JP2021500024A5 - - Google Patents

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提供される任意の態様のいくつかにおいて、可溶性のバリアントICOSLポリペプチドまたは免疫調節タンパク質が対象に投与される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、可溶性の免疫調節タンパク質は免疫調節性Fc融合タンパク質である。提供される任意の態様のいくつかにおいて、提供されるバリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、または融合タンパク質が対象に投与される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、分泌可能なバリアントICOSLポリペプチドを含有する改変された細胞が対象に投与される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、提供される改変された細胞が対象に投与される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、分泌可能な免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドをコードする感染性物質が対象に投与され、任意で、感染性物質が腫瘍細胞または免疫細胞に感染する条件下で対象に投与され、分泌可能な免疫調節タンパク質は感染細胞から分泌される。提供される任意の態様のいくつかにおいて、疾患または病態は炎症性または自己免疫性の疾患または病態である。いくつかの例では、疾患または病態は、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である。場合によっては、疾患または病態は、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される。
[本発明1001]
参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSLポリペプチドであって、該参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32に示されるICOSL細胞外ドメイン配列を基準に、1〜112番目のアミノ酸を含む連続アミノ酸配列と、少なくとも25アミノ酸のC末端トランケーションとを含むトランケート型の細胞外ドメインである、バリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1002]
ICOSまたはCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上した結合性を示す、本発明1001のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1003]
前記C末端トランケーションが、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも125アミノ酸残基のC末端トランケーションである、本発明1001または本発明1002のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1004]
前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32の204〜209番目のアミノ酸として示されるプロテアーゼ切断部位において変化しているか、または該部位を欠いている、本発明1001〜1003のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1005]
前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1004のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1006]
前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる、本発明1001〜1004のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1007]
SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる参照ICOSLポリペプチドにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチド。
[本発明1008]
参照ICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドの免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインにおいて1つまたは複数のアミノ酸改変を含むバリアントICOSLポリペプチドであって、該参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:32を基準に204〜209番目のアミノ酸に対応する1つまたは複数のアミノ酸において変化している、バリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1009]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして52位、57位、または100位に対応する位置にある、本発明1001〜1008のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1010]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして
Figure 2021500024
から選択される、本発明1001〜1009のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1011]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして
Figure 2021500024
Figure 2021500024
Figure 2021500024
から選択される、本発明1001〜1010のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1012]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして
Figure 2021500024
Figure 2021500024
から選択される、本発明1001〜1011のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1013]
1つまたは複数のアミノ酸改変N52H/Q100Rを含む、本発明1001〜1012のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1014]
SEQ ID NO:567に示される配列を有する、本発明1013のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1015]
1つまたは複数のアミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Rを含む、本発明1001〜1013のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1016]
SEQ ID NO:565に示される配列を有する、本発明1015のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1017]
1つまたは複数のアミノ酸改変N52L/N57H/Q100Rを含む、本発明1001〜1012のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1018]
SEQ ID NO:761に示される配列を有する、本発明1017のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1019]
アミノ酸改変N52Dを含む、本発明1001〜1012のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1020]
SEQ ID NO:548に示される配列を有する、本発明1019のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1021]
前記変化が、SEQ ID NO:32を基準に204〜209番目のアミノ酸に対応する1つもしくは複数の連続アミノ酸の欠失を含むか、または
前記変化が、SEQ ID NO:32に示される位置に対応する207位および208位の一方または両方において少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、
本発明1008〜1012のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1022]
前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にしてN207A、N207G、もしくはL208Gであるか、またはその保存的アミノ酸置換である、本発明1021のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1023]
細胞から発現しているときに、同じ細胞から発現しているときのバリアントICOSLポリペプチドの全長細胞外ドメインと比較して低減したタンパク質分解切断を示す、本発明1001〜1022のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1024]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして、10位、11位、13位、16位、18位、20位、25位、26位、27位、30位、33位、37位、38位、42位、43位、47位、52位、54位、57位、61位、62位、67位、71位、72位、74位、75位、77位、78位、80位、84位、89位、90位、92位、93位、94位、96位、97位、98位、99位、100位、102位、103位、107位、109位、110位、111位、113位、115位、116位、117位、119位、120位、121位、122位、126位、129位、130位、132位、133位、135位、137位、138位、139位、140位、142位、143位、144位、146位、151位、152位、153位、154位、155位、156位、158位、161位、164位、166位、168位、172位、173位、175位、190位、192位、193位、194位、198位、201位、203位、207位、208位、210位、212位、217位、218位、220位、221位、224位、225位、または227位から選択される位置に対応する位置にある、本発明1001〜1008および1021〜1023のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1025]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして
Figure 2021500024
、またはその保存的アミノ酸置換から選択される、本発明1001〜1008および1021〜1024のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1026]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして
Figure 2021500024
から選択される、本発明1001〜1008および1021〜1025のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1027]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、SEQ ID NO:32のナンバリングを基準にして、アミノ酸改変
Figure 2021500024
Figure 2021500024
Figure 2021500024
から選択される、本発明1001〜1008および1021〜1025のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1028]
IgVドメインもしくはその特異的結合断片、IgCドメインもしくはその特異的結合断片、またはその両方を含む、バリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドであって、参照ICOSLポリペプチドまたはその特異的結合断片において、SEQ ID NO:32を基準にして
Figure 2021500024
から選択されるアミノ酸改変に対応する1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、バリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1029]
前記1つまたは複数のアミノ酸改変が、
Figure 2021500024
から選択される、本発明1028のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1030]
前記参照ICOSLポリペプチドが、(i)SEQ ID NO:32に示されるアミノ酸配列；(ii)SEQ ID NO:32と少なくとも95％の配列同一性を有するアミノ酸配列；あるいは、(iii)IgVドメインもしくはIgCドメインもしくはその特異的結合断片または両方を含む(i)または(ii)の一部分を含む、本発明1028または本発明1029のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1031]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片を含む、本発明1028〜1030のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1032]
前記IgVドメインまたはその特異的結合断片が、前記バリアントICOSLポリペプチドの唯一のICOSL部分である、本発明1028〜1031のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1033]
前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1028〜1032のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1034]
前記参照ICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:545に示されるアミノ酸配列からなる、本発明1028〜1032のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1035]
ICOSまたはD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上している結合性を示す、本発明1001〜1034のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1036]
ICOSおよびCD28のエクトドメインに対して、同じエクトドメインに対する前記参照ICOSLポリペプチドの結合性と比較して向上している結合性を示す、本発明1001〜1034のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1037]
前記結合性が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または60倍より大きく向上している、本発明1002〜1006、1009〜1027、1035、および1036のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1038]
前記ICOSがヒトICOSである、本発明1002〜1006、1009〜1027、1035、1036、および1037のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1039]
前記CD28がヒトCD28である、本発明1002〜1006、1009〜1027、1035、1036、1037、および1038のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1040]
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個までのアミノ酸改変、任意で、アミノ酸の置換、挿入、および/または欠失を含む、本発明1001〜1039のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1041]
可溶性タンパク質である、本発明1001〜1040のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1042]
膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを欠いており、かつ/または
細胞から発現するときに該細胞の表面では発現しない、
本発明1001〜1041のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1043]
膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1001〜1040のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1044]
前記膜貫通ドメインと連結した細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1043のバリアントICOSLポリペプチド。
[本発明1045]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチドと半減期延長部分とを含む、免疫調節タンパク質。
[本発明1046]
前記半減期延長部分が、多量体化ドメイン、アルブミン、アルブミン結合ポリペプチド、Pro/Ala/Ser(PAS)、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)、ポリエチレングリコール(PEG)、長鎖非構造化親水性アミノ酸配列(long unstructured hydrophilic sequences of amino acids)(XTEN)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、アルブミン結合低分子、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1045の免疫調節タンパク質。
[本発明1047]
前記半減期延長部分が、多量体化ドメインであるか、またはそれを含む、本発明1045または本発明1046の免疫調節タンパク質。
[本発明1048]
前記多量体化ドメインが、免疫グロブリンのFc領域であるか、またはそれを含む、本発明1047の免疫調節タンパク質。
[本発明1049]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、前記多量体化ドメインに連結されている、本発明1047または本発明1048の免疫調節タンパク質。
[本発明1050]
前記免疫調節タンパク質が、第1の多量体化ドメインに連結された第1のバリアントICOSLポリペプチドと、第2の多量体化ドメインに連結された第2のバリアントICOSLポリペプチドとを含む多量体であり、該第1および第2の多量体化ドメインが相互作用して、該第1および第2のバリアントICOSLポリペプチドを含む多量体を形成する、本発明1047〜1049のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1051]
前記多量体が二量体である、本発明1050の免疫調節タンパク質。
[本発明1052]
前記第1のバリアントICOSLポリペプチドと前記第2のバリアントICOSLポリペプチドが同じである、本発明1050または本発明1051の免疫調節タンパク質。
[本発明1053]
前記二量体がホモ二量体である、本発明1051または本発明1052の免疫調節タンパク質。
[本発明1054]
前記二量体がヘテロ二量体である、本発明1051の免疫調節タンパク質。
[本発明1055]
前記Fc領域が、ヒトIgG1のものであるか、または野生型ヒトIgG1と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、本発明1048〜1054のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1056]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すそのバリアントを含む、本発明1048〜1055のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1057]
前記Fc領域が1つまたは複数のエフェクター機能を示す、本発明1048〜1056のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1058]
前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFcと比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示すバリアントFc領域である、本発明1048〜1056のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1059]
前記バリアントFc領域が、
Figure 2021500024
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1058の免疫調節タンパク質。
[本発明1060]
前記バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1059の免疫調節タンパク質。
[本発明1061]
前記Fc領域がK447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1059または本発明1060の免疫調節タンパク質。
[本発明1062]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:476またはSEQ ID NO:632に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1063]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:478またはSEQ ID NO:634に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1064]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:477に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1065]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:633に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1066]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:474に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1067]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1059〜1061のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1068]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、リンカーを介してFc領域に連結されている、本発明1049〜1067のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1069]
前記リンカーが1〜10個のアミノ酸を含む、本発明1049〜1068のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1070]
前記リンカーがAAAである、本発明1049〜1069のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1071]
前記リンカーがG4S(SEQ ID NO:636)である、本発明1049〜1069のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1072]
前記リンカーが(G 4 S) 2 (SEQ ID NO:229)である、本発明1049〜1069のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1073]
前記リンカーがGSGGGGSリンカー(SEQ ID NO:635)である、本発明1049〜1069のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1074]
免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)ドメインを含む第2のポリペプチドに連結された本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチドを含む、免疫調節タンパク質。
[本発明1075]
前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、その同族結合パートナーのうちの1つまたは複数に対して、未改変のまたは野生型のIgSFドメインと比較して向上している結合性を示す、本発明1074の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1076]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、CD28またはICOSに特異的に結合することができ、前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、該ICOSLバリアントポリペプチドが特異的に結合する結合パートナー以外の結合パートナーに結合することができる、本発明1074または本発明1075の免疫調節タンパク質。
[本発明1077]
前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、腫瘍上に発現しているリガンドに結合する腫瘍局在化部分である、本発明1074〜1076のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1078]
前記リガンドがB7H6である、本発明1077の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1079]
前記IgSFドメインがNKp30に由来する、本発明1077または本発明1078の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1080]
前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、本発明1074〜1079のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1081]
前記第2のポリペプチドのIgSFドメインが、SEQ ID NO:504に示される配列を有する、本発明1074〜1080のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1082]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、IgVドメインであるか、またはそれを含む、本発明1045〜1081のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1083]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52H/Q100Rを含む、本発明1045〜1082のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1084]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:567に示される配列を有する、本発明1083の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1085]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52H/N57Y/Q100Rを含む、本発明1045〜1083のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1086]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:565に示される配列を有する、本発明1085の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1087]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、アミノ酸改変N52L/N57H/Q100Rを含む、本発明1045〜1082のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1088]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:761に示される配列を有する、本発明1087の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1089]
前記バリアントICOSLポリペプチドがアミノ酸改変N52Dを含む、本発明1045〜1082のいずれかの免疫調節ポリペプチド。
[本発明1090]
前記バリアントICOSLポリペプチドが、SEQ ID NO:548に示される配列を有する、本発明1089の免疫調節ポリペプチド。
[本発明1091]
前記バリアントICOSLポリペプチドまたは前記IgSFドメインを含む第2のポリペプチドのうちの一方または両方に連結された多量体化ドメインを含む、本発明1074〜1090のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1092]
前記多量体化ドメインがFc領域である、本発明1091の免疫調節タンパク質。
[本発明1093]
二量体である、本発明1074〜1092のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1094]
ホモ二量体である、本発明1093の免疫調節タンパク質。
[本発明1095]
ヘテロ二量体である、本発明1093の免疫調節タンパク質。
[本発明1096]
前記Fc領域が、ヒトIgG1のものであるか、または野生型ヒトIgG1と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、本発明1092〜1095のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1097]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すそのバリアントを含む、本発明1092〜1096のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1098]
前記Fc領域が、1つまたは複数のエフェクター機能を示す、本発明1092〜1097のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1099]
前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFcと比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示すバリアントFc領域である、本発明1092〜1097のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1100]
前記バリアントFc領域が、
Figure 2021500024
から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1099の免疫調節タンパク質。
[本発明1101]
前記バリアントFc領域がアミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1100の免疫調節タンパク質。
[本発明1102]
前記Fc領域がK447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、本発明1100または本発明1101の免疫調節タンパク質。
[本発明1103]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:476またはSEQ ID NO:632に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1104]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:478またはSEQ ID NO:634に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1105]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:477に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1106]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:633に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1107]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:474に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1108]
前記Fc領域が、SEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、本発明1100〜1102のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1109]
前記バリアントICOSLポリペプチドと、前記第2のポリペプチドのIgSFドメインとが、リンカーによって連結されている、本発明1074〜1108のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1110]
前記リンカーが3×GGGGS(SEQ ID NO:228)である、本発明1109の免疫調節タンパク質。
[本発明1111]
前記多量体化ドメインが、前記バリアントICOSLポリペプチドまたは前記IgSFドメインを含む第2のポリペプチドのうちの一方または両方にリンカーを介して連結されている、本発明1091〜1110のいずれかの免疫調節タンパク質。
[本発明1112]
前記リンカーがGSGGGGS(SEQ ID NO:635)である、本発明1111の免疫調節タンパク質。
[本発明1113]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチドまたは本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質と異種部分とを含む、コンジュゲート。
[本発明1114]
融合タンパク質である、本発明1113のコンジュゲート。
[本発明1115]
前記部分が、細胞の表面にある分子に特異的に結合するターゲティング部分である、本発明1113または本発明1114のコンジュゲート。
[本発明1116]
前記ターゲティング部分が、免疫細胞の表面にある分子に特異的に結合する、本発明1115のコンジュゲート。
[本発明1117]
前記免疫細胞が、抗原提示細胞またはリンパ球である、本発明1116のコンジュゲート。
[本発明1118]
前記ターゲティング部分が、腫瘍の表面にある分子に結合する腫瘍局在化部分である、本発明1115のコンジュゲート。
[本発明1119]
前記ターゲティング部分が、抗体または抗原結合断片である、本発明1115〜1118のいずれかのコンジュゲート。
[本発明1120]
前記抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、Ado-トラスツズマブエムタンシン、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン,マブセラ)、イブリツモマブチウキセタン(ゼバリン)、ダクリズマブ(ゼナパックス)、ゲムツズマブ(マイロターグ)、アレムツズマブ、CEA-scan Fab断片、OC125モノクローナル抗体、ab75705、B72.3、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ジヌツキシマブ、エルロチニブ、エベロリムス、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オラパリブ、オララツマブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、MPDL3280A、ピディリズマブ(CT-011)、AMP-224、MSB001078C、またはMEDI4736、BMS-935559、LY3300054、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブから選択されるか、またはその抗原結合断片である、本発明1119のコンジュゲート。
[本発明1121]
(a)本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド、および
(b)該バリアントICOSLポリペプチドを検出または精製するための標識
を含む、一価の融合タンパク質。
[本発明1122]
検出または精製するための前記標識が、ポリ-ヒスチジン(His)タグ、FLAGタグ、Mycタグ、または蛍光タンパク質タグから選択される、本発明1121の融合タンパク質。
[本発明1123]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド、本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1114〜1122のいずれかの融合タンパク質をコードする、核酸分子。
[本発明1124]
本発明1123の核酸分子を含む、ベクター。
[本発明1125]
本発明1123の核酸分子または本発明1124のベクターを含む、細胞。
[本発明1126]
バリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質を産生する方法であって、宿主細胞において該タンパク質を発現させる条件下で、本発明1123の核酸分子または本発明1124のベクターを宿主細胞に導入する工程を含む、方法。
[本発明1127]
哺乳動物細胞である、本発明1126の方法。
[本発明1128]
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはその誘導体である、本発明1126または本発明1127の細胞。
[本発明1129]
CHO DG44である、本発明1126〜1128のいずれかの細胞。
[本発明1130]
前記細胞から前記タンパク質を単離または精製する工程をさらに含む、本発明1126〜1129のいずれかの方法。
[本発明1131]
本発明1126〜1130のいずれかの方法によって産生された、タンパク質。
[本発明1132]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチドを含むタンパク質または本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質を含む組成物であって、該組成物中の該タンパク質または該免疫調節タンパク質の個々の配列の少なくとも95％、96％、97％、98％、99％が同一の配列長を有する、組成物。
[本発明1133]
前記タンパク質または前記免疫調節タンパク質が、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはその誘導体から精製されている、本発明1132の組成物。
[本発明1134]
本発明1043または本発明1044の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸と、組換え抗原受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1135]
前記組換え抗原受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体(TCR)である、本発明1134のポリヌクレオチド。
[本発明1136]
前記バリアントICOSLポリペプチドをコードする核酸、および前記組換え受容体の1つまたは複数の鎖をコードする1つまたは複数の核酸の各々が、自己切断ペプチドまたはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって分けられている、本発明1134または本発明1135のポリヌクレオチド。
[本発明1137]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド、本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1114〜1122のいずれかの融合タンパク質を含む、改変された細胞。
[本発明1138]
前記バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質をコードする核酸が、シグナルペプチドをコードし、
該バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質が、膜貫通ドメインを含まず、かつ/もしくは細胞の表面では発現せず、かつ/または
該バリアントICOSLポリペプチド、免疫調節タンパク質、もしくは融合タンパク質が、前記改変された細胞から分泌される、
本発明1137の改変された細胞。
[本発明1139]
本発明1043または本発明1044の膜貫通ドメインを含むバリアントICOSLポリペプチドを含む、本発明1137の改変された細胞。
[本発明1140]
免疫細胞である、本発明1137〜1139のいずれかの改変された細胞。
[本発明1141]
前記免疫細胞が、抗原提示細胞(APC)またはリンパ球である、本発明1140の改変された細胞。
[本発明1142]
初代ヒト細胞である、本発明1137〜1141のいずれかの改変された細胞。
[本発明1143]
キメラ抗原受容体(CAR)または改変されたT細胞受容体をさらに含む、本発明1137〜1142のいずれかの改変された細胞。
[本発明1144]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド、または本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質、または本発明1114〜1122のいずれかの融合タンパク質をコードする核酸分子を含む、感染性物質。
[本発明1145]
細菌またはウイルスである、本発明1144の感染性物質。
[本発明1146]
本発明1001〜1044のいずれかのバリアントICOSLポリペプチド、本発明1045〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質、本発明1113〜1122のいずれかのコンジュゲートもしくは融合タンパク質、または本発明1137〜1143のいずれかの改変された細胞、または本発明1144もしくは本発明1145の感染性物質を含む、薬学的組成物。
[本発明1147]
薬学的に許容し得る賦形剤を含む、本発明1146の薬学的組成物。
[本発明1148]
本発明1146または本発明1147の薬学的組成物をバイアル中に含む、製造物品。
[本発明1149]
本発明1146もしくは本発明1147の組成物または本発明1148の製造物品と使用説明書とを含む、キット
[本発明1150]
対象における免疫応答を調節する方法であって、本発明1146または本発明1147の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1151]
対象における免疫応答を調節する方法であって、本発明1137〜1143のいずれかの改変された細胞を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1152]
前記改変された細胞が、前記対象にとって自家である、本発明1151の方法。
[本発明1153]
前記改変された細胞が、前記対象にとって同種である、本発明1151の方法。
[本発明1154]
免疫応答を調節することによって、前記対象における疾患または病態が処置される、本発明1150〜1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
対象における疾患または病態を処置する方法であって、本発明1146または本発明1147の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1156]
前記対象において免疫応答が増強される、本発明1150〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
前記薬学的組成物が、腫瘍局在化部分に連結されたバリアントICOSLポリペプチドを含む免疫調節タンパク質またはコンジュゲートを含む、本発明1150および1154〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記腫瘍局在化部分が、腫瘍抗原を認識する結合分子であるか、またはそれを含む、本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記薬学的組成物が、本発明1077〜1112のいずれかの免疫調節タンパク質または本発明1113〜1120のいずれかのコンジュゲートもしくは融合タンパク質を含み、それが前記対象に投与される、本発明1150および1154〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
前記薬学的組成物が、本発明1043または本発明1044の膜貫通免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞を含む、本発明1150〜1156のいずれかの方法。
[本発明1161]
前記疾患または病態が、腫瘍またはがんである、本発明1154〜1160のいずれかの方法。
[本発明1162]
前記疾患または病態が、メラノーマ、肺がん、膀胱がん、血液腫瘍、肝臓がん、脳がん、腎臓がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、脾臓がん、前立腺がん、精巣がん、卵巣がん、子宮がん、胃がん、筋骨格がん、頭頚部がん、胃腸がん、生殖細胞がん、または内分泌および神経内分泌がんから選択される、本発明1154〜1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
免疫応答が低減される、本発明1150〜1155のいずれかの方法。
[本発明1164]
前記薬学的組成物が、免疫調節性Fc融合タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチド免疫調節タンパク質を含む、本発明1150〜1155および1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記薬学的組成物が、本発明1001〜1042のいずれかのバリアントICOSLポリペプチドまたは本発明1045〜1076のいずれかの免疫調節タンパク質を含む、本発明1150〜1155、1163、および1164のいずれかの方法。
[本発明1166]
前記薬学的組成物が、分泌可能なバリアントICOSLポリペプチドを含む改変された細胞を含み、それが前記対象に投与される、本発明1150〜1155および1163のいずれかの方法。
[本発明1167]
前記薬学的組成物が、本発明1137または本発明1138の改変された細胞を含む、本発明1150〜1155、1163および1166のいずれかの方法。
[本発明1168]
前記薬学的組成物が、分泌可能な免疫調節タンパク質であるバリアントICOSLポリペプチドをコードする感染性物質を含み、それが前記対象に投与され、任意で、該感染性物質が腫瘍細胞または免疫細胞に感染して該感染した細胞から該分泌可能な免疫調節タンパク質が分泌される条件下で、該対象に投与される、本発明1150〜1155および1163のいずれかの方法。
[本発明1169]
前記疾患または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態である、本発明1154〜1155および1163〜1168のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記疾患または病態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、本発明1154〜1155および1163〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記疾患または病態が、炎症性腸疾患、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、または乾癬から選択される、本発明1169または本発明1170の方法。

Claims (45)

  1. 免疫グロブリンのFc領域に連結した、SEQ ID NO:565に示されるアミノ酸配列を含むバリアントICOSリガンド(ICOSL)ポリペプチドを含む融合タンパク質。
  2. 前記融合タンパク質が、第1の免疫グロブリンのFc領域に連結された第1のバリアントICOSLポリペプチドと、第2の免疫グロブリンのFc領域に連結された第2のバリアントICOSLポリペプチドとを含むホモ二量体であり、該第1および第2のバリアントICOSLポリペプチドが同じであり、ならびに該第1および第2の免疫グロブリンのFc領域が相互作用して、該第1および第2のバリアントICOSLポリペプチドを含むホモ二量体を形成する、請求項1記載の融合タンパク質。
  3. 前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFc領域であるか、または野生型ヒトIgG1のFc領域と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を含むバリアントFc領域である、請求項1または2項記載の融合タンパク質。
  4. 前記Fc領域が、SEQ ID NO:226に示されるアミノ酸配列を含むか、またはSEQ ID NO:226に対して少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を示すそのバリアントを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  5. 前記Fc領域が、野生型ヒトIgG1のFc領域と比較して低下した1つまたは複数のエフェクター機能を示すバリアントFc領域である、請求項1〜4のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  6. 前記バリアントFc領域が、
    N297G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267KまたはL234A/L235E/G237A
    から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項5記載の融合タンパク質。
  7. 前記バリアントFc領域が、L234A/L235E/G237Aであるアミノ酸置換を含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項5または6記載の融合タンパク質。
  8. 前記バリアントFc領域が、アミノ酸置換C220Sをさらに含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項5〜7のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  9. 前記Fc領域が、K447delを含み、ここで当該残基はKabatのEUインデックスに従ってナンバリングされている、請求項5〜8のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  10. 前記Fc領域が、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:634、またはSEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  11. 前記Fc領域が、SEQ ID NO:637に示されるアミノ酸配列を含む、請求項5〜10のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  12. 前記バリアントICOSLポリペプチドが、リンカーを介してFc領域に連結されている、請求項1〜11のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  13. 前記リンカーが1〜10個のアミノ酸を含む、請求項12記載の融合タンパク質。
  14. 前記リンカーが、AAA、G4S(SEQ ID NO:636)、(G4S)2(SEQ ID NO:229)、またはGSGGGGSリンカー(SEQ ID NO:635)である、請求項12または13記載の融合タンパク質。
  15. 前記リンカーが、(G 4 S) 2 (SEQ ID NO:229)である、請求項12〜14のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  16. SEQ ID NO:928に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の融合タンパク質。
  17. SEQ ID NO:928に示されるアミノ酸配列を含む融合タンパク質。
  18. SEQ ID NO:928に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドのホモ二量体である融合タンパク質。
  19. 請求項1〜18のいずれか一項記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
  20. 請求項19記載の核酸分子を含む、ベクター。
  21. 請求項19記載の核酸分子または請求項20記載のベクターを含む、細胞。
  22. 請求項1〜18のいずれか一項記載の融合タンパク質を産生する方法であって、宿主細胞において該融合タンパク質を発現させる条件下で、請求項19記載の核酸分子または請求項20記載のベクターを宿主細胞に導入する工程を含む、方法。
  23. 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項22記載の方法。
  24. 前記細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはその誘導体である、請求項22または請求項23記載の方法。
  25. 前記細胞が、CHO DG44である、請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
  26. 前記細胞から前記タンパク質を単離または精製する工程をさらに含む、請求項22〜25のいずれか一項記載の方法。
  27. 請求項1〜18のいずれか一項記載の融合タンパク質、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
  28. 対象における免疫応答を調節するための、請求項27記載の薬学的組成物。
  29. 免疫応答が低減される、請求項28記載の薬学的組成物。
  30. 免疫応答を調節することによって、前記対象における疾患または病態が処置される、請求項28または29記載の薬学的組成物。
  31. 前記疾患または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態である、請求項30記載の薬学的組成物。
  32. 炎症性または自己免疫性の疾患または病態を治療するための、請求項27記載の薬学的組成物。
  33. 前記疾患または病態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、請求項30〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  34. 前記疾患または病態が、アジソン病、アレルギー、円形脱毛症、アルツハイマー病、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ヒューズ症候群）、喘息、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、無精子症、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心血管疾患、セリアックスプルー/シリアック病、慢性疲労免疫異常症侯群（CFIDS）、慢性特発性多発性神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害（CIPD）、慢性再発性多発ニューロパチー（ギラン・バレー症候群）、チャーグ・ストラウス症候群（CSS）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症（CAD）、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、CREST症候群、クローン病、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、円板状ループス、湿疹、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、眼球突出、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症、免疫増殖性疾患もしくは障害、炎症性腸疾患（IBD）、間質性肺疾患、若年性関節炎、若年性特発性関節炎（JIA）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症症候群、扁平苔癬、ループス腎炎、リンパ球性下垂体炎（lymphoscytic lypophisitis）、メニエール病、ミラーフィッシャー症候群/急性散在性脳脊髄神経根障害（acute disseminated encephalomyeloradiculopathy）、混合結合組織病、多発性硬化症（MS）、筋肉リウマチ、筋痛性脳脊髄炎（ME）、重症筋無力症、眼炎症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious anaemia）、結節性多発動脈炎、多発軟骨炎、多腺性症候群（polyglandular syndromes）（ホイッタカー症候群）、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無γグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変/自己免疫性胆管症、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群/反応性関節、再狭窄、リウマチ熱、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性強皮症、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、甲状腺炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、間質性腸疾患およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項30〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  35. 前記疾患または病態が、全身性エリテマトーデス（SLE）である、請求項30〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  36. 前記疾患または病態が、移植片対宿主病（GVHD）または臓器移植に関連する自己免疫病態である、請求項30〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  37. 対象における免疫応答を調節するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか一項記載の融合タンパク質の使用。
  38. 免疫応答が低減される、請求項37記載の使用。
  39. 免疫応答を調節することによって、前記対象における疾患または病態が処置される、請求項37または38記載の使用。
  40. 前記疾患または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態である、請求項39記載の使用。
  41. 前記医薬が、炎症性または自己免疫性の疾患または病態を治療するための医薬である、請求項37記載の使用。
  42. 前記疾患または病態が、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連脈管炎、脈管炎、自己免疫皮膚病、移植、リウマチ性疾患、炎症性胃腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性神経学的疾患、炎症性肺疾患、炎症性内分泌疾患、または自己免疫性血液疾患である、請求項39または40記載の使用。
  43. 前記疾患または病態が、アジソン病、アレルギー、円形脱毛症、アルツハイマー病、抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ヒューズ症候群）、喘息、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、無精子症、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心血管疾患、セリアックスプルー/シリアック病、慢性疲労免疫異常症侯群（CFIDS）、慢性特発性多発性神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害（CIPD）、慢性再発性多発ニューロパチー（ギラン・バレー症候群）、チャーグ・ストラウス症候群（CSS）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症（CAD）、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、CREST症候群、クローン病、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病、円板状ループス、湿疹、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、眼球突出、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症、免疫増殖性疾患もしくは障害、炎症性腸疾患（IBD）、間質性肺疾患、若年性関節炎、若年性特発性関節炎（JIA）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症症候群、扁平苔癬、ループス腎炎、リンパ球性下垂体炎（lymphoscytic lypophisitis）、メニエール病、ミラーフィッシャー症候群/急性散在性脳脊髄神経根障害（acute disseminated encephalomyeloradiculopathy）、混合結合組織病、多発性硬化症（MS）、筋肉リウマチ、筋痛性脳脊髄炎（ME）、重症筋無力症、眼炎症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious anaemia）、結節性多発動脈炎、多発軟骨炎、多腺性症候群（polyglandular syndromes）（ホイッタカー症候群）、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無γグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変/自己免疫性胆管症、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群/反応性関節、再狭窄、リウマチ熱、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス（SLE）、全身性強皮症、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、甲状腺炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、間質性腸疾患およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項39または40記載の使用。
  44. 前記疾患または病態が、全身性エリテマトーデス（SLE）である、請求項39、40または43記載の使用。
  45. 前記疾患または病態が、移植片対宿主病（GVHD）または臓器移植に関連する自己免疫病態である、請求項39または40記載の使用。
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