JP2021519318A - ハンチントン病を処置するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
(式中、X、B、R3およびnは、本明細書で定義されている)
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
(式中、
Xは、CHR1a、C=O、O、NR1bまたは結合であり、
R1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−C1-4アルキルから独立して選択され、
R1bは、水素、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキルおよびハロ−C1-4アルキルから独立して選択され、
Bは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、R2からそれぞれ選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノおよび(C1-4アルキル)2−アミノから独立して選択され、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシ、ハロ−C1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式、または6〜10員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例は、R4からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
nは、1、2または3であり、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシおよびハロ−C1-4アルコキシから独立して選択される)
本明細書の別の態様は、式(I)の化合物、またはその形態を含む。
(式中、
Xは、CHR1a、C=O、O、NR1bまたは結合であり、
R1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−C1-4アルキルから独立して選択され、
R1bは、水素、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキルおよびハロ−C1-4アルキルから独立して選択され、
Bは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、R2からそれぞれ選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノおよび(C1-4アルキル)2−アミノから独立して選択され、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシ、ハロ−C1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式、または6〜10員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例は、R4からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
nは、1、2または3であり、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシおよびハロ−C1-4アルコキシから独立して選択される)
一態様は、Xが、CHR1a、C=O、O、NR1bおよび結合から選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、XがCHR1aである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、XがC=Oである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、XがOである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、XがNR1bである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、Xが結合である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aが、シアノおよびアミノから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aがシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1aがアミノである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R1bが、水素、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキルおよびハロ−C1-4アルキルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1bが、水素およびC1-4アルキルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1bが水素である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1bが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルから選択されるC1-4アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1bがメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、Bが、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、R2からそれぞれ選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、Bが、ピロリジン−1−イルおよびピペリジン−4−イルから選択されるヘテロシクリルであり、R2からそれぞれ選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R2が、ハロゲン、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノおよび(C1-4アルキル)2−アミノから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、C1-4アルキルおよびC1-4アルキル−アミノから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択されるC1-4アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2がメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、C1-4アルキル−アミノであり、C1-4アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、C1-4アルキル−アミノであり、C1-4アルキルが、tert−ブチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、C1-4アルキル−アミノであり、C1-4アルキルが、tert−ブチルアミノである、式(I)の化合物を含む。
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式、または6〜10員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例が、R4からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式、または6〜10員環の二環式環系であり、
ヘテロアリールの各例が、R4からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3がクロロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3がフルオロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3がヒドロキシルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3がシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択されるC1-4アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3がメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がクロロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がフルオロである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がヒドロキシルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がシアノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択されるC1-4アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が(2H3)メチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、トリフルオロメチルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシから選択されるC1-4アルコキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4がメトキシである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、nが、1、2または3である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、nが2である、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、nが3である、式(I)の化合物を含む。
からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、n−プロピル(プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる)、イソプロピル、n−ブチル(ブチルまたはブタニルとも呼ばれる)、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。C1-4アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C2-4アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に2〜4個の炭素原子、および、そこに1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル(ビニルとも呼ばれる)、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。C2-4アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ」という用語は、一般に、式−O−C1-4アルキルの直鎖または分岐鎖配置に1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどを含むが、それらに限定されない。C1-44アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルコキシ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−O−C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルコキシ−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−O−C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルコキシ−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−O−C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−カルボニル−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−C(O)−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式−NH−C(O)−O−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「[(C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル]2−アミノ」という用語は、式−N[C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)2]2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「[(C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル](C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)[C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)2]のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−アミノ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−NH−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-4アルキル)2−アミノ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−N(C1-4アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−カルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式−NH−C(O)−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-4アルキル−チオ」という用語は、式−S−C1-4アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C2-8アルケニル」という用語は、式−C2-8アルケニル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(アミノ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−NH2)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(アミノ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−NH2)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C2-8アルキニル」という用語は、式−C2-8アルキニル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-4アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(アリール−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(アリール−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−アリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(アリール−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−アミノ」という用語は、式−NH−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−NH−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−スルホニルオキシ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−O−SO2−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ベンゾキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−CH2−フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C3-14シクロアルキル−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式−O−C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−ハロのラジカルを指し、C1-4アルキルが、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「ハロ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ハロ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−ハロ)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ハロ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−ハロ)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロアリール−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロアリール−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式−NH−ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロシクリル−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロシクリル−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロシクリル−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式−NH−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヘテロシクリル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式−C(O)−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式−O−C(O)−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式−O−ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-4アルコキシ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−O−C1-4アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル」という用語は、式−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルコキシ」という用語は、式−O−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)2−アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル−OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル−アミノ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−NH−C1-4アルキル−OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(ヒドロキシ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-4アルキル−N(C1-4アルキル,C1-4アルキル−OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「[(ヒドロキシ−C1-4アルキル)(C1-4アルキル)アミノ−C1-4アルキル](C1-4アルキル)アミノ」という用語は、式−N(C1-4アルキル)[C1-4アルキル−N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル−OH)]のラジカルを指す。
本明細書の目的に関して、式(I)の化合物、またはその形態に対する1つまたは複数の置換基可変要素は、式(I)の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ/または置換されてもよい。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、1つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式(I)の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式(I)の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式(I)の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式(I)の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式(I)の化合物、またはその形態は、90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式(I)の化合物、またはその形態は、90%以上の量、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約50/50、約60/40、約70/30または約80/20の比の混合物を含む。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
式(I)の化合物、ならびに、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、HDに対する活性を有する式(I)の化合物、またはその形態のin vitroまたはin vivoでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、HDを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式(I)の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、HDが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、HDを処置するために使用され得る1つもしくは複数の公知の薬物、または1つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための、1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式(I)の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態、および有効量の式(I)の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および/または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および/または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および/または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および/または状態の発現を停止することを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注射)、脳内および肺経路の投与を含む。
別の態様では、式(I)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式(I)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式(I)の化合物の形態である。
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のin vivo代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するための1つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約pH3〜約pH11に及ぶ生理学的に適合可能なpHを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、pH約3〜pH約7のpHを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、pH約5〜pH約8のpHを達成するように製剤化される。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式(I)の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、1つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
代替態様では、医薬組成物は、1つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBC)を含む。ある態様では、医薬組成物は、約0.1%〜約20%、約1%〜約15%または約2.5%〜約10%の範囲でHPBCをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式(I)の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
(R3)nが、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-4アルコキシであり、nが、0または1であり、R3が、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、Xが、O、NHまたはNR1bであり、R1bが、C1-4アルキルである、式(I)の化合物は、以下のスキームBに記載されているように調製され得る。
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
示されている例に使用される出発材料は、市販されている、または、当業者に公知の方法に従って調製できる、または、本明細書で開示されている手順により調製できる。
1H NMR (アセトン-d6): δ 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
1H NMR (アセトン-d6): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.21 (dq, J= 14.4, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 12.7, 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); 2 NHは観察されなかった。
化合物1の調製
MS m/z 503.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.77 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (tt, J=13.2, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.84 (dd, J=13.2, 3.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
MS m/z 462.6 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.32 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1H), 5.15 (tt, J=12.6, 3.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.67 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.56 (t, J=12.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.25 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
MS m/z 434.6 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, J=6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.78 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.94 (d, J=7.9 Hz, 4H), 1.65 (s, 6H), 1.53 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (NHおよび2 OH).
化合物26の調製
MS m/z 407.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.37 (tt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 1.99 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.58 (s, 6H); 3Hは観察されなかった (2 NHおよびOH).
化合物13の調製
MS m/z 427.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.65 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (td, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (tt, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.95 (dd, J=13.7, 3.7 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); 2NHは観察されなかった。
化合物2の調製
MS m/z 492.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (tt, J=11.5, 3.9 Hz, 1H), 5.47 (dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.67-3.83 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.12 (dd, J=12.5, 3.9 Hz, 2H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NH).
MS m/z 478.6 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 9.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.47 (dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.20 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
MS m/z 394.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 (d, J=12.3 Hz, 1H), 9.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=12.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 5.42-5.66 (m, 1H), 2.26 (dd, J=13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.81 (dd, J=13.1, 11.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.51 (s, 6H); 1Hは観察されなかった (NHまたはOH).
化合物25の調製
MS m/z 364.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.76 (br. s., 1H), 8.69 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.32-5.45 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H); 1Hは観察されなかった (OHまたはNH).
化合物8の調製
MS m/z 337.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.14-8.22 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.53 (dtd, J=13.0, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 3.23 (tdd, J=13.0, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 2.34 (ddd, J=14.3, 3.1, 0.9 Hz, 2H), 1.79-1.97 (m, 2H); 4Hは観察されなかった (3NHおよびOH).
化合物48の調製
MS: m/z: 404.2[M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 14H); 1Hは観察されなかった (OHまたはNH).
化合物61の調製
MS m/z 452.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 7.82 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (s, 6H); 1NHは観察されなかった。
MS m/z 408.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 5.20-5.31 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.33-1.37 (m, 6H); 2Hは観察されなかった (NHおよびOH).
以下のin vitro生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
例1で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ELISAに基づくMSD電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Meso Scale Discovery(MSD)96ウェルまたは384ウェルプレートは、PBS中1μg/mL(ウェル当たり30μL)の濃度で、MW1(伸張したポリグルタミン)またはMAB2166モノクローナル抗体(捕捉のため)で、4℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、300μL洗浄緩衝液(PBS中0.05%Tween−20)で3回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて4〜5時間ブロックし(100μLブロッキング緩衝液、PBS中5%BSA)、次いで洗浄緩衝液で3回洗浄した。
Claims (18)
- 式(I)の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
(式中、
Xは、CHR1a、C=O、O、NR1bまたは結合であり、
R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノおよびヒドロキシル−C1-4アルキルから独立して選択され、
R1bが、水素、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキルおよびハロ−C1-4アルキルから独立して選択され、
Bは、ヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、R2からそれぞれ選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
R2が、ハロゲン、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノおよび(C1-4アルキル)2−アミノから独立して選択され、
R3は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシ、ハロ−C1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式、または6〜10員環の二環式環系であり、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各例が、R4からそれぞれ選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
nは、1、2または3であり、
R4が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、重水素−C1-4アルキル、ハロ−C1-4アルキル、アミノ、C1-4アルキル−アミノ、(C1-4アルキル)2−アミノ、C1-4アルコキシおよびハロ−C1-4アルコキシから独立して選択される) - Xが、NR1bおよび結合から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Bが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロシクロペンタピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(2H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−(1H)−イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、(3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(2H)−オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(7R,8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1.2−c:1,4−c’]ジピロール−(3H)−イル、(8aS)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−(2H)−イル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1,4−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタニル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,7,−ジアザスピロ[4.4]ノナニル、1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナニル、2,7−ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカニル、6,9−ジアザスピロ[4.5]デシル、および7−アザジスピロ[5.1.58.36]ヘキサデカニルから選択され、1、2、3、4または5個のR2置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Bが、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタニルおよび7−アザジスピロ[5.1.58.36]ヘキサデカニルから選択され、1、2、3、4または5個のR2置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R3が、チエニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1,3−チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、ピリジニル、ピリジン−2(1H)−on−イル、ピリミジニル、ピリミジン−4(3H)−on−イル、ピリダジニル、ピリダジン−3(2H)−on−イル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、1,3−ベンゾチアゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,3−ベンゾトリアゾリル、9H−プリニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、1,3−オキサゾロ[5,4−b]ピリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピリミジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピラジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジニル、2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−イル、5H−ピロロ[2,3−b]ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジニル、テトラゾロ[1,5−a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択され、1または2個のR4置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、1H−1,2,4−トリアゾリル、ピリジニル、ピリジン−2(1H)−オン−イル、ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルおよびイミダゾ[1,2−α]ピラジニルから選択され、1または2個のR4置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、四塩酸塩、二臭化水素酸塩および二トリフルオロ酢酸塩から選択される化合物塩である、請求項1に記載の化合物。
- 4−(3−ヒドロキシ−4−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェニル)ピリジン−2−オール;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}フェノール;
2−{5−[(7−アザジスピロ[5.1.58.36]ヘキサデカン−15−イル)(メチル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−[2,5−ジクロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
2−[5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{5−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{5−[(ピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン;
5−[2−フルオロ−5−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(3−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−[3,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
4−(3−ヒドロキシ−4−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノール;
2−{5−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[5−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
4−フルオロ−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−[5−クロロ−2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
4−フルオロ−5−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−2−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
2−[5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
(5−(2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)メタノン;
2−(5−(2−ヒドロキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アセトニトリル;
2−(5−(アミノ(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−5−(1,3,5−トリアジン−2−イル)フェノール;
4−(3−ヒドロキシ−4−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)−1,3,5−トリアジン−2−オール;
5−(4−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェノール;
5−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェノール;
5−(5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェノール;
4−(3−ヒドロキシ−4−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
5−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェノール;
5−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェノール;
4−(3−ヒドロキシ−4−(5−(メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;
5−[2,3−ジフルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−[2,5−ジフルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(ピリジン−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(ピリジン−3−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(ピリミジン−2−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(ピリジン−2−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノール;
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
5−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール;
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノール;
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
N−tert−ブチル−1−{5−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピラジン−2−イル}ピロリジン−3−アミン;
N−tert−ブチル−1−{5−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピラジン−2−イル}ピロリジン−3−アミン;および
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - 化合物の形態が、
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}フェノール塩酸塩、
2−[5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール四塩酸塩、
2−{5−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール三塩酸塩、
2−{5−[(ピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール四塩酸塩、
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピラジン三塩酸塩、
5−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−アミン塩酸塩、
2−[5−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ)ピラジン−2−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩、
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール臭化水素酸塩、
5−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール二塩酸塩、
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノール二塩酸塩、
5−(ピリジン−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(ピリジン−3−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(ピリミジン−2−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(ピリジン−2−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノールギ酸塩、
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩、
5−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(5−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(1H−ピラゾール−3−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
5−(4−フルオロ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−{5−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}フェノールギ酸塩、
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−[1−(2H3)メチル−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール二塩酸塩、
2−{5−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピラジン−2−イル}−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェノール二塩酸塩、
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩、
N−tert−ブチル−1−{5−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピラジン−2−イル}ピロリジン−3−アミン二塩酸塩、
N−tert−ブチル−1−{5−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピラジン−2−イル}ピロリジン−3−アミン二塩酸塩、および
2−{5−[3−(tert−ブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−イル}−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩
からなる群から選択される化合物塩、またはその形態であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - 有効量の請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法。
- 化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項10に記載の方法。
- 有効量の請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための前記化合物の使用。
- 化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項12に記載の使用。
- それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
- 医薬における化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項14に記載の使用。
- それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式(I)の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用。
- 医薬組成物における化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項16に記載の使用。
- 1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した、請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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