JP2021500024A - バリアントicosリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、「バリアントICOSリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法」という表題の2017年10月18日に出願された米国仮特許出願第62/574,161号の優先権を主張するものであり、その内容は、その全体が参照により組み入れられる。
本出願は電子フォーマットの配列表と一緒に出願されている。配列表は、2018年10月13日に作成された761612002240SeqList.txtという表題の1,655,996バイトサイズのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、がんおよび免疫疾患の処置における免疫応答を調節するための治療用組成物に関する。いくつかの局面において、本開示は、同族結合パートナータンパク質ICOSまたはCD28の一方または両方に対して改善された結合、例えば、改善された親和性または選択性を示す特定のICOSリガンド(ICOSL)バリアントに関する。
抗原提示細胞(APC)または標的細胞とリンパ球とにより、かつこれらの細胞間で形成される免疫シナプス(IS)で起こるプロセスへの介入により免疫応答を調節することに医学的関心が高まっている。機構的には、ISにある細胞表面タンパク質が、複数種のタンパク質標的とそれらが結合する1種類のタンパク質との間の協調した、多くの場合、同時に起こる相互作用に関与し得る。ISにおける相互作用は2つの細胞の接合と密接に関連して起こり、この構造体にある1種類のタンパク質は、同じ細胞(シス)上にあるタンパク質と、結合している細胞(トランス)上にあるタンパク質の両方と、おそらく同時に相互作用することができる。ISを調節することができる治療薬が知られているが、改善した治療薬が必要とされている。このようなニーズを満たす、可溶性タンパク質、または細胞上で発現することができる膜貫通型免疫調節タンパク質を含む免疫調節タンパク質が提供される。
参照ICOSLポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含有するバリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドであって、参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメイン配列を基準に1〜112番目のアミノ酸を含む連続アミノ酸配列と、少なくとも25アミノ酸のC末端トランケーションとを含むトランケート型の細胞外ドメインである、バリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドが本明細書において提供される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、バリアントICOSLポリペプチドは、ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す。提供される任意の態様のいくつかにおいて、バリアントICOSLポリペプチドは、ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す。
から選択される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、1つまたは複数のアミノ酸改変は、
から選択される。いくつかの例では、1つまたは複数のアミノ酸改変は、
から選択される。
から選択される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、バリアントICOSLポリペプチドは、ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す。
から選択される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、バリアントICOSLポリペプチドは、ICOSおよびCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す。
から選択される。
少なくとも1つの標的リガンド同族結合パートナー(カウンター構造タンパク質(counter-structure protein)とも呼ぶ)に結合する活性を示す、ICOSリガンド(ICOSL)のバリアントもしくは変異体またはその特異的結合断片であるか、またはそれを含む免疫調節タンパク質が本明細書において提供される。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸の置換、欠失、または付加)を含有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸の置換、欠失、または付加)は参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメイン(例えば、IgV)の中にある。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、少なくとも1つの同族結合パートナー、例えば、ICOS、CD28、またはCTLA-4の少なくとも1つに対して変化した、例えば、向上または低下した結合活性または親和性を示す。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は可溶性である。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、細胞の表面で発現することができる膜貫通免疫調節タンパク質である。いくつかの態様において、本明細書において提供されるバリアントICOSLポリペプチドと、1つまたは複数の他の部分またはポリペプチドを含有するコンジュゲートまたは融合体である1つまたは複数の他の免疫調節タンパク質も本明細書において提供される。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、注記、ならびに他の技術および科学用語または関連用語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの場合では、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のためおよび/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、そして、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも一般に当技術分野において理解されているものと大きな差異をなすと解釈されるべきではない。
ICOSL同族結合パートナーの1つまたは複数に対する結合活性または親和性が変化(向上または低下)したバリアントICOSLポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの態様において、ICOSL同族結合パートナーはCD28、ICOS、またはCTLA-4の1つまたは複数である。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、野生型もしくは未改変のICOSLポリペプチド、または免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含有する野生型もしくは未改変のICOSLの一部分、あるいはその特異的結合断片と比べて、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメイン(IgD)において1つまたは複数のアミノ酸改変、例えば、1つまたは複数の置換(または「変異」もしくは「交換」)、欠失、あるいは付加を含有する。従って、提供されるバリアントICOSLポリペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、置換)がIgDにあるバリアントIgD(以下では「vIgD」と呼ぶ)であるか、またはそれを含む。
バリアントICOSLポリペプチドが、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドと比較して1つまたは複数のリガンドICOS、CD28、またはCTLA-4に対して結合活性または親和性の変化(向上または低下)を示すように、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドに含まれるIgSFドメインにおいて少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(例えば、IgVもしくはIgC)またはその特異的結合断片を含有するバリアントICOSLポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、例えば、固相ELISAイムノアッセイ、フローサイトメトリー、またはBiacoreアッセイによって確かめられたときに、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチド対照配列とは異なる、CD28、ICOS、および/またはCTLA-4に対する結合親和性を有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、CD28、ICOS、および/またはCTLA-4に対して結合親和性が向上している。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、参照(未改変の)または野生型ICOSLポリペプチドと比べて、CD28、ICOS、および/またはCTLA-4に対する結合親和性が低下している。CD28、ICOS、および/またはCTLA-4は哺乳動物タンパク質、例えば、ヒトタンパク質またはマウスタンパク質でもよい。
またはその保存的アミノ酸置換、例えば、置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、
またはその保存的アミノ酸置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、
またはその保存的アミノ酸置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。
から選択される1つまたは複数のさらなるアミノ酸改変(例えば置換)またはその保存的アミノ酸置換を含有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLは、
から選択される1つもしくは複数のさらなるアミノ酸改変(例えば置換)またはその保存的アミノ酸置換を含有する。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)は、
である。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変は、
から選択される。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。
またはその保存的アミノ酸置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
またはその保存的アミノ酸置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、参照ICOSLまたはその特異的結合断片において、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして115位、172位、または198位に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、H115R、F172S、またはC198Rから選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。いくつかの態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)は、
である。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドと比較して潜在的に増強したタンパク質溶解度または増強したタンパク質発現(「溶解度変異」)を示す。
またはその保存的アミノ酸置換から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を有する。
である。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、参照(例えば、未改変)または野生型ICOSLポリペプチドと比較して潜在的に低減したグリコシル化を示す。
本明細書において提供されるバリアントICOSLを含む免疫調節ポリペプチドは、可溶性タンパク質、膜結合型タンパク質、分泌タンパク質、コンジュゲート、もしくは融合を含む様々なやり方で、または本明細書中の他の箇所で説明される改変された細胞もしくは感染性物質による発現のために並べることができる。いくつかの局面において、ICOSLの1つもしくは複数のvIgDを含む免疫調節ポリペプチド、または複数のIgSFドメインを含む免疫調節ポリペプチドの両方を様々なやり方で並べることができる。
いくつかの局面において、ICOSLのvIgDを含む免疫調節ポリペプチドが提供される。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は可溶性タンパク質である。当業者は、細胞表面タンパク質が、典型的には細胞内、膜貫通、および細胞外ドメイン(ECD)を有し、このようなタンパク質の可溶型は細胞外ドメインまたはその免疫学的に活性な部分配列を用いて作製できることを理解する。従って、いくつかの態様では、バリアントICOSLポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は膜貫通ドメインまたは膜貫通ドメインの一部分を欠く。いくつかの態様において、バリアントICOSLを含有する免疫調節タンパク質は細胞内(細胞質)ドメインまたは細胞内ドメインの一部分を欠く。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、IgVドメインおよび/またはIgC(例えば、IgC2)ドメインを含有するECDドメインまたはその一部分を含有するvIgD部分、またはアミノ酸改変を含有するその特異的結合断片しか含有しない。
である。
一価のバリアントICOSLポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質が本明細書において提供される。いくつかの態様において、一価免疫調節タンパク質のバリアントICOSLポリペプチドは、さらなる部分に直接的または間接的に連結される。いくつかの態様において、さらなる部分は、タンパク質、ペプチド、低分子、または核酸である。いくつかの態様において、一価免疫調節タンパク質は融合タンパク質である。
いくつかの態様において、バリアントICOSLを含有する免疫調節タンパク質は多価、例えば、二価である。局面において、免疫調節タンパク質は多量体化ドメインに直接的に、またはリンカーを介して間接的に連結されている。いくつかの局面では、多量体化ドメインによって、この分子の半減期が延びる。
いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、免疫グロブリンのFc領域に取り付けられたバリアントICOSLポリペプチド(「免疫調節性Fc融合体」、例えば「ICOSL-Fcバリアント融合体」;ICOSL vIgD-Fc融合体とも呼ばれる)を含む。いくつかの態様において、ICOSL-Fcバリアント融合体はまた、1つまたは複数のさらなるIgSFドメイン、例えば、ICOSLのvIgDに連結される1つまたは複数のさらなるvIgDも含む。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドまたはさらなるIgSFドメインの取り付けはFcのN末端で行われる。いくつかの態様において、バリアントICOSLまたはさらなるIgSFドメインポリペプチドの取り付けはFcのC末端で行われる。いくつかの態様において、2つ以上のICOSLまたはさらなるIgSFドメインバリアントポリペプチド(同じまたは異なる)はN末端およびC末端に独立して取り付けられる。
である。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。このようなバリアント分子の例は、本明細書において説明される任意のものを含む。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:565に示されるIgVドメインであるか、またはそれを含む)。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52Dを含有する(例えば、SEQ ID NO:548に示されるIgVドメインであるか、またはそれを含む)。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52H/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:567に示されるIgVドメインであるか、またはそれを含む)。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52L/N57H/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:761に示されるIgVドメインであるか、またはそれを含む)。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Pを含有する(例えば、SEQ ID NO:570に示されるIgVドメインであるか、またはそれを含む)。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば置換)を有する。このようなバリアント分子の例は、本明細書において説明された任意のものを含む。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドはアミノ酸改変N52Dを含有する(例えば、SEQ ID NO:548に示されるIgVドメインであるか、もしくはそれを含む)、N52H/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:567に示されるIgVドメインであるか、もしくはそれを含む)、N52H/N57Y/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:565に示されるIgVドメインであるか、もしくはそれを含む)、またはN52L/N57H/Q100Rを含有する(例えば、SEQ ID NO:761に示されるIgVドメインであるか、もしくはそれを含む)。
(当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている)を含有するヒトIgG1のものである。いくつかの態様において、バリアントIgG1 Fc領域はアミノ酸置換C220S(当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている)をさらに含む。いくつかの態様において、Fc領域はK447del(当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている)を含有する。いくつかの局面において、Fc領域は、SEQ ID NO:474、476、477、478、633、もしくは637のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するか、またはSEQ ID NO:474、476、477、478、633、もしくは637のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を示し、それぞれのSEQ ID NOのアミノ酸置換を含有する、アミノ酸配列を含有する。
いくつかの局面において、IgSFファミリーのIgドメインのバリアント(vIgD)を含む免疫調節タンパク質である本明細書において提供されるバリアントポリペプチドは、例えば、直接的または間接的に融合されて、部分、例えば、エフェクター部分、例えば、別のタンパク質に直接的または間接的に結合体化されて、コンジュゲート(「IgSFコンジュゲート」)を形成することができる。いくつかの態様において、バリアントICOSL免疫調節タンパク質は、例えば、対象に投与されたときに、例えば、vIgDを特定の環境または細胞にターゲティングまたは局在化するために、ICOSLのvIgDがターゲティング物質またはターゲティング部分、例えば、抗体、またはリガンド、例えば、抗原に特異的に結合する他の結合分子に直接的または間接的に連結されているコンジュゲートとして提供される。いくつかの態様では、例えば、腫瘍微小環境に特異的な腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の活性を調整するために、ターゲティング物質、例えば、抗体または他の結合分子は腫瘍抗原に結合し、それによって、vIgDを含有するバリアントICOSLは腫瘍微小環境に局在化する。いくつかの態様において、この結合は共有結合でもよく、例えば、ビオチン-ストレプトアビジン非共有結合相互作用を介した非共有結合でもよい。いくつかの態様において、コンジュゲートは、直接的に、またはリンカーを介して別のタンパク質またはポリペプチド部分に連結されたバリアントICOSLポリペプチドの融合タンパク質である。
免疫調節性バリアントICOSLポリペプチドを発現する改変された細胞(または、「改変された細胞」)が本明細書において提供される。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、細胞、例えば、免疫細胞(例えば、T細胞または抗原提示細胞)の表面で膜結合型で発現され、それによって、膜貫通免疫調節タンパク質(以下「TIP」とも呼ぶ)が提供される。いくつかの局面において、バリアントICOSLポリペプチドは、細胞、例えば、免疫細胞(例えば、T細胞または抗原提示細胞)の中で分泌可能な形で発現され、それによって、例えば、この細胞が対象に投与されたときに、バリアントICOSLポリペプチドの分泌型または可溶型(以下「SIP」とも呼ぶ)が産生される。いくつかの局面において、SIPは分泌された環境において同族結合パートナーをアンタゴナイズすることができる。
いくつかの態様において、バリアントICOSLを含む免疫調節ポリペプチドは、膜結合タンパク質であることができる。以下により詳細に記載するとおり、免疫調節ポリペプチドは、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(IgVまたはIgC)を含有するエクトドメイン、膜貫通ドメイン、および任意で、細胞質ドメインを含有する、バリアントICOSLを含む膜貫通型免疫調節ポリペプチドであることができる。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、リンパ球(例えば、T細胞またはNK細胞)または抗原提示細胞の表面を含む、免疫細胞、例えば哺乳動物細胞の表面上に発現することができる。いくつかの態様において、膜貫通型免疫調節タンパク質は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞(あるいは、細胞傷害性Tリンパ球またはCTL)、ナチュラルキラーT細胞、制御性T細胞、メモリーT細胞、またはγδT細胞のようなT細胞を含む、哺乳動物T細胞の表面上に発現する。いくつかの態様において、哺乳動物細胞は、抗原提示細胞(APC)である。典型的には、しかし排他的ではないが、エクトドメイン(あるいは、「細胞外ドメイン」)は、本発明のバリアントICOSLの1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含む。したがって、例えば、いくつかの態様において、膜貫通型タンパク質は、本発明のバリアントICOSLの1つまたは複数のアミノ酸置換を含むエクトドメインを含む。
を含む膜貫通型免疫調節タンパク質が提供される。いくつかの態様において、提供される膜貫通型免疫調節タンパク質は、SEQ ID NO:257に示されるが、SEQ ID NO:257の対応する位置にアミノ置換
を含有するアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:257に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示しかつアミノ酸置換
を含有するアミノ酸配列を含む、バリアントICOSLであるかまたはバリアントICOSLを含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりのアミノ酸変異のいずれか1つまたは複数を含有するICOSLバリアント免疫調節ポリペプチドは、例えば細胞に発現するとき、分泌可能である。そのようなバリアントICOSL免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインを含まない。いくつかの態様において、バリアントICOSL免疫調節タンパク質は、半減期延長部分(例えば、Fcドメインまたは多量体化ドメイン)にコンジュゲートされない。いくつかの態様において、バリアントICOSL免疫調節タンパク質は、ドメインを細胞外に出す、シグナルペプチド、例えば抗体シグナルペプチドまたは他の効率的なシグナル配列を含む。免疫調節タンパク質がシグナルペプチドを含みかつ改変細胞によって発現されるとき、シグナルペプチドは、免疫調節タンパク質が改変細胞によって分泌されるようにする。概して、シグナルペプチド、またはシグナルペプチドの一部分は、分泌と共に免疫調節タンパク質から切断される。免疫調節タンパク質は、核酸(発現ベクターの一部分であることができる)によってコードされることができる。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、細胞(例えば、免疫細胞、例えば初代免疫細胞)によって発現および分泌される。
提供される免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する改変細胞が本明細書において提供される。いくつかの態様において、改変細胞は、それらの表面上に、提供される膜貫通型免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する。いくつかの態様において、改変細胞は、免疫調節タンパク質を発現して、タンパク質の分泌に好適な条件下で細胞から分泌可能であるか、または分泌することができる。いくつかの態様において、免疫調節タンパク質は、腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)、T細胞、もしくはNK細胞などのリンパ球上またはリンパ球において、または骨髄系細胞上に発現する。いくつかの態様において、改変細胞は、抗原提示細胞(APC)である。いくつかの態様において、改変細胞は、改変された哺乳動物T細胞または改変された哺乳動物抗原提示細胞(APC)である。いくつかの態様において、改変されたT細胞またはAPCは、ヒトまたはネズミ細胞である。
また、本明細書に記載の分泌性または膜貫通型免疫調節タンパク質を含むバリアントポリペプチド、例えばICOSL vIgDポリペプチドのいずれかをコードする核酸を含有する感染性物質が提供される。いくつかの態様において、そのような感染性物質は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチド、例えばICOSL vIgDポリペプチドをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば、対象の免疫細胞および/もしくは抗原提示細胞(APC)または腫瘍細胞に送達することができる。また、そのような感染性物質に含有される核酸、および/または、そのような感染性物質の生成もしくは改変のための核酸、例えばベクターおよび/またはプラスミド、ならびにそのような感染性物質を含有する組成物が提供される。いくつかの態様において、バリアントICOSLポリペプチドは、バリアントポリペプチドのTIPまたはSIPとしての細胞中への送達または発現のために、対象への投与によって、細胞、例えば免疫細胞(例えば、T細胞または抗原提示細胞)または腫瘍にインビボで感染することができる感染性物質(例えば、ウイルス性または細菌性物質)中で発現される。
いくつかの態様において、感染性物質は、ウイルスである。いくつかの態様において、感染性物質は、腫瘍溶解性ウイルス、または、特定の細胞、例えば免疫細胞を標的とするウイルスである。いくつかの態様において、感染性物質は、対象の腫瘍細胞および/またはがん細胞を標的とする。いくつかの態様において、感染性物質は、免疫細胞または抗原提示細胞(APC)を標的とする。
いくつかの態様において、感染性物質は、細菌である。例えば、いくつかの態様において、細菌は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチドのいずれか、例えば、バリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば腫瘍細胞、免疫細胞、抗原提示細胞および/または食細胞に送達することができる。いくつかの態様において、細菌は、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現および/もしくは分泌のため、ならびに/または、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現のために環境の特異的細胞を標的とするため、対象内の特定の環境、例えば腫瘍微小環境(TME)に優先的に標的化されることができる。
本明細書において提供されるバリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの種々の提供される態様のいずれかをコードする、単離されたまたは組換え核酸(「核酸」と総称される)が本明細書において提供される。いくつかの態様において、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、本明細書において提供されるバリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの組換え産生(例えば、発現)に有用である。いくつかの態様において、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、本明細書において提供されるバリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの細胞、例えば改変細胞、例えば免疫細胞、または感染性物質細胞における発現に有用である。本明細書において提供される核酸は、RNAの形態またはDNAの形態にあることができ、mRNA、cRNA、組換えまたは合成RNAおよびDNA、ならびにcDNAを含むことができる。本明細書において提供される核酸は、典型的には、DNA分子、通常二本鎖のDNA分子である。しかしながら、本発明のヌクレオチド配列のうちのいずれかを含む、一本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、およびハイブリッドDNA/RNA核酸またはその組み合わせも提供される。
いくつかの態様において、本明細書において提供されるバリアントICOSLポリペプチド(例えば、その全長および/もしくは特異的結合断片またはコンジュゲート、スタック構築物または誘導体)は、T細胞活性化を調節する免疫調節活性を示す。いくつかの態様において、ICOSLポリペプチドは、初代T細胞アッセイにおいて、参照(例えば未改変)または野生型ICOSL対照と比べてIFN-γ発現を調節する。いくつかの場合では、IFN-γ発現の調節は、対照と比べて、IFN-γ発現を増加または減少させることができる。特異的結合およびIFN-γ発現を決定するアッセイは、当技術分野において周知であり、培養上清中のインターフェロン-γサイトカインレベルを測定するMLR(混合リンパ球反応)アッセイ(Wang et al., Cancer Immunol Res. 2014 Sep: 2(9):846-56)、SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB)T細胞刺激アッセイ(Wang et al., Cancer Immunol Res. 2014 Sep: 2(9):846-56)、および抗CD3 T細胞刺激アッセイ(Li and Kurlander, J Transl Med. 2010: 8: 104)を含む。
本明細書に記載のバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、改変細胞または感染性物質のいずれかを含有する組成物が本明細書において提供される。薬学的組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤をさらに含むことができる。例えば、薬学的組成物は、例えば、組成物の、pH、オスモル濃度、粘性、透明性、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着、または浸透を調節、維持、または保存するための1つまたは複数の賦形剤を含有することができる。いくつかの局面において、当業者は、細胞を含有する薬学的組成物がタンパク質を含有する薬学的組成物と異なってよいことを理解する。
また、本明細書に記載の薬学的組成物を好適な包装に含む製造品が本明細書において提供される。本明細書に記載の組成物(例えば、眼科用組成物)用の好適な包装は、当技術分野において公知であり、例えば、バイアル(例えば、密封バイアル)、広口瓶(vessels)、アンプル、ボトル(bottles)、ジャー、フレキシブル包装(例えば、密封マイラー(Mylar)またはプラスチック袋)などを含む。これらの製造品は、さらに滅菌および/または密封されてよい。
本明細書に記載の薬学的組成物(本明細書に記載のバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、改変細胞および感染性物質を含む、薬学的組成物を含む)を、多種多様な治療用途、例えば疾患の治療に使用することができる。例えば、いくつかの態様において、該薬学的組成物を使用して、哺乳動物において炎症性または自己免疫性障害、がん、臓器移植、ウイルス感染、および/または細菌感染が治療される。薬学的組成物は、免疫応答を調節(例えば、増強または低減)して、疾患を治療することができる。いくつかの態様において、提供される方法は、本明細書に記載のバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、改変細胞および感染性物質の治療投与に適用可能である。提供される開示を考慮して、望まれる免疫応答の調節のタイプ(例えば、増強または低減)に応じて適応症のためのフォーマットを選択することは、当業者のレベルの範囲内である。
提供される態様の中には、以下のものがある。
1. 参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメイン配列を基準にして1〜112番目のアミノ酸を含む連続アミノ酸配列と、少なくとも25アミノ酸のC末端トランケーションを含むトランケート型の細胞外ドメインである、バリアントICOSLポリペプチド。
2. ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す、態様1記載のバリアントICOSLポリペプチド。
3. ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、態様1または態様2記載のバリアントICOSLポリペプチド。
4. C末端トランケーションが、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも125アミノ酸残基のC末端トランケーションである、態様1〜3のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
5. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32の204〜209番目のアミノ酸として示されるプロテアーゼ切断部位において変化しているか、または該部位を欠いている、態様1〜4のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
6. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列を含む、態様1〜5のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
7. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる、態様1〜5のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
8. SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSLポリペプチド。
9. 参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32を基準にして204〜209番目のアミノ酸に対応する1つまたは複数のアミノ酸において変化している、バリアントICOSLポリペプチド。
10. その結合パートナーのうちの1つまたは複数に対して、該1つまたは複数の結合パートナーに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す、態様8または態様9記載のバリアントICOSLポリペプチド。
11. その結合パートナーのうちの1つまたは複数に対して、該1つまたは複数の結合パートナーに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、態様8または態様9記載のバリアントICOSLポリペプチド。
12. 変化が、SEQ ID NO:32を基準にして204〜209番目のアミノ酸に対応する1つまたは複数の連続アミノ酸の欠失を含む、態様9〜11のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
13. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:600〜605のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、態様1〜6および9〜12のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
14. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:600〜605のいずれかに示されるアミノ酸配列からなる、態様1〜6および9〜12のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
15. 変化が、SEQ ID NO:32に示される位置に対応する207位および208位の一方または両方における少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、態様1〜6および9〜14のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
16. 少なくとも1つのアミノ酸置換が、N207A、N207G、もしくはL208G、またはその保存的アミノ酸置換である、態様15記載のバリアントICOSLポリペプチド。
17. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:623〜628のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、態様9〜16のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
18. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:623〜628のいずれかに示されるアミノ酸配列からなる、態様9〜17のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
19. 細胞から発現しているときに、任意で、同じ細胞から発現しているときのバリアントICOSLポリペプチドの全長細胞外ドメインと比較して、低減したタンパク質分解切断を示す、態様5〜7および9〜18のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
20. 細胞が哺乳動物細胞である、態様19記載のバリアントICOSLポリペプチド。
21. 細胞がチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株またはその誘導体である、態様19または態様20記載のバリアントICOSLポリペプチド。
22. アミノ酸改変が、アミノ酸の置換、挿入、または欠失である、態様1〜21のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
23. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32を基準にして、10位、11位、13位、16位、18位、20位、25位、26位、27位、30位、33位、37位、38位、42位、43位、47位、52位、54位、57位、61位、62位、67位、71位、72位、74位、75位、77位、78位、80位、84位、89位、90位、92位、93位、94位、96位、97位、98位、99位、100位、102位、103位、107位、109位、110位、111位、113位、115位、116位、117位、119位、120位、121位、122位、126位、129位、130位、132位、133位、135位、137位、138位、139位、140位、142位、143位、144位、146位、151位、152位、153位、154位、155位、156位、158位、161位、164位、166位、168位、172位、173位、175位、190位、192位、193位、194位、198位、201位、203位、207位、208位、210位、212位、217位、218位、220位、221位、224位、225位、または227位から選択される位置に対応する位置にある、態様1〜22のいずれか1つに記載のバリアント。
24. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
またはその保存的アミノ酸置換から選択される、1〜23のいずれか1つに記載のバリアント。
25. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、52位、57位、または100位に対応する位置にある、態様1〜24のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
26. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜25のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
27. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜26のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
28. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜24のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
29. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜28のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
30. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜29のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
31. ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、態様1〜30のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
32. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜31のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
33. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様1〜33のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
34. ICOSおよびCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、態様1〜33のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
35. SEQ ID NO:546〜599、734〜781、783、786、788、792、796、798、800、802、804、806、808、811、813、815、817、818、820、822、824、826、827、829、831、833、834、836、838、840〜843、845、847、848、850〜853、855、857、907、910のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:546〜599、734〜781、783、786、788、792、796、798、800、802、804、806、808、811、813、815、817、818、820、822、824、826、827、829、831、833、834、836、838、840〜843、845、847、848、850〜853、855、857、907、910のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、態様1〜34のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
36. SEQ ID NO:546〜599、734〜781、783、786、788、792、796、798、800、802、804、806、808、811、813、815、817、818、820、822、824、826、827、829、831、833、834、836、838、840〜843、845、847、848、850〜853、855、857、907、910のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるか、またはSEQ ID NO:546〜599、734〜781、783、786、788、792、796、798、800、802、804、806、808、811、813、815、817、818、820、822、824、826、827、829、831、833、834、836、838、840〜843、845、847、848、850〜853、855、857、907、もしくは910のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸配列からなる、態様1〜34のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
37. IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、または両方を含むバリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドであって、
参照ICOSLポリペプチドまたはその特異的結合断片において、SEQ ID NO:32を基準にして、
から選択されるアミノ酸改変に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSLポリペプチド。
38. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
から選択される、態様37に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
39. 参照ICOSLポリペプチドが哺乳動物ICOSLまたはその特異的結合断片である、態様37または態様38に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
40. 参照ICOSLポリペプチドがヒトICOSLまたはその特異的結合断片である、態様37〜39のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
41. 参照ICOSLポリペプチドが、(i)SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列;(ii)SEQ ID NO:32と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列;あるいは(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む(i)もしくは(ii)の一部分を含む、態様37〜40のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
42. IgVドメインもしくはIgCドメインの特異的結合断片が、少なくとも50アミノ酸、少なくとも60アミノ酸、少なくとも70アミノ酸、少なくとも80アミノ酸、少なくとも90アミノ酸、少なくとも100アミノ酸、少なくとも110アミノ酸、もしくはそれより長い長さを有するか、または
IgVドメインの特異的結合断片が、SEQ ID NO:5の19〜129番目のアミノ酸として示されるIgVドメインの長さの少なくとも80%である長さを含み、かつ/もしくはIgCドメインの特異的結合断片が、SEQ ID NO:5の141〜227番目のアミノ酸として示されるIgCドメインの長さの少なくとも80%である長さを含む、
態様37〜41のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
43. IgVドメインまたはその特異的断片およびIgCドメインまたはその特異的断片を含む、態様37〜42のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
44. SEQ ID NO:638〜685、905、908のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:638〜685、905、908のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、態様37〜43のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
45. SEQ ID NO:638〜685、905、908のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるか、またはSEQ ID NO:638〜685、905、908のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列からなる、態様37〜43のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
46. IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、態様37〜43のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
47. SEQ ID NO:686〜781、907、910のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:686〜781、907、910のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、態様37〜43および46のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
48. SEQ ID NO:686〜781、907、910のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるか、またはSEQ ID NO:686〜781、907、910のいずれか1つと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列からなる、態様37〜43および46のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
49. IgVドメインまたはその特異的結合断片が、バリアントICOSLポリペプチドの唯一のICOSL部分である、態様37〜43および46〜48のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
50. IgCドメインまたはその特異的結合断片が、バリアントICOSLポリペプチドの唯一のICOSL部分である、態様37〜42のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
51. ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す、態様37〜50のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
52. ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、態様37〜51のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
53. 結合性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく向上している、態様1〜52のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
54. ICOSがヒトICOSである、態様1〜53のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
55. CD28がヒトCD28である、態様1〜54のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
56. CTLA-4のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して低下した結合性を示す、態様1〜55のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
57. 結合性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく低下している、態様56に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
58. CTLA-4がヒトCTLA-4である、態様1〜57のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
59. 変化(向上または低下)した結合性が、変化(向上または低下)した結合親和性である、態様1〜58のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
60. 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個までのアミノ酸改変、任意でアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失を含む、態様1〜59のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
61. 参照ICOSLポリペプチドに対して、少なくともまたは少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示す、態様1〜60のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
62. 可溶性タンパク質である、態様1〜61のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
63. 膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを欠いており;かつ/または
細胞から発現するときに該細胞の表面では発現しない、
態様1〜62のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
64. 膜貫通ドメインをさらに含む、態様1〜61のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
65. 膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:5の257〜277番目の残基として示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:5の257〜277番目の残基に対して少なくとも85%の配列同一性を示すその機能的バリアントを含む、態様64に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
66. 膜貫通ドメインと連結した細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、態様64または態様65に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
67. 細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:5の278〜302番目の残基として示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:5の278〜302番目の残基に対して少なくとも85%の配列同一性を示すその機能的バリアントを含む、態様66に記載のバリアントICOSLポリペプチド。
68. ICOSL参照配列と比較して脱グリコシルされているか、または部分的に脱グリコシルされている、態様1〜67のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド。
69. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチドと半減期延長部分とを含む、免疫調節タンパク質。
70. 半減期延長部分が、多量体化ドメイン、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Pro/Ala/Ser(PAS)、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)、ポリエチレングリコール(PEG)、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列(long unstructured hydrophilic sequences of amino acids)(XTEN)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合低分子、またはその組み合わせを含む、態様69記載の免疫調節タンパク質。
71. 半減期延長部分が、Pro/Ala/Ser(PAS)であるか、またはそれを含み、バリアントICOSLポリペプチドがPAS化されている、態様69または態様70記載の免疫調節タンパク質。
72. 半減期延長部分が、SEQ ID NO:904に示される配列を含む、態様71に記載の免疫調節タンパク質。
73. 半減期延長部分が、多量体化ドメインであるか、またはそれを含む、態様69または態様70に記載の免疫調節タンパク質。
74. 多量体化ドメインが、免疫グロブリンのFc領域、ロイシンジッパー、イソロイシンジッパー、またはジンクフィンガーから選択される、態様73に記載の免疫調節タンパク質。
75. バリアントICOSLポリペプチドが、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、多量体化ドメインに連結されている、態様73または態様74に記載の免疫調節タンパク質。
76. 免疫調節タンパク質が、第1の多量体化ドメインに連結された第1のバリアントICOSLポリペプチドと、第2の多量体化ドメインに連結された第2のバリアントICOSLポリペプチドとを含む多量体であり、第1の多量体化ドメインおよび第2の多量体化ドメインが相互作用して、第1のバリアントICOSLポリペプチドおよび第2のバリアントICOSLポリペプチドを含む多量体を形成する、態様73〜75のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
77. 多量体が二量体である、態様76に記載の免疫調節タンパク質。
78. 第1のバリアントICOSLポリペプチドおよび第2のバリアントICOSLポリペプチドが同じである、態様76または態様77に記載の免疫調節タンパク質。
79. 二量体がホモ二量体である、態様77または態様78に記載の免疫調節タンパク質。
80. 二量体がヘテロ二量体である、態様77に記載の免疫調節タンパク質。
81. 多量体化ドメインが、免疫グロブリンのFc領域であるか、またはそれを含む、態様73〜80のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
82. Fc領域が、免疫グロブリンG1(IgG1)または免疫グロブリンG2(IgG2)タンパク質のFc領域である、態様81に記載の免疫調節タンパク質。
83. 免疫グロブリンタンパク質がヒトのものであり、かつ/またはFc領域がヒトのものである、態様81または態様82に記載の免疫調節タンパク質。
84. Fc領域が、SEQ ID NO:227に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:227に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すそのバリアントを含む、態様81〜83のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
85. Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すそのバリアントを含む、態様81〜84のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
86. Fc領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、態様81〜85のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
87. Fc領域が、野生型Fc領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で、野生型ヒトFcがヒトIgG1の野生型ヒトFcである、態様81〜86のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
88. 1つまたは複数のエフェクター機能が、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害、プログラム細胞死、および細胞食作用から選択される、態様86または態様87に記載の免疫調節タンパク質。
89. Fc領域が、野生型Fc領域と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、態様87または態様88に記載の免疫調節タンパク質。
90. バリアントFc領域の1つまたは複数のアミノ酸置換が、
から選択され、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、態様89に記載の免疫調節タンパク質。
91. バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、態様90に記載の免疫調節タンパク質。
92. Fc領域が、SEQ ID NO:476〜478のいずれかに示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:476〜478のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を示しかつアミノ酸置換を含有するアミノ酸配列を含む、態様87〜91のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
93. Fc領域がK447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、態様87〜92のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
94. Fc領域が、SEQ ID NO:632〜634のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するか、またはSEQ ID NO:632〜634のいずれかに対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を示しかつアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含有する、態様87〜92および93のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
95. (a)参照ICOSLポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す、バリアントICOSLポリペプチド;および
(b)野生型ヒトIgG1と比較して、
から選択されるアミノ酸置換を含むバリアントFc領域であって、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、バリアントFc領域
を含む、免疫調節タンパク質。
96. 二量体である、態様95に記載の免疫調節タンパク質。
97. バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、態様95または態様96に記載の免疫調節タンパク質。
98. Fc領域が、SEQ ID NO:632〜634のいずれかに示されるアミノ酸配列を含有するか、またはSEQ ID NO:632〜634のいずれかと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくはそれより高い配列同一性を示しかつアミノ酸置換を含有するアミノ酸配列を含有する、態様95〜97のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
99. バリアントICOSLポリペプチドがバリアントFc領域に直接的に、またはリンカーを介して間接的に連結されている、態様95〜98のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
100. リンカーが1〜10個のアミノ酸を含む、態様75および態様99に記載の免疫調節タンパク質。
101. リンカーが、AAA、G4S(SEQ ID NO:636)、(G4S)2(SEQ ID NO:229)、またはGSGGGGSリンカー(SEQ ID NO:635)から選択される、態様100に記載の免疫調節タンパク質。
102. 免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む第2のポリペプチドに連結された、態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
103. IgSFドメインが、親和性改変されており、かつ、その同族結合パートナーの1つまたは複数に対して、未改変または野生型のIgSFドメインと比較して変化した結合性を示す、態様102に記載の免疫調節タンパク質。
104. IgSFドメインが、その同族結合パートナーの1つまたは複数に対して、未改変または野生型のIgSFドメインと比較して向上した結合性を示す、態様103に記載の免疫調節タンパク質。
105. バリアントICOSLポリペプチドが第1のICOSLバリアントポリペプチドであり、第2のポリペプチドのIgSFドメインが、態様1〜68のいずれか1つに記載の第2のバリアントICOSLポリペプチドに由来するIgSFドメインであり、第1のICOSLバリアントおよび第2のICOSLバリアントが同じであるか、または異なる、態様102〜104のいずれか1つに記載の免疫調節ポリペプチド。
106. バリアントICOSLポリペプチドが、CD28またはICOSに特異的に結合することができ、第2のポリペプチドのIgSFドメインが、ICOSLバリアントポリペプチドが特異的に結合する結合パートナー以外の結合パートナーに結合することができる、態様102〜105のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
107. IgSFドメインが、B7ファミリーのメンバーに由来する、態様106記載の免疫調節ポリペプチド。
108. IgSFドメインが、腫瘍上で発現しているリガンドに結合する腫瘍局在化部分であるか、または炎症環境の細胞上もしくは組織上で発現しているリガンドに結合する炎症局在化部分である、態様102〜104および106のいずれか1つに記載の免疫調節ポリペプチド。
109. リガンドがB7H6である、態様108記載の免疫調節ポリペプチド。
110. IgSFドメインがNKp30に由来する、態様108または態様109記載の免疫調節ポリペプチド。
111. IgSFドメインが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、態様102〜110のいずれか1つに記載の免疫調節ポリペプチド。
112. バリアントICOSLポリペプチドが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、態様102〜111記載の免疫調節ポリペプチド。
113. バリアントICOSLポリペプチドまたはIgSFドメインを含む第2のポリペプチドの一方または両方に連結された多量体化ドメインを含む、態様102〜112のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
114. 多量体化ドメインが、低下したエフェクター機能を有する、Fcドメインまたはそのバリアントである、態様113に記載の免疫調節タンパク質。
115. 二量体である、態様102〜114のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質。
116. ホモ二量体である、態様115に記載の免疫調節タンパク質。
117. ヘテロ二量体である、態様116に記載の免疫調節タンパク質。
118. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチドまたは態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質と、異種部分とを含む、コンジュゲート。
119. バリアントICOSLポリペプチドが、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、異種部分に連結されている、態様118記載のコンジュゲート。
120. ターゲティング部分が、タンパク質、ペプチド、核酸、低分子、またはナノ粒子である、態様118または態様119のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
121. 標的部分が、タンパク質またはペプチドである、態様118〜120のいずれか1つに記載のコンジュゲート。
122. 融合タンパク質である、態様121記載のコンジュゲート。
123. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチドまたは態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質と、異種部分とを含む、融合タンパク質。
124. 前記部分が、細胞表面にある分子に特異的に結合するターゲティング部分である、態様118〜123のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
125. ターゲティング部分が、免疫細胞表面にある分子に特異的に結合する、態様124記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
126. 免疫細胞が、抗原提示細胞またはリンパ球である、態様125記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
127. ターゲティング部分が、腫瘍表面にある分子に結合する腫瘍局在化部分である、態様124記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
128. ターゲティング部分が、分子HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受容体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、がん抗原125(CA125)、α-フェトプロテイン(AFP)、LewisY、TAG72、カプリン-1、メソテリン、PDGF受容体(PDGFR)、PDGF-Rα、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受容体、血管内皮増殖因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、グリピカン-3、gpA33、ムチン、CAIX、PSMA、葉酸結合タンパク質、ガングリオシド(例えば、GD2、GD3、GM1、およびGM2)、VEGF受容体(VEGFR)、VEGFR2、VEGF-A、インテグリンαVβ3、インテグリンα5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、テネイシン、AFP、BCR複合体、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、メタロプロテイナーゼ、エフリン受容体、エフリンリガンド、HGF受容体、CXCR4、CXCR4、ボンベシン受容体、SK-1抗原、Bcr-abl、RET、MET、TRKB、TIE2、ALK、ROS、EML4-ALK、ROS1、BRAFV600E、SRC、c-KIT、mTOR、TSC1、TSC2、BTK、KIT、BRCA、CDK4/6、JAK1、JAK2、BRAF、FLT-3、MEK1、MEK2、SMO、またはB7-H6(NCR3LG1)に結合する、態様124〜127のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
129. ターゲティング部分がPD-L1に結合する、態様124〜128のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
130. ターゲティング部分が、抗体または抗原結合断片である、態様124〜129のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
131. 抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、Ado-トラスツズマブエムタンシン、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン、マブセラ)、イブリツモマブチウキセタン(ゼバリン)、ダクリズマブ(ゼナパックス)、ゲムツズマブ(マイロターグ)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ジヌツキシマブ、エルロチニブ、エベロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オラパリブ、オララツマブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピディリズマブ(CT-011)、AMP-224、MSB001078C、もしくはMEDI4736、BMS-935559、LY3300054、アテゾリズマブ、アベルマブ、もしくはデュルバルマブから選択されるか、またはその抗原結合断片である、態様130記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
132. バリアントICOSLポリペプチドが、抗体または抗原結合断片の重鎖および/または軽鎖のN末端に、直接的に、またはリンカーを介して間接的に連結されている、態様130または態様131記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
133. バリアントICOSLポリペプチドが、抗体または抗原結合断片の重鎖および/または軽鎖のC末端に、直接的に、またはリンカーを介して間接的に連結されている、態様130または態様131記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
134. コンジュゲートが、二価、四価、六価、または八価である、態様118〜133のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
135. 異種部分が、バリアントICOSLポリペプチドを検出または精製するための標識であるか、またはそれを含む、態様118〜123のいずれか1つに記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
136. (a)参照ICOSLポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して変化した結合性を示す、バリアントICOSLポリペプチド;および
(b)バリアントICOSLポリペプチドを検出または精製するための標識
を含む、一価の融合タンパク質。
137. 検出または精製するための標識が、ポリヒスチジン(His)タグ、FLAGタグ、Mycタグ、または蛍光タンパク質タグから選択される、態様135または態様136記載のコンジュゲートまたは融合タンパク質。
138. バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32を基準にして、10位、11位、13位、16位、18位、20位、25位、26位、27位、30位、33位、37位、38位、42位、43位、47位、52位、54位、57位、61位、62位、67位、71位、72位、74位、75位、77位、78位、80位、84位、89位、90位、92位、93位、94位、96位、97位、98位、99位、100位、102位、103位、107位、109位、110位、111位、113位、115位、116位、117位、119位、120位、121位、122位、126位、129位、130位、132位、133位、135位、137位、138位、139位、140位、142位、143位、144位、146位、151位、152位、153位、154位、155位、156位、158位、161位、164位、166位、168位、172位、173位、175位、190位、192位、193位、194位、198位、201位、203位、207位、208位、210位、212位、217位、218位、220位、221位、224位、225位、または227位から選択される位置に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、態様95〜101のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質または態様136もしくは態様137に記載の融合タンパク質。
139. 1つまたは複数のアミノ酸改変が、
またはその保存的アミノ酸置換から選択される、態様138記載の免疫調節タンパク質または融合タンパク質。
140. 参照ICOSLポリペプチドが、(i)SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列;(ii)SEQ ID NO:32と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列;あるいは(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む(i)もしくは(ii)の一部分を含む、態様138または態様139記載の免疫調節タンパク質または融合タンパク質。
141. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:196、545、600〜605、および623〜628のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、態様138〜140のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質または融合タンパク質。
142. 参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32、196、545、600〜605、および623〜628のいずれかに示されるアミノ酸配列からなる、態様138〜141のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質または融合タンパク質。
143. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド、態様69〜117および118〜142のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、および態様123〜142のいずれか1つに記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
144. 合成核酸である、態様143記載の核酸分子。
145. cDNAである、態様143または態様144記載の核酸分子。
146. 態様143〜145のいずれか1つに記載の核酸分子を含む、ベクター。
147. 発現ベクターである、態様146記載のベクター。
148. 哺乳動物発現ベクターまたはウイルスベクターである、態様146または態様147記載のベクター。
149. 態様146〜148のいずれか1つに記載のベクターを含む、細胞。
150. 哺乳動物細胞である、態様149記載の細胞。
151. チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはその誘導体である、態様149または態様150記載の細胞。
152. バリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質を産生する方法であって、宿主細胞において該タンパク質を発現させる条件下で、態様143〜145のいずれか1つに記載の核酸分子または態様146〜148のいずれか1つに記載のベクターを宿主細胞に導入する工程を含む、方法。
153. 宿主細胞が哺乳動物細胞である、態様152に記載の方法。
154. 哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはその誘導体である、態様153に記載の方法。
155. 細胞からタンパク質を単離または精製する工程をさらに含む、態様152〜154のいずれか1つに記載の方法。
156. 態様152〜155のいずれか1つに記載の方法によって産生された、タンパク質。
157. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチドまたは態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質を含むタンパク質を含む組成物であって、組成物中にあるタンパク質または免疫調節タンパク質の個々の配列の少なくとも95%、96%、97%、98%、99%が同一の配列長を有し、任意で、該組成物が、薬学的に許容し得る担体を含む薬学的組成物である、組成物。
158. タンパク質または免疫調節タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはその誘導体から精製されている、態様157記載の組成物。
159. 態様64〜68のいずれか1つに記載の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸と、組換え抗原受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸を含む、ポリヌクレオチド。
160. 組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)である、態様159記載のポリヌクレオチド。
161. バリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸、および組換え受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸の各々が、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって分けられている、態様159または態様160記載のポリヌクレオチド。
162. バリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸、およびCARをコードする核酸を含む、態様161記載のポリヌクレオチド。
163. バリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸、第1の自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸、改変されたTCRα鎖または改変されたTCRβ鎖のうちの一方をコードする核酸、第2の自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸、および改変されたTCRα鎖または改変されたTCRβ鎖のうちの他方をコードする核酸を含む、態様161記載のポリヌクレオチド。
164. コードされる第1の自己切断ペプチドおよび第2の自己切断ペプチドが同じである、態様163記載のポリヌクレオチド。
165. 自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、T2A、P2A、E2A、またはF2Aである、態様160〜163のいずれか1つに記載のポリヌクレオチド。
166. 態様159〜165のいずれか1つに記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
167. ウイルスベクターである、態様166記載のベクター。
168. ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターである、態様167記載のベクター。
169. 態様159〜165のいずれか1つに記載のポリヌクレオチドまたは態様166〜168のいずれか1つに記載のベクターを含む、改変された細胞。
170. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド、態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、または態様123〜142のいずれか1つに記載の融合タンパク質を含む、改変された細胞。
171. 態様143〜145のいずれか1つに記載の核酸分子または態様146〜148のいずれか1つに記載のベクターを含む、改変された細胞。
172. バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質をコードする核酸が、シグナルペプチドをコードする、態様169〜171のいずれか1つに記載の改変された細胞。
173. バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質が、膜貫通ドメインを含まず、かつ/または細胞表面上で発現しない、態様169〜172のいずれか1つに記載の改変された細胞。
174. バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質が、改変された細胞から分泌される、態様169〜173のいずれか1つに記載の改変された細胞。
175. 態様64〜68のいずれか1つに記載の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドを含む、態様169〜171のいずれか1つに記載の改変された細胞。
176. バリアントICOSLポリペプチドが細胞表面上で発現する、態様169〜171および175のいずれか1つに記載の改変された細胞。
177. 免疫細胞である、態様169〜176のいずれか1つに記載の改変された細胞。
178. 免疫細胞が、抗原提示細胞(APC)またはリンパ球である、態様177記載の改変された細胞。
179. 初代細胞である、態様169〜178のいずれか1つに記載の改変された細胞。
180. 哺乳動物細胞である、態様169〜179のいずれか1つに記載の改変された細胞。
181. ヒト細胞である、態様169〜180のいずれか1つに記載の改変された細胞。
182. リンパ球がT細胞である、態様169〜181のいずれか1つに記載の改変された細胞。
183. 改変された細胞がAPCであり、APCが人工APCである、態様178記載の改変された細胞。
184. キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体をさらに含む、態様169〜183のいずれか1つに記載の改変された細胞。
185. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド、態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、態様118〜142のいずれか1つに記載のコンジュゲートもしくは融合タンパク質、または態様169〜184のいずれか1つに記載の改変された細胞、または態様216〜227のいずれか1つに記載の感染性物質を含む、薬学的組成物。
186. 薬学的に許容し得る賦形剤を含む、態様185記載の薬学的組成物。
187. 滅菌されている、態様185または186記載の薬学的組成物。
188. 態様185〜187のいずれか1つに記載の薬学的組成物をバイアル中に含む、製造物品。
189. バイアルが密閉されている、態様188記載の製造物品。
190. 態様157〜158および185〜187のいずれか1つに記載の組成物と使用説明書を含む、キット。
191. 態様189および190記載の製造物品と使用説明書を含む、キット。
192. 対象において免疫応答を調節する方法であって、態様157〜158および185〜187のいずれか1つに記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
193. 対象において免疫応答を調節する方法であって、態様169〜184のいずれか1つに記載の改変された細胞を投与する工程を含む、方法。
194. 改変された細胞が対象にとって自家である、態様193に記載の方法。
195. 改変された細胞が対象にとって同種である、態様193に記載の方法。
196. 免疫応答を調節することによって、対象における疾患または病態が処置される、態様193〜195のいずれか1つに記載の方法。
197. 免疫応答が増強される、態様193〜196のいずれか1つに記載の方法。
198. 腫瘍局在化部分に連結されたバリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートが、対象に投与される、態様192、196、および197のいずれか1つに記載の方法。
199. 腫瘍局在化部分が、腫瘍抗原を認識する結合分子であるか、またはそれを含む、態様198に記載の方法。
200. 結合分子が、抗体もしくはその抗原結合断片を含むか、または野生型IgSFドメインもしくはそのバリアントを含む、態様199に記載の方法。
201. 態様102〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質または態様118〜142のいずれか1つに記載のコンジュゲートもしくは融合タンパク質が、対象に投与される、態様192および196〜200のいずれか1つに記載の方法。
202. 膜貫通免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドが、対象に投与される、態様193〜197のいずれか1つに記載の方法。
203. 態様64〜68のいずれか1つに記載の膜貫通免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞が、対象に投与される、態様193〜197および202のいずれか1つに記載の方法。
204. 疾患または病態が、腫瘍またはがんである、態様192〜203に記載の方法。
205. 疾患または病態が、メラノーマ、肺がん、膀胱がん、血液腫瘍、肝臓がん、脳がん、腎臓がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、脾臓がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮がん、胃がん、筋骨格がん、頭頚部がん、胃腸がん、生殖細胞がん、または内分泌がんおよび神経内分泌がんから選択される、態様192〜204のいずれか1つに記載の方法。
206. 免疫応答が低減される、態様192〜196のいずれか1つに記載の方法。
207. 可溶性タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が、対象に投与される、態様192〜196および206のいずれか1つに記載の方法。
208. 可溶性の免疫調節タンパク質が、免疫調節性Fc融合タンパク質である、態様207に記載の方法。
209. 態様1〜63および68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド、態様70〜101のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、または態様136および137記載の融合タンパク質が、対象に投与される、態様192〜196および206〜208のいずれか1つに記載の方法。
210. 分泌可能なバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞が、対象に投与される、態様192〜196および206〜208のいずれか1つに記載の方法。
211. 態様169〜174および177〜184のいずれか1つに記載の改変された細胞が、対象に投与される、態様192〜196、206〜208、および210のいずれか1つに記載の方法。
212. 分泌可能な免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドをコードする感染性物質が対象に投与され、任意で、該感染性物質が腫瘍細胞または免疫細胞に感染して該感染した細胞から該分泌可能な免疫調節タンパク質が分泌される条件下で、対象に投与される、態様192〜196、206〜208、および210のいずれか1つに記載の方法。
213. 疾患または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態である、態様192〜196および206〜212のいずれか1つに記載の方法。
214. 疾患または病態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、態様192〜196および206〜213のいずれか1つに記載の方法。
215. 疾患または病態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、態様213または態様214に記載の方法。
216. 態様1〜68のいずれか1つに記載のバリアントICOSLポリペプチド、または態様のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、態様69〜117のいずれか1つに記載の免疫調節タンパク質、または態様123〜142のいずれか1つに記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
217. コードされるバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質が、膜貫通ドメインを含まず、かつ/またはそれを発現する細胞の表面上では発現しない、態様216記載の感染性物質。
218. コードされるバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質が、それが発現されたときに、感染性物質から分泌される、態様216または態様217記載の感染性物質。
219. コードされるバリアントICOSLポリペプチドが膜貫通ドメインを含む、態様218記載の感染性物質。
220. コードされるバリアントICOSLポリペプチドが、それを発現する細胞の表面上で発現する、態様216、態様217、または態様219記載の感染性物質。
221. 感染性物質が、細菌またはウイルスである、態様216〜220のいずれか1つに記載の感染性物質。
222. ウイルスが腫瘍退縮性ウイルスである、態様221記載の感染性物質。
223. 腫瘍退縮性ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、コクサッキーウイルス、またはワクシニアウイルスである、態様222記載の感染性物質。
224. ウイルスが、樹状細胞(DC)を特異的に標的とする、および/または樹状細胞向性である、態様222記載の感染性物質。
225. ウイルスが、改変されたシンドビスウイルスエンベロープ産物を用いてシュードタイプ化されているレンチウイルスベクターである、態様224記載の感染性物質。
226. 標的細胞の死をもたらすか、または免疫応答を増強もしくはブーストすることができる、さらなる遺伝子産物をコードする核酸分子をさらに含む、態様216〜225のいずれか1つに記載の感染性物質。
227. さらなる遺伝子産物が、抗がん剤、抗転移剤、抗血管形成剤、免疫調節性分子、免疫チェックポイント阻害剤、抗体、サイトカイン、増殖因子、抗原、細胞傷害性遺伝子産物、アポトーシス促進性遺伝子産物、抗アポトーシス遺伝子産物、細胞細胞マトリックス分解性遺伝子、組織再生のための遺伝子またはヒト体細胞をリプログラミングして多能性を持たせるための遺伝子から選択される、態様226記載の感染性物質。
以下の実施例は単に例示目的で含まれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
IgSFドメインの変異DNA構築物の作製
実施例1は、酵母ディスプレイライブラリーとして酵母表面に翻訳および発現させるためのヒトICOSL IgSFドメインの変異DNA構築物の作製について説明する。
ICOSLのECDドメインのバリアントをコードする変異DNA構築物を作製した。構築物を、以下のECDドメイン:
を含有するSEQ ID NO:32に示される野生型ヒトICOSL配列に基づいて作製した。
ECDドメインを含有するSEQ ID NO:32に示されるICOSL ECDのバリアントを特定するためにランダムライブラリーも構築した。改変された酵母ディスプレイベクターpBYDS03のBamHI制限部位とKpnI制限部位の間に、野生型ECDをコードするDNAをクローニングした。次いで、DNAをGenemorph IIキット(Agilent, USA)を用いて変異誘発させてライブラリーバリアント1つにつき平均3〜5個のアミノ酸変化を生じさせた。次いで、変異誘発させたDNAを2段階PCRによって増幅し、ターゲティングライブラリーについて前述したようにさらに処理した。
酵母へのDNAライブラリーの導入
実施例2は、酵母へのICOSL DNAライブラリーの導入について説明する。
酵母の選択
実施例3は、ICOSLの親和性が改変されたバリアントを発現する酵母の選択を記載する。
Fc融合体としてのおよび種々の免疫調節タンパク質タイプにおける選択アウトプットの再編成
実施例4は、実施例3において同定された、Fc分子に融合されたICOSLの親和性が改変された(バリアント)細胞外ドメイン(ECD)(バリアントECD-Fc融合分子)を含有する免疫調節タンパク質としての、選択アウトプットの再編成を記載する。
Fc融合体の発現および精製
実施例5は、上記実施例において記載されているバリアントECD ICOSLを含有するFc融合タンパク質のハイスループット発現および精製を記載する。
親和性成熟されたIgSFドメイン含有分子の結合および活性の評価
A.細胞に発現しているカウンター構造体に対する結合性
この実施例は、同族結合パートナーに対するICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性および親和性を評価するための、上記実施例からの精製タンパク質のFc融合体結合研究を記載する。
この実施例は、ヒト初代T細胞インビトロアッセイにおけるFc融合バリアントタンパク質の生物活性の特性決定をさらに記載する。
可溶性rICOSL.Fcの生物活性をヒト混合リンパ球反応(MLR)で試験した。PBMC(BenTech Bio, USA)から単離された単球をEx-Vivo 15培地(Lonza, Switzerland)中500U/mL rIL-4(R&D Systems, USA)および250U/mL rGM-CSF(R&D Systems, USA)とインビトロで7日間培養することによって、ヒト初代樹状細胞(DC)を生成した。10,000個の成熟DCおよび100,000個の精製同種CD4+T細胞(BenTech Bio, USA)を、96ウェル丸底プレート内、最終容量200μlのEx-Vivo 15培地中でICOSLバリアントFc融合タンパク質および対照と共培養した。5日目に、Human IFN-gamma Duoset ELISA kit(R&D Systems, USA)を使用して培養上清中のIFN-γ分泌を分析した。VMax ELISA Microplate Reader(Molecular Devices, USA)によって光学密度を測定し、IFN-gamma Duo-set kit(R&D Systems, USA)に含まれる用量設定したrIFN-γ標準に対して定量した。第二のMLRプロトコルは、PBMC(BenTech Bio, USA)から単離された単球をインビトロで50ng/mLのrIL-4(R&D Systems, USA)および80ng/mLのrGM-CSF(R&D Systems, USA)とEx-Vivo 15 media(Lonza, Switzerland)中で7日間培養することによって、ヒト初代樹状細胞(DC)を生成することからなる。3日目および5日目に、培地の半分を除去し、50ng/mLのrIL-4および80ng/mLのrGM-CSFを含有する新鮮培地に置き換えた。DC成熟を完全に誘導するために、6日目にリポ多糖(LPS)(InvivoGen Corp., USA)を100ng/mLでDC培養物に加え、細胞をさらに24時間インキュベートした。およそ10,000の成熟DCおよび100,000の精製された同種CD3+T細胞(BenTech Bio, USA)をICOSLバリアントFc融合タンパク質および対照と、96ウェル丸底プレート内、最終容量200μlのEx-Vivo 15 media中で共培養した。4〜5日目に、培養上清中のIFN-γ分泌を、Human IFN-gamma Duoset ELISA kit(R&D Systems, USA)を使用して分析した。光学密度を、BioTek Cytation Multimode Microplate Reader(BioTek Corp., USA)で測定し、IFN-gamma Duo-set kit(R&D Systems, USA)に含まれる力価測定されたrIFN-γ標準に対して定量した。
ICOSL融合バリアントの共刺激生物活性を抗CD3同時固定アッセイで決定した。1nMまたは10nMのマウス抗ヒトCD3(OKT3, Biolegends, USA)を、1nM〜80nMのrICOSL.Fcバリアントタンパク質のPBS溶液で希釈した。この混合物を、組織培養処理平底96ウェルプレート(Corning, USA)に一晩加え、プレートのウェルへの刺激タンパク質の付着を促進させた。翌日、未結合のタンパク質をプレートから洗い出し、最終容量200μlのEx-Vivo 15 media(Lonza, Switzerland)中、100,000個の精製ヒトパンT細胞(BenTech Bio, US)またはヒトT細胞クローンBC3(Astarte Biologics, USA)を、各ウェルに加えた。いくつかの場合は、0.25uMのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE, ThermoFisher Scientific, USA)でヒトパンT細胞を標識した。細胞を3日間培養した後、培養上清を採取し、上に述べたとおりDuoset ELISA kit(R&D Systems, USA)でヒトIFN-γレベルを測定した。LSR II(BD, USA)でのフローサイトメトリー解析によって、蛍光コンジュゲートされた抗CD4、抗CD8抗体(BD, USA)で染色した細胞または全T細胞に対する、CFSEの希釈により測定した分裂増殖に入ったインプット細胞の割合(%)によって、細胞増殖を決定した。
例示的な試験バリアントについての結合および活性研究の結果を表7に示し、表7は、それぞれの同族構造体ICOSおよびCD28に対する親和性成熟スクリーニングにおいて選択されたICOSLのECDにおける例示的なIgSFドメインアミノ酸置換(交換)を示す。当該表において、例示的なアミノ酸置換は、以下のとおり、それぞれの参照(例えば未改変)ECD配列に対応するアミノ酸位置番号によって示されている。例えば、表7の参照(例えば未改変)ECD配列(WT ICOSL)は、SEQ ID NO:32に示される(例えば未改変)ICOSL ECD配列である。アミノ酸位置が中央に示されており、対応する参照(例えば未改変または野生型)アミノ酸が番号の前に示されており、同定されたバリアントアミノ酸置換が番号の後に示されている。2列目は、各バリアントECD-Fc融合分子のバリアントECDの配列番号を示す。
*:親に対する比率は、WT ICOSLに対して346pg/mLのIFN-γを使用して計算された。
追加の親和性改変IgSFドメイン
この実施例は、免疫活性化および阻害の両方において実証された二重の役割を有する免疫シナプス(IS)の他の成分である、追加の親和性が改変されたCD80(B7-1)、CD86(B7-2)およびNKp30免疫調節タンパク質の設計、作製、およびスクリーニングを記載する。これらの実施例は、IgSFドメインの親和性改変が、免疫活性を増強および低減するようにいずれにも作用できるタンパク質を生成することを実証する。この仕事はまた、II型免疫調節タンパク質を形成して免疫調節活性を達成する、バリアント親和性改変ICOSLと対になって融合された(すなわち、スタックされた)これらのドメインの種々の組み合わせを記載する。
異なる親和性改変ドメインを含有するスタックされた分子の生成および評価
この実施例は、同定されたバリアントICOSLポリペプチドと、もう1つのさらなるバリアントCD80、CD86、ICOSL、およびNKp30分子とが互いに連結されてFcに融合されたものに由来する、少なくとも2つの異なる親和性が改変されたドメインを含有するスタック構築物として生成された、さらなる免疫調節タンパク質について記載する。
上記のバリアントCD80、またはICOSL親和性改変IgSFドメインのいずれかを含有する細胞外ドメイン(ECD)を含有する膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)がキメラ抗原受容体(CAR)と共発現された、改変されたT細胞を生成した。当該TIPは、対応する野生型CD80またはICOSL膜貫通型タンパク質配列の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインも含有していた。改変細胞の免疫調節活性を、CARだけを発現している細胞または対応する野生型CD80もしくはICOSL膜貫通型タンパク質をCARと共発現している細胞と比較した。
ICOSL IgSFドメインバリアントの結合および活性の評価
追加のECD ICOSLバリアントを上記のとおり酵母選択法によって実質的に同定し、これを使用して、実施例5に記載のとおりECD-Fc融合タンパク質を生産した。結合研究を実施して、実施例6に記載のとおり同族結合パートナーに対するICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性および親和性を実質的に評価した。
細胞が発現した全長同族結合パートナーCD28、ICOSおよびCTLA-4への結合を実施例6に記載のとおり実質的に評価した。また、ECD ICOSLバリアントの生物活性を、同時固定アッセイについて、ヒトT細胞と10nMのプレート結合抗CD3および40nMのICOSL Fcバリアントタンパク質の混合物との培養によって共刺激活性を決定した以外は、実施例6に記載のとおり、抗CD3同時固定アッセイまたはヒト混合リンパ球反応(MLR)で実質的に評価した。
上記の例示的なバリアントECD ICOSL Fc融合分子を、上記の抗CD3共刺激(同時固定)生物活性アッセイにおけるサイトカインIL-17の刺激についてさらに評価した。ヒトT細胞を、プレートに結合した10nMの抗CD3および40nMのICOSL Fcバリアントタンパク質の混合物と共に培養した。上清を収集し、ELISAによってIL-17レベルを決定した。抗CD3と共に固定化された表示のバリアントECD-Fc融合分子および対応する未改変(親)ECD-Fcで生成された培養上清中のIL-17の量(pg/mL)を測定した。比較のために、この表に、例示的なバリアントに対する表15に示した同じアッセイにおけるIFN-γの産生の結果も示されている。
膜貫通型免疫調節タンパク質を発現するさらなる改変T細胞の生成および増殖の評価
この実施例は、ICOSLの親和性改変IgSFドメインを含有する細胞外ドメイン(ECD)を含有する膜貫通型免疫調節タンパク質(TIP)をキメラ抗原受容体(CAR)と共に発現する、さらなる改変T細胞の生成を記載する。具体的には、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメイン内の位置を基準にアミノ酸変異N52D、N52H/N57Y/Q100P、E16V/N52H/N57Y/Q100R/V110D/H115R/Y152C/K156M/C198R、またはN52H/N57Y/Q100Rを含有する例示的なバリアントICOSL ECDを含むTIPを生成した。当該TIPは、対応する野生型ICOSL膜貫通型タンパク質配列の膜貫通ドメインおよび細胞質ドメイン(SEQ ID NO:5の257〜302番目の残基に対応する)も含有していた。シグナルペプチドを有するおよび有さないTIPの配列は、以下のとおりである:N52D(SEQ ID NO:496および497);N52H/N57Y/Q100P(SEQ ID NO:498および499);E16V/N52H/N57Y/Q100R/V110D/H115R/Y152C/K156M/C198R(SEQ ID NO:500および501)、およびN52H/N57Y/Q100R(SEQ ID NO:502および503)。比較のために、全長膜貫通野生型ICOSL(SEQ ID NO:5の19〜302番目のアミノ酸残基)も細胞において発現させた。シグナルペプチドを有するおよび有さない野生型TIPの配列は、SEQ ID NO:494および495に示されている。TIPをコードする核酸は、自己切断T2A配列によってTIPから分離される緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードする配列も含んだ。
バリアントICOSL ECDのいずれかを含有するTIPの共発現は、CARおよび野生型ICOSLを共発現するT細胞より大きい増殖を示したが、このことは、初代T細胞上に発現するTIPが、T細胞増殖を増強する改善された共刺激シグナルを提供することを示している。
ICOSL IgSFドメインバリアントの精製および精製されたICOSL IgSFドメインバリアントの評価
実施例6および10に記載される例示的な候補ヒットについて精製戦略を採用した。293細胞株(Expi293)に由来するヒト細胞に発現構築物を一過性にトランスフェクトし、ECD ICOSL Fc融合分子を細胞において発現させた。次いで、Fc融合タンパク質を、親和性クロマトグラフィー(MabSelect SuRe)によってプロテインAで上清から精製した。この初期の精製工程に続いて、分取サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)工程を行って、タンパク質をさらに精製した(Superdex200 16×60)。両精製工程からの試料を貯留し、分析用SECによって比較した。プロテインA精製後にタンパク質の濃度を決定した。得られた精製タンパク質をまた、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)での分析用SECによって分析して純度を評価した。
精製されたICOSL IgSFドメインバリアントヒットの共刺激生物活性の評価
実施例12に記載のとおり精製された例示的なECD ICOSL Fc融合分子を、実施例6に実質的に記載のとおりMLRによって生物活性について評価した。10nMまたは40nMのICOSL Fcバリアントタンパク質の混合物を、10nMの抗CD3の存在下で96ウェルプレートに一晩結合させた。プレートを洗浄し、100,000のCFSE標識パンT細胞を96時間加えた。上清を収集し、IFN-γおよびIL-17レベルをELISAによって測定した。
精製されたICOSL IgSFドメインバリアントヒットの増殖の評価
実施例12に記載のとおり精製された例示的なバリアントECD ICOSL Fc融合分子を、T細胞の抗CD3誘導性増殖を共刺激する能力について評価した。初代T細胞を、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。10nMまたは40nMのバリアントECD ICOSL Fcまたは野生型ECD ICOSLタンパク質の混合物を、10nMの抗CD3の存在下で96ウェルプレートに一晩結合させ、次いで、標識T細胞を加えて3日間インキュベートした。対照として、結合した抗CD3およびIgGまたはIgG単独の存在下で増殖も評価した。細胞をCD4またはCD8表面マーカーについて染色し、フローサイトメトリーによってCFSE希釈を評価することによって、全T細胞、CD4+T細胞またはCD8+T細胞の増殖を決定した。
精製されたICOSL IgSFドメインバリアントヒットの結合および活性の評価
実施例12に記載のとおり精製された例示的なバリアントECD ICOSL Fc融合分子を、実施例6または実施例10に記載のとおりの方法を実質的に使用して結合および機能的活性について評価した。
293細胞株(Expi293)に由来するヒト細胞にCD28、CTLA-4、ICOSをトランスフェクトしたかまたはモックトランスフェクトした。次いで、細胞を、100,000pM〜46pMで力価測定したECD ICOSL Fc融合分子または野生型ECD ICOSL-Fcとインキュベートし、実施例6に記載のとおり、PEコンジュゲートされた抗ヒトFcを使用して結合を観察した。フローサイトメトリーおよび平均蛍光強度(MFI)によって結合を評価し、Cell Quest Pro software(Becton Dickinson, USA)を使用してシグナルに陽性の細胞の割合(%)を決定した。半最大MFI応答(MFI EC50)または陽性細胞%((+)EC50%)を与えたICOSL-Fcの濃度を決定した。
受容体とICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質との間のタンパク質-タンパク質相互作用を、Fortebio結合アッセイを使用してさらに評価した。ICOS、CD28、およびCTLA-4受容体を抗ヒト捕捉センサー(ForteBio Octet AHC)上に個別にロードし、野生型未改変ICOSL ECD-Fc融合分子、野生型PD-L2 ED-Fc融合分子またはバリアントICOSL Fc融合分子を受容体に4点力価測定で結合させた。各力価測定を包括的に適合させて、各タンパク質の会合(kon)および解離(Kdis)を計算した。バリアントICOSL ECD-Fc融合分子と共に試験した各受容体の抗ヒト捕捉センサーのローディング応答を決定した。解離定数(KD)を計算し、野生型と比較して改善倍率値(fold imp.)を決定した。
ICOSL融合バリアントの共刺激生物活性を、実施例6に記載のとおり、抗CD3同時固定アッセイにおいて実質的に決定した。およそ0.37nM、1.3nM、または10nMのマウス抗ヒトCD3(OKT3, Biolegends, USA)を、10nMまたは40nMのバリアントICOSL ECD Fcまたは野生型ICOSL ECD-Fcを含むPBS中で希釈した。この混合物を組織培養処理平底96ウェルプレートに一晩加え、刺激タンパク質のプレートのウェルへの付着を促進させた。翌日、未結合タンパク質をプレートから洗い出し、100,000個の精製ヒトパンT細胞を各ウェルに加えた。細胞を3日間培養した後、培養上清を採取し、ヒトIFN-γレベルをELISAキットで測定した。
融合バリアントによるT細胞活性の調節を、実施例6に記載のとおり、実質的に混合リンパ球反応(MLR)で決定した。ヒト単球を、IL-4およびGM-CSFの存在下で6日間インキュベートし、最後の24時間で追加のLPSを用いて樹状細胞へと成熟させた。1ウェル当たり1×104の樹状細胞および1×105のヒトCFSE標識T細胞をプレーティングし、PBS中で希釈した3つの異なる濃度(40nM、13.3nMまたは4.4nM)の野生型または組換えバリアントICOSL ECD-Fc分子の存在下で4日間インキュベートした。同じ濃度のヒトIgG、PD-L2-Fcまたはベラタセプト(L104EおよびA29Y変異を含有するCTLA4-Fc)を対照として使用した。上清を採取し、IFN-γ応答をELISAによって特性解析した。
野生型または組換えバリアントICOSL ECD-Fc分子の存在下で4日間インキュベートした上記のとおりのMLR研究からのカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識パンT細胞を、ゴルジ阻害剤(Golgi/Block/Plug)の存在下でのホルボールミリスタートアセタート(PMA)/イオノマイシンとの6時間の再刺激によって、サイトカインレベルについてさらに試験した。ヒトIgG、抗CD28、抗ICOSL、PD-L2-Fc、またはベラタセプト(L104EおよびA29Y変異を含有するCTLA4-Fc)とインキュベートしたMLR研究からのT細胞もまた再刺激した。T細胞をCD4またはCD8表面マーカーについて染色し、固定し、透過処理し、そして、表24および25に示すとおりの種々のサイトカインについて細胞内染色した。
B細胞とT細胞の共培養におけるサイトカイン産生の評価
B細胞およびCD4+T細胞を同じドナーから精製し、CSFEで標識し、1:1の細胞比にて、各々1ウェル当たり5×104の細胞で96ウェルプレートにプレーティングした。バリアントICOSL ECD-Fc融合分子またはベラタセプトを1ウェル当たり終濃度40nMで加えた。細胞を刺激しないか、または100ng/mLのブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)、1μg/mLのヤマゴボウマイトジェン(PWM)もしくは両方と200μl/ウェルの終容量にて37℃で7日間インキュベートした。
移植片対宿主-疾患(GvHD)モデルにおける生存および疾患活動の評価
例示的なICOSLバリアントECD-Fcタンパク質を、移植片対宿主疾患(GvHD)モデルにおいて活性について評価した。雌のNSGマウス(1群当たりn=10)に照射し(100ラド)、-1日目にγグロブリン10mgを皮下投与した。0日目に、マウスは、1000万のヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、ならびに、100μgのWT-ICOSL ECD Fc、バリアントICOSL ECD Fc分子N52H/I143T(SEQ ID NO:135に示されるECD)、バリアントICOSL ECD Fc分子N52H/N57Y/Q100P(SEQ ID NO:113に示されるECD)、対照として75μgのベラタセプト(CTLA-4-Ig L104E/A29Y; 米国特許出願公報第US20160271218号)または食塩水のいずれかの腹腔内注射投薬を受けた。15日目に、移植したヒトCD45+細胞の表現型をフローサイトメトリーによって決定した。35日目に研究を終了した後、生存、体重減少、および疾患活動のエンドポイント測定値を評価した。
スタックされた分子による活性化の評価
実施例8に記載のとおり、局在化ドメインとしてのNKp30 IgVドメイン(「L」で指定される)および共刺激ドメインとしてのICOSL IgVドメイン(「C」で指定される)を含有するスタックされたバリアントIgV Fc融合タンパク質を実質的に生成および評価した。具体的には、この実験において試験される構築物は、(1)コンセンサスNKp30バリアントのIgからなるNKp30(SEQ ID NO:143)とICOSLバリアントN52H/N57Y/Q100PのIgVドメイン(SEQ ID NO:113に示されるECDおよびSEQ ID NO:201に示されるIgV)を含有する、バリアントIgV Fc融合タンパク質(vIgD C-L)を有するスタックされた構築物;(2)NKp30野生型ドメインIgドメイン(SEQ ID NO:214)および野生型ICOSL(WT C-L)のVドメイン(SEQ ID NO:196)を有するスタックされた構築物;(3)野生型ICOSL IgVドメイン(WT Cドメイン; SEQ ID NO:196)を有する構築物、ならびに(3)野生型NKp30ドメイン(WT Lドメイン; SEQ ID NO:214)を有する構築物を含む。
インビボ遅延型過敏症の評価
バリアントICOSL ECD-Fc融合分子を、マウス遅延型過敏症(DTH)モデルでインビボ抗炎症活性について評価した。オボアルブミン(OVA)で感作したマウスで遅延型過敏症免疫反応を誘発し、チャレンジ後の応答を評価した。試験したバリアントICOSL ECD-Fc融合分子は、以下のアミノ酸置換を有するバリアントECDを含有していた:N52H/N57Y/Q100P(SEQ ID NO:113に示されるECD)、N52H/Q100R(SEQ ID NO:285に示されるECD)、またはN52H/N57Y/Q100R/F172S(SEQ ID NO:291に示されるECD)。EUナンバリングによる変異C220S/L234A/L235E/G237Aを含有するFc骨格(Fc#1と指定される)(SEQ ID NO:477に示される)またはEUナンバリングによる変異C220S/E233P/L234V/L235A/G236del/S267Kを含有するFc骨格(Fc#2と指定される)(SEQ ID NO:478に示される)のいずれかに、G4S(GGGGS; SEQ ID NO:636)リンカーありまたはなしのいずれかでバリアントを融合させた。表26は、試験した構築物を示す。
バリアントICOSL IgSFドメイン含有分子の生成ならびに結合および活性の評価
追加のバリアントICOSL IgSF(例えば、ECD)ドメイン含有分子を以下に記載のとおり生成した。以下の表の各々において、表は、バリアントICOSLのECDにおけるアミノ酸置換を、SEQ ID NO:32に示されるそれぞれの参照(例えば未改変)ICOSL細胞外ドメイン(ECD)配列におけるアミノ酸位置に対応するアミノ酸位置番号によって指定されるとおり表示する。いくつかの場合では、バリアントICOSL ECD-FcのAAAリンカー配列の除去が「ΔAAA」によって表示される。2列目は、バリアントECD-Fc融合分子に含有される各バリアントECDドメインの配列番号を示す。
1. 溶解性バリアント
N30D、K42E、N52H、N52Y、N52S、N57Y、E90A、Q100R、Q100P、L102R、V110D、H115R、F120S、V122A、F138L、I143V、I143T、H152C、K156M、F172S、N194D、C198R、L203P、R221I、I224Vを含む変異を含有する変異体の収集物から、変異H115R、F172SおよびC198Rを、潜在的にタンパク質溶解性を増強またはタンパク質発現を増強し得る変異として同定した(「溶解性変異」)。これらの3つの変異(H115R、F172SおよびC198R)を部位特異的変異導入によって同じクローンセットにランダムに導入し、これらの溶解性変異の1つまたは複数を含有する誘導体の収集物を生成した。プールした変異原性オリゴをプールした親クローンと単一反応で反応させて部位特異的変異導入反応を実施したので、クローンのいくつかはまた、他の親クローン由来のいくつかの変異を含有する。生成したバリアントは、表27Aにまとめるとおり、3〜10個の異なるアミノ酸変異を種々の組み合わせで含有していた。
SEQ ID NO:32に示される位置を基準に参照(例えば野生型)ICOSLのECDにおいて、実施例6に記載の選択バリアントにおいて同定されたN52H、N52Y、N57Y、Q100R、Q100P、F138L、C198R、L203Pを含む特定の例示的な変異をさらに組み合わせて、さらなる組み合わせバリアントを生成した。生成したバリアントは、表27Bに示すとおり、1〜3つの異なるアミノ酸変異を種々の組み合わせで含有していた。
SEQ ID NO:32に示される位置を基準に参照(例えば野生型)ICOSLのECDにおいてN52H、N52Q、N84Q、N119Q、N155H、N155Q、N168Q、N207Qから選択される例示的なグリコシル化変異を種々の組み合わせで組み合わせて、さらなる組み合わせバリアントを生成した。生成したバリアントは、表27Cに示すとおり、1〜5つの異なるアミノ酸変異を種々の組み合わせで含有していた。「X」で指定されている変異は、表示の位置のNまたはQのいずれかを示す。
追加のバリアントを、実施例4に記載のとおり、Fc融合タンパク質としてフォーマットした。バリアントFc融合分子を結合研究において評価し、ICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質の同族結合パートナーに対する特異性および親和性を評価した。同族結合パートナーヒトCD28、ICOSおよびCTLA4をトランスフェクトしたExpi293細胞を、実施例6に記載のとおり結合研究において使用した。各形質転換体についてMFIを決定し、対応する未改変(親)ECD-Fcと比較した。
また、実施例6に記載のとおり、生成したバリアントFc融合分子の共刺激生物活性を抗CD3同時固定アッセイにおいて評価した。表28A〜Cは、アッセイにおける各バリアントECD-Fcによって産生されたIFN-γの、対応する未改変(野生型)ICOSL ECD-Fcと比較して比率を示す。「X」で指定されている変異は、表示の位置でのSEQ ID NO:32の表示の位置に対応するQまたは野生型残基を示す。示すとおり、生成したバリアントFc融合分子は、免疫活性を増強する改善された活性を示した。
HER2ターゲティング抗体を有する融合分子の生成および評価
この実施例は、コンジュゲート(「vIgDコンジュゲート」)を形成するための腫瘍ターゲティング物質とコンジュゲートされたバリアントICOSL ECD-Fc融合分子の生成および評価を記載する。
初代ヒトT細胞のNanostringの転写シグネチャー
組織培養プレートを、10nMの抗CD3で、40nMのFc対照タンパク質、野生型ICOSL-Fc、野生型CD80-Fc、これらのタンパク質の両方、または表示のとおりの変異を有するバリアントICOSL Fc融合タンパク質と共にコートした。次いで、精製ヒトT細胞を、タンパク質でコートしたプレート上にプレーティングし、37℃でインキュベートした。上記の各処置群からの培養物を24、48および72時間で採取し、各細胞試料からトータルRNAを調製した。RNAをNanostringに転写し、Cancer Immune chipを使用して各試料における750の遺伝子の転写産物を定量化した。処置群間および種々の時点にわたる転写産物レベルの比較を可能にするNanostringのプロプライエタリーソフトウエアを使用して、転写産物値をノーマライズした。図18および図19に示すとおり、試験したバリアントICOSL ECD-Fcポリペプチドは、野生型CD80 ECD-Fc、野生型ICOSL ECD-Fc、または両方の組み合わせと比較して変化した炎症活性を示す。
HER2ターゲティング抗体を有する融合分子の生成および評価
また、VmAbおよびHER2発現標的細胞と共培養したヒトT細胞の増殖も特性解析した。CFSE標識パンT細胞を、VmAbまたは対照タンパク質の存在下、細胞表面抗CD3単鎖Fv(OKT3)およびHER2を提示するK562由来の人工標的細胞で72時間刺激した。増殖を、CD4+またはCD8+染色T細胞に対するCFSE希釈のフローサイトメトリー解析によって測定した。Vmabを、標的細胞数または利用したVmAbの濃度のいずれかを変化させてアッセイした。第一のアッセイでは、K562標的細胞を2500〜78の細胞/ウェルに力価測定し、100,000のT細胞にエフェクター:標的(E:T)範囲40〜1280:1で加えた。VmAb、親IgSFドメイン、またはWT ICOSLを1000pMで加えた。第二のアッセイでは、K562標的細胞を、625の細胞/ウェルで、100,000のT細胞にエフェクター:標的比160:1で加えた。VmAbまたは対照タンパク質を力価測定し、3000〜37pMで加えた。図20Aおよび20Bに示すとおり、アッセイの両配置共に、vIgDコンジュゲートを含有するVmAbが、親抗体、親IgSFドメイン、またはWT ICOSLと比較して優れた増殖を提供することを実証する。追加的に、vIgDコンジュゲートは、低いE:T比(1280:1)または低いタンパク質濃度(37pM)で増殖を媒介した。
膜貫通免疫調節タンパク質およびT細胞受容体を発現する改変された細胞の作製および評価
本実施例は、ヒトT細胞における様々なバリアントICOSL IgSFドメイン含有膜貫通免疫調節タンパク質(TIP)と例示的な組換えE6特異的T細胞受容体(TCR)の発現およびT細胞増殖の評価について説明する。
に対応するアミノ酸変異を含有する親和性改変IgSFドメインがあった。ICOSL TIPはまた、SEQ ID NO:5の257〜302番目の残基に対応する膜貫通・細胞質ドメインを含んだ。比較のために、T細胞には、HPV E6 TCRと、WT CD80-TIP(SEQ ID NO:1の35〜288番目のアミノ酸として示され、SEQ ID NO:251に示されるヌクレオチド配列によってコードされる)またはWT ICOSL-TIP(SEQ ID NO:5の19〜302番目のアミノ酸として示され、SEQ ID NO:252に示されるヌクレオチド配列によってコードされる)のいずれかも同時形質導入した。形質導入のために、改変された細胞においてTIPと、TCRα鎖およびTCRβ鎖を含有するTCRを共発現させるために、それぞれがP2Aリボソームスキップ配列をコードする配列(SEQ ID NO:863)によって互いに隔てられている、TIPとTCRα鎖配列およびTCRβ鎖配列をコードするポリヌクレオチドを挿入したウイルスベクター構築物を細胞に形質導入した。詳細に述べると、核酸構築物には、以下の構造:ICOSL-P2A1-TCRβ-P2A2-TCRαがあった。この構造では、ヌクレオチド配列P2A1およびP2A2はそれぞれ、SEQ ID NO:863に示されるP2Aをコードしたが、配列間の組換えを回避するためにヌクレオチド配列が異なった。
Fc融合免疫調節タンパク質の作製および評価
様々なリンカーとFc分子を使用したこと以外は実質的に実施例4に記載のように、バリアントICOSL IgSF(例えば、ECD)ドメイン含有分子をFc融合タンパク質として並べた。ICOSLのECDと、少なくとも1つの親和性改変ドメインを含有するFc融合タンパク質(例えば、バリアントICOSL ECD-Fc)である免疫調節タンパク質を作製するために、コード核酸分子は、以下:不活性ヒトIgG1 Fcに直接的に、またはリンカーを介して間接的に連結されたバリアント(変異体)ECDのように設計されたタンパク質をコードするように作製した。詳細に述べると、作製した免疫調節タンパク質はリンカーを含有せず(なし)、AAAもG4S(SEQ ID NO:636)リンカーも含有しなかった。不活性ヒトIgG1 Fcは、EUナンバリングによる以下の変異:
またはそのアロタイプを含有した。交換C220Sを含めた。なぜなら、結果として生じるタンパク質が、システインと共有結合を形成することができる抗体軽鎖を含まないからである。組換えバリアントFc融合タンパク質を293細胞において産生させ、実施例5において実質的に説明したようにプロテインAを用いて精製した。
CHO細胞におけるバリアントICOSL分子の発現
実施例5に記載のようにExpi293細胞においてバリアントICOSL Fc融合タンパク質を発現させる代わりとして、懸濁チャイニーズハムスター卵巣細胞(ExpiCHO-S)細胞を用いて様々なICOSL分子を産生した。GSGGGGSリンカー(SEQ ID NO:635)を用いて、SEQ ID NO:477に示されるEUナンバリングによる変異C220S/L234A/L235E/G237Aを含有する不活性FcまたはSEQ ID NO:637に示されるそのアロタイプに連結されたバリアント(変異体)ECD N52H/N57Y/Q100R/F172S(SEQ ID NO:291)を含有する例示的なバリアントICOSL IgSF(例えば、ECD)Fc融合タンパク質をコードするDNA構築物を用いて細胞をトランスフェクトした。
精製されたバリアントICOSL Fc融合タンパク質をSDS-PAGEに流し、タンパク質染色によって分析した。CHO細胞から生じた細胞では複数のバンドが観察されたが、293細胞から生じた細胞では観察されなかった。このことは、CHO細胞において発現させたときにタンパク質分解によるICOSL切断が起こったという観察と一致する。表30Aは、SDS-PAGEによって観察されたときのアミノ酸配列と潜在的な炭水化物に基づいて計算した、インタクトなタンパク質、単一切断(single-clipped)、および二重切断(double clipped)タンパク質の分子量を図示する。低分子量の還元/非還元切断種(単一切断および二重切断)の存在によって示されたように、ExpiCHO-S由来細胞において発現させたICOSL Fc融合タンパク質のタンパク質分解が観察された。観察されたバンドのサイズおよびマススペクトロメトリー(Mass Sprectromety)分析に基づいて、これらの結果は、配列LQQN/LTに対応するICOSL ECDにある潜在的な切断部位と一致し(「/」は潜在的な切断部位を示す)、それによって、Fc融合タンパク質の一方または両方の鎖においてECDのスターク(stalk)領域前の切断と、この配列のFc部分の除去が起こる。観察されたプロテアーゼ切断によって、CHO細胞において産生させたときに不均一なタンパク質産物が生じることがある。また、膜貫通免疫調節タンパク質として発現させたフォーマットの場合、ある特定の細胞において起こるプロテアーゼ切断によって、細胞から可溶性タンパク質が放出され、それによって、改変された細胞上にある細胞表面発現型のバリアントタンパク質が低減する可能性がある。
1タンパク質MWマーカーと比べたSDS-PAGEからのMW推定値
ICOSL IgSFドメイン含有分子のタンパク質分解耐性バリアントの作製
CHO細胞などの細胞において発現させたときにバリアントICOSLポリペプチドをタンパク質分解耐性にするために、様々なさらなる形態のバリアントICOSLポリペプチドを作製した。以下のさらなる改変されたICOSL ECD参照配列:(1)LQQN/LTプロテアーゼ切断部位の全てまたは一部を欠く様々なECD切断(トランケーション型#4、#5、#6、#7、もしくは#8と名付けた);(2)SEQ ID NO:32に示される位置を基準に切断部位N207および/もしくはL208に変異を含有するICOSLバリアント参照配列;またはIgVドメインを、この分子の唯一のIgSFドメインとして含有するICOSL単独IgV参照配列(SEQ ID NO:32の1〜122番目のアミノ酸に対応するSEQ ID NO:545に示される)を作製した。場合によっては、上記の戦略の組み合わせをICOSL ECD参照配列において示した。以下の表30Bは、作製した様々な参照配列を示す。
上記のバリアントICOSL Fc融合分子をコードするDNA構築物をトランスフェクションによってチャイニーズハムスター卵巣細胞(ExpiCHO-S)に導入した。次いで、実施例5に記載のようにアフィニティクロマトグラフィー(affinity chromatograpy)によってプロテインAを用いてICOSL Fc融合タンパク質を上清から精製した。精製されたタンパク質を分析用SECによって分析した。
CHO細胞において、上記の様々な参照配列中にバリアントICOSL Fc融合免疫調節タンパク質をコードするDNA構築物をトランスフェクトした後に産生および精製したタンパク質の結合および活性を比較した。場合によっては、以下で評価した精製クローンは、上記の変異以外に、試験したタンパク質の免疫調節性活性に影響を及ぼすと思われない、さらなる変異を含有することが後で発見された。
上記のICOSL参照配列に基づいて作製したバリアントICOSL Fc融合タンパク質を、293(Expi293)細胞またはCHO細胞において発現させた後の結合および活性について評価した。さらに、表30Dに示したように、例示的なICOSL参照配列中に例示的なIgSFドメインICOSLバリアントN52H/N57Y/Q100R/C198RまたはN52H/Q100RをコードするDNA構築物も、SEQ ID NO:477に示されるEUナンバリングによる変異C220S/L234A/L235E/G237Aを含有する不活性Fcに連結し、293細胞またはCHO細胞をDNA構築物でトランスフェクトした後に産生および精製した。さらに、例示的なバリアント免疫調節タンパク質を単量体として作製し、細胞を、バリアントICOSL ECD参照配列においてバリアントをコードするが、Fc配列との融合を含まないDNA構築物でトランスフェクトした。
ICOSL IgSFドメインバリアントのNNKバリアントライブラリーの作製ならびに結合および活性の評価
SEQ ID NO:32に示される位置を基準に52位、57位、および100位に変異を有する、さらなるバリアントICOSL IgSFドメイン含有分子を作製した。コードコドンが全ての可能性のあるアミノ酸をコードするが、2つの停止残基TAAおよびTGAをコードすることを阻止するように、バリアントをNNKライブラリーから作製した。式中、K=TまたはGである。酵母ライブラリーを作製するために、実施例2において実質的に説明したようにNNKライブラリーDNAを酵母に導入した。実施例3において実質的に説明したように、このライブラリーを用いて、ICOSLの親和性が改変されたバリアントを発現する酵母を選択した。
膜貫通免疫調節タンパク質(TIP)を発現するK562細胞の評価
SEQ ID NO:5に示されるWTヒトICOSLのネイティブな膜貫通・細胞内ドメインと融合したvIgD ICOSLドメインのECDを含有する膜貫通免疫調節タンパク質(TIP)を発現するようにK562細胞を改変した。例示的なバリアントICOSL-TIPには、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメインにおける位置を基準に
に対応するアミノ酸変異を含有する親和性改変IgSFドメインがあった。
融合分子とのHER2ターゲティング抗体の結合および補助刺激機能の評価
図24A〜24Fに示した様々な配置で図示したように、変異N52H/N57Y/Q100Rを含有する例示的なバリアントICOSL ECDを、例示的な抗HER2抗体トラスツズマブの重鎖または軽鎖のN末端またはC末端のいずれかと融合させた。図24A〜24Fに図示した構築物のそれぞれをコードするVmAb DNAをトランスフェクションによってHEK-293細胞に導入し、分泌タンパク質をプロテインAおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。結果として得られたV-mAbタンパク質を、次に、適切な結合特性を保持しているかどうか評価した。HEK-293細胞をHER2、CD28、またはICOS発現ベクターで一過的にトランスフェクトし、次いで、それぞれのトランスフェクタントを、個々のV-mAbタンパク質と、結合した試薬を検出するための二次抗体とインキュベートした。図24Aに示したように、HER2結合は全てのV-mAbによって保持されたが、結合の大きさはいくらか低減した。さらに、V-mAbと、CD28でトランスフェクトされた細胞との結合はおおむね損なわれていなかったが、いくつかの形態はある程度の結合低減を示した(図24A)。このデータから、融合タンパク質を形成するために抗体重鎖および/または軽鎖と融合したICOSLバリアントはカウンター構造体と抗体結合活性をおおむね保持していたことが分かった。
ICOSLおよびNKp30親和性改変ドメインを含有するスタックされた分子の作製
本実施例は、前記の特定されたバリアントICOSLポリペプチドと、特定されたバリアントNKp30ポリペプチドに由来する、親和性が改変されたIgVドメインを含有するマルチドメインスタック構築物として作製した免疫調節タンパク質について説明する。詳細に述べると、例示的なバリアントICOSL IgV(SEQ ID NO:548に示されるN52D;SEQ ID NO:567に示されるN52H/Q100R;SEQ ID NO:565に示されるN52H/N57Y/Q100R;SEQ ID NO:761に示されるN52L/N57H/Q100R)と、例示的なバリアントNKp30 IgV分子L30V/A60V/S64P/S86G(SEQ ID NO:504)を一緒に連結し、様々な配置で不活性Fc(ヒトIgG1 Fc、例えば、SEQ ID NO:637に示されるヒトIgG1 Fcにおいて変異L234A、L235E、およびL235Eを含有する)に融合した。バリアントICOSL IgVとバリアントNKp30 IgVがGSGGGS(SEQ ID NO:635)および/または3xGGGGS(SEQ ID NO:228)ペプチドリンカーを介してFc領域のN末端またはC末端に様々に連結された、同一のFcサブユニットを含有するホモ二量体スタック構築物を作製した。スタック分子の作製には他のリンカーとFc領域も適している。作製した例示的なスタックを以下に示した。
ICOSLおよびNKp30ドメインを含有するスタック分子の、細胞で発現しているカウンター構造体との結合性および生理活性の評価
本実施例は、実施例31において作製した例示的なICOSL/NKp30スタック免疫調節タンパク質の、同族結合パートナーに対する特異性および親和性を示すための結合研究について説明する。実施例31において作製した例示的なICOSL/NKp30スタック免疫調節タンパク質を、ヒト初代T細胞インビトロアッセイにおける生理活性特徴付けについても評価した。
ICOSL/NKp30スタック結合研究を、ICOSLドメインバリアント免疫調節タンパク質またはNKp30-Fcに特異的な同族結合パートナーが安定的または一過的に細胞表面に発現している細胞に対して行った。
初代ヒトT細胞においてサイトカイン産生を誘導するために、可溶性ICOSL/NKp30スタックタンパク質の生理活性をB7-H6+細胞との同時培養物において試験した。B7-H6を内因的に発現するK562細胞に、細胞表面抗ヒトCD3単鎖Fv(OKT3)を発現するレンチウイルスを形質導入して、K562/OTK3標的を得た。ヒト初代T細胞を、200μL最終体積のEx-Vivo15培地中で、100nM〜49pMに滴定したICOSL/Nkp30スタックまたは対照タンパク質と2.5または10:1のエフェクター:標的(E:T)比で同時培養した。3〜5日目にアッセイを終わらせ、培養上清を、IL-2およびTNF-α ELISA MAXキット(Biolegend, USA)を用いて試験した。光学密度をBioTek Cytation Multimode Microplate Reader(BioTek Corp., USA)によって測定し、ELISAキットに入れられていた滴定済みのrIL-2およびrTNF-α標準に対して定量した。
ICOSL/NKp30スタックタンパク質およびB7-H6+細胞と同時培養したヒトT細胞の増殖も特徴付けた。CFSE標識ヒト初代T細胞をK562/OKT3を用いて2.5〜10:1のE:T比でICOSL/NKp30スタックタンパク質または対照タンパク質の存在下で3〜5日間刺激した。例示的なICOSL/NKp30スタックタンパク質を200μL最終体積のEx-Vivo15培地中で100nM〜49pMで滴定した。増殖は、前記のようにLSRIIフローサイトメーターおよびFlowjoソフトウェアを用いて、CD4+またはCD8+で染色したT細胞のCFSE希釈液のフローサイトメトリー分析によって測定した。
腫瘍モデルにおけるICOSLとNKp30ドメインを含有するスタック分子と抗PD-1抗体の組み合わせの評価
本実施例は、実施例31に記載のように作製し、B7-H6+CT26結腸がん細胞を有するマウスにおいて単独で、または抗マウスPD-1モノクローナル抗体(mPD-1 mAb)と組み合わせて評価した、例示的なICOSL/NKp30スタックタンパク質の抗腫瘍活性の評価について説明する。
CIAモデルにおけるICOSL IgV-Fc融合分子の投薬およびインビボ効果の評価
バリアントICOSL IgV-Fc融合分子を、予防的投薬または治療的投薬を用いるコラーゲン誘発関節炎(CIA)モデルにおいて抗炎症性活性があるかどうか評価した。疾患発症の前または直後にバリアントICOSL IgV-Fc融合分子を最大4回投薬した。試験したバリアントICOSL IgV-Fc融合分子は、不活性Fc(ヒトIgG1 Fc、例えば、SEQ ID NO:637に示されるヒトIgG1 Fcにおいて変異L234A、L235E、およびL235Eを含有する)と融合した、SEQ ID NO:570に示されるN52H/N57Y/Q100PまたはSEQ ID NO:565に示されるN52H/N57Y/Q100Rを有するバリアントICOSL IgVを含有した。
EAEモデルにおけるICOSL IgV-Fc融合分子のインビボ効果の評価
養子移入実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいてバリアントICOSL IgV-Fc融合分子の抗炎症活性を評価した。試験したバリアントICOSL IgV-Fc融合分子は、不活性Fc(ヒトIgG1 Fcにおいて変異L234A、L235E、およびL235Eを含有する)と融合したバリアントICOSL IgV(N52H/ N57Y/Q100R; SEQ ID NO:565)を含有する。
移植片対宿主病(GvHD)モデルにおけるバリアントICOSL-IgV Fcの用量設定試験
用量設定試験は、移植片対宿主病(GVHD)のマウスモデルにおいて不活性Fc(ヒトIgG1 Fc、例えば、SEQ ID NO:637に示されるヒトIgG1 Fcにおいて変異L234A、L235E、およびL235Eを含有する)と融合したバリアントICOSL IgV(N52H/N57Y/Q100R; SEQ ID NO:565)を含有する20μg、100μg、または500μgのバリアントICOSL IgV-Fc分子を用いて行った。バリアントICOSL IgV-Fc分子の活性をベラタセプト(CTLA-4-FcL104E/A29Y;米国特許出願公開番号US2016/0271218)と比較した。
CD4+CD45RBhigh誘導性大腸炎モデルにおけるバリアントICOSL-IgV Fcの評価
CD4+CD45RBhigh誘導性大腸炎モデルにおける疾患発達に対する、不活性Fc(ヒトIgG1 Fc、例えば、SEQ ID NO:637に示されるヒトIgG1 Fcにおいて変異L234A、L235E、およびL235Eを含有する)と融合した、バリアントICOSL IgV(N52H/N57Y/Q100R; SEQ ID NO:565)を含有する例示的なバリアントICOSL IgV-Fcの効果を評価した。
Claims (171)
- 参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSLポリペプチドであって、該参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメイン配列を基準に、1〜112番目のアミノ酸を含む連続アミノ酸配列と、少なくとも25アミノ酸のC末端トランケーションとを含むトランケート型の細胞外ドメインである、バリアントICOSLポリペプチド。
- ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、請求項1記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記C末端トランケーションが、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも125アミノ酸残基のC末端トランケーションである、請求項1または請求項2記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32の204〜209番目のアミノ酸として示されるプロテアーゼ切断部位において変化しているか、または該部位を欠いている、請求項1〜3のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる、請求項1〜4のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる参照ICOSLポリペプチドにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチド。
- 参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、該参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32を基準に204〜209番目のアミノ酸に対応する1つまたは複数のアミノ酸において変化している、バリアントICOSLポリペプチド。
- 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして52位、57位、または100位に対応する位置にある、請求項1〜8のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 1つまたは複数のアミノ酸改変N52H/Q100Rを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- SEQ ID NO:567に示される配列を有する、請求項13記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 1つまたは複数のアミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Rを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- SEQ ID NO:565に示される配列を有する、請求項15記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 1つまたは複数のアミノ酸改変N52L/N57H/Q100Rを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- SEQ ID NO:761に示される配列を有する、請求項17記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- アミノ酸改変N52Dを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- SEQ ID NO:548に示される配列を有する、請求項19記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記変化が、SEQ ID NO:32を基準に204〜209番目のアミノ酸に対応する1つもしくは複数の連続アミノ酸の欠失を含むか、または
前記変化が、SEQ ID NO:32に示される位置に対応する207位および208位の一方または両方において少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、
請求項8〜12のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にしてN207A、N207G、もしくはL208Gであるか、またはその保存的アミノ酸置換である、請求項21記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 細胞から発現しているときに、同じ細胞から発現しているときのバリアントICOSLポリペプチドの全長細胞外ドメインと比較して低減したタンパク質分解切断を示す、請求項1〜22のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして、10位、11位、13位、16位、18位、20位、25位、26位、27位、30位、33位、37位、38位、42位、43位、47位、52位、54位、57位、61位、62位、67位、71位、72位、74位、75位、77位、78位、80位、84位、89位、90位、92位、93位、94位、96位、97位、98位、99位、100位、102位、103位、107位、109位、110位、111位、113位、115位、116位、117位、119位、120位、121位、122位、126位、129位、130位、132位、133位、135位、137位、138位、139位、140位、142位、143位、144位、146位、151位、152位、153位、154位、155位、156位、158位、161位、164位、166位、168位、172位、173位、175位、190位、192位、193位、194位、198位、201位、203位、207位、208位、210位、212位、217位、218位、220位、221位、224位、225位、または227位から選択される位置に対応する位置にある、請求項1〜8および21〜23のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、(i)SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列;(ii)SEQ ID NO:32と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列;あるいは、(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む(i)または(ii)の一部分を含む、請求項28または請求項29記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、請求項28〜30のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントICOSLポリペプチドの唯一のICOSL部分である、請求項28〜31のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列を含む、請求項28〜32のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる、請求項28〜32のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- ICOSまたはD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上している結合性を示す、請求項1〜34のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- ICOSおよびCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上している結合性を示す、請求項1〜34のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記結合性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく向上している、請求項2〜6、9〜27、35、および36のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記ICOSがヒトICOSである、請求項2〜6、9〜27、35、36、および37のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記CD28がヒトCD28である、請求項2〜6、9〜27、35、36、37、および38のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個までのアミノ酸改変、任意で、アミノ酸の置換、挿入、および/または欠失を含む、請求項1〜39のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 可溶性タンパク質である、請求項1〜40のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを欠いており、かつ/または
細胞から発現するときに該細胞の表面では発現しない、
請求項1〜41のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。 - 膜貫通ドメインをさらに含む、請求項1〜40のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 前記膜貫通ドメインと連結した細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項43記載のバリアントICOSLポリペプチド。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチドと半減期延長部分とを含む、免疫調節タンパク質。
- 前記半減期延長部分が、多量体化ドメイン、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Pro/Ala/Ser(PAS)、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)、ポリエチレングリコール(PEG)、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列(long unstructured hydrophilic sequences of amino acids)(XTEN)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合低分子、またはそれらの組み合わせを含む、請求項45記載の免疫調節タンパク質。
- 前記半減期延長部分が、多量体化ドメインであるか、またはそれを含む、請求項45または請求項46記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体化ドメインが、免疫グロブリンのFc領域であるか、またはそれを含む、請求項47記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、前記多量体化ドメインに連結されている、請求項47または請求項48記載の免疫調節タンパク質。
- 前記免疫調節タンパク質が、第1の多量体化ドメインに連結された第1のバリアントICOSLポリペプチドと、第2の多量体化ドメインに連結された第2のバリアントICOSLポリペプチドとを含む多量体であり、該第1および第2の多量体化ドメインが相互作用して、該第1および第2のバリアントICOSLポリペプチドを含む多量体を形成する、請求項47〜49のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体が二量体である、請求項50記載の免疫調節タンパク質。
- 前記第1のバリアントICOSLポリペプチドと前記第2のバリアントICOSLポリペプチドが同じである、請求項50または請求項51記載の免疫調節タンパク質。
- 前記二量体がホモ二量体である、請求項51または請求項52記載の免疫調節タンパク質。
- 前記二量体がヘテロ二量体である、請求項51記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、ヒトIgG1のものであるか、または野生型ヒトIgG1と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、請求項48〜54のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すそのバリアントを含む、請求項48〜55のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が1つまたは複数のエフェクター機能を示す、請求項48〜56のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFcと比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示すバリアントFc領域である、請求項48〜56のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項59記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域がK447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項59または請求項60記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:476またはSEQ ID NO:632に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:478またはSEQ ID NO:634に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:477に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:633に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:474に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、請求項59〜61のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、リンカーを介してFc領域に連結されている、請求項49〜67のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーが1〜10個のアミノ酸を含む、請求項49〜68のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーがAAAである、請求項49〜69のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーがG4S(SEQ ID NO:636)である、請求項49〜69のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーが(G4S)2(SEQ ID NO:229)である、請求項49〜69のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーがGSGGGGSリンカー(SEQ ID NO:635)である、請求項49〜69のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む第2のポリペプチドに連結された請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
- 前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、その同族結合パートナーのうちの1つまたは複数に対して、未改変のまたは野生型のIgSFドメインと比較して向上している結合性を示す、請求項74記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、CD28またはICOSに特異的に結合することができ、前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、該ICOSLバリアントポリペプチドが特異的に結合する結合パートナー以外の結合パートナーに結合することができる、請求項74または請求項75記載の免疫調節タンパク質。
- 前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、腫瘍上に発現しているリガンドに結合する腫瘍局在化部分である、請求項74〜76のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記リガンドがB7H6である、請求項77記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記IgSFドメインがNKp30に由来する、請求項77または請求項78記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、請求項74〜79のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、SEQ ID NO:504に示される配列を有する、請求項74〜80のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、請求項45〜81のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52H/Q100Rを含む、請求項45〜82のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:567に示される配列を有する、請求項83記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Rを含む、請求項45〜83のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:565に示される配列を有する、請求項85記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52L/N57H/Q100Rを含む、請求項45〜82のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:761に示される配列を有する、請求項87記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドがアミノ酸改変N52Dを含む、請求項45〜82のいずれか一項記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:548に示される配列を有する、請求項89記載の免疫調節ポリペプチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドまたは前記IgSFドメインを含む第2のポリペプチドのうちの一方または両方に連結された多量体化ドメインを含む、請求項74〜90のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体化ドメインがFc領域である、請求項91記載の免疫調節タンパク質。
- 二量体である、請求項74〜92のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- ホモ二量体である、請求項93記載の免疫調節タンパク質。
- ヘテロ二量体である、請求項93記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、ヒトIgG1のものであるか、または野生型ヒトIgG1と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、請求項92〜95のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すそのバリアントを含む、請求項92〜96のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、請求項92〜97のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFcと比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示すバリアントFc領域である、請求項92〜97のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項100記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域がK447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項100または請求項101記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:476またはSEQ ID NO:632に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:478またはSEQ ID NO:634に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:477に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:633に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:474に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、SEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドと、前記第2のポリペプチドのIgSFドメインとが、リンカーによって連結されている、請求項74〜108のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーが3×GGGGS(SEQ ID NO:228)である、請求項109記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体化ドメインが、前記バリアントICOSLポリペプチドまたは前記IgSFドメインを含む第2のポリペプチドのうちの一方または両方にリンカーを介して連結されている、請求項91〜110のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質。
- 前記リンカーがGSGGGGS(SEQ ID NO:635)である、請求項111記載の免疫調節タンパク質。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチドまたは請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質と異種部分とを含む、コンジュゲート。
- 融合タンパク質である、請求項113記載のコンジュゲート。
- 前記部分が、細胞の表面にある分子に特異的に結合するターゲティング部分である、請求項113または請求項114記載のコンジュゲート。
- 前記ターゲティング部分が、免疫細胞の表面にある分子に特異的に結合する、請求項115記載のコンジュゲート。
- 前記免疫細胞が、抗原提示細胞またはリンパ球である、請求項116記載のコンジュゲート。
- 前記ターゲティング部分が、腫瘍の表面にある分子に結合する腫瘍局在化部分である、請求項115記載のコンジュゲート。
- 前記ターゲティング部分が、抗体または抗原結合断片である、請求項115〜118のいずれか一項記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、Ado-トラスツズマブエムタンシン、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン,マブセラ)、イブリツモマブチウキセタン(ゼバリン)、ダクリズマブ(ゼナパックス)、ゲムツズマブ(マイロターグ)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ジヌツキシマブ、エルロチニブ、エベロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オラパリブ、オララツマブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピディリズマブ(CT-011)、AMP-224、MSB001078C、またはMEDI4736、BMS-935559、LY3300054、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択されるか、またはその抗原結合断片である、請求項119記載のコンジュゲート。
- (a)請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド、および
(b)該バリアントICOSLポリペプチドを検出または精製するための標識
を含む、一価の融合タンパク質。 - 検出または精製するための前記標識が、ポリ-ヒスチジン(His)タグ、FLAGタグ、Mycタグ、または蛍光タンパク質タグから選択される、請求項121記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド、請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質、または請求項114〜122のいずれか一項記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
- 請求項123記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項123記載の核酸分子または請求項124記載のベクターを含む、細胞。
- バリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質を産生する方法であって、宿主細胞において該タンパク質を発現させる条件下で、請求項123記載の核酸分子または請求項124記載のベクターを宿主細胞に導入する工程を含む、方法。
- 哺乳動物細胞である、請求項126記載の方法。
- チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはその誘導体である、請求項126または請求項127記載の細胞。
- CHO DG44である、請求項126〜128のいずれか一項記載の細胞。
- 前記細胞から前記タンパク質を単離または精製する工程をさらに含む、請求項126〜129のいずれか一項記載の方法。
- 請求項126〜130のいずれか一項記載の方法によって産生された、タンパク質。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチドを含むタンパク質または請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質を含む組成物であって、該組成物中の該タンパク質または該免疫調節タンパク質の個々の配列の少なくとも95%、96%、97%、98%、99%が同一の配列長を有する、組成物。
- 前記タンパク質または前記免疫調節タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはその誘導体から精製されている、請求項132記載の組成物。
- 請求項43または請求項44記載の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸と、組換え抗原受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸を含む、ポリヌクレオチド。
- 前記組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)である、請求項134記載のポリヌクレオチド。
- 前記バリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸、および前記組換え受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸の各々が、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって分けられている、請求項134または請求項135記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド、請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質、または請求項114〜122のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む、改変された細胞。
- 前記バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質をコードする核酸が、シグナルペプチドをコードし、
該バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質が、膜貫通ドメインを含まず、かつ/もしくは細胞の表面では発現せず、かつ/または
該バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質が、前記改変された細胞から分泌される、
請求項137記載の改変された細胞。 - 請求項43または請求項44記載の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドを含む、請求項137記載の改変された細胞。
- 免疫細胞である、請求項137〜139のいずれか一項記載の改変された細胞。
- 前記免疫細胞が、抗原提示細胞(APC)またはリンパ球である、請求項140記載の改変された細胞。
- 初代ヒト細胞である、請求項137〜141のいずれか一項記載の改変された細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体をさらに含む、請求項137〜142のいずれか一項記載の改変された細胞。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド、または請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質、または請求項114〜122のいずれか一項記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
- 細菌またはウイルスである、請求項144記載の感染性物質。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチド、請求項45〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質、請求項113〜122のいずれか一項記載のコンジュゲートもしくは融合タンパク質、または請求項137〜143のいずれか一項記載の改変された細胞、または請求項144もしくは請求項145記載の感染性物質を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容し得る賦形剤を含む、請求項146記載の薬学的組成物。
- 請求項146または請求項147記載の薬学的組成物をバイアル中に含む、製造物品。
- 請求項146もしくは請求項147記載の組成物または請求項148記載の製造物品と使用説明書とを含む、キット
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、請求項146または請求項147記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、請求項137〜143のいずれか一項記載の改変された細胞を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記改変された細胞が、前記対象にとって自家である、請求項151記載の方法。
- 前記改変された細胞が、前記対象にとって同種である、請求項151記載の方法。
- 免疫応答を調節することによって、前記対象における疾患または病態が処置される、請求項150〜153のいずれか一項記載の方法。
- 対象における疾患または病態を処置する方法であって、請求項146または請求項147記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記対象において免疫応答が増強される、請求項150〜155のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、腫瘍局在化部分に連結されたバリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートを含む、請求項150および154〜156のいずれか一項記載の方法。
- 前記腫瘍局在化部分が、腫瘍抗原を認識する結合分子であるか、またはそれを含む、請求項157記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、請求項77〜112のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質または請求項113〜120のいずれか一項記載のコンジュゲートもしくは融合タンパク質を含み、それが前記対象に投与される、請求項150および154〜158のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、請求項43または請求項44記載の膜貫通免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞を含む、請求項150〜156のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、腫瘍またはがんである、請求項154〜160のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、メラノーマ、肺がん、膀胱がん、血液腫瘍、肝臓がん、脳がん、腎臓がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、脾臓がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮がん、胃がん、筋骨格がん、頭頚部がん、胃腸がん、生殖細胞がん、または内分泌および神経内分泌がんから選択される、請求項154〜161のいずれか一項記載の方法。
- 免疫応答が低減される、請求項150〜155のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、免疫調節性Fc融合タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチド免疫調節タンパク質を含む、請求項150〜155および163のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、請求項1〜42のいずれか一項記載のバリアントICOSLポリペプチドまたは請求項45〜76のいずれか一項記載の免疫調節タンパク質を含む、請求項150〜155、163、および164のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、分泌可能なバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞を含み、それが前記対象に投与される、請求項150〜155および163のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、請求項137または請求項138記載の改変された細胞を含む、請求項150〜155、163および166のいずれか一項記載の方法。
- 前記薬学的組成物が、分泌可能な免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドをコードする感染性物質を含み、それが前記対象に投与され、任意で、該感染性物質が腫瘍細胞または免疫細胞に感染して該感染した細胞から該分泌可能な免疫調節タンパク質が分泌される条件下で、該対象に投与される、請求項150〜155および163のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態である、請求項154〜155および163〜168のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、請求項154〜155および163〜169のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または病態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、請求項169または請求項170記載の方法。
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