検出可能な標識または検出手段がキット内に含まれる場合、標識剤
は、検出または治療組成物自体と同じ容器で提供され得る、または代わりに、この第2の
組成物が配置され、適切に小分けされ得る第2の別個の容器手段に配置され得る。或いは
、検出試薬および標識は、単一の容器手段で調製され得、大多数の場合、キットは、商業
的販売ならびに/または好都合なパッケージングおよび送達のために(1つ以上の)バイ
アルを密接に封じ込めて含有するための手段も典型的に含むことになる。
提供される。そのような装置は、試料が入れられ得るチャンバーまたはチューブ、デバイ
スを通る試料の流れを方向付けるためのバルブまたはポンプを含んでもよい流体取扱シス
テム、場合により血液から血漿または血清を分離するためのフィルタ、捕捉剤または検出
試薬を添加するための混合チャンバー、および、場合により捕捉剤免疫複合体に結合した
検出可能な標識の量を検出するための検出装置を含み得る。試料の流れは、受動的(例え
ば、試料がいったん適用されるとデバイスのさらなる操作を必要としない毛管力、静水圧
、または他の力による)または能動的(例えば、機械的ポンプ、電気浸透ポンプ、遠心力
または増加した空気圧を介して発生した力の適用による)であってもまたは能動的な力と
受動的な力の組合せによってもよい。
可読メモリに格納されプロセッサ上で実行されて本明細書で記載された方法のいずれかを
実行するように適合されたルーチンも提供される。適したコンピューティングシステム、
環境、および/または構成の例は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ハン
ドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサ
に基づくシステム、セットトップボックス、プログラム可能な家庭用電化製品、ネットワ
ークPC、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、上記のシステムまたはデバ
イスのいずれか、または当技術分野で知られている他の任意のシステムを含む分散コンピ
ューティング環境を含む。
分子生物学における標準的な方法がSambrook,Fritsch and Ma
niatis(1982&1989 2nd Edition,2001 3rd Ed
ition)Molecular Cloning,A Laboratory Man
ual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,NY、Sambrook and Russe
ll(2001)Molecular Cloning,3rd ed.,Cold S
pring Harbor Laboratory Press,Cold Sprin
g Harbor,NY、Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.
217,Academic Press,San Diego,CA)に記載されている
。標準的な方法は、Ausbel,et al.(2001)Current Prot
ocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John
Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており
、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺
乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発
現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
精製のための方法が記載されている(Coligan,et al.(2000)Cur
rent Protocols in Protein Science,Vol.1,
John Wiley and Sons,Inc.,New York)。
が記載されている(例えば、Coligan,et al.(2000)Current
Protocols in Protein Science,Vol.2,John
Wiley and Sons,Inc.,New York、Ausubel,et
al.(2001)Current Protocols in Molecular
Biology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,
NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17、Sigma-Aldrich,C
o.(2001)Products for Life Science Resear
ch,St.Louis,MO;pp.45-89、Amersham Pharmac
ia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,
N.J.,pp.384-391を参照されたい)。ポリクローナルおよびモノクローナ
ル抗体の産生、精製、および断片化が記載されている(Coligan,et al.(
2001)Current Protcols in Immunology,Vol.
1,John Wiley and Sons,Inc.,New York、Harl
ow and Lane(1999)Using Antibodies,Cold S
pring Harbor Laboratory Press,Cold Sprin
g Harbor,NY、上記Harlow and Lane)。リガンド/受容体相
互作用を特徴付けるための標準的な技法が利用可能である(例えば、Coligan,e
t al.(2001)Current Protocols in Immunolo
gy,Vol.4,John Wiley,Inc.,New Yorkを参照されたい
)。
perd and Dean(eds.)(2000)Monoclonal Anti
bodies,Oxford Univ.Press,New York,NY、Kon
termann and Dubel(eds.)(2001)Antibody En
gineering,Springer-Verlag,New York、Harlo
w and Lane(1988)Antibodies A Laboratory
Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss,Cold Spring Harbor,NY,pp.139-243、Carp
enter,et al.(2000)J.Immunol.165:6205;He,
et al.(1998)J.Immunol.160:1029、Tang et a
l.(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378、Baca
et al.(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684
;Chothia et al.(1989)Nature 342:877-883、
Foote and Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487
-499;U.S.Pat.No.6,329,511を参照されたい)。
ニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである(Vaughan e
t al.(1996)Nature Biotechnol.14:309-314、
Barbas(1995)Nature Medicine 1:837-839、Me
ndez et al.(1997)Nature Genetics 15:146-
156、Hoogenboom and Chames(2000)Immunol.
Today 21:371-377、Barbas et al.(2001)Phag
e Display:A Laboratory Manual,Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press,Cold Spring Ha
rbor,New York、Kay et al.(1996)Phage Disp
lay of Peptides and Proteins:A Laborator
y Manual,Academic Press,San Diego,CA、de
Bruin et al.(1999)Nature Biotechnol.17:3
97-399)。
l.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:213-21
8、Conrath et al.(2001)J.Biol.Chem.276:73
46-7350、Desmyter et al.(2001)J.Biol.Chem
.276:26285-26290、Hudson and Kortt(1999)J
.Immunol.Methods 231:177-189、および米国特許第4,9
46,778号を参照されたい)。二機能性抗体が提供される(例えば、Mack,et
al.(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:7021
-7025、Carter(2001)J.Immunol.Methods 248:
7-15、Volkel,et al.(2001)Protein Engineer
ing 14:815-823、Segal,et al.(2001)J.Immun
ol.Methods 248:1-6、Brennan,et al.(1985)S
cience 229:81-83、Raso,et al.(1997)J.Biol
.Chem.272:27623、Morrison(1985)Science 22
9:1202-1207、Traunecker,et al.(1991)EMBO
J.10:3655-3659、および米国特許第5,932,448号、第5,532
,210号、および第6,129,914号を参照されたい)。
Immunol.161:3493、Kita et al.(1999)J.Immu
nol.162:6901、Merchant et al.(2000)J.Biol
.Chem.74:9115、Pandey et al.(2000)J.Biol.
Chem.275:38633、Zheng et al.(2001)J.Biol
Chem.276:12999、Propst et al.(2000)J.Immu
nol.165:2214、Long(1999)Ann.Rev.Immunol.1
7:875を参照されたい)。
され得る。次いで脾細胞が免疫された動物から単離され得、その脾細胞を骨髄腫細胞株と
融合させてハイブリドーマを産生することができる(例えば、Meyaard et a
l.(1997)Immunity 7:283-290、Wright et al.
(2000)Immunity 13:233-242、上記Preston et a
l.、Kaithamana et al.(1999)J.Immunol.163:
5157-5164を参照されたい)。
G)にコンジュゲートされ得る。抗体は、治療、診断、キットまたは他の目的に有用であ
り、例えば、色素、放射性同位体、酵素、または金属、例えば、コロイド金に結合した抗
体を含む(例えば、Le Doussal et al.(1991)J.Immuno
l.146:169-175、Gibellini et al.(1998)J.Im
munol.160:3891-3898、Hsing and Bishop(199
9)J.Immunol.162:2804-2811、Everts et al.(
2002)J.Immunol.168:883-889を参照されたい)。
能である(例えば、Owens,et al.(1994)Flow Cytometr
y Principles for Clinical Laboratory Pra
ctice,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ、Giv
an(2001)Flow Cytometry,2nd ed.;Wiley-Lis
s,Hoboken,NJ、Shapiro(2003)Practical Flow
Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,N
Jを参照されたい)。例えば、診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプ
ローブ、ポリペプチド、ならびに抗体を含む、核酸を修飾するのに適した蛍光試薬が入手
可能である(Molecular Probes(2003)Catalogue,Mo
lecular Probes,Inc.,Eugene,OR、Sigma-Aldr
ich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
link(ed.)(1986)Human Thymus:Histopatholo
gy and Pathology,Springer Verlag,New Yor
k,NY、Hiatt,et al.(2000)Color Atlas of Hi
stology,Lippincott,Williams,and Wilkins,
Phila,PA、Louis,et al.(2002)Basic Histolo
gy:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,N
Yを参照されたい)。
コシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよ
びデータベースが利用可能である(例えば、GenBank,Vector NTI(登
録商標)Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)、GCG
Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Dieg
o,CA)、DeCypher(登録商標)(TimeLogic Corp.,Cry
stal Bay,Nevada)、Menne,et al.(2000)Bioin
formatics 16:741-742、Menne,et al.(2000)B
ioinformatics Applications Note 16:741-7
42、Wren,et al.(2002)Comput.Methods Progr
ams Biomed.68:177-181、von Heijne(1983)Eu
r.J.Biochem.133:17-21、von Heijne(1986)Nu
cleic Acids Res.14:4683-4690を参照されたい)。
実施例1:抗CD27抗体の免疫化および選択
CD27 cDNAでのマウスの免疫化
抗hCD27抗体を産出するために、hCD27の全長オープンリーディングフレーム
をコードするcDNAを、pCI-neoベクター(Promega、Madison、
WI)にサブクローニングした。得られたベクターの発現を、CHO-K1細胞(Ame
rican Type Culture Collection、Manassas、V
A)におけるpCI-neo-hCD27の一過性トランスフェクションおよび10μg
/mlマウス抗hCD27 IgG1(BD Pharmingen #555439)
、それに続くヤギ抗マウスIgG1-FITC(1:100)(Southern Bi
otechnology、Birmingham、AL)を使用したフローサイトメトリ
ーによって確認した。
les、CA)およびDNAコーティングした金の弾丸(BioRad)を使用して、マ
ウスを遺伝子銃免疫化によって免疫した。簡単に述べると、1μmの金粒子をpCI-n
eo-hCD27 cDNAならびにマウスFlt3LおよびマウスGM-CSF用の市
販の発現ベクターで2:1:1の比でコーティングした(どちらもAldevron、F
argo、ND製)。合計1μgのプラスミドDNAを使用して、500μgの金粒子を
コーティングした。
サイクルのショットを与えた。2回のDNA免疫化の後、マウス血清中の細胞ELISA
により、およそ1:4,000の抗hCD27力価が検出された。細胞ELISAでは、
全てのインキュベーションステップの後にPBST(0.01% Tween20を有す
るPBS)での洗浄ステップを行った。親CHO-K1またはCHO-K1.hCD27
細胞を組織培養プレートに播種し(40,000細胞/ウェル)、37℃で終夜インキュ
ベートした。翌日、培養培地を除去し、細胞をマウス血清(の希釈物)と共に37℃で1
時間インキュベートした。次に、細胞をPBSTで洗浄し、1:1,000のヤギ抗マウ
スIgG-HRP(Southern Biotechnology、#1030-05
)と共に37℃で1時間インキュベートした。
iEIA TMB基質(BD Biosciences、Franklin Lake、
NJ)で可視化した。反応を100μl 0.5M H2SO4で停止させ、吸光度を4
60および620nmで読んだ。hCD27に対して反応性を示したマウスを、最終4回
目の免疫をし、4日後に屠殺した。
et al.,1992,J.Immunol.Meth.152:69-77、St
eenbakkers et al.,1994,Mol.Biol.Rep.19:1
25-134)、-140℃で凍結させた。
抗hCD27抗体を産生するB細胞クローンを選択するために、1.5×107の赤血
球枯渇脾細胞を単球に関して枯渇させた。hCD27特異的B細胞をT25フラスコ中で
密集するまで増殖した4℃または37℃で照射(3,000RAD)CHO-K1.hC
D27トランスフェクタントに結合することによって選択した。非特異的B細胞を除去す
るために徹底的に洗浄した後、結合したB細胞を製造者の指示(Invitrogen、
cat.no.25200-056)に従ってトリプシン処理によって回収した。次に、
B細胞をSteenbakkers et al.,1994,Mol.Biol.Re
p.19:125-134によって記載されたように培養した。簡単に述べると、選択さ
れたB細胞を96ウェル平底組織培養プレートにおいて200μl DMEM F12/
P/S/10%BCSの最終体積で7.5%(v/v)T細胞上清および50,000照
射(2,500RAD)EL-4 B5栄養細胞と混合した。
ってスクリーニングした。さらに、hCD27反応性上清をCHO-K1細胞上に発現さ
れたマカカ・ムラッタCD27(mmCD27)への結合に関して試験した。[Maca
ca Mulatta CD27 Genbank Accession No.gi1
09095214]。細胞ELISAでは、全てのインキュベーションステップに続いて
PBST(0.01% Tween20を有するPBS)での洗浄ステップを行った。親
CHO-K1、CHO-K1.hCD27、またはCHO-K1.mmCD27細胞を組
織培養プレートに播種し(40,000細胞/ウェル)、37℃で終夜インキュベートし
た。翌日、培養培地を除去し、細胞をB細胞上清(の希釈物)と共に37℃で1時間イン
キュベートした。次に、細胞をPBSTで洗浄し、1:1,000のヤギ抗マウスIgG
-HRP(Southern Biotechnology、#1030-05)と共に
37℃で1時間インキュベートした。その後、細胞をPBSTで6回洗浄し、抗hCD2
7免疫反応性を100μl TMB Stabilized Chromagen(In
vitrogen、cat.no.SB02)で可視化した。反応を100μl 0.5
M H2SO4で停止させ、吸光度を460および620nmで読んだ。
ーンを、以下の公開された手順(Steenbakkers et al.,1992,
J.Immunol.Meth.152:69-77、Steenbakkers et
al.,1994,Mol.Biol.Rep.19:125-34)に従って、ミニ
電気融合によって不死化した。具体的には、B細胞を106のSp2/0-Ag14骨髄
腫細胞と混合し、血清をDMEM F12培地で洗浄することによって除去した。細胞を
プロナーゼ溶液(Calbiochem、cat.no.4308070.536)で3
分間処理し、Electrofusion Isomolar Buffer(Eppe
ndorf、cat.no.53702)で洗浄した。50μL融合チャンバー中で、3
0秒、2MHz、400V/cmの交流電界、それに続く10μs、3kV/cmの方形
高電界パルス、および再び30秒、2MHz、400V/cmの交流電場によって、電気
融合を行った。
レートに蒔いた。融合後8または9日目に、ハイブリドーマ上清を上記のようにhCD2
7反応性に関してスクリーニングした。ハイブリドーマ上清を上記のように、CHO-K
1.mmCD27またはhCD27(A59T)を発現するCHO-K1細胞への結合に
ついてCell-ELISA実験で試験した。さらに、ハイブリドーマ上清と抗体hCD
27.15との交差競合を、均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用して調べた。
抗体hCD27.15は、国際公開第2012/004367号に記載されており、寄託
受託番号PTA-11008を有し、かつ配列番号3のVH領域および配列番号4のVL
領域を有するATCCに寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体である。(国
際公開第2012/004367号の配列番号を参照)。このアッセイでは、0.6nM
ビオチン化hCD27.15を1.2nM rhCD27-Fc(R&D system
s、382-CD-100)、1.33nMストレプトアビジン-K(アクセプター)、
および1.25nM抗ヒトFc-D2(ドナー)と共にインキュベートした。上清の段階
希釈物を添加した。hCD27.15との交差競合は、ドナーからアクセプターへのエネ
ルギー移動を低下させ、デルタFとして表される((比665/615試料-比665/
615バックグラウンド)/比665/615バックグラウンド、ここでバックグラウン
ドは、rhCD27-Fcを添加しないことによって決定される)。蛍光を615および
665nMでVictor2分光光度計(PerkinElmer)で測定した。
して試験した。hCD27-pcDNAおよびNF-κB-ルシフェラーゼレポーター構
築物で同時トランスフェクトしたHEK293T細胞をハイブリドーマ上清の段階希釈物
に24時間暴露した。ルシフェラーゼ活性をSteady Lite Plus Hig
h Sensitivity Luminescence Reporter Gene
Assayシステム(PerkinElmer、6016757)およびVictor
分光光度計(PerkinElmer)を使用して測定した。
た。限界希釈上清をCHO-K1.hCD27への結合に関してスクリーニングした後、
クローンを凍結および保存に関して選択した。上記のように、CHO-K1.hCD27
への結合、hCD27.15との交差競合、およびNF-κBの刺激に関する限界希釈上
清のさらなる分析は、無血清抗体産生に関する16のハイブリドーマの選択を可能にした
。
安定なハイブリドーマを無血清培地中で7日間培養し、上清を収集した。抗体を、製造
者の指示に従って、Mab Select SuRe Prot A樹脂(GE Hea
lthcare 17-5438)との混合およびポリプレップクロマトグラフィーカラ
ム(BioRad731-1550)からの溶出によって精製した。次に、抗体を、Ze
ba Spin Desalting Columns(Life Technolog
ies 89889)を使用して脱塩し、pH7.4のPBS(Gibco)中で再緩衝
し、分光光度法を使用して定量した。
HO-K1.hCD27およびCHO-K1.mmCD27に結合する能力を、Cell
-ELISAによって決定した。それらがHTRFアッセイによってhCD27.15と
の交差競合を示したかどうか、および、それらがNF-κBルシフェラーゼレポーターア
ッセイにおいてCD27シグナリングを誘導することができたかどうかも調査した。さら
に、抗体がナイーブヒトCD8+T細胞に対する刺激効果を有したどうかを以下のように
試験した。手付かずのナイーブCD8+T細胞をRosetteSepヒトCD8+T細
胞濃縮カクテル(StemCell 15063)およびFicoll勾配遠心分離を使
用してバフィーコートから単離し、続いて、本質的に製造者の指示に従って、BD IM
ag(商標)ヒトナイーブCD8+T細胞濃縮キット(BD cat number55
8569)を使用して、MACSに基づくネガティブ選択を行った。単離CD8+T細胞
を抗CD8抗体および抗CD45RA抗体を使用してフローサイトメトリーによって純度
およびナイーブ性に関して確認した。次に、それらを1.5×105細胞/ウェルの濃度
で96ウェルプレートに播種した。細胞を、精製された抗体の段階希釈物の存在下0.1
25μg/mlの最終濃度での可溶性抗CD3 mAb(OKT-3)および1.0μg
/mlの最終濃度での抗CD28mAb(Sanquin、clone15E8)で刺激
した。4日後、細胞の生存率をヨウ化プロピジウム(PI)を使用して決定し、活性化細
胞の数をフローサイトメトリーによって決定した。
めに選択した。抗体hCD27.131A(または「マウス親131A」)は、配列番号
7のVH領域および配列番号8のVL領域を有するマウスIgG1抗体である。
の親和性
以前に、アゴニストhCD27.15抗体を国際公開第2012/004367号に記
載されているように単離した。hCD27.15をヒト化して、hCD27.15-6B
(同一のCDR領域を有する国際公開第2012/004367号からのhCD27.1
5のヒト化バージョン、配列番号24および25)およびキメラhCD27.15-c4
(マウスhCD27.15可変領域およびヒトIgG4定常領域、配列番号22および2
3)を産生した。それぞれ図1および2に示されるように、hCD27.15抗体のこれ
らのバージョンは、hCD27において頻繁に生じるSNP(A59T)に結合せず、か
つカニクイザルCD27(本明細書でMmCD27またはマカカ・ムラッタCD27とも
称される)に結合しない。対照的に、抗体hCD27.131Aは、hCD27(A59
T)において頻繁に発生するSNPおよびカニクイザルCD27の両方に結合するように
特異的に選択された。
本明細書に記載の方法を使用してマウスhCD27.131A抗体をヒト化した。マウ
スhCD27.131A抗体から、以下のヒト化可変重鎖、131AVH6、131AV
H7、131AVH8、131AVH9(配列番号10~13)を構築し、以下のヒト化
可変軽鎖、131AVL6、131AVL7、131AVL8、131AVL9(配列番
号15~18)を構築した。ヒトIgG1、IgG2またはIgG4定常領域のいずれか
を有する抗体131AVH6VL6、131AVH6VL7、131AVH6VL8、1
31AVH7VL6、131AVH7VL7、131AVH7VL8、131AVH8V
L6、131AVH8VL7、131AVH8VL8、および131AVH9VL9を調
製した。
131AVH6VL6-hIgG1および131AVH6VL6-hIgG2抗体を、
CHO-EXP1細胞またはHEK293EXP1細胞において発現させた。1F5 h
IgG1(または「1F5」、または「1F5IgG1」は、米国特許第2011/02
74685号における1F5の可変領域を有する)をHEK293EXP1細胞において
発現させた。精製された抗体を、細胞に基づくELISAフォーマットを使用して、ヒト
CD27発現CHOK1細胞、ヒトCD27 A59T発現CHOK1細胞への結合、お
よびアカゲザルCD27発現CHOK1細胞への交差反応性に関してアッセイした。ヒト
CD27発現CHOK1細胞、ヒトCD27 A59T発現CHOK1細胞、およびアカ
ゲザルCD27発現CHOK1細胞を、50μlのDMEM/F12、10%BCSおよ
びゲンタマイシン(CHO-K1培地)において96ウェル組織培養プレートに蒔いた。
細胞を、アッセイの2日前に2×104細胞/ウェルでまたはアッセイの1日前に4×1
04細胞/ウェルでのいずれかで蒔いた。培地をアッセイの前にウェルから除去し、続い
て10μg/mLの出発濃度および8ステップ1:4段階希釈での100μLの新鮮な培
養培地におけるmAbのインキュベーションを行った。抗体を室温で30~60分間イン
キュベートし、Biotek EL405x Select CWプレートウォッシャー
上で細胞ELISA洗浄プロトコールを使用してPBS/0.05% Tween20で
3回洗浄した。50マイクロリットルの検出抗体(HRPコンジュゲートヤギ抗ヒトIg
G(Jackson、cat#109-036-098))をCHO-K1培地中1:5
000希釈で添加し、室温で30~60分間インキュベートした。アッセイプレートを上
記のように洗浄し、TMBで発色させ、TMB停止溶液(KPL cat#50-85-
06)または0.1Nリン酸で停止させた。プレートを450nm/650nmでMol
ecular Devices VersaMaxプレートリーダー上で読んだ。滴定曲
線を使用して、最大半量有効濃度(EC50)を決定した。
、BD Biosciences、カタログ番号367863)中にPalo Alto
献血者プログラムの一部として回収した。アカゲザルからの血液をBioreclama
tionでK2-EDTAを含有するチューブ(BDバキュテナー、BD Biosci
ences、カタログ番号367863)に回収し、穏やかに反転させ、4℃で保存し、
4℃で終夜Merck Research Laboratories、Palo Al
to、CAに輸送した。受領時に、血液に溶解または凝固の明らかな徴候がないことを視
覚的に確認した。100マイクロリットルの血液を、暗所において4℃で30分間、表現
型抗体および試験抗体または対照抗体の示された濃度とのカクテルと共に96ウェルブロ
ック(Costar、カタログ番号3960)中でインキュベートした。次いで、赤血球
(RBC)を5分間の1.7mLのAmmonium-Chloride-Potass
ium赤血球溶解溶液(Life Technologies、カタログ番号A1049
2-01)でのインキュベーションによって溶解させた。溶解ステップを2mlのACK
溶解溶液、次いで、再び300mlのACK溶解溶液でもう一度繰り返した。次いで、細
胞を1.7mlのリン酸緩衝食塩水(PBS)(Hyclone、カタログ番号SH30
028.02)を添加した後に洗浄した。次いで、細胞を0.1μLのFixable
Viability Dye eFluor506(eBioscience、カタログ
番号65-0866-18)を含有する100μLのPBSに再懸濁し、暗所で4℃にて
30分間インキュベートした。標識細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Hyclo
ne、カタログ番号SH30028.02)中に2%ウシ胎仔血清(SAFC、カタログ
番号12103C)および2mM EDTA(Life technologies、カ
タログ番号15575-038)を含有する2mLの染色緩衝液(SB)に再懸濁するこ
とによって洗浄し、続いて1300rpmで5分間遠心分離した。記載されているように
SBを用いて洗浄ステップを繰り返し、次いで、PBS中の1%パラホルムアルデヒド(
Electron Microscopy Sciences、カタログ番号15710
)での暗所で4℃、15分間のインキュベーションによって固定した。SBにおける最後
の洗浄後、試料をハイスループットサンプラーを使用してLSR-Fortessaフロ
ーサイトメーター(BD Biosciences)において取得し、FlowJoソフ
トウェア(Tree Star Inc)によってデータを分析した。
ー)上の細胞表面ヒトCD27への結合に関するEC50は、1F5-hIgG1と比較
して131AVH6VL6-hIgG1に関して約4倍低かった(表3)。
1細胞またはHEK293EXP1細胞において発現させた。精製された抗体を細胞に基
づくELISAフォーマットを使用してヒトCD27発現CHOK1細胞への結合に関し
てアッセイした。ヒトCD27発現CHOK1細胞を、50μlのDMEM/F12、1
0%BCS(仔ウシ血清)(CHO-K1培地)において96ウェル組織培養プレートに
蒔いた。細胞をアッセイの2日前に2×104細胞/ウェルでまたはアッセイの1日前に
4×104細胞/ウェルでのいずれかで蒔いた。培地をアッセイの前にウェルから除去し
、続いて10μg/mLの開始濃度および8ステップ1:5段階希釈(hIgG4抗体)
または50μg/mLの開始濃度でおよび8ステップ1:5段階希釈(hIgG1抗体)
での100μLの新鮮な培養培地におけるmAbのインキュベーションを行った。抗体を
室温で30~60分間インキュベートし、Biotek EL405x Select
CWプレートウォッシャー上で細胞ELISA洗浄プロトコールを使用してPBS/0.
05% Tween20で3回洗浄した。50マイクロリットルの検出抗体(HRPコン
ジュゲートヤギ抗ヒトIgG(Southern Biotech、Cat#2014-
05))をCHO-K1培地中1:2000希釈で添加し、室温で30~60分間インキ
ュベートした。アッセイプレートを上記のように洗浄し、TMBで発色させ、TMB停止
溶液(KPL cat#50-85-06)または0.1Nリン酸で停止させた。プレー
トを450nm/650nmでMolecular Devices SpectraM
ax Plus 384プレートリーダー上で読んだ。滴定曲線を使用して、最大半量有
効濃度(EC50)を決定した。
スフェクトCHO細胞上の細胞表面ヒトCD27への結合に関するEC50(cELIS
A)が131AVH6VL6-hIgG1に関するEC50の2倍以内を有した一方(表
4)、1F5-hIgG1に関するEC50は、131AVH6VL6-hIgG1と比
較して約4倍高かった(表3)。
得、末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll-Plaque Plus(GE He
althcare、#17-1440-03)を使用して密度遠心分離によって単離した
。次いで、PBMC画分中の残りの赤血球(RBC)を2mLのAmmonium-Ch
loride-Potassium(ACK)赤血球溶解溶液(Life Techno
logies、#A10492-01)での室温で5分間のインキュベーションによって
溶解し、次いで、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の2%ウシ胎仔血清(SAFC、#12
103C)および2mM EDTA(Life technologies、#1557
5-038)を含有する10mLの染色緩衝液(SB)(Hyclone、#SH300
28.02)中で洗浄し、続いて300gで5分間遠心分離した。次いで、細胞をVic
ell自動細胞計数器(Beckman Coulter#383556)を使用して計
数し、ウェルあたり2×105細胞をU底96ウェルプレートに分配した。次いで、細胞
を0.1μLのFixable Viability Dye eFluor506(e
Bioscience、#65-0866-18)を含有する100μLのPBSに再懸
濁し、暗所で4℃にて30分間インキュベートした。標識細胞を150μlの染色緩衝液
(SB)に再懸濁することによって洗浄し、続いて300gで5分間遠心分離した。次い
で、細胞を様々な濃度での一次抗CD27抗体を含有する100μlのSBに再懸濁し、
暗所で4℃で30分間インキュベートし、続いて前述のように洗浄および遠心分離ステッ
プを行った。次に、細胞を、ヒト化抗CD27クローンを検出するために二次マウス抗ヒ
トIgG1抗体PEコンジュゲート(Southern biotech#HP6001
)、または親マウス抗CD27抗体を検出するためにロバ抗マウスAlexa555(T
hermofisher#A-31570)で染色した。細胞を暗所で4℃で30分間イ
ンキュベートし、続いて洗浄および遠心分離ステップを行った。次に、細胞を表面マーカ
ーに関する表現型抗体のカクテル(CD3、CD4、CD8、CD11b)で染色し、暗
所で4℃で30分間インキュベートし、続いて洗浄および遠心分離ステップを行った。最
後に、細胞を100μlのBD Cytofix(BD biosciences#55
4655)での暗所で4℃で10分間のインキュベーションによって固定し、続いて洗浄
および遠心分離ステップを行った。試料をハイスループットサンプラーを使用してLSR
-Fortessaフローサイトメーター(BD Biosciences)において取
得し、FlowJoソフトウェア(Tree Star Inc)によってデータを分析
した。
に関するEC50に匹敵する(10%以内)またはそれより低い初代T細胞(フローサイ
トメトリー)への結合に関するEC50を有した一方(表5)、1F5-hIgG1に関
するEC50は、131AVH6VL6-hIgG1と比較して約5倍高かった(表3)
。
定
抗ヒトCD27抗体131AVH6VL6-hIgG1および131AVH6VL6-
hIgG2の動態学的結合活性を、Biacore T200システム(Biacore
、GE Healthcare、Piscataway、NJ)を使用して表面プラズモ
ン共鳴によって測定した。約400RUのヒトCD27-Fc融合タンパク質、約200
0RUのヒトCD27 A59T-Fc融合タンパク質または約300RUのアカゲザル
(rhesus macaque)CD27-Fc融合タンパク質を、アミンカップリン
グ化学を介してSeries S CM5センサーチップ、カタログ番号BR-1005
-30上に固定化した。HBS-EP+緩衝液(BR-1006-69)を50μL/m
inの流速でランニング緩衝液として使用した。4.1nM~400nMの範囲の様々な
濃度の131AVH6VL6-hIgG1および131AVH6VL6-hIgG2を抗
原表面上に注入した。抗体注射は180秒間続き、注射後、解離を900秒間モニターし
た。各注入サイクル後、抗原表面を3M MgCl2の30秒間の注入で再生した。
ラムを「二重参照」し、会合(ka)および解離(kd)の速度定数、ならびに平衡解離
定数KDを分析するために使用した。生じたデータセットに、Biacore T200
評価ソフトウェア(バージョン2.0)を使用して1:1のLangmuir Bind
ing Modelを適合させた。表6は、ヒトCD27-Fc融合タンパク質、ヒトC
D27 A59T-Fc融合タンパク質およびアカゲザルCD27-Fc融合タンパク質
に対する抗ヒトCD27抗体の親和性を要約する。
Piscataway、NJ)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)実験を行って、
His9Gタグ付きヒトおよびカニクイザルCD27組換えタンパク質(配列番号69と
して開示された「His9G」)(HEK293細胞の院内の一過性プラスミドトランス
フェクション)に対するヒト化抗CD27.131A hIgG1およびhIgG4変異
体の動態学的結合活性を決定した。Series S CM5センサーチップ(GE/B
iacore、Cat#BR-1005-30)の表面を製造者のプロトコールに従って
マウス抗ヒトIgG(Fc)抗体(Human Antibody Captureキッ
ト、GE/Biacore、Cat#BR-1008-39)のアミンカップリングによ
って調製し、約9000RUの固定化抗体を産生した。アッセイをろ過および脱気したH
BS-EP+ランニング緩衝液、pH7.4(GE/Biacore、Cat#1006
-69)中、25℃で行った。抗CD27.131Aキメラおよび変異体を10μL/分
の流速で120秒間、6.6nM(1μg/ml)で捕捉した。抗ヒトFc抗体で修飾さ
れているがCD27抗体を欠いているフローセルスポットを参照として使用した。His
9Gタグ付きヒトまたはカニクイザルCD27タンパク質(配列番号69として開示され
る「His9G」)の5点2倍希釈系列(3.13nM~50nM)を、30μL/分で
180秒間抗体表面上に注入し(会合段階)、続いて600秒間の緩衝液フロー(解離段
階)を行った。チップ表面を各注入サイクルの後、3M MgCl2の30秒間の注入で
再生した。
二重参照し、会合(ka)および解離(kd)の速度定数、ならびに平衡解離定数KDを
分析するために使用した。生じたデータセットに、Biacore 4000 BIAe
valuationソフトウェアバージョン1.0(GE/Biacore)を使用して
Langmuir1:1結合モデルを適合させた。表7は、ヒトおよびカニクイザルCD
27/Hisタンパク質に対するヒト化抗CD27.131A hIgG1およびhIg
G4変異体の親和性を要約する。
L6-hIgG1の抗腫瘍活性
マウスCD27遺伝子の細胞外ドメインをヒトCD27遺伝子の細胞外ドメインと交換
し、続いて1449 SNP分析が97.95%~98.99%のC57BL/6レシピ
エントゲノムを示すまでC56BL6/Jバックグラウンドへ戻し交配することによって
、マウス:B6.Cg-Cd27tm1(CD27)Jbo/Tacマウス(huCD2
7KIマウス)を作製した。平均体重20.3グラム(17.5~23.5グラムの範囲
)の約8~12週齢のメスhuCD27KIマウスを、Taconic Laborat
ory(Germantown、NY)で維持されているMerck繁殖コロニーから得
た。従来の飼料および水を自由に摂取させた。
手した。131AVH6VL6-hIgG1抗体および1F5-hIgG1を組換え細胞
株によって産生した。マウスIgG2aアイソタイプ対照(アイソタイプ対照)をハイブ
リドーマ細胞培養物から産生したが、感染性滑液嚢病ウイルスVP2-4-3_GVに特
異的であった。
異的であった。製剤は、以下の通り、アイソタイプ対照:20mM酢酸ナトリウム、9%
スクロース、pH5.5、131AVH6VL6-hIgG1:20mM酢酸ナトリウム
、9%スクロース、pH5.5、1F5-hIgG1:10mMリン酸ナトリウム+75
mM NaCl+3%スクロース、pH7.4であった。
る細胞株である。凍結ストックからのMC38細胞を、空気中5%CO2の雰囲気中で3
7℃で10%ウシ胎仔血清(Hyclone Cat.SH30088.03)を補充し
たDMEM培地(Cellgro Cat.10-013CV)中の単層培養物としてイ
ンビトロで維持した。1×106対数期およびサブコンフルエントなMC38細胞を、各
マウスの右後側腹部の100μL容量のDMEM基本培地に皮下(SC)注入した。マウ
スを最初に移植に使用されるであろう領域において、電子バリカンで剃毛した。
長さおよび幅を電子ノギスを使用して測定し、腫瘍体積を、
式 体積(mm3)=0.5×長さ×幅2、ここで長さはより長い寸法である、
を使用して決定した。マウスの体重を定期的に量り、一般的な健康状態をモニターした。
処置前にマウスの体重を量り、個々のマウスからの腫瘍を測定した。偏りを防ぐために、
体重または腫瘍体積による異常値を取り除き、残りのマウスを同等の平均腫瘍サイズを有
する処置群に分配した。MC38腫瘍を有するマウスの平均腫瘍体積が移植後約5日で約
85mm3(範囲70~100mm3)に達したとき、投薬を開始した。動物に下記のよ
うに抗体を投与した。
解し、ぬれた氷に移した。凍結融解が繰り返されるのを避けるために、ストックの各バイ
アルを1回融解し、4℃で保存した。融解したら、抗体を1ヶ月以内に使用した。各投薬
前に、各抗体のストック溶液を適切な希釈剤中で公称濃度に希釈し直ちに投与した。投薬
溶液のアリコートをドライアイス中で急速凍結させ、分析まで-80℃で保存した。電気
化学発光検出とパターン化アレイの組合せである投薬溶液をマルチアレイ技術に基づくM
eso Scale Discovery(MSD(登録商標)、Rockville、
MD)プラットフォームを使用して評価した。
gの用量で、131AVH6VL6-hIgG1、1F5-hIgG1、またはアイソタ
イプ対照を、3~4日毎に合計7回の用量で腹腔内投与した。投薬後、動物をモニターし
続け、腫瘍体積を週に2回測定した。図4に示される結果によって実証されるように、1
31AVH6VL6-hIgG1に対する抗腫瘍応答は、1F5-hIgG1に対する抗
腫瘍応答よりも大きかった。
L6-hIgG1の抗腫瘍活性
マウス:平均体重21.21グラム(18.06~23.21グラムの範囲)の約10
~13週齢のメスB6.Cg-Cd27tm1(CD27)Jbo/Tac(huCD2
7KI)マウスをTaconic Laboratory(Germantown、NY
)で維持されている繁殖コロニーから得た。従来の飼料および水を自由に摂取させた。
した。131AVH6VL6-hIgG1および抗マウスPD-1マウスIgG1抗体(
muDX400)を組換え細胞株によって産生した。アイソタイプ対照は、伝染性滑液嚢
病ウイルスVP2-4-3_GVに特異的なマウスIgG2aであり、ハイブリドーマ細
胞培養物から産生した。
酢酸ナトリウム、9%スクロース、pH5.5中で製剤化した。
腫瘍細胞株である。凍結ストックからのMB49細胞を空気中5%CO2 の雰囲気中で
37℃で10%ウシ胎仔血清(Hyclone Cat.SH30088.03)を補充
したDMEM培地(Cellgro Cat.10-013CV)中の単層培養物として
インビトロで維持した。5×105対数期およびサブコンフルエントなMB49細胞を各
マウスの右後側腹部の100μL容量のDMEM基本培地に皮下(SC)注入した。マウ
スを最初に移植に使用されるであろう領域において、電子バリカンで剃毛した。
長さおよび幅を、電子ノギスを使用して測定し、腫瘍体積を、
式 体積(mm3)=0.5×長さ×幅2、ここで長さはより長い寸法である、
を使用して決定した。マウスの体重を定期的に量り、一般的な健康状態をモニターした。
処置前に、マウスの体重を量り個々のマウスからの腫瘍を測定した。偏りを防ぐために、
体重または腫瘍体積による異常値を取り除き、残りのマウスを同等の平均腫瘍サイズを有
する処置群に分配した。MB49腫瘍を有するマウスの平均腫瘍体積が移植後約7日で約
91.56mm3(範囲80.94~102.89mm3)に達したとき投薬を開始した
。動物に下記のように抗体を投与した。
解し、ぬれた氷に移した。凍結融解が繰り返されるのを避けるために、ストックの各バイ
アルを1回融解し、アリコートを1回の使用に十分な量にした。ポリプロピレン、低接着
性チューブをこの目的のために使用した。アリコートをドライアイス中で急速凍結し、-
80℃で保存した。各投薬前に、1つのアリコートを融解し、適切な希釈剤中で公称濃度
に希釈し、直ちに投与した。投薬溶液のアリコートをドライアイス中で急速凍結させ、分
析まで-80℃で保存した。投薬溶液を、電気化学発光検出とパターン化アレイの組合せ
であるマルチアレイ技術に基づくMeso Scale Discovery(MSD(
登録商標)、Rockville、MD)プラットフォームを使用して評価した。
L6-hIgG1、muDX400、131AVH6VL6-hIgG1+muDX40
0、またはアイソタイプ対照を、5mg/kgの用量で腹腔内投与した。131AVH6
VL6-hIgG1を3~4日毎に合計6回投与した。muDX400を毎週合計4回投
与した。投薬後、動物をモニターし続け、腫瘍体積を週に2回測定した。図5に示される
結果によって実証されるように、131AVH6VL6-hIgG1またはmuDX40
0単独に対して最小の抗腫瘍応答があったが、131AVH6VL6-hIgG1+mu
DX400での併用療法は、著しく増強された抗腫瘍有効性につながった。
細胞:NF-κB-ルシフェラーゼレポーター構築物(pNiFty2-Luc、In
vivogen)を含有するHEK293FTヒト胚腎臓細胞を、Zeocin薬剤選択
(293FT-NF-κB-ルシフェラーゼ細胞)を使用した安定なトランスフェクショ
ン法によって前もって産生した。
血清(Hyclone)、1×Pen/strep/グルタミン(Cellgro)、お
よび200μg/ml Zeocin(Life Technologies)を補充し
たDMEM+2mMグルタミン(Cellgro)中で増殖させた。
は293-EXPI細胞のいずれかにおける一過性発現によって産生した。1F5 Ig
G1を、293-EXPI細胞における一過性発現によって産生した。hCD27.15
-4B IgG4を、CHO細胞における安定発現によって産生した。全ての抗体を標準
的なプロテインA方法論によって精製した。
D27変異体p.Ala59Thr(「A59T」、対立遺伝子頻度0.2、配列参照r
s25680)、またはアカゲザル/カニクイザルCD27(配列参照XP_00110
4337.1/XP_005569963.1)に関するタンパク質をコードする全長c
DNAを、pCI-neo発現ベクターにクローニングした。CD27プラスミドを、L
ipofectamine 2000(Life Technologies)を使用し
て、293FT-NFκB-ルシフェラーゼ細胞に一過性にトランスフェクトした。フロ
ーサイトメトリーを使用して、全てのCD27構築物の表面発現を確認した。
細胞を細胞解離緩衝液(Millipore)またはTyrpLE Express(L
ife)で収集し、計数し、96ウェルの透明底ルミネッセンスプレート(Cornin
g)中にウェルあたり5,000~10,000細胞でOpti-MEM(Life T
echnologies)に再び蒔き、可溶性抗CD27抗体での刺激前に37℃で30
~180分間静置/接着させた。次いで、可溶性抗hCD27 hCD27.131A
IgG1またはhCD27.131A IgG4(最高用量10μg/ml)、1F5
IgG1(最高用量10μg/ml)およびhCD27.15-4B IgG4(最高用
量160μg/ml)抗体を、示されているように4倍または10倍希釈系列でトリプリ
ケートで細胞に添加し、細胞を37℃で16~20時間インキュベートした。
ョン後、細胞を、Bright-Glo(Promega)の添加前に、室温で5分間静
置した。次いで、プレートを光から保護し、室温で10分間インキュベートした後、ルミ
ノメーター/ルミネッセンスプレートリーダー(Molecular Device-L
JL BioSystemまたはEnvision system)上で分析した。抗体
での倍率変化値を、抗体を用いない条件に基づいて計算した。倍率変化値を使用して、G
raphPad Prismソフトウェア[モデル:制約を適用しない、log(アゴニ
スト)対応答-可変勾配(4つのパラメータ)]を使用して用量応答に非線形曲線フィッ
トを適用した。
H6VL6 huIgG1は、全てのアイソフォームにわたってNF-κB活性を誘導す
るための最も高い潜在性を示した(図6)。
27に対して匹敵する効力(それぞれ、平均EC50 2.22および4.72nM)、
およびアカゲザルCD27に対して約7倍強い効力(平均0.29nM)を示した(表8
)。対照的に、1F5 huIgG1は、可溶型では一貫しては活性ではなく、したがっ
て、EC50値は、1F5 huIgG1に関して計算することができなかった(図6)
。
する国際公開第2012/004367号からのhCD27.15のヒト化バージョン)
は、hCD27 WT発現細胞に対して一貫して活性を示したが、CD27 A59T発
現細胞またはアカゲザルCD27発現細胞に対しては活性を示さなかった。これは、hC
D27.15-4Bが、包括的に20%の頻度で存在するCD27のA59T対立遺伝子
に対して活性ではないことを示唆している。同じ傾向が親hCD27.15クローンに関
して見られた(データは示さず)。さらに、hCD27.15-4B IgG4 mAb
は、hCD27.131AVH6VL6-huIgG1と比較して、NF-κB活性の誘
導においてそれほど強力ではない。これらの実験では、hCD27.15-4B IgG
4は、160μg/mlの用量でさえもNF-κBシグナリングのプラトーを誘発せず、
したがって、EC50値は測定できない。表9は、より低い用量での活性の違いを例示す
るために、単一の2.5μg/ml濃度でのNF-κB活性化に関する倍率変化値を示す
。例えば、WT CD27発現細胞における2.5μg/mlでは、hCD27.131
A VH6VL6 huIgG1は、hCD27.15-4B IgG4と比較して(平
均倍率変化:2.52±0.45対1.82±0.38、対応のあるt検定p値:0.0
1)または1F5 huIgG1と比較して(倍率変化:1.34±0.29、p値:0
.001)、より高い効力を示す。全体として、これらのデータは、hCD27.131
A VH6VL6 huIgG1がWT CD27およびCD27のA59Tマイナー変
異体対立遺伝子ならびにアカゲザルCD27に対する明らかなNF-κBルシフェラーゼ
活性を示すことを示し、hCD27.131A VH6VL6 huIgG1がどのよう
に1F5 huIgG1と比較してより高い活性およびhCD27.15-4B IgG
4と比較してより強力な活性を示すかを例示している。
ゼ活性に関して試験した(図7)。全てのヒト化変異体は、1F5 IgG1よりも高い
活性を示した。キメラマウス-ヒトhCD27.131A抗体の直接比較は、NF-κB
ルシフェラーゼ活性に対するキメラhuIgG1またはhuIgG4フレームワークの類
似の活性化を示した(図7A)。全体として、全てのヒト化hCD27.131A hu
IgG1変異体は、互いに類似した挙動をし、1F5 huIgG1と比較して明らかに
高いNF-κBルシフェラーゼ活性を示した(10μg/mlメジアン倍率変化5.32
対2.23、図7A)。同様に、全てのヒト化hCD27.131A IgG4変異体は
、1F5 huIgG1と比較してより高い活性を示し(10μg/mlメジアン倍率変
化3.06対1.73)、より大きな活性範囲が個々の131A IgG4抗体間で観察
された(図7B)。
ヒト濃縮CD8+T細胞を、製造者の指示に従ってRosetteSepヒトCD8+
T細胞濃縮カクテル(StemCell Technologies、Vancouve
r、Canada)を使用してバフィーコートから得た。簡単に述べると、バフィーコー
トを抗体カクテルと共にインキュベートし、PBS+2%FBSで希釈し、次いで、浮遊
密度培地Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare、Unit
ed Kingdom)で遠心分離して、不要な細胞をRBCと共にペレット化した。次
いで、濃縮CD8+T細胞を血漿および密度培地界面から取り出し、徹底的に洗浄し、A
CK溶解緩衝液(Thermo Fisher、MA、USA)で溶解した。ナイーブC
D8+T細胞を、ヒトナイーブCD8+T細胞濃縮セット(BD Bioscience
s、CA、USA)を使用して試料をさらにプロセシングすることによって単離した。細
胞を新鮮なまま使用するか、または将来の実験に使用するために凍結した。
A,USA)、5%熱不活性化ヒト血清(Sigma、MO、USA)、50μM 2-
メルカプトエタノール(Sigma、MO、USA)、100U/mlペニシリンおよび
100μg/mlストレプトマイシン(Lonza、スイス)に7.5×105細胞/m
lで再懸濁した。1.5×105細胞を、37℃、5%CO2インキュベーター中で3日
間、平底96ウェルプレートにおいて、可溶性131AVH6VL6-hIgG1、1F
5-hIgG1、アイソタイプまたは抗CD3/抗CD28単独と共に、最適以下の用量
のαCD3(0.025~0.05μg/mlクローンOKT3、Biolegend、
CA、USA)およびαCD28(1μg/mlクローン15E8、Cell Scie
nces、MA、USA)の存在下で培養した。刺激に続いて、細胞をPBSで洗浄し、
次いで、4℃で30分間、固定可能な生存率色素(eBioscience、CA、US
A)で染色した。過剰な色素を洗浄により除去し、細胞をTruStain FcX(B
iolegend、CA、USA)で遮断した。次いで、細胞を、洗浄し1%パラホルム
アルデヒドで固定する前に、4℃で30分間、表現型抗体(FITCマウス抗ヒトCD6
9(クローンFN50、BD Biosciences、CA、USA)、PE/CF5
94マウス抗ヒトCD4(クローンL200、BD Biosciences、CA、U
SA)、PE/Cy7マウス抗ヒトCD25(クローンM-A251、BD Biosc
iences、CA、USA)およびPacific Blueマウス抗ヒトCD3(ク
ローンSP34-2、BD Biosciences、CA、USA)およびAPC/C
y7マウス抗ヒトCD8a(クローンRPA-T8、Biolegend、CA、USA
))と共にインキュベートした。T細胞の活性化を、表面マーカーCD25およびCD6
9に関して、BD LSRFortessa(商標)(BD Biosciences、
CA、USA)上のフローサイトメトリーによって測定した。CD8+T細胞活性化を、
CD25+CD69+である%CD8+T細胞によって測定する。
おいて活性を有した一方(アイソタイプ対照と比較して平均2.3倍の増加)、1F5-
hIgG1は、活性を示さなかった(図14)。
非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、および頭頸部癌(H&N)を有す
る患者からのヒト腫瘍標本を、州および連邦の規制に従って、商業的販売者から入手した
。
新鮮な腫瘍組織を手術部位で回収し、AQIX培地(AQIX、UK)中4℃、一晩で
、Merck Research Laboratories、Palo Alto、C
Aに輸送した。単一細胞をメスで細かく切断することによって腫瘍から解離させ、続いて
100mg/mLコラゲナーゼI型(Invitrogen、cat#17100-01
7)、および10,000U/mLのDNase I(Worthington Bio
chemical、cat#LS002060)と共に、10mLのDulbecco’
s Modified Eagle培地(DMEM)を含有する消化培地(Cellgr
o、cat#10-013-CV)中で37℃で30分のインキュベーションを行った。
消化された試料を数回上下にピペッティングし、70μMのストレーナーでろ過し、DM
EM完全培地で洗浄した。細胞生存率が30%未満の場合、Ficoll密度勾配分離を
行って生細胞を濃縮した。腫瘍消化からの混合細胞を、Ficoll-Paque Pl
us(GE Healthcare、Cat#17-1440-03)密度勾配遠心分離
に1000×gで20分間適用した。濃縮生細胞を培地Ficoll界面から回収し、ダ
ルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で2回洗浄した。
合計0.1×106/ウェルの腫瘍消化細胞を96ウェル丸底プレート中で培養し、指
示濃度の131AVH6VL6-hIgG1(CHO-EXPI細胞の一過性プラスミド
トランスフェクション-懸濁培養)、抗PD1(ペムブロリズマブ)、またはhCD27
.15-4BIgG4、IF5-hIgG1、またはアイソタイプ(抗PCSK9、Ig
G1およびIgG4)の存在下で、10ng/mlの可溶性抗CD3(BioLegen
d、クローンOKT3、cat#371304)で刺激した。上清を6日目に集め、そし
てIFNγをヒトIFNγ組織培養キット(MSD、cat#K151AEB)を使用し
て測定した。
1AVH6VL6-hIgG1が腫瘍浸潤メモリーT細胞における共刺激効果を有するだ
ろうと仮定した。131AVH6VL6-hIgG1がヒト腫瘍免疫抑制環境においてT
細胞を活性化する能力を評価するために、我々は、実験のためのヒト腫瘍消化からの混合
細胞集団を使用した。131AVH6VL6-hIgG1の0.1、1、10、および2
0μg/mlを、10ng/mlの抗CD3の存在下で6日間、単一消化腫瘍組織細胞培
養物に添加した。IFNγを6日上清において測定した。20の腫瘍からの結果を図8に
示す。131AVH6VL6-hIgG1は、10および20μg/mlで統計的に有意
な変化により(それぞれ、p<0.001およびp<0.01)、ヒト腫瘍TILの抗C
D3誘導IFNγ産生を用量依存的に増強した。131AVH6VL6-hIgG1を、
13の腫瘍からのTIL IFNγ産生アッセイにおいて、他の2つの抗CD27 mA
b、h27.15-4BIgG4およびIF5-IgG1と比較することによっても研究
した(図9)。131AVH6VL6-hIgG1は、抗CD3誘導IFNγ産生の統計
的に有意な増加を示す唯一のmAbであった(p<0.05)。
いくつかの抗hCD27抗体が一連のhCD27アラニンミュータントに結合する能力
を、CHO-K1細胞、一過性にトランスフェクトされたpCI-neo空ベクター、p
CI-neo.hCD27およびいくつかのpCI-neo.CD27Alaミュータン
ト構築物を使用して決定した。トランスフェクションを、製造者の指示に従って、両方と
もOPTI-MEMI(Gibco、cat.no.31985)で希釈した、ウェルあ
たり4μgのプラスミドDNAおよび10μlのLipofectamine 2000
試薬(Invitrogen、11668-019)を用いて6ウェルプレートにおいて
行った。
ュベートした後、それらをDPBSで1回洗浄し、400μlの無酵素細胞解離溶液(G
ibco、13151-014)で剥離し、800μl氷冷MACS緩衝液(Milte
nyi Biotec、130-091-221)に回収した。剥離した細胞を、96ウ
ェル丸底ウェルプレートに約1.2×105細胞/ウェルで移した。細胞をスピンダウン
し、上清を捨て細胞を残存容量に再懸濁した後、一次抗体を添加し4℃で30分間インキ
ュベートした。細胞をDPBS/BSA1%で3回洗浄し、続いて遠心分離し、上清を捨
て残存容量に再懸濁した。一次抗体の結合を、ヤギ抗マウスIgG-FITC(BD B
ioscience、349031、2μl/ウェル)またはヤギ抗ヒトIgG-FIT
C(γ鎖特異的)(Southern Biotech、2040-02、2μl/ウェ
ル)で4℃で30分間染色することによって検出した。1回洗浄した後、抗体結合を、デ
ータ分析のためにHTSプレートリーダー(FACS Canto II)およびFlo
wJoソフトウェアを使用して検出した。デブリ、死細胞およびダブレットを分析から除
外した。結合を、100%に設定されたhCD27への抗体結合に対するFITCシグナ
ルの幾何平均として表した。
、濃い網掛けで示されているように、hCD27へのマウスhCD27.131Aの結合
が失われる。hCD27.131Aは、hCD27.15、1A4、および1F5IgG
1とは別個の結合プロファイルを示す。
エピトープマッピング
複合体形成および精製
CD27/131AVH6VL6Fab複合体を、それぞれ、2:1 06AOV(C
D27)および01APN(Fab)のモル比で4℃で48時間インキュベートすること
によって形成した。次いで、反応混合物をSuperdex 200 HiLoad 1
6/600(120mL)カラムにロードし、画分をSEC-UPLC分析に基づいてプ
ールした。次いで、複合体プールを25mMトリス、100mM NaCl、pH8.0
に対して透析した。透析した材料を遠心分離し、22μmシリンジフィルタでろ過した。
結晶化のための試料を、25mMトリスpH=8.0および100mM塩化ナトリウム
からなる緩衝液中の25μLアリコートのCD27-Fab複合体に6.25μLの40
mM塩化カドミウムストックを添加することによって調製した。最終試料タンパク質濃度
は、12.6mg/mlであり、塩化カドミウム濃度は、8.0mMであった。試料を設
定前に室温で約1時間保持した。
z 4.96チップ(Fluidigm)および市販のスクリーンを使用して行った。チ
ップを室温で設定し、続いて18℃に保持した。以下の条件を蒸気拡散システムへの変換
のために選択した。
9)
条件:0.1Mイミダゾール pH=8.0+40%v/v PEG 400
スクリーン:Jena Bioscience Classic HTS1(Cat#
CS-201L)
条件:0.1MトリスpH=8.5+30%v/v PEG3000+0.2M硫酸リ
チウム
X線回折研究用の結晶を、シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して製造した。10
0mMトリスpH8.0~8.5およびPEG400 30~50%v/vからなるプレ
ートウェル条件を、Formulator(Formulatrix)を使用して分配し
た。等容量のウェルおよびタンパク質(0.22μL+0.22μL)からなる液滴を、
Oryx4(Douglas Instruments)を使用して室温で分配し、続い
て18℃に保った。結晶を1ヶ月の期間にわたって成長させた。
衝液中で調製したシードストックを添加することによっても産生した。0.30μLタン
パク質+0.20μLウェル+0.1μLシードストックからなる液滴を、Oryx4(
Douglas Instruments)を使用して室温で分配し、続いて18℃に保
った。結晶を1ヶ月の期間にわたって成長させた。
結晶化トレイル#4482液滴F1からの結晶を、0.3mmメッシュのLithol
oop(Molecular Dimensions Ltd、Suffold、UK)
で結晶化液滴から収穫し、液体窒素中でクライオ凍結した。データ収集をArgonne
National Laboratory(ANL、Lemont、IL)でのInd
ustrial Macromolecular Crystallography A
ssociation(IMCA)のビームライン、Advanced Photon
Source(APS)のセクター17で行った。
wil、Switzerland)を使用して1.0Åの波長で回収した。データを、索
引付けおよび統合のためのXDS、スケーリングのためのAIMLESS、データ分析の
ためのPOINTLESS、および異方性回折限界を適用するためのSTARANISO
を呼び出すautoPROC自動プロセシングソフトウェアを使用してプロセシングした
。結晶ユニット格子パラメータは、a=114.20、b=126.10、c=131.
600、α=90°、β=90°、γ=90°、空間群C222(1)である。
構造をMOLREPプログラムを使用して分子置換によって解明した。PDBエントリ
ー2XTJおよび5TLSを、それぞれ、Fabおよび抗原に関する探索プローブとして
使用した。デフォルトパラメータを使用して、VH+VL領域を最初に位置づけ(Rf/
シグマ=7.91、TF/シグマ=10.83)、次いで、変換のための固定入力モデル
として可変領域を使用して、CH1+CL断片(Rf/シグマ=11.56、TF/シグ
マ=23.70)を位置づけた。しかしながら、この段階では、抗原は、明確に配置する
ことはできなかった(最良の「溶液」Rf=4.73、Tf/シグマ=3.77)。次い
で、モデルをautoBUSTERソフトウェアを使用して洗練した。Rfreeおよび
Rworkの値は高い(それぞれ、41.4%および38.4%)が、電子密度マップは
、プローブとして使用されるFabと最終構造との間のほとんどの配列置換および挿入ま
たは欠失との一貫性を示した。これらは、プログラムCOOTを使用して修正した。得ら
れた構造を、autoBUSTERを用いて、それぞれ、34.3%および30.8%の
RfreeおよびRworkに再び洗練した。分子置換を、このモデルを固定座標として
使用して再び試み、これは、並進関数に関する明確な解をもたらした(TF/sigma
=17.67)。再構築と洗練の追加ステップにより、RfreeおよびRworkの最
終値は、それぞれ、22.4%と20.0%になった。最終モデルは、CD27残基6~
88および94~100、Fab軽鎖残基1~212、Fab重鎖残基1~131および
137~217、6カドミウムカチオン、1つのPEG400分子および288の水を含
有する。規則正しいグリコシル化部位は、見出されなかった。
ている。パラトープは、各軽鎖および重鎖からの3つ全ての相補性決定領域(CDR)を
伴う。しかしながら、エピトープは、1番目のシステインリッチドメイン(CRD)に限
定されている。N末端付近のセグメント、残基8~11および残基17に加えて、全ての
接触は、残基34~38で行われる(図11および12を参照されたい)。抗原-抗体複
合体の形成時に埋められた表面の総量は、それぞれ、679Å2および616Å2のCD
27およびFab溶媒接近可能表面である(図11を参照されたい)。
hCD27を安定的に発現するCHO-K1細胞を、96ウェルプレート(Nunc、
167008)に4×104細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内37℃およ
び5%CO2でインキュベートした。抗hCD27抗体の段階希釈物を、37℃および5
%CO2で2時間結合させておいた。次に、第二抗hCD27抗体を固定された濃度で添
加し、37℃および5%CO2で1時間インキュベートした。ELx405BioTEK
洗浄機を使用して、細胞をDPBS/0.05% Tween中で3回洗浄した。固定さ
れた濃度で添加した抗hCD27抗体の結合を、ヤギ抗ヒトIgG-HRP(Jacks
on Immuno Research、109-035-088、1:1000希釈)
またはヤギ抗マウスIgG-HRP(Southern Biotech、1030-0
5、1:5000希釈)のいずれかを添加することによって検出した。プレートを37℃
および5%CO2で1時間インキュベートし、上記のように3回洗浄した。TMB安定化
クロモゲン(Invitrogen、SB02)を添加し、細胞を室温で約10分間イン
キュベートした。反応を等容量の0.5M H2SO4を添加することによって停止させ
た。最後に、iEMS Reader MF(Labsystems)またはEnvis
ionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して、460および620
nmの吸光度を測定した。
関して1F5IgG1と交差競合することができるかどうかを決定するために、競合細胞
に基づくELISAを行った。1F5IgG1の段階希釈物をCHO-K1細胞上に発現
されたhCD27に結合させておいた。次に、マウスhCD27.131Aまたはマウス
hCD27.15の結合を検出した。逆の実験も行い、ここで、マウスhCD27.13
1AまたはマウスhCD27.15の段階希釈物を結合させておき、続いて1F5IgG
1の結合を検出した。図13に示されるように、マウスhCD27.131Aは、1F5
IgG1の結合を妨害せず、これは、これら2つの抗体がhCD27上の別個のエピトー
プに結合することを示している。マウスhCD27.15に関しても類似のデータが得ら
れ、これは、hCD27への結合に関して1F5IgG1と競合しないことが示された。
1F5IgG1を最初に結合させておいた場合にのみ、マウスhCD27.15の結合の
中程度の喪失が高濃度で観察された。
837号および米国仮出願第62/546,214号の優先権を主張する。本明細書にお
いて引用された全ての参考文献は、個々の刊行物、データベースエントリー(例えば、G
enbank配列またはGeneIDエントリー)、特許出願、または特許が具体的かつ
個別に参考によって組み込まれていると示されているのと同じ程度まで参照によって組み
込まれている。参照による組込みのこの陳述は、出願人により、37C.F.R.§1.
57(b)(1)に従って、たとえそのような引用が参照による組込みの専用の陳述に直
接隣接していないとしても、それぞれ37C.F.R.§1.57(b)(2)に従って
明確に同定されている、各全ての個々の刊行物、データベースエントリー(例えば、Ge
nbank配列またはGeneIDエントリー)、特許出願、または特許に関連づけるこ
とが意図されている。明細書中に参照による組込みの専用の陳述の包含があったとしても
、それは、参照による組込みのこの一般的な陳述を決して弱めるものではない。本明細書
での参考文献の引用は、その参考文献が関連する先行技術であることを自認することを意
図するものではなく、またこれらの刊行物または文書の内容または日付に関するいかなる
自認も構成しない。参照が本明細書で提供される定義と矛盾する特許請求された用語に関
する定義を提供する程度まで、本明細書で提供される定義は、特許請求された発明を解釈
するために使用されるべきである。
い。実際、本明細書に記載されたものに加えた本発明の様々な変更形態が前述の説明およ
び添付の図面から当業者には明らかになることになる。そのような変更形態は、添付の特
許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。
Claims (45)
- ヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
a.配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および
f.配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、抗体またはその抗原結合断片。 - a.X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
b.X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域CDR2、
c.X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
d.X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CD
R2、および
f.X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変領域CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。 - ヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
a.X1=Mである配列番号1のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3
つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、
b.X1=N、X2=T、X3=N、かつX4=Tである配列番号2のアミノ酸配列、
または前記配列と1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖
可変領域CDR2、
c.X1=Mである配列番号3のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3
つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、
d.X1=Mである配列番号4のアミノ酸配列、または前記配列と1つ、2つまたは3
つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.X1=D、かつX2=Tである配列番号5のアミノ酸配列、または前記配列と1つ
、2つまたは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、お
よび
f.X1=W、X2=N、かつX3=Sである配列番号6のアミノ酸配列、または前記
配列と1つ、2つまたは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域C
DR3
を含む、抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトCD27に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、
軽鎖免疫グロブリン可変領域、重鎖免疫グロブリン可変領域、または軽鎖免疫グロブリ
ン可変領域と重鎖免疫グロブリン可変領域の両方を含み、
a.配列番号7のアミノ酸配列、もしくは配列番号7と1つ、2つもしくは3つの保存
的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号8のアミノ酸
配列、もしくは配列番号8と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配
列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
b.配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列番号9と1つ、2つもしくは3つの保存
的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号14のアミノ
酸配列、もしくは配列番号14と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ
酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
c.配列番号32のアミノ酸配列、もしくは配列番号32と1つ、2つもしくは3つの
保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号33のア
ミノ酸配列、もしくは配列番号33と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるア
ミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
d.配列番号34のアミノ酸配列、もしくは配列番号34と1つ、2つもしくは3つの
保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号35のア
ミノ酸配列、もしくは配列番号35と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるア
ミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
e.配列番号39のアミノ酸配列、もしくは配列番号39と1つ、2つもしくは3つの
保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号40のア
ミノ酸配列、もしくは配列番号40と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるア
ミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
f.配列番号10~13、もしくは配列番号10~13の1つと1つ、2つもしくは3
つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列からなる群から選択される可変重鎖、および/ま
たは、配列番号15~18のいずれか1つ、もしくは配列番号15~18の1つと1つ、
2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるアミノ酸配列からなる群から選択される可変軽
鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
g.配列番号10のアミノ酸配列、もしくは配列番号10と1つ、2つもしくは3つの
保存的置換だけ異なるアミノ酸配列を含む可変重鎖、および/または、配列番号15のア
ミノ酸配列、もしくは配列番号15と1つ、2つもしくは3つの保存的置換だけ異なるア
ミノ酸配列を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
h.配列番号10~13のいずれか1つとの少なくとも90%の同一性を含む可変重鎖
、および/または、配列番号15~18のいずれか1つとの少なくとも90%の同一性を
含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片、
i.配列番号10~13のいずれか1つとの少なくとも90%の同一性を含む可変重鎖
、および/または、配列番号15~18のいずれか1つとの少なくとも90%の同一性を
含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合断片であって、任意の配列変異が前記抗体ま
たは抗原結合断片のフレームワーク領域において生じる、抗体またはその抗原結合断片、
j.配列番号10~13のいずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ
、7つ、8つ、9つもしくは10個のアミノ酸置換を含む可変重鎖、および/または、配
列番号15~18のいずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
8つ、9つもしくは10個のアミノ酸置換を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合
断片、および
k.配列番号10~13のいずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ
、7つ、8つ、9つもしくは10個のアミノ酸置換を含む可変重鎖、および/または、配
列番号15~18のいずれか1つに対して1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、
8つ、9つもしくは10個のアミノ酸置換を含む可変軽鎖を含む抗体またはその抗原結合
断片であって、ここで、前記アミノ酸置換が前記抗体または抗原結合断片のフレームワー
ク領域において生じる、抗体またはその抗原結合断片
からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。 - a.配列番号9のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号14のアミノ酸配列を含
む可変軽鎖、
b.配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号33のアミノ酸配列を
含む可変軽鎖、および
c.配列番号34のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号35のアミノ酸配列を
含む可変軽鎖
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン可変領域および重鎖免疫グロブリン可変
領域を含む、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - a.配列番号7のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号8のアミノ酸配列を含む
可変軽鎖、
b.配列番号39のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号40のアミノ酸配列を
含む可変軽鎖、
c.配列番号10~13からなる群から選択される可変重鎖および配列番号15~18
からなる群から選択される可変軽鎖、および
d.配列番号10のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号15のアミノ酸配列を
含む可変軽鎖
からなる群から選択される可変軽鎖領域および可変重鎖領域を含む、請求項4に記載の
抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の抗体または抗原結
合断片。 - 以下の特徴:
a)細胞ELISAアッセイにおいて100pM未満のEC50でヒトCD27に結合
する、
b)細胞ELISAアッセイにおいて150pM未満のEC50でヒトCD27(A5
9T)に結合する、および
c)細胞ELISAアッセイにおいて100pM未満のEC50でアカゲザルCD27
に結合する
の少なくとも1つを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合
断片。 - 以下の特徴:
a)表面プラズモン共鳴によって決定される約5~10nMの二価KD値でヒトCD2
7およびヒトCD27(A59T)に結合する、
b)細胞ELISAアッセイにおいて200pM未満のEC50でヒトCD27に結合
する、
c)細胞ELISAアッセイにおいて250pM未満のEC50でヒトCD27(A5
9T)に結合する、
d)細胞ELISAアッセイにおいて150pM未満のEC50でアカゲザルCD27
に結合する、
e)カニクイザルまたはアカゲザルCD27と交差反応する、
f)ヒトCD70へのヒトCD27の結合を遮断する、および
g)T細胞活性化を増加させる
の少なくとも1つを有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合
断片。 - 以下の特徴:
a)前記抗体またはその断片が可溶型である場合、5nM未満のEC50でヒトCD2
7発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する、
b)前記抗体またはその断片が可溶型である場合、10nM未満のEC50でヒトCD
27A59T発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する、
c)前記抗体またはその断片が可溶型である場合、1nM未満のEC50でアカゲザル
CD27発現細胞におけるNF-κB活性化を誘導する、
d)CD8+またはCD4+T細胞上でのヒトCD27への結合に関して0.5nM未
満のEC50を有する、
e)可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させる、および
f)ヒト腫瘍培養物中で抗CD3誘導IFNγ産生を増加させる
の少なくとも1つを有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原
結合断片。 - 配列番号10の可変重鎖と配列番号15の可変軽鎖とを含む、ヒトCD27に結合する
抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号10~12のいずれか1つの可変重鎖と、配列番号15~17のいずれか1つ
の可変軽鎖とを含むか、または配列番号13の可変重鎖と、配列番号18の可変軽鎖とを
含む、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。 - 配列番号10の可変重鎖と配列番号15の可変軽鎖とを含む抗体と同じヒトCD27の
エピトープと結合するか、または配列番号7の可変重鎖と配列番号8の可変軽鎖とを含む
抗体と同じヒトCD27のエピトープと結合する、抗体またはその抗原結合断片。 - 抗体またはその抗原結合断片であって、ヒトCD27に結合するとき、配列番号19の
Leu18、Asp34、Gln35、およびLys38からなる群から選択される少な
くとも1つの残基に結合する、抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトCD27に結合するとき、配列番号19のGln35およびLys38からなる群
から選択される少なくとも1つの残基に結合する、請求項14に記載の抗体またはその抗
原結合断片。 - 配列番号19のPro8、Glu9、His11、Lys17、His36およびAr
g37からなる群から選択される1つ以上の残基にさらに結合する、請求項14または1
5に記載の抗体または抗原結合断片。 - 配列番号19のGlu9、Lys17、His36およびArg37からなる群から選
択される1つ以上の残基にさらに結合する、請求項14または15に記載の抗体または抗
原結合断片。 - 配列番号19の残基Pro8、Glu9、His11、Lys17、Leu18、As
p34、Gln35、His36、Arg37およびLys38に結合する、請求項14
に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号19の残基Glu9、Lys17、Leu18、Asp34、Gln35、H
is36、Arg37およびLys38に結合する、請求項14に記載の抗体またはその
抗原結合断片。 - 可溶型においてCD8+T細胞活性化を増加させるか、またはヒト腫瘍培養物中で抗C
D3誘導IFNγ産生を増加させる、請求項11~19のいずれか一項に記載の抗体また
はその抗原結合断片。 - 2つの重鎖および2つの軽鎖を含むヒト化抗体であり、そしてIgGである、請求項1
~20のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。 - IgG1アイソタイプの抗体である、請求項1~21のいずれか一項に記載の抗体また
は抗原結合断片。 - IgG4アイソタイプの抗体である、請求項1~21のいずれか一項に記載の抗体また
は抗原結合断片。 - 前記抗体が配列番号30の重鎖定常ドメインを含む、請求項1~21のいずれか一項に
記載の抗体または抗原結合断片。 - 前記抗体が配列番号28の重鎖定常ドメインを含む、請求項1~20のいずれか一項に
記載の抗体または抗原結合断片。 - 2つの軽鎖および2つの重鎖からなるヒトCD27に結合する抗体であって、ここで、
各軽鎖が配列番号36からなり、そして各重鎖が配列番号37からなる、ヒトCD27に
結合する抗体。 - 抗体または抗原結合断片が、哺乳類細胞による発現に特徴的なグリコシル化パターンを
含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。 - 抗体または抗原結合断片が、CHO細胞による発現に特徴的なグリコシル化パターンを
含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片。 - 配列番号1~18、32~40、および44~45のいずれか1つのアミノ酸配列を含
む単離ポリペプチド。 - 請求項1~26に記載の抗体もしくは抗原結合断片のいずれか1つ、または請求項29
に記載のポリペプチドのいずれか1つをコードする単離核酸。 - 配列番号46もしくは配列番号47またはその両方を含む単離核酸。
- 請求項30または31に記載の単離核酸を含む発現ベクター。
- 請求項1~32のいずれか一項に記載の、抗体、結合断片、ポリペプチド、ポリヌクレ
オチドまたは発現ベクターを含む宿主細胞。 - 細菌細胞、ヒト細胞、哺乳類細胞、ピキア(Pichia)細胞、植物細胞、HEK2
93細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項33に記載の宿主細胞
。 - 請求項1~28のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片、および薬学的に許容
される担体または希釈剤を含む組成物。 - a.抗LAG3抗体またはその抗原結合断片、
b.抗TIGIT抗体またはその抗原結合断片、
c.抗VISTA抗体またはその抗原結合断片、
d.抗BTLA抗体またはその抗原結合断片、
e.抗TIM3抗体またはその抗原結合断片、
f.抗CTLA4抗体またはその抗原結合断片、
g.抗HVEM抗体またはその抗原結合断片、
h.抗CD70抗体またはその抗原結合断片、
i.抗OX40抗体またはその抗原結合断片、
j.抗CD28抗体またはその抗原結合断片、
k.抗PD1抗体またはその抗原結合断片、
l.抗PDL1抗体またはその抗原結合断片、
m.抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、
n.抗GITR抗体またはその抗原結合断片、
o.抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、
p.抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片、
q.抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、
r.抗ILT3抗体またはその抗原結合断片、
s.抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、
t.抗ILT5抗体またはその抗原結合断片、
u.抗4-1BB抗体またはその抗原結合断片、
v.抗NK2GA抗体またはその抗原結合断片、
w.抗NK2GC抗体またはその抗原結合断片、
x.抗NK2GE抗体またはその抗原結合断片、
y.抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、および
z.抗IL10抗体またはその抗原結合断片、
からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項35に記載の組成物。 - 前記抗PD1抗体またはその抗原結合断片が、ペムブロリズマブまたはその抗原結合断
片およびニボルマブまたはその抗原結合断片からなる群から選択される、請求項36に記
載の組成物。 - 抗体または抗原結合断片を産生する方法であって、
a.請求項1~28に記載の抗体または抗原結合断片のいずれか1つの重鎖および/ま
たは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、前記ポリヌクレオチドの発現
に都合よい条件下で培養し、そして
b.場合により前記宿主細胞および/または培養培地から前記抗体または抗原結合断片
を回収する、
ことを含む、方法。 - a.がんの処置、または
b.感染症もしくは感染性疾患の処置
における使用のための、請求項1~28のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断
片。 - 免疫細胞活性化を増加させる、がんを処置する、または、感染症もしくは感染性疾患を
処置するための医薬の製造のための、請求項1~28のいずれか一項に記載の抗体または
抗原結合断片の使用。 - ヒト対象におけるがんを処置する方法であって、場合によりさらなる治療薬または治療
手順と共同して、前記対象に請求項1~28のいずれか一項に記載の抗体もしくは抗原結
合断片、または請求項32に記載の発現ベクター、または請求項33および34のいずれ
か一項に記載の宿主細胞、または請求項35に記載の組成物の有効量を投与することを含
む、方法。 - ヒト対象における感染症または感染性疾患を処置する方法であって、場合によりさらな
る治療薬または治療手順と共同して、前記対象に請求項1~28のいずれか一項に記載の
抗体もしくは抗原結合断片、または請求項32に記載の発現ベクター、または請求項33
および34のいずれか一項に記載の宿主細胞、または請求項35に記載の組成物の有効量
を投与することを含む、方法。 - 前記さらなる治療薬が
a.抗LAG3抗体またはその抗原結合断片、
b.抗TIGIT抗体またはその抗原結合断片、
c.抗VISTA抗体またはその抗原結合断片、
d.抗BTLA抗体またはその抗原結合断片、
e.抗TIM3抗体またはその抗原結合断片、
f.抗CTLA4抗体またはその抗原結合断片、
g.抗HVEM抗体またはその抗原結合断片、
h.抗CD70抗体またはその抗原結合断片、
i.抗OX40抗体またはその抗原結合断片、
j.抗CD28抗体またはその抗原結合断片、
k.抗PD1抗体またはその抗原結合断片、
l.抗PDL1抗体またはその抗原結合断片、
m.抗PDL2抗体またはその抗原結合断片、
n.抗GITR抗体またはその抗原結合断片、
o.抗ICOS抗体またはその抗原結合断片、
p.抗SIRPα抗体またはその抗原結合断片、
q.抗ILT2抗体またはその抗原結合断片、
r.抗ILT3抗体またはその抗原結合断片、
s.抗ILT4抗体またはその抗原結合断片、
t.抗ILT5抗体またはその抗原結合断片、
u.抗4-1BB抗体またはその抗原結合断片、
v.抗NK2GA抗体またはその抗原結合断片、
w.抗NK2GC抗体またはその抗原結合断片、
x.抗NK2GE抗体またはその抗原結合断片、
y.抗TSLP抗体またはその抗原結合断片、
z.抗IL10抗体またはその抗原結合断片、
aa.STINGアゴニスト、
bb.CXCR2アンタゴニスト、および
cc.PARP阻害剤
からなる群から選択される、請求項41または42に記載の方法。 - 投与が、抗PD1抗体またはその抗原結合断片と共同している、請求項41または42
に記載の方法。 - 前記抗PD1抗体またはその抗原結合断片が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、または
それらの抗原結合断片である、請求項44に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662399837P | 2016-09-26 | 2016-09-26 | |
US62/399,837 | 2016-09-26 | ||
US201762546214P | 2017-08-16 | 2017-08-16 | |
US62/546,214 | 2017-08-16 | ||
JP2020062240A JP7002588B2 (ja) | 2016-09-26 | 2020-03-31 | 抗cd27抗体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020062240A Division JP7002588B2 (ja) | 2016-09-26 | 2020-03-31 | 抗cd27抗体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022046684A true JP2022046684A (ja) | 2022-03-23 |
Family
ID=60002145
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515807A Active JP6727425B2 (ja) | 2016-09-26 | 2017-09-25 | 抗cd27抗体 |
JP2020062240A Active JP7002588B2 (ja) | 2016-09-26 | 2020-03-31 | 抗cd27抗体 |
JP2021212448A Withdrawn JP2022046684A (ja) | 2016-09-26 | 2021-12-27 | 抗cd27抗体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019515807A Active JP6727425B2 (ja) | 2016-09-26 | 2017-09-25 | 抗cd27抗体 |
JP2020062240A Active JP7002588B2 (ja) | 2016-09-26 | 2020-03-31 | 抗cd27抗体 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20190300618A1 (ja) |
EP (1) | EP3515941A1 (ja) |
JP (3) | JP6727425B2 (ja) |
KR (2) | KR102237921B1 (ja) |
CN (2) | CN117924486A (ja) |
AR (1) | AR109715A1 (ja) |
AU (2) | AU2017331380C1 (ja) |
BR (1) | BR112019005726A8 (ja) |
CA (1) | CA3036573C (ja) |
CL (2) | CL2019000779A1 (ja) |
CO (1) | CO2019002671A2 (ja) |
CR (1) | CR20190140A (ja) |
DO (1) | DOP2019000077A (ja) |
EC (1) | ECSP19020740A (ja) |
GE (1) | GEP20217263B (ja) |
IL (1) | IL265434A (ja) |
JO (1) | JOP20190055A1 (ja) |
MA (1) | MA46272A (ja) |
MX (2) | MX2019003405A (ja) |
MY (1) | MY197866A (ja) |
NI (1) | NI201900024A (ja) |
PE (1) | PE20190737A1 (ja) |
PH (1) | PH12019500628A1 (ja) |
TN (1) | TN2019000075A1 (ja) |
TW (1) | TW201815824A (ja) |
WO (1) | WO2018058022A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
SG11201702723VA (en) | 2014-10-29 | 2017-05-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination therapy for cancer |
JOP20190055A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
WO2019055537A1 (en) * | 2017-09-13 | 2019-03-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | ANTI-CSF1R AND ANTI-PD -1 ANTIBODY POLYTHERAPY FOR PANCREATIC CANCER |
JP2021520201A (ja) * | 2018-04-04 | 2021-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗cd27抗体およびその使用 |
EP3774898A4 (en) * | 2018-04-13 | 2022-01-26 | Dingfu Biotarget Co., Ltd. | ANTI-CD27 ANTIBODIES AND THEIR USE |
AU2019256383A1 (en) | 2018-04-17 | 2020-11-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-CD27 and anti-PD-L1 antibodies and bispecific constructs |
WO2021087016A1 (en) * | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dosing regimen of anti-cd27 antibodies for treatment of cancer |
WO2021092482A1 (en) * | 2019-11-06 | 2021-05-14 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for transferrin receptor 1 targeting |
JP2024505600A (ja) | 2021-02-03 | 2024-02-06 | モーツァルト セラピューティクス, インコーポレイテッド | 結合剤およびそれを使用する方法 |
IL311141A (en) | 2021-09-06 | 2024-04-01 | Genmab As | Antibodies capable of binding to CD27, their variants and uses thereof |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
CN114014928B (zh) * | 2021-10-27 | 2023-05-12 | 南京安吉生物科技有限公司 | 抗hmmw抗体、包含该抗体的组合物、编码该抗体的核酸分子及其用途 |
WO2023218051A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015511965A (ja) * | 2012-03-15 | 2015-04-23 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | ヒト抗cd27抗体、方法、及び使用 |
JP6727425B2 (ja) * | 2016-09-26 | 2020-07-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗cd27抗体 |
Family Cites Families (188)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
DE3572982D1 (en) | 1984-03-06 | 1989-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
CA1319120C (en) | 1985-04-01 | 1993-06-15 | John Henry Kenten | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
ATE87659T1 (de) | 1986-09-02 | 1993-04-15 | Enzon Lab Inc | Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette. |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5229289A (en) | 1988-03-11 | 1993-07-20 | The Biomembrane Institute | Monoclonal antibodies and vaccine development directed to human cancer-associated antigens by immunization with animal and human and with synthetic carbohydrate-carrier conjugates |
EP0401384B1 (en) | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5420245A (en) | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
CA2111902A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-06-22 | Jack Beuford Campbell | Antitumor compositions and methods of treatment |
WO1994019357A1 (en) | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Farnesyl:protein transferase inhibitors as anticancer agents |
CA2118985A1 (en) | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
EP0763537A3 (en) | 1993-05-14 | 1997-10-22 | Genentech Inc | Non-peptides farnesyl transfer inhibitors |
US5602098A (en) | 1993-05-18 | 1997-02-11 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
WO1995008542A1 (fr) | 1993-09-22 | 1995-03-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de la farnesyl-transferase |
IL111235A (en) | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
US5719148A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5721236A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-24 | Schering Corporation | Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5661152A (en) | 1993-10-15 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
NZ275646A (en) | 1993-10-15 | 1998-02-26 | Schering Corp | Tricyclic sulphonamide derivatives and medicaments |
ATE210652T1 (de) | 1993-10-15 | 2001-12-15 | Schering Corp | Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen |
ATE200677T1 (de) | 1993-10-25 | 2001-05-15 | Parke Davis & Co | Substituierte tetra- und pentapeptid hemmstoffe der farnesyl protein transferase |
WO1995012572A1 (en) | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
JP3597863B2 (ja) | 1993-11-05 | 2004-12-08 | ワーナー−ランバート・コンパニー | タンパク質:ファルネシルトランスフェラーゼの置換されたジ‐およびトリペプチド阻害剤 |
US5484799A (en) | 1993-12-09 | 1996-01-16 | Abbott Laboratories | Antifungal dorrigocin derivatives |
WO1995024612A1 (de) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | International Business Machines Corporation | Verfahren und vorrichtung zur schnellen interpolation von zwischenwerten aus periodischen phasenverschobenen signalen und zur erkennung von defekten in einem drehkörper |
AU2122795A (en) | 1994-03-15 | 1995-10-03 | Eisai Co. Ltd. | Isoprenyl transferase inhibitors |
AU1615895A (en) | 1994-03-31 | 1995-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5523430A (en) | 1994-04-14 | 1996-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein farnesyl transferase inhibitors |
US5510510A (en) | 1994-05-10 | 1996-04-23 | Bristol-Meyers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5563255A (en) | 1994-05-31 | 1996-10-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
US5532210A (en) | 1994-06-08 | 1996-07-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | High temperature superconductor dielectric slow wave structures for accelerators and traveling wave tubes |
PL317580A1 (en) | 1994-06-10 | 1997-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel inhibitors of farnesil transferase, method of obtaining them and pharmaceutic compositions containing such inhibitors |
US5571792A (en) | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
WO1996005529A1 (en) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Micron Optics, Inc. | Temperature compensated fiber fabry-perot filters |
CA2155448A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
WO1996005168A1 (fr) | 1994-08-11 | 1996-02-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'amide substitue |
WO1996005169A1 (fr) | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide amique n,n-bisubstitue |
DE4429506B4 (de) | 1994-08-19 | 2007-09-13 | Degussa Gmbh | Verfahren zur Extraktion natürlicher Carotinoid-Farbstoffe |
DE4429653C2 (de) | 1994-08-20 | 1997-04-03 | Anton Dr More | Konverter und Verfahren zum Frischen von Metallschmelzen insbesondere von Roheisen zu Stahl |
KR100389754B1 (ko) | 1994-11-22 | 2003-10-17 | 코닌클리즈케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. | 반도체장치 |
WO1996017861A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Warner-Lambert Company | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
JPH11501337A (ja) | 1995-01-09 | 1999-02-02 | マグラ インターナショナル リミテッド | ラテックス表面における耐磨耗性イメージ印刷 |
CA2207252C (en) | 1995-01-12 | 2014-02-25 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2730492B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2730491B1 (fr) | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5700806A (en) | 1995-03-24 | 1997-12-23 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5684013A (en) | 1995-03-24 | 1997-11-04 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5891872A (en) | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
US5712280A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
MX9707561A (es) | 1995-04-07 | 1997-12-31 | Schering Corp | Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo. |
IL117798A (en) | 1995-04-07 | 2001-11-25 | Schering Plough Corp | Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5831115A (en) | 1995-04-21 | 1998-11-03 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase |
IL118101A0 (en) | 1995-05-03 | 1996-09-12 | Abbott Lab | Inhibitors of farnesyltransferase |
US5919780A (en) | 1995-06-16 | 1999-07-06 | Warner Lambert Company | Tricyclic inhibitors of protein farnesyltransferase |
FR2736641B1 (fr) | 1995-07-10 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AT402617B (de) | 1995-07-11 | 1997-07-25 | Datacon Schweitzer & Zeindl Gm | Anlage zum automatisierten, hermetischen anlage zum automatisierten, hermetischen verschliessen von gehäusen verschliessen von gehäusen |
FR2736638B1 (fr) | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CH690163A5 (fr) | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
JP4533466B2 (ja) | 1995-11-06 | 2010-09-01 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 |
WO1997019086A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-29 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
CA2238081A1 (en) | 1995-11-22 | 1997-05-29 | S. Jane Desolms | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
SI1162201T1 (sl) | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze |
CN1326847C (zh) | 1995-12-22 | 2007-07-18 | 先灵公司 | 三环酰胺类用于抑制g-蛋白功能及治疗增生疾病 |
US6008372A (en) | 1996-01-16 | 1999-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
US6673927B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
WO1997038665A2 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
GEP20012500B (en) | 1996-05-22 | 2001-07-25 | Warner Lambert Co | Inhibitors of Protein Farnesyl Transferase |
WO1998002436A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase |
AU756699B2 (en) | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
AU6013998A (en) | 1996-12-30 | 1998-07-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2276150A1 (en) | 1996-12-30 | 1998-07-09 | Steven D. Young | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9818110D0 (en) | 1998-08-19 | 1998-10-14 | Weston Medical Ltd | Needleless injectors and other devices |
US6096002A (en) | 1998-11-18 | 2000-08-01 | Bioject, Inc. | NGAS powered self-resetting needle-less hypodermic jet injection apparatus and method |
DE69942671D1 (de) | 1998-12-01 | 2010-09-23 | Facet Biotech Corp | Humanisierte antikoerper gegen gamma-interferon |
US20030035790A1 (en) | 1999-01-15 | 2003-02-20 | Shu-Hsia Chen | Combination therapy for the prevention or treatment of cancer, inflammatory disorders or infectious diseases in a subject |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
CA2361553A1 (en) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Zhenping Zhu | Antibodies specific to kdr and uses thereof |
GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
WO2000061186A1 (en) | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Arch Development Corporation | Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy |
PT1914244E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para regular a actividade de moléculas funcionais sob o ponto de vista imunológico |
US6794132B2 (en) | 1999-10-02 | 2004-09-21 | Biosite, Inc. | Human antibodies |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US7449308B2 (en) | 2000-06-28 | 2008-11-11 | Glycofi, Inc. | Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes |
DE60139720D1 (de) | 2000-06-28 | 2009-10-08 | Glycofi Inc | Verfahren für die Herstellung modifizierter Glykoproteine |
US6374470B1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-23 | Milliken & Company | Face plate for spun-like textured yarn |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6958334B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-10-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
EP1379250A2 (en) | 2001-04-10 | 2004-01-14 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
DE60227492D1 (de) | 2001-04-10 | 2008-08-21 | Merck & Co Inc | Hemmstoffe der akt aktivität |
WO2002083675A2 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck Sharp & Dohme Limited | Inhibitors of akt activity |
WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
CN1555411A (zh) | 2001-08-03 | 2004-12-15 | ���迨�����\���ɷݹ�˾ | 抗体-依赖性细胞毒性增大的抗体糖基化变体 |
US7514415B2 (en) | 2002-08-01 | 2009-04-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating inflammatory arthropathies with suppressors of CpG oligonucleotides |
AU2002363429B2 (en) | 2001-11-07 | 2008-05-08 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
US7378411B2 (en) | 2001-12-06 | 2008-05-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted thienopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor |
WO2003049678A2 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1458726B1 (en) | 2001-12-06 | 2009-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2003050122A2 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2003049679A2 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
AU2003249597B2 (en) | 2002-03-08 | 2007-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mitotic kinesin inhibitors |
AU2003223467B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
JP4451136B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-04-14 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性阻害薬 |
US20050182256A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-08-18 | Duggan Mark E. | Inhibitors of akt activity |
WO2003084473A2 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-16 | Merck & Co., Inc. | Method of treating cancer |
EP1494676B1 (en) | 2002-04-08 | 2013-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity |
WO2003086310A2 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response |
AU2003231799A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
JP2006506401A (ja) | 2002-05-23 | 2006-02-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害薬 |
ATE446094T1 (de) | 2002-06-14 | 2009-11-15 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesin-hemmer |
ES2282647T3 (es) | 2002-06-14 | 2007-10-16 | MERCK & CO., INC. | Inhibidores de cinesina mitotica. |
CA2500848A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1558586B1 (en) | 2002-10-30 | 2011-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US20040102360A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
EP1585391A4 (en) | 2002-12-06 | 2006-03-15 | Pharmacia Corp | MITONEET POLYPEPTIDES FROM MITOCHONDRIUM MEMBRANES, MODULATORS THEREOF, AND METHOD OF USE THEREOF |
WO2004058148A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2004058700A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1578419A4 (en) | 2002-12-30 | 2008-11-12 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS |
CN1809351A (zh) | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
DE602004023838D1 (de) | 2003-04-24 | 2009-12-10 | Merck & Co Inc | Hemmer der akt aktivität |
EP1622616B1 (en) | 2003-04-24 | 2011-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
WO2004096129A2 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US7410483B2 (en) | 2003-05-23 | 2008-08-12 | Novare Surgical Systems, Inc. | Hand-actuated device for remote manipulation of a grasping tool |
US7454431B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-11-18 | At&T Corp. | Method and apparatus for window matching in delta compressors |
KR100536215B1 (ko) | 2003-08-05 | 2005-12-12 | 삼성에스디아이 주식회사 | 플라즈마 디스플레이 패널 |
CA2533435A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
AU2004264533B2 (en) | 2003-08-15 | 2009-01-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mitotic kinesin inhibitors |
PE20050730A1 (es) | 2003-08-15 | 2005-09-20 | Merck & Co Inc | Derivados de 2,5-dihidropirrol 2,2-disustituidos como inhibidores de quinesinas mitoticas |
PL1664026T3 (pl) | 2003-08-15 | 2009-06-30 | Merck Sharp & Dohme | Inhibitory kinezyny mitotycznej |
CA2533889A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
US7294640B2 (en) | 2004-02-06 | 2007-11-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
EP1737861A4 (en) | 2004-04-09 | 2010-04-28 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
CN1942465A (zh) | 2004-04-09 | 2007-04-04 | 默克公司 | Akt活性抑制剂 |
WO2005120571A2 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation |
EP1776385A1 (en) | 2004-07-21 | 2007-04-25 | Glycofi, Inc. | Immunoglobulins comprising predominantly a glcnac2man3glcnac2 glycoform |
UA115964C2 (uk) | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
GB0620894D0 (en) * | 2006-10-20 | 2006-11-29 | Univ Southampton | Human immune therapies using a CD27 agonist alone or in combination with other immune modulators |
EP2090320A1 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-19 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Ligands of the Natural Killer (NK) cell surface marker CD27 and therapeutic uses thereof |
US9023999B2 (en) | 2008-06-30 | 2015-05-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Anti-CD27 antibody |
WO2010151341A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | The Feinstein Institute For Medical Research | Method for treating chronic lymphocytic leukemia |
MY162511A (en) * | 2009-11-04 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Engineered anti-tslp antibody |
RU2012132442A (ru) | 2009-12-29 | 2014-02-10 | Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. | Антитело к cd27 |
AU2013203270B2 (en) | 2010-04-13 | 2016-05-19 | Celldex Therapeutics Inc. | Antibodies that bind human CD27 and uses thereof |
NZ623807A (en) | 2010-04-13 | 2016-03-31 | Celldex Therapeutics Inc | Antibodies that bind human cd27 and uses thereof |
AU2011275749C1 (en) | 2010-07-09 | 2015-09-17 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Agonistic antibody to CD27 |
EP2600878A4 (en) | 2010-08-04 | 2014-06-11 | Univ Duke | REGULATORY B-CELLS AND ITS USES |
CA2812416A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | The Feinstein Institute For Medical Research | Human b1 cells and uses thereof |
WO2012177624A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Johns Hopkins University | Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms |
KR102007055B1 (ko) | 2011-09-22 | 2019-08-02 | 암젠 인크 | Cd27l 항원 결합 단백질 |
MX369276B (es) * | 2012-11-13 | 2019-11-04 | Biontech Ag | Agentes para tratamiento de enfermedades cancerosas que expresan claudina. |
US9725494B2 (en) | 2013-05-17 | 2017-08-08 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Soluble CD27 (sCD27) and the use thereof |
AU2014296887A1 (en) | 2013-08-02 | 2016-01-28 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining CD27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
CN107172880B (zh) | 2014-03-24 | 2021-09-28 | 癌症研究技术有限公司 | 含有修饰IgG2结构域的引起激动或拮抗特性的修饰抗体及其用途 |
US20180044429A1 (en) | 2015-03-09 | 2018-02-15 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0055A patent/JOP20190055A1/ar unknown
- 2017-09-25 US US16/336,396 patent/US20190300618A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-25 CN CN202311327320.3A patent/CN117924486A/zh active Pending
- 2017-09-25 EP EP17778158.0A patent/EP3515941A1/en active Pending
- 2017-09-25 BR BR112019005726A patent/BR112019005726A8/pt unknown
- 2017-09-25 TW TW106132858A patent/TW201815824A/zh unknown
- 2017-09-25 JP JP2019515807A patent/JP6727425B2/ja active Active
- 2017-09-25 GE GEAP201715055A patent/GEP20217263B/en unknown
- 2017-09-25 MX MX2019003405A patent/MX2019003405A/es unknown
- 2017-09-25 TN TNP/2019/000075A patent/TN2019000075A1/en unknown
- 2017-09-25 CR CR20190140A patent/CR20190140A/es unknown
- 2017-09-25 CN CN201780066576.XA patent/CN109890846B/zh active Active
- 2017-09-25 MA MA046272A patent/MA46272A/fr unknown
- 2017-09-25 AR ARP170102643A patent/AR109715A1/es unknown
- 2017-09-25 CA CA3036573A patent/CA3036573C/en active Active
- 2017-09-25 PE PE2019000678A patent/PE20190737A1/es unknown
- 2017-09-25 MY MYPI2019001643A patent/MY197866A/en unknown
- 2017-09-25 KR KR1020197012024A patent/KR102237921B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-25 AU AU2017331380A patent/AU2017331380C1/en active Active
- 2017-09-25 KR KR1020217009831A patent/KR102414485B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-25 WO PCT/US2017/053204 patent/WO2018058022A1/en unknown
- 2017-09-25 US US15/714,585 patent/US10556957B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-18 IL IL265434A patent/IL265434A/en unknown
- 2019-03-20 NI NI201900024A patent/NI201900024A/es unknown
- 2019-03-22 CO CONC2019/0002671A patent/CO2019002671A2/es unknown
- 2019-03-22 PH PH12019500628A patent/PH12019500628A1/en unknown
- 2019-03-25 CL CL2019000779A patent/CL2019000779A1/es unknown
- 2019-03-25 MX MX2022007522A patent/MX2022007522A/es unknown
- 2019-03-26 DO DO2019000077A patent/DOP2019000077A/es unknown
- 2019-03-28 EC ECSENADI201920740A patent/ECSP19020740A/es unknown
- 2019-12-23 US US16/724,984 patent/US20200131272A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-03-31 JP JP2020062240A patent/JP7002588B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-12 CL CL2021000088A patent/CL2021000088A1/es unknown
- 2021-02-15 AU AU2021200984A patent/AU2021200984A1/en active Pending
- 2021-12-27 JP JP2021212448A patent/JP2022046684A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015511965A (ja) * | 2012-03-15 | 2015-04-23 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | ヒト抗cd27抗体、方法、及び使用 |
JP6727425B2 (ja) * | 2016-09-26 | 2020-07-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗cd27抗体 |
JP7002588B2 (ja) * | 2016-09-26 | 2022-01-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 抗cd27抗体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7002588B2 (ja) | 抗cd27抗体 | |
JP7160833B2 (ja) | 抗sirpアルファ抗体 | |
US20210363256A1 (en) | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies | |
US20220251194A1 (en) | Anti-pd-1/lag3/tigit trispecific antibodies and anti-pd-1/lag3 bicpecific antibodies | |
JP2021511806A (ja) | 抗pd−1抗体 | |
NL2018708B1 (en) | ANTI-SIRPα ANTIBODIES | |
EA043052B1 (ru) | Анти-cd27 антитела | |
EA043743B1 (ru) | АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С SIRPα ЧЕЛОВЕКА |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211227 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20220916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230815 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20231215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240110 |
|
A59 | Written plea |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A59 Effective date: 20240110 |