JP2020509776A - Pd−l1バリアント免疫調節タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月16日に出願された「PD−L1 Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/472,554号、2017年3月22日に出願された「PD−L1 Ligand Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/475,076号、2017年7月27日に出願された「PD−L1 Ligand Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/537,923号、及び2017年11月6日に出願された「PD−L1 Ligand Variant Immunomodulatory Proteins and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第62/582,249号からの優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は電子フォーマットの配列表と共に出願されている。当該配列表は、2018年2月24日に作成された761612001040SeqList.TXTという表題の3,329,416バイトサイズのファイルとして提供される。当該配列表の電子フォーマット情報は、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、がん及び免疫疾患の治療における免疫応答を調節するための治療用組成物に関する。いくつかの態様では、本開示は、1つまたは複数のコグネイト結合パートナータンパク質PD−1及びCD80に対する改善された結合親和性または選択性などの改善された結合を示すPD−L1の特定のバリアントに関する。
またはその保存的アミノ酸置換から選択される。任意のこのような実施形態のいくつかでは、1つまたは複数のアミノ酸改変は、
の中から選択される。
少なくとも1つの標的リガンドコグネイト結合パートナー(カウンター構造体タンパク質とも呼ばれる)に結合する活性を示すプログラム細胞死1リガンド1またはPD−L1(分化クラスター274、CD274、B7ホモログ1またはB7−H1としても知られる)のバリアントもしくは変異体またはその特異的結合断片であるかまたはそれを含む免疫調節タンパク質が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドは、非改変または野生型PD−L1ポリペプチドと比較して1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換、欠失、または付加)を含有する。いくつかの実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、置換)は、非改変または野生型PD−L1ポリペプチドのIgSFドメイン(例えば、IgVまたはECD)においてである。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチド及び免疫調節タンパク質は、少なくとも1つのコグネイト結合パートナー(例えば、PD−1またはCD80のうちの少なくとも1つ)に対する結合活性または親和性が変化(例えば、増加または減少)を示す。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、可溶性である。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、細胞の表面に発現できる膜貫通型免疫調節タンパク質である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるバリアントPD−L1ポリペプチド及び1つまたは複数の他の部分またはポリペプチドを含有するコンジュゲートまたは融合体である1つまたは複数の他の免疫調節タンパク質もまた本明細書において提供される。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての専門用語、表記、ならびに他の技術及び科学用語または術語は、請求される主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有することを意図する。場合によっては、通常理解されている意味を有する用語は、明確化のため及び/またはすぐに参照できるように本明細書において定義され、そして本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも一般的に当技術分野において理解されているものと大きな差異を成すと解釈されるべきではない。
1つまたは複数のPD−L1コグネイト結合パートナーに対して変化した(増加または減少した)結合活性または親和性を示すバリアントPD−L1ポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、PD−L1コグネイト結合パートナーは、PD−1またCD80である。いくつかの実施形態では、PD−L1コグネイト結合パートナーは、PD−1である。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメイン(IgD)において、野生型もしくは非改変PD−L1ポリペプチド、またはIgDを含有する野生型もしくは非改変PD−L1の一部分、またはそれらの特異的結合断片と比べて、1つまたは複数のアミノ酸改変、例えば1つまたは複数の置換(あるいは、「変異」または「交換」)、欠失、または付加を含有する。したがって、提供されるバリアントPD−L1ポリペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、置換)がIgDにある、バリアントIgD(以下「vIgD」と呼ばれる)であるか、またはそれを含む。
野生型または非改変PD−L1ポリペプチドに含有されるIgSFドメインと比べて、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(例えば、ECD、IgVまたはIgC)またはその特異的結合断片を含有し、その結果、該バリアントPD−L1ポリペプチドが、野生型または非改変PD−L1ポリペプチドと比較して、1つまたは複数のリガンドPD−1またはCD80に対して変化した(増加または減少した)結合活性または親和性を示す、バリアントPD−L1ポリペプチドが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドは、例えば固相ELISAイムノアッセイ、フローサイトメトリー、ForteBio OctetまたはBiacoreアッセイによって測定した場合に、野生型または非改変PD−L1ポリペプチド対照配列のものとは異なるPD−1及び/またはCD80に対する結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドは、PD−1及び/またはCD80に対して増加した結合親和性を有する。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドは、野生型または非改変PD−L1ポリペプチドと比べて、PD−1及び/またはCD80に対して減少した結合親和性を有する。PD−1及び/またはCD80は、哺乳動物タンパク質、例えばヒトタンパク質またはネズミタンパク質であることができる。
から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変、例えばアミノ酸置換、またはその保存的アミノ酸置換を有する。保存的アミノ酸置換は、野生型または非改変アミノ酸以外の、置換されたアミノ酸と同じクラスのアミノ酸に属する任意のアミノ酸である。アミノ酸のクラスは、脂肪族(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン)、ヒドロキシルまたは硫黄含有(セリン、システイン、トレオニン、及びメチオニン)、環状(プロリン)、芳香族(フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン)、塩基性(ヒスチジン、リジン、及びアルギニン)、及び酸性/アミド(アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、及びグルタミン)である。
vIgDが含まれる本明細書で提供されるバリアントPD−L1を含む免疫調節ポリペプチドは、可溶性タンパク質、膜結合タンパク質または分泌タンパク質などを含む多種多様な方法でフォーマットをとることができる。いくつかの実施形態では、特定のフォーマットは、所望の治療用途に合わせて選択できる。場合によっては、バリアントPD−L1ポリペプチドを含む免疫調節ポリペプチドは、そのコグネイト結合パートナー、例えばPD−1の活性に拮抗するかまたはそれを遮断するフォーマットで提供される。いくつかの実施形態では、PD−1の拮抗作用は、腫瘍学における免疫の促進において有用であり得る。場合によっては、バリアントPD−L1ポリペプチドを含む免疫調節ポリペプチドは、そのコグネイト結合パートナー、例えばPD−1の活性を作動させるまたは刺激するフォーマットで提供される。いくつかの実施形態では、PD−1の作動作用は、炎症または自己免疫の治療において有用であり得る。当業者は、例えば1つまたは複数の特異的コグネイト結合パートナーに拮抗するかまたはそれを作動させるための特定のフォーマットの活性を容易に決定することができる。そのような活性を評価するための例示的な方法は、実施例を含む、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、可溶性タンパク質である。当業者であれば、細胞表面タンパク質が、典型的には、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞外ドメイン(ECD)を有すること、ならびに、細胞外ドメインまたはその免疫学的に活性な配列を使用してそのようなタンパク質の可溶性形態を作製することができることを認識するだろう。したがって、いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインまたは膜貫通ドメインの一部分を欠く。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1を含有する免疫調節タンパク質は、細胞内(細胞質)ドメインを欠いているか、または細胞内ドメインの一部分を欠く。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1ポリペプチドを含有する免疫調節タンパク質は、アミノ酸改変(複数可)を含有するIgVドメイン及び/またはIgC(例えば、IgC2)ドメイン(複数可)またはその特異的結合断片を含有するECDドメインまたはその一部分を含有するvIgD部分のみを含有する。
いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、1つまたは複数の他の免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインに直接的または間接的に連結された本明細書において提供されるバリアントPD−L1ポリペプチドのいずれかを含有することができる(「スタックされた」免疫調節タンパク質構築物、また「II型」免疫調節タンパク質とも呼ばれる)。いくつかの態様では、これは、2つ以上、例えば3つ以上のコグネイト結合パートナーと結合することによって免疫シナプスのマルチターゲティング調節を提供する、固有のマルチドメイン免疫調節タンパク質を作製することができる。
いくつかの実施形態では、IgSFファミリーのIgドメイン(vIgD)のバリアントを含む免疫調節タンパク質である本明細書において提供されるバリアントポリペプチドは、部分、例えばエフェクター部分、例えば別のタンパク質と、直接的または間接的に、コンジュゲートまたは融合して、コンジュゲートを形成することができる(「IgSFコンジュゲート」)。いくつかの実施形態では、結合は、共有結合または非共有結合(例えば、ビオチン−ストレプトアビジン非共有結合性相互作用を介したもの)であることができる。いくつかの実施形態では、部分は、ターゲティング部分、小分子薬物(500ダルトンモル質量未満の非ポリペプチド薬物)、毒素、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、免疫抑制剤、診断目的に好適な放射性物質、治療目的の放射性金属イオン、プロドラッグ活性化酵素、生物学的半減期を延長させる物質、または診断用もしくは検出可能物質であることができる。
免疫調節バリアントPD−L1ポリペプチドを発現する操作細胞(あるいは、「操作細胞」)が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、発現する免疫調節バリアントPD−L1ポリペプチドは、膜貫通型タンパク質であり、かつ表面に発現する。いくつかの実施形態では、発現する免疫調節バリアントPD−L1ポリペプチドは発現して、細胞から分泌される。
いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1を含む免疫調節ポリペプチドは、膜結合タンパク質であることができる。以下でより詳細に記載のとおり、免疫調節ポリペプチドは、少なくとも1つの親和性改変IgSFドメイン(IgVまたはIgC)を含有するエクトドメイン、膜貫通ドメイン、及び任意で、細胞質ドメインを含有する、バリアントPD−L1を含む膜貫通型免疫調節ポリペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、膜貫通型免疫調節タンパク質は、リンパ球(例えば、T細胞またはNK細胞)または抗原提示細胞の表面を含む、免疫細胞、例えば哺乳動物細胞の表面上に発現され得る。いくつかの実施形態では、膜貫通型免疫調節タンパク質は、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞(あるいは、細胞傷害性Tリンパ球またはCTL)、ナチュラルキラーT細胞、制御性T細胞、メモリーT細胞、またはγδT細胞のようなT細胞を含む、哺乳動物T細胞の表面上に発現する。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、抗原提示細胞(APC)である。典型的には、しかし限定するものではないが、エクトドメイン(あるいは、「細胞外ドメイン」)は、本発明のバリアントPD−L1の1つまたは複数のアミノ酸改変(例えば、アミノ酸置換)を含む。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、膜貫通型タンパク質は、本発明のバリアントPD−L1の1つまたは複数のアミノ酸置換を含むエクトドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるアミノ酸変異のいずれか1つまたは複数を含有するPD−L1バリアント免疫調節ポリペプチドは、例えば細胞に発現する際に分泌可能である。そのようなバリアントPD−L1免疫調節タンパク質は、膜貫通ドメインを含まない。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1免疫調節タンパク質は、半減期延長部分(例えば、Fcドメインまたは多量体化ドメイン)にコンジュゲートされない。いくつかの実施形態では、バリアントPD−L1免疫調節タンパク質は、ドメインを細胞外に出すシグナルペプチド、例えば抗体シグナルペプチドまたは他の有効なシグナル配列を含む。免疫調節タンパク質がシグナルペプチドを含み、操作細胞によって発現される場合、該シグナルペプチドは、免疫調節タンパク質が操作細胞によって分泌されるようにする。一般的に、シグナルペプチド、または該シグナルペプチドの一部分は、分泌と共に免疫調節タンパク質から切断される。免疫調節タンパク質は、核酸(発現ベクターの一部分であることができる)によってコードされることができる。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、細胞(例えば免疫細胞、例えば初代免疫細胞)によって発現及び分泌される。
提供される免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する操作細胞が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、操作細胞は、それらの表面上に、提供される膜貫通型免疫調節ポリペプチドのいずれかを発現する。いくつかの実施形態では、操作細胞は、免疫調節タンパク質を発現して、タンパク質の分泌に好適な条件下で細胞から分泌可能であるか、または分泌することができる。いくつかの実施形態では、免疫調節タンパク質は、リンパ球、例えば腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、T細胞もしくはNK細胞上、または骨髄系細胞上に発現する。いくつかの実施形態では、操作細胞は、抗原提示細胞(APC)である。いくつかの実施形態では、操作細胞は、改変された哺乳動物T細胞または改変された哺乳動物抗原提示細胞(APC)である。いくつかの実施形態では、操作されたT細胞またはAPCは、ヒトまたはネズミ細胞である。
また、本明細書に記載の分泌可能な免疫調節タンパク質または膜貫通型免疫調節タンパク質を含むバリアントポリペプチド、例えばPD−L1 vIgDポリペプチドのいずれかをコードする核酸を含有する感染性物質も提供される。いくつかの実施形態では、そのような感染性物質は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチド、例えばPD−L1 vIgDポリペプチドをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば対象の免疫細胞及び/または抗原提示細胞(APC)または腫瘍細胞に送達することができる。また、そのような感染性物質に含有される核酸、及び/または、そのような感染性物質の生成もしくは改変のための核酸、例えばベクター及び/またはプラスミド、ならびにそのような感染性物質を含有する組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、感染性物質は、ウイルスである。いくつかの実施形態では、感染性物質は、腫瘍溶解性ウイルス、または、特定の細胞、例えば免疫細胞を標的とするウイルスである。いくつかの実施形態では、感染性物質は、対象の腫瘍細胞及び/またはがん細胞を標的とする。いくつかの実施形態では、感染性物質は、免疫細胞または抗原提示細胞(APC)を標的とする。
いくつかの実施形態では、感染性物質は、細菌である。例えば、いくつかの実施形態では、細菌は、本明細書に記載のバリアント免疫調節ポリペプチドのいずれかをコードする核酸を、対象の標的細胞、例えば腫瘍細胞、免疫細胞、抗原提示細胞及び/またはド貪食細胞に送達することができる。いくつかの実施形態では、細菌は、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現及び/または分泌のため、及び/または、バリアント免疫調節ポリペプチドの発現のための環境において特定の細胞を標的とするため、対象内の特定の環境、例えば腫瘍微小環境(TME)に優先的に標的とされることができる。
本明細書において提供されるバリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの種々の提供される実施形態のいずれかをコードする、単離された核酸または組換え核酸(まとめて「核酸」と称される)が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、本明細書において提供されるバリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの組換え産生(例えば、発現)に有用である。いくつかの実施形態では、後述の全てを含む本明細書において提供される核酸は、細胞、例えば操作細胞、例えば免疫細胞、または感染性物質細胞における、本明細書において提供されるバリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節ポリペプチドの発現に有用である。本明細書において提供される核酸は、RNAの形態またはDNAの形態であることができ、mRNA、cRNA、組換えまたは合成RNA及びDNA、ならびにcDNAを含むことができる。本明細書において提供される核酸は、典型的には、DNA分子、通常二本鎖のDNA分子である。しかしながら、本発明のヌクレオチド配列のうちのいずれかを含む、一本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、及びハイブリッドDNA/RNA核酸またはその組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるバリアントPD−L1ポリペプチド(例えば、その完全長及び/または特異的結合断片またはコンジュゲート、スタック構築物または誘導体、操作細胞、または感染性物質)は、T細胞活性化を調節する免疫調節活性を示す。いくつかの実施形態では、PD−L1ポリペプチドは、T細胞アッセイにおいて、野生型または非改変PD−L1対照と比べてIFN−γ発現を調節する。場合によっては、IFN−γ発現の調節は、対照と比べて、IFN−γ発現を増加または減少させることができる。特異的結合及びIFN−γ発現を決定するアッセイは、当技術分野において周知であり、培養上清中のインターフェロン−γサイトカインレベルを測定するMLR(混合リンパ球反応)アッセイ(Wang et al.,Cancer Immunol Res.2014 Sep:2(9):846−56)、SEB(ブドウ球菌エンテロトキシンB(staphylococcal enterotoxin B))T細胞刺激アッセイ(Wang et al.,Cancer Immunol Res.2014 Sep:2(9):846−56)、及び抗CD3 T細胞刺激アッセイ(Li and Kurlander,J Transl Med.2010:8:104)を含む。
本明細書に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、操作細胞または感染性物質のいずれかを含有する組成物が本明細書において提供される。薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。例えば、薬学的組成物は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘性、透明性、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着または浸透を、修正、維持、または保存するための1つまたは複数の賦形剤を含有することができる。いくつかの態様では、当業者は、細胞を含有する薬学的組成物がタンパク質を含有する薬学的組成物と異なってよいことを理解する。
また、本明細書に記載の薬学的組成物を好適な包装に含む製造物品が本明細書において提供される。本明細書に記載の組成物(例えば、眼科用組成物)用の好適な包装は、当技術分野において公知であり、例えば、バイアル(例えば、密封バイアル)、容器(vessels)、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装(例えば、密封マイラーまたはプラスチック袋)などを含む。これらの製造物品は、さらに滅菌及び/または密封されてよい。
本明細書に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、操作細胞または感染性物質を含有する提供される薬学的組成物を使用して、ヒト患者などの対象の疾患または状態の治療に関連することを含む免疫応答を調節する方法が本明細書において提供される。本明細書に記載の薬学的組成物(本明細書に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、免疫調節タンパク質、コンジュゲート、操作細胞、及び感染性物質を含む薬学的組成物を含む)を、多種多様な治療用途、例えば疾患の治療に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、薬学的組成物を使用して、哺乳動物において炎症性または自己免疫性障害、がん、臓器移植、ウイルス感染、及び/または細菌感染が治療される。薬学的組成物は、免疫応答を調節(例えば増加または減少)して、疾患を治療することができる。
提供される実施形態としては、以下の実施形態が挙げられる。
(i)SEQ ID NO:30もしくは1728に記載のアミノ酸の配列、(ii)SEQ ID NO:30もしくは1728に対して少なくとも95%配列同一性を有するアミノ酸の配列、または(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインまたはその特異的結合断片、または両方を含むそれらの一部分
を含む、実施形態1〜4のいずれか1つに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
IgVドメインの特異的結合断片が、SEQ ID NO:3のアミノ酸24〜130として記載されるIgVドメインの長さの少なくとも80%である長さを含むか、及び/またはIgCドメインの特異的結合断片が、SEQ ID NO:3のアミノ酸133〜225として記載されるIgCドメインの長さの少なくとも80%である長さを含む、
実施形態1〜5のいずれか1つに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
SEQ ID NO:30もしくは1728またはその特異的結合断片に対して、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む、
実施形態1〜6のいずれか1つに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
実施形態1〜8のいずれかに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
IgVドメインもしくはその特異的断片、及びIgCドメインもしくはその特異的断片を含むか、もしくはそれから構成される、
実施形態1〜17のいずれかに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
バリアントFcドメインが、哺乳動物、任意でヒトである非改変Fcドメインと比較して、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、
実施形態39〜41のいずれかに記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
抑制性受容体のリガンドがPD−L2、CD155、CD112もしくはCD80である、
実施形態65に記載の免疫調節タンパク質。
(i)SEQ ID NO:47、310もしくは353のいずれかに記載のIgSFを含む野生型CD155、またはSEQ ID NO:311〜352、354〜665、1505〜1576、1551〜1714のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD155ポリペプチド、
(ii)SEQ ID NO:48、666もしくは761のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD112、またはSEQ ID NO:667〜760、762〜931、1433〜1504のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD112ポリペプチド、
(iii)SEQ ID NO:28、1005もしくは2030のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD80、またはSEQ ID NO:932〜964、966〜1038、1040〜1078、1080〜1112、1114〜1152のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD80ポリペプチド、
(iv)SEQ ID NO:31、1203もしくは1263のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型PD−L2、またはSEQ ID NO:1204〜1254、1256〜1331、1333〜1407、1409〜1432のいずれかに記載のIgSFドメインを含む、バリアントPD−L2ポリペプチド、
(v)(i)〜(iv)における配列番号のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を示し、かつアミノ酸置換を含むアミノ酸の配列、または
(vi)(i)〜(v)のいずれかの特異的結合断片
から選択される、実施形態55〜66のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
該第3のポリペプチドが第1及び/または第2のポリペプチドと同じであるか、または
該第3のポリペプチドが第1及び/または第2のポリペプチドとは異なる
免疫調節タンパク質。
(i)SEQ ID NO:47、310もしくは353のいずれかに記載のIgSFを含む野生型CD155、またはSEQ ID NO:311〜352、354〜665、1505〜1576、1551〜1714のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD155ポリペプチド、
(ii)SEQ ID NO:48、666もしくは761のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD112、またはSEQ ID NO:667〜760、762〜931、1433〜1504のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD112ポリペプチド、
(iii)SEQ ID NO:28、1005もしくは2030のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型CD80、またはSEQ ID NO:932〜964、966〜1038、1040〜1078、1080〜1112、1114〜1152のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD80ポリペプチド、
(iv)SEQ ID NO:31、1203もしくは1263のいずれかに記載のIgSFドメインを含む野生型PD−L2、またはSEQ ID NO:1204〜1254、1256〜1331、1333〜1407、1409〜1432のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントPD−L2ポリペプチド、
(v)(i)〜(iv)における配列番号のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を示し、かつアミノ酸置換を含むアミノ酸の配列、または
(vi)(i)〜(v)のいずれかの特異的結合断片
から選択される、実施形態68に記載の免疫調節タンパク質。
第2のポリペプチドがCD112もしくはCD155であり、第3のポリペプチドがCD112もしくはCD155のもう一方であり、そして該第1及び/もしくは第2の免疫調節タンパク質がSEQ ID NO:1722〜1724のいずれかに記載の配列、もしくはSEQ ID NO:1716〜1721のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、
請求項77〜80のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
該Fcドメインがヒトの免疫グロブリンタンパク質である免疫グロブリンタンパク質のものであり、及び/または該Fc領域はヒトであり、任意で該Fc領域が免疫グロブリンG1(IgG1)もしくは免疫グロブリンG2(IgG2)のものであり、任意でSEQ ID NO:187もしくはSEQ ID NO:188に記載され、任意でFc領域が1つもしくは複数のエフェクター機能を示す、または
該バリアントFcドメインが野生型Fc領域において1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、任意で野生型Fc領域と比較して低下したエフェクター機能が低下し、任意で該野生型ヒトFcがヒトIgG1のものである、
実施形態76〜82のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
KabatのEUインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換E233P、L234A、L234V、L235A、L235E、G236del、G237A、S267KもしくはN297G、または
KabatのEUインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換R292C/N297G/V302CもしくはL234A/L235E/G237A
を含む、実施形態74、75、83及び84のいずれかに記載の免疫調節タンパク質。
を含む、コンジュゲート。
をコードする核酸分子。
をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
以下の実施例は、単に例示を目的に含まれるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例1は、酵母ディスプレイライブラリーとしての酵母の表面上での翻訳及び発現のための、ヒトPD−L1 IgSFドメインの変異体DNA構築物の生成について記載する。
また、ランダムライブラリーを構築して、(野生型配列のN末端側及びC末端側残基に隣接するUniProtアクセッション番号Q9NZQ7に記載の残基19〜132に相当するPD−L1 IgVドメインを含有する)SEQ ID NO:309に記載のPD−L1のIgVドメインのバリアントを特定した。野生型IgVドメインをコードするDNAを、酵母ディスプレイベクターpBYDS03のBamHIとKpnI部位との間にクローニングした。次に、該DNAをGenemorph II Kit(Agilent,USA)で変異誘発させて、ライブラリーバリアント当たり平均3〜5個のアミノ酸変化を生成した。次いで、変異誘発させたDNAを2ステップPCRによって増幅し、標的化ライブラリーについて上記のとおりさらに処理した。
実施例2は、酵母へのPD−L1 DNAライブラリーの導入を記載する。
実施例3は、PD−L1の親和性改変バリアントを発現する酵母細胞の選択を記載する。
実施例4は、Fc分子に融合したPD−L1の親和性改変(バリアント)免疫グロブリン様Vタイプ(IgV)ドメイン(バリアントIgVドメイン−Fc融合分子)を含有する免疫調節タンパク質として実施例3で同定された選択アウトプットの再フォーマット化を記載する。
実施例5は、上記実施例に記載されるようなバリアントIgV PD−L1を含有するFc融合タンパク質のハイスループット発現及び精製を記載する。
A.細胞に発現しているカウンター構造体に対する結合
本実施例は、コグネイト結合パートナーに対するPD−L1ドメインバリアント免疫調節タンパク質の特異性及び親和性を評価する上記の実施例から精製されたタンパク質のFc融合結合試験について説明する。
PD−L1ドメインバリアント免疫調節タンパク質と結合パートナーPD−1及びCD80間のタンパク質−タンパク質相互作用を、Fortebio結合アッセイを使用して評価した。PD−1またはCD80を抗ヒト捕捉センサー(ForteBio Octet AHC)上に個別に負荷し、完全長の野生型(非改変)PD−L1のECDのFc融合物、野生型(非改変)PD−L1 IgV−Fc融合分子、またはバリアントPD−L1 IgV−Fc融合分子を受容体に100nMの単一濃度で結合させた。
本実施例は、PD−1の遮断に対するPD−L1ドメインバリアント免疫調節タンパク質の生理活性を評価するためのJurkat/IL2/PD−1レポーターアッセイを記載する。
本実施例は、免疫活性化及び阻害の両方で実証された二重の役割を有する免疫シナプス(IS)の他の構成成分である追加の親和性改変CD80(B7−1)、PD−L2、CD155及びCD112、及びCD86(B7−2)免疫調節タンパク質の設計、作成、及びスクリーニングについて記載する。親和性改変NKp30バリアントもまた生成及びスクリーニングした。これらの実施例は、IgSFドメインの親和性改変により、免疫学的活性の増加及び減少の両方に作用できるタンパク質が生成されることを証明する。これらのドメインの様々な組み合わせは、バリアント親和性改変PD−L1とペアで融合(すなわち、スタック状)し、II型免疫調節タンパク質を形成し、免疫調節活性を達成することができる。
本実施例は、ヒト初代T細胞のin vitroアッセイにおけるFc融合変異体タンパク質の生理活性の特性決定について説明する。
本実施例は、上記の特定されたバリアントPD−L1ポリペプチド、特定されたバリアントCD112ポリペプチド及び特定されたバリアントCD155ポリペプチドの少なくとも2つの異なる親和性改変IgVドメインを含有するマルチドメインスタック構築物として生成された免疫調節タンパク質について記載する。具体的には、例示的なバリアントPD−L1 IgV D43G/N45D/L56Q/V58A/G101G−ins(G101GG)(SEQ ID NO:303)、CD112 IgV分子S118F(SEQ ID NO:768)及び/または例示的なバリアントCD155 IgV分子P18S/S65W/S67A/L104Q/G111R(SEQ ID NO:1576)を互いに連結し、様々な構成でFcに融合した。
コード核酸分子は、示される順の配列の様々な構成でホモ二量体スタックを生成するように設計した。
・PD−L1/CD155スタック1(SEQ ID NO:1716):CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)−3x GGGGS(SEQ ID NO:239)−PD−L1(SEQ ID NO:303)
・PD−L1/CD155スタック2(SEQ ID NO:1717):PD−L1(SEQ ID NO:303)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)−3xGGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)
・PD−L1/CD155スタック3(SEQ ID NO:1718):CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−3xGGGGS(SEQ ID NO:239)−PD−L1(SEQ ID NO:303)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)
・PD−L1/CD155スタック4(SEQ ID NO:1719):PD−L1(SEQ ID NO:303)−3xGGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)
・PD−L1/CD155スタック5(SEQ ID NO:1720):SEQ ID NO:1156−Fc(SEQ ID NO:1155)に記載のN末端HMSSVSAQ−3xGGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−PD−L1(SEQ ID NO:303)
・PD−L1/CD155スタック6(SEQ ID NO:1721):SEQ ID NO:1156−Fc(SEQ ID NO:1155)に記載のN末端HMSSVSAQ−3xGGGGS(SEQ ID NO:239)−PD−L1(SEQ ID NO:303)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)
コード核酸分子は、示される順の配列の様々な構成でホモ二量体スタックを生成するように設計した。
・PD−L1/CD112/CD155スタック1(SEQ ID NO:1722):PD−L1(SEQ ID NO:303)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−リジン除去Fc(SEQ ID NO:1715)−3x GGGGS(SEQ ID NO:239)−CD112(SEQ ID NO:768)
・PD−L1/CD112/CD155スタック2(SEQ ID NO:1723):PD−L1(SEQ ID NO:303)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD112(SEQ ID NO:768)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)
・PD−L1/CD112/CD155スタック3(SEQ ID NO:1724):PD−L1(SEQ ID NO:303)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD112(SEQ ID NO:768)−3xGGGS(SEQ ID NO:239)−CD155バリアント(SEQ ID NO:1576)−2xGGGS(SEQ ID NO:240)−Fc(SEQ ID NO:1155)
本実施例は、コグネイト結合パートナーへの結合について、実施例10で生成された例示的なPD−L1/CD155バリアントIgVスタック免疫調節タンパク質(PD−L1/CD155スタックIgV−Fc)の特異性及び親和性を評価するための結合試験について説明する。加えて、Jurkat/IL2/PD1/TIGITレポーターアッセイを使用して、PD−L1/CD155スタックIgV−Fc分子のPD−1及びTIGIT遮断活性を評価した。対照として、それぞれスタック状で使用された同じバリアントPD−L1 IgV(SEQ ID NO:303)またはバリアントCD155 IgV(SEQ ID NO:1576)を含有する非スタックバリアントPD−L1 IgV−FcまたはCD155 IgV−Fc融合分子の結合及び遮断活性も評価した。野生型CD155 ECD(SEQ ID NO:20)または野生型PD−L1 ECD(SEQ ID NO:3)をそれぞれ含む野生型CD155−ECD−Fc及び野生型PD−L1−ECD−Fcも評価した。
結合試験は、ヒトPD−1(Jurkat/PD−1細胞)、ヒトTIGIT(Jurkat/TIGIT細胞)、またはその両方PD−1及びTIGIT(Jurkat/PD−1/TIGIT細胞)を安定して発現するように形質導入されたJurkat/IL−2レポーター細胞(Promega Corp.USAから購入)を使用して実施した。フローサイトメトリーによる染色のために、100,000個のJurkat/PD−1、Jurkat/TIGIT、Jurkat/PD−1/TIGIT細胞または陰性対照(Jurkatのみ)を、96ウェル丸底プレートにプレーティングした。細胞をスピンダウンし、染色緩衝液(PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、1%BSA(ウシ血清アルブミン)、及び0.1%アジ化ナトリウム)中に20分間再懸濁して非特異的結合を遮断した。その後、細胞を再度遠心分離し、100nM〜6pMの各候補Fc融合タンパク質、バリアントPD−L1 IgV−FcまたはCD155 IgV−Fc融合分子または上記のPD−L1/CD155スタックIgV−Fc融合分子のいずれかを含む50μL染色緩衝液に再懸濁した。一次染色を氷上で90分間実施した後、染色緩衝液200μL中で細胞を2回洗浄した。PEコンジュゲート抗ヒトFc(Jackson ImmunoResearch,USA)を染色緩衝液50μl中1:150に希釈し、細胞に加えて氷上でさらに30分間インキュベートした。二次抗体を2回洗い流し、細胞を4%ホルムアルデヒド/PBS中で固定し、そして、Intellicytフローサイトメーター(Intellicyt Corp.,USA)で試料を分析した。
IL−2−ルシフェラーゼレポーターを発現するJurkatエフェクター細胞及び細胞表面PD−1及びTIGITをJurkatアッセイ緩衝液(RPMI1640+5%FBS)に2x106細胞/mLで懸濁し、抗CD28を最終濃度3μg/mLまで添加した。次にJurkat細胞を50μL/ウェルで、ウェル当たり合計100,000細胞をプレーティングした。
本実施例は、コグネイト結合パートナーへの結合について、実施例10で生成されたPD−L1/CD112/CD155スタック免疫調節タンパク質(PD−L1/CD112/CD155スタックIgV−Fc)の特異性及び親和性を評価するための結合試験について説明する。加えて、Jurkat/IL2/PD1/CD112R/TIGITレポーターアッセイを使用して、PD−L1/CD112/CD155スタックIgV−Fc分子のPD−1、CD112R、及びTIGIT遮断活性を評価した。比較として、それぞれスタック状で使用された同じバリアントPD−L1(SEQ ID NO:303)、CD112 IgV(SEQ ID NO:768)またはバリアントCD155 IgV(SEQ ID NO:1576)を含有する非スタックバリアントPD−L1 IgV−Fc、CD112 IgV−FcまたはCD155 IgV−Fc融合分子の結合及び遮断活性も評価した。
結合試験は、ヒトPD−1(Jurkat/PD−1細胞)、ヒトTIGIT(Jurkat/TIGIT細胞)、またはその両方PD−1及びTIGIT(Jurkat/PD−1/TIGIT細胞)を安定して発現するように形質導入されたCD112Rを内因的に発現するJurkat/IL−2レポーター細胞(Promega Corp.USAから購入)を使用して実施した。フローサイトメトリーによる染色のために、100,000個のJurkat親(CD112R)、Jurkat/PD−1、Jurkat/TIGIT、Jurkat/PD−1/TIGIT細胞を96ウェル丸底プレートにプレーティングした。細胞をスピンダウンし、染色緩衝液(PBS(リン酸緩衝生理食塩水)、1%BSA(ウシ血清アルブミン)、及び0.1%アジ化ナトリウム)中に20分間再懸濁して非特異的結合を遮断した。その後、細胞を再度遠心分離し、100nM〜6pMの各候補Fc融合タンパク質を含む50μLの染色緩衝液に再懸濁した。一次染色を氷上で90分間実施した後、染色緩衝液200μL中で細胞を2回洗浄した。PEコンジュゲート抗ヒトFc(Jackson ImmunoResearch,USA)を染色緩衝液50μl中1:150に希釈し、細胞に加えて氷上でさらに30分間インキュベートした。二次抗体を2回洗い流し、細胞を4%ホルムアルデヒド/PBS中で固定し、そして、LSRIIフローサイトメーター(Becton Dickinson Corp.,USA)で試料を分析した。
IL−2−ルシフェラーゼレポーターを発現するJurkatエフェクター細胞及び細胞表面PD−1、CD112R、及びTIGITをJurkatアッセイ緩衝液(RPMI1640+5%FBS)に2x106細胞/mLで懸濁し、抗CD28を最終濃度3μg/mLまで添加した。次にJurkat細胞を50μL/ウェルで、ウェル当たり合計100,000個の細胞をプレーティングした。
本実施例では、rPD−1.FcまたはrCD80.Fcに対する2回目の選択について、以下の完全な細胞外ドメイン(IgV+IgC)を含むSEQ ID NO:1728に記載の野生型ヒトPD−L1配列に基づいて変異体構築物を生成したことを除いて実施例3に記載の選択スキームを使用して、コグネイト結合パートナーPD−1及びCD80に対するPD−L1細胞外ドメイン(ECD)バリアント免疫調節タンパク質の特異性及び親和性を評価するフローサイトメトリー結合試験について説明する。
PD−L1分泌型免疫調節タンパク質(SIP)を生成するため、例示的なSIPをコードするDNAを、Integrated DNA Technologies(Coralville,USA)から遺伝子ブロックとして得、次いで、Gibsonアセンブリ(New England Biolabs Gibsonアセンブリキット)によりMNDプロモーターの下流の制限部位間でpRRLベクターの改変バージョンへとクローニングし(Dull et al.,(1998)J Virol,72(11):8463−8471)、GFPを除去した。例示的なSIP構築物を、シグナルペプチドを含むSEQ ID NO:2012〜2013に記載のタンパク質をコードするように生成した。本例示的な実施例では、構築物は、タグ部分をさらに含むように生成した。遺伝子ブロックは次の順序の構成であった:第1の制限部位の前にpRRLと重複する39塩基対−第1の制限部位−GCCGCCACC(Kozak);SEQ ID NO:309に記載のPD−L1 IgV野生型アミノ酸をコードする完全なORFまたはSEQ ID NO:303に記載のバリアントPD−L1 IgV(D43G/N45D/L56Q/V58A/G101G−ins(G101GG)、全ての場合において、SEQ ID NO:2009に記載のシグナルペプチドMGSTAILALLLAVLQGVSA;SEQ ID NO:2010に記載のFlagタグ(DYKDDDDK)をコードするDNA;SEQ ID NO:2011に記載のHisタグ(HHHHHH)をコードするDNA;TAA終止コドン;第2の制限部位−第2の制限部位を超えてpRRLと重複する41塩基対。比較のために、野生型PD−L1をエンコードするSIPもまた評価した。
本実施例は、コグネイト結合パートナーPD−1、TIGIT及び/またはCD112Rを伴う遮断相互作用を介して疲弊したT細胞の活性を調節するために、実施例10に記載のように生成された例示的なPD−L1/CD155及びPD−L1/CD112/CD155バリアントIgVスタック免疫調節タンパク質(スタックIgV−Fc)の特異性及び親和性を評価する試験について説明する。
疲弊したT細胞を生成するため、初代ヒトT細胞を、T細胞10対K562/OKT3細胞1の比率で、抗CD3単鎖Fc(OKT3)を安定して発現したマイトマイシンC処理K562細胞で7日間刺激した。3日目、50IU/mLの組換えIL−2を培養培地に加えて、T細胞の増殖及び生存を促進した。7日目、T細胞を採取し、計数し、次いでK562/OKT3とIL−2による再刺激の追加の2サイクルを設定した。21日目(3回の刺激)の終わりに、T細胞を計数し、抑制性受容体PD−L1、TIGIT、及びLag−3の発現について特性決定し、次いで、その後のアッセイのために凍結した。疲弊したT細胞を、抑制性受容体PD−1、TIGIT、及びLag−3の発現上昇に基づいて検出した。
K562/OKT3+IL−2による3回の刺激及び増殖により、上記のように疲弊したT細胞を生成した。疲弊したT細胞を用いた以外は、本質的に実施例12に記載されているように結合試験を実施した。試験した例示的なスタック分子には、実施例10で上述したように生成されたPD−L1/CD155スタック4(SEQ ID NO:1719)及びPD−L1/CD112/CD155スタック2(SEQ ID NO:1724)が含まれた。対照として、Fc(SEQ ID NO:1157に記載、EU番号付けによる変異C220S、R292C、N297G及びV302C(SEQ ID NO:187に記載の野生型ヒトIgG1 Fcを基準としてC5S、R77C、N82G及びV87Cに対応)に融合した各バリアントIgVの非スタックフォーマットの結合活性を評価した(すなわち、バリアントPD−L1 IgV−Fc(SEQ ID NO:303に記載のバリアントPD−L1 IgVを含む)、CD155 IgV−Fc(SEQ ID NO:1576に記載のバリアントCD155 IgVを含む)、またはCD112 IgV−Fc(SEQ ID NO:768に記載のバリアントCD112 IgVを含む))。
上述のように生成した前述の疲弊したT細胞を解凍し、アッセイ緩衝液(Glutamax(ThermoFisher,Inc.USA)を添加したX−vivo 15培地(Lonza,Corp.,USA))の平底96ウェルプレートにウェルあたり100,000細胞で播種した。例示的なスタックFc融合分子PD−L1/CD155スタック4(SEQ ID NO:1719)、または対照の非スタックバリアントPD−L1 IgV−FcまたはCD155 IgV−Fcを、最終濃度100nM、10nM及び1nMでT細胞に添加した。対照の非スタックバリアントPD−L1 IgV−FcまたはCD155 IgV−Fc融合分子は、スタック状で使用された同じバリアントPD−L1 IgV(SEQ ID NO:303)またはバリアントCD155 IgV(SEQ ID NO:1576)を含んでいた。抗TIGIT抗体(eBioscience,Inc.,USA)及び抗PD−1抗体(Bristol−Myers Squibb,Inc.,USA)またはヒトIgG1抗体(BioLegend,Inc.,USA)もまた対照として使用し、記載の濃度でT細胞に添加した。
Claims (100)
- IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、または両方を含むバリアントPD−L1ポリペプチドであって、前記バリアントPD−L1ポリペプチドが、SEQ ID NO:30の番号付けを基準として、45、43、6、10、11、14、15、16、17、18、19、20、22、23、26、27、28、33、35、36、40、41、44、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、60、64、65、68、71、72、73、74、75、78、79、83、85、89、90、93、97、98、99、101、102、103、104、106、110、111、112、113、117、119、120、121、124、129、130、131、134、137、138、144、148、149、150、155、158、160、163、165、167、170、171、173、175、176、177、179、180、183、185、188、189、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、206、207、213もしくは221から選択される位置(複数可)に対応する、非改変PD−L1またはその特異的結合断片における1つまたは複数の位置に、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、前記バリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記非改変PD−L1が、
(i)SEQ ID NO:30に記載のアミノ酸の配列、(ii)SEQ ID NO:30に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸の配列、または(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインまたはその特異的結合断片、または両方を含む、それらの一部分
を含む、請求項1に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。 - 最大1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個のアミノ酸改変、任意でアミノ酸置換、挿入、及び/または欠失を含む、請求項1または請求項2に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- SEQ ID NO:30もしくは1728またはその特異的結合断片に対して、少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、20、27、33、36、43、45、50、58、75または78から選択される位置(複数可)に対応する1つまたは複数の位置にある、請求項1〜6のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、I20L、E27G、A33D、I36T、D43G、N45D、N45T、V50A、V58A、S75P、N78I、またはその保存的アミノ酸置換から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- アミノ酸改変I20L/I36T、I20L/D43G、I20L/N45D、I20L/N45T、I20L/N45T、I20L/V50A、I20L/V58A、I20L/S75P、I20L/N78I、I36T/D43G、I36T/N45D、I36T/N45T、I36T/V50A、I36T/V58A、I36T/S75P、I36T/N78I、D43G/N45D、D43G/N45T、D43G/V50A、D43G/V58A、D43G/S75P、D43G/N78I、N45D/V50A、N45D/V58A、N45D/S75P、N45D/N78I、N45T/V50A、N45T/V58A、N45T/S75P、N45T/N78I、V50A/V58A、V50A/S75P、V50A/N78I、V58A/S75P、V58A/N78I、またはS75P/N78Iを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- アミノ酸改変D43G/N45D/V58Aを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- アミノ酸改変D43G/N45D/L56Q/V58A/G101G−ins(G101GG)またはI20L/K28E/D43G/N45D/V58A/Q89R/G101G−ins(G101GG)を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- PD−L1細胞外ドメイン(ECD)を含む、及び/または
IgVドメインもしくはその特異的断片、及びIgCドメインもしくはその特異的断片を含む、
請求項1〜11のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。 - SEQ ID NO:56〜120、1725、1729〜1818、1819〜1907、1943〜2008のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、またはSEQ ID NO:56〜120、1725、1729〜1818、1819〜1907、1943〜2008のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも95%の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの1つまたは複数を含有するアミノ酸の配列を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントPD−L1ポリペプチドの唯一のPD−L1部分である、請求項1〜20のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- SEQ ID NO:121〜185、244〜308、1726〜1727、1908〜1937のいずれかに記載のアミノ酸の配列もしくはその特異的結合断片、SEQ ID NO:121〜185、244〜308、1726〜1727、1908〜1937のいずれかもしくはその特異的結合断片に対して少なくとも95%の配列同一性を示しかつそのアミノ酸改変のうちの1つまたは複数を含有するアミノ酸の配列を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- PD−1のエクトドメインへの非改変PD−L1の結合と比較して、増加した親和性でPD−1のエクトドメインに特異的に結合する、請求項1〜16のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 同一のエクトドメインへの非改変PD−L1の結合と比較して、増加した親和性でPD−1のエクトドメインに特異的に結合し、減少した親和性でCD80のエクトドメインに特異的に結合する、請求項1〜17のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記PD−1のエクトドメインに対する前記増加した親和性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく増加する、請求項17または請求項18に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記CD80のエクトドメインに対する前記減少した親和性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく減少する、請求項18または請求項19に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記バリアントPD−L1ポリペプチドが、増加した選択性でPD−1のエクトドメインに特異的に結合し、前記増加した選択性が、非改変PD−L1ポリペプチドの、PD−1の同じエクトドメインに対する結合 対 CD80の同じエクトドメインに対する結合の比と比較して、バリアントポリペプチドの、PD−1に対する結合 対 CD80に対する結合の、より大きな比を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記比が、少なくとも1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍もしくはそれ以上だけ、または少なくとも約1.5倍、約2.0倍、約3.0倍、約4.0倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍もしくはそれ以上だけ大きい、請求項21に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記PD−1がヒトPD−1である、請求項17〜22のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記CD80がヒトCD80である、請求項18〜22のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 可溶性タンパク質であり、
PD−L1膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠き、かつ/または
細胞表面に発現することができない、
請求項1〜24のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。 - 前記ポリペプチドの生物学的半減期を延長する部分に連結されている、請求項1〜25のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 多量体化ドメインに連結されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記多量体化ドメインがFcドメインであるか、または低下したエフェクター機能を有するそのバリアントである、請求項27に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 膜貫通ドメインをさらに含む膜貫通型免疫調節タンパク質であり、任意で前記膜貫通ドメインが、前記バリアントPD−L1ポリペプチドの細胞外ドメイン(ECD)またはその特異的結合断片に直接的または間接的に連結されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、任意で前記細胞質シグナル伝達ドメインが前記膜貫通ドメインに直接的または間接的に連結されている、請求項29に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド。
- 前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである請求項27または請求項28に記載の第1のバリアントPD−L1ポリペプチドと、前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである請求項27または請求項28に記載の第2のバリアントPD−L1ポリペプチドとを含む、免疫調節タンパク質であって、前記第1及び第2の多量体化ドメインが相互作用して前記第1及び第2のバリアントPD−L1ポリペプチドを含有する多量体を形成する、前記免疫調節タンパク質。
- 前記第1のバリアントPD−L2ポリペプチド及び前記第2のバリアントPD−L2ポリペプチドが同一である、請求項31に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体が二量体である、請求項31または請求項32に記載の免疫調節タンパク質。
- ホモ二量体である、請求項33に記載の免疫調節タンパク質。
- 免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)メンバーのIgSFドメインを含む第2のポリペプチドに直接的またはリンカーを介して間接的に連結された請求項1〜28のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
- 前記IgSFドメインが親和性改変IgSFドメインであり、前記親和性改変IgSFドメインが、前記IgSFファミリーメンバーの非改変または野生型IgSFドメインと比較して、1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項35に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記IgSFドメインが親和性改変され、そのコグネイト結合パートナー(複数可)のうちの1つまたは複数に対し、同じ1つまたは複数のコグネイト結合パートナー(複数可)に対する前記IgSFファミリーメンバーの非改変または野生型IgSFドメインの結合と比較して、増加した結合を示す、請求項36に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記バリアントPD−L1ポリペプチドがPD−1に特異的に結合することができ、前記第2のポリペプチドの前記IgSFドメインが前記PD−L1バリアントポリペプチドによって特異的に結合されるもの以外のコグネイト結合パートナーに結合することができる、請求項35〜37のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記第2のポリペプチドの前記IgSFドメインが、抑制性受容体に結合するリガンドのIgSFドメイン、またはその親和性改変IgSFドメインである、請求項35〜38のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記抑制性受容体がTIGITである、または
前記抑制性受容体のリガンドがCD155もしくはCD112である、
請求項39に記載の免疫調節タンパク質。 - 前記第2のポリペプチドが、
(i)SEQ ID NO:311〜352、354〜665、1505〜1576、1551〜1714のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD155ポリペプチド、または
(ii)SEQ ID NO:667〜760、762〜931、1433〜1504のいずれかに記載のIgSFドメインを含むバリアントCD112ポリペプチド、
(iii)(i)〜(ii)における配列番号のいずれかに対して少なくとも95%の配列同一性を示し、かつそのアミノ酸改変、任意で、アミノ酸置換、挿入、及び/または欠失を含む、アミノ酸の配列、または
(iv)(i)〜(iii)のいずれかの特異的結合断片
から選択される、請求項35〜40のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。 - 前記バリアントPD−L1ポリペプチドまたは前記第2のポリペプチドの少なくとも1つに連結された多量体化ドメインをさらに含む、請求項35〜41のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- (1)前記多量体化ドメインが第1の多量体化ドメインである請求項42に記載の免疫調節タンパク質と、(2)第2の多量化ドメインとを含む、免疫調節タンパク質であって、前記第1の多量体化ドメインが、前記第2の多量体化ドメインと相互作用して前記免疫調節タンパク質を含む多量体を形成する、前記免疫調節タンパク質。
- 前記免疫調節タンパク質が、前記多量体化ドメインが第2の多量体化ドメインである請求項42に記載の第1の免疫調節タンパク質及び第2の免疫調節タンパク質であり、前記多量体が前記第1及び第2の免疫調節タンパク質を含む、請求項80に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記多量体が二量体である、請求項43または請求項44に記載の免疫調節タンパク質。
- ホモ二量体である、請求項43〜45のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記第2のポリペプチドがバリアントCD155ポリペプチドであり、前記第1及び/もしくは第2の免疫調節タンパク質がSEQ ID NO:1716〜1721のいずれかに記載の配列、もしくはSEQ ID NO:1716〜1721のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含むか、または、
前記第2のポリペプチドがCD112もしくはCD155であり、第3のポリペプチドがCD112もしくはCD155のもう一方であり、そして前記第1及び/もしくは第2の免疫調節タンパク質がSEQ ID NO:1722〜1724のいずれかに記載の配列、もしくはSEQ ID NO:1716〜1721のいずれかに対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、
請求項43〜46のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。 - ヘテロ二量体であり、任意で、前記第1及び第2の多量体化ドメインが異なる、及び/または相互作用してヘテロ二量体形成を媒介することができる、請求項43〜45のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記第1及び/または第2の多量体化ドメインが免疫グロブリンのFcドメインであり、任意で、前記免疫グロブリンタンパク質がヒトの免疫グロブリンタンパク質である、及び/または前記Fc領域がヒトのFc領域である、請求項43〜48のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、免疫グロブリンG1(IgG1)または免疫グロブリンG2(IgG2)タンパク質のものである、請求項49に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、請求項49または請求項50に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、野生型Fc領域において1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域であり、前記バリアントFc領域が、前記野生型Fc領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示し、任意で、前記野生型FcがヒトIgG1のものである、請求項49に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、KabatのEUインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換N292G、R292C/N297G/V302CまたはL234A/L235E/G237Aを含む、請求項52に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、KabatのEUインデックスに従った残基番号付けでアミノ酸置換C220Sを含む、請求項49〜53のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 前記Fc領域が、KabatのEUインデックスに従った残基番号付けでK447delを含む、請求項49〜54のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1、またはある部分に連結されている請求項31〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質
を含むコンジュゲート。 - 前記部分が、細胞表面の分子に特異的に結合するターゲティング部分である、請求項56に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、請求項57に記載のコンジュゲート。
- 前記部分が、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子またはナノ粒子である、請求項56〜58のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 前記部分が、抗体または抗原結合断片である、請求項56〜59のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 融合タンパク質である、請求項56〜60のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、請求項31〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質、または請求項56〜61のいずれか1項に記載の融合タンパク質であるコンジュゲート
をコードする、核酸分子。 - 請求項62に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 発現ベクターである、請求項63に記載のベクター。
- 請求項63または請求項64に記載のベクターを含む、細胞。
- バリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質の産生方法であって、請求項62に記載の核酸分子または請求項63もしくは請求項64に記載のベクターを、宿主細胞に、前記細胞内でタンパク質を発現する条件下で導入することを含む、前記産生方法。
- 前記細胞から前記バリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質を単離または精製することをさらに含む、請求項66に記載の方法。
- バリアントPD−L1バリアントポリペプチドを発現する細胞を操作する方法であって、請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチドをコードする核酸分子を、宿主細胞に、前記ポリペプチドが前記細胞内で発現される条件下で導入することを含む、前記方法。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、請求項31〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質、請求項62に記載の核酸分子、または請求項63もしくは64に記載のベクターを発現する、操作細胞。
- 前記バリアントPD−L1ポリペプチドもしくは免疫調節タンパク質が膜貫通ドメインを含まない及び/もしくは前記細胞の表面に発現しない、かつ/または
前記バリアントPD−L1ポリペプチドもしくは免疫調節タンパク質が前記操作細胞から分泌される、もしくは分泌されることができる、
請求項69に記載の操作細胞。 - 膜貫通ドメインを含むかつ/もしくは請求項29もしくは請求項30に記載の膜貫通型免疫調節タンパク質である、バリアントPD−L1ポリペプチドを含む、かつ/または
前記バリアントPD−L1ポリペプチドが、前記細胞の表面に発現する、
請求項69に記載の操作細胞。 - 前記細胞が、免疫細胞、任意で、抗原提示細胞(APC)またはリンパ球、任意で、T細胞である、請求項69〜71のいずれか1項に記載の操作細胞。
- 前記細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)または操作されたT細胞受容体をさらに含む、請求項69〜72のいずれか1項に記載の操作細胞。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチドまたは請求項51〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
- 前記感染性物質が、細菌またはウイルスである、請求項74に記載の感染性物質。
- 前記感染性物質がウイルスであり、前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項75に記載の感染性物質。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、請求項31〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質、請求項56〜61のいずれか1項に記載のコンジュゲート、請求項69〜73のいずれか1項に記載の操作細胞、または請求項74〜76のいずれか1項に記載の感染性物質を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項77に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が無菌である、請求項77または請求項78に記載の薬学的組成物。
- バイアル内に請求項77〜79のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含む製造物品。
- 請求項77〜79のいずれか1項に記載の薬学的組成物、または請求項80に記載の製造物品、及び使用説明書を含む、キット。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、請求項77〜79のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、請求項69〜73のいずれか1項に記載の操作細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記操作細胞が、前記対象に対して自家である、請求項83に記載の方法。
- 前記免疫応答を調節することにより、前記対象の疾患または状態を治療する、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が増加される、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物または操作細胞が、アンタゴニストでありかつ/またはPD−L1とPD−1の相互作用を遮断してPD−1による負のシグナル伝達を減弱させるフォーマットのバリアントPD−L1ポリペプチドを含む、請求項82〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 可溶性であり、任意でPD−L1膜貫通及び細胞内シグナル伝達ドメインを欠くバリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が前記対象に投与される、請求項82及び85〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バリアントPD−L1ポリペプチドまたは免疫調節タンパク質がFc融合タンパク質である、請求項82及び85〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のバリアントPD−L1ポリペプチド、または請求項31〜55のいずれか1項に記載の免疫調節タンパク質である、請求項82及び85〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 分泌可能なバリアントPD−L1ポリペプチドを含む操作細胞が、前記対象に投与される、請求項83〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、腫瘍またはがんである、請求項82〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、黒色腫、肺癌、膀胱癌、血液学的悪性疾患、肝臓癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、脾臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、筋骨格癌、頭頸部癌、消化管癌、生殖細胞癌、または内分泌及び神経内分泌癌から選択される、請求項82〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫応答が減少される、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物または操作細胞が、アゴニストでありかつ/またはPD−1を介した抑制性シグナル伝達を刺激することができるフォーマットのバリアントPD−L1ポリペプチドを含む、請求項82〜85及び94のいずれか1項に記載の方法。
- 炎症環境の細胞または組織に局在化するIgSFドメインまたは部分に連結されているバリアントPD−L1ポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートが前記対象に投与される、請求項82、85、94及び95のいずれか1項に記載の方法。
- 膜貫通型免疫調節タンパク質であるバリアントPD−L1ポリペプチドを含む操作細胞が、前記対象に投与される、請求項83〜85、94及び95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、炎症性または自己免疫性疾患または状態である、請求項82〜85及び94〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、血管炎、自己免疫性皮膚疾患、移植、リウマチ性疾患、炎症性消化管疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、請求項82〜85及び94〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、請求項98または請求項99に記載の方法。
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