JP2020058365A - 胸腺間質性リンパ球性新生因子に結合することができる抗原結合タンパク質 - Google Patents
胸腺間質性リンパ球性新生因子に結合することができる抗原結合タンパク質 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119の下、2008年8月25日に出願された米国仮特許出願第61/091,676号、および、2007年9月10日に出願された米国仮特許出願第60/971,178号(これらは、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明の分野は、ヒト胸腺間質性リンパ球性新生因子(thymic stromal
lymphopoietin)に結合することができる抗体を含む抗原結合タンパク質の組成物、および関連する方法に関する。
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなどのアレルギー性疾患の有病率は、近年、特に先進国において増大しているようであり、罹患人口の割合が増加している(非特許文献1)。胸腺間質性リンパ球性新生因子(TSLP)は、炎症促進性刺激(pro−inflammatory stimuli)に応答して産生される、上皮細胞由来サイトカインである。TSLPは、主に、樹状細胞およびマスト細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症反応を促進することが発見されている(非特許文献2、非特許文献3)。ヒトTSLPの発現は、疾患の重症度と相関して喘息の気道において増大されることが報告されている(非特許文献4)。加えて、TSLPタンパク質レベルは、喘息患者およびアレルギー性障害に罹患した他の患者の濃縮された気管支肺胞洗浄(BAL)流体において検出可能である。また、増大したレベルのTSLPタンパク質およびmRNAは、アトピー性皮膚炎(AD)の患者の病変皮膚において見出される。したがって、TSLPアンタゴニストは、炎症性障害を処置するのに有用である。
一局面において、本開示は、単離された抗原結合タンパク質を提供し、この単離された抗原結合タンパク質は、
a.以下:
i.A1〜A27の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列から全部で2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR3配列;
ii.QQAX8SFPLT(配列番号251);
から選択される軽鎖CDR3配列、ならびに
b.以下:
i.A1〜A27の重鎖CDR3配列からなる群から選択されるCDR3配列から全部で3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR3配列;
ii.GGGIX12VADYYX13YGMDV(配列番号255);
iii.DX21GX22SGWPLFX23Y(配列番号259)
から選択される重鎖CDR3配列を含み、ここでX8は、N残基またはD残基であり;X12は、P残基またはA残基であり;X13は、Y残基またはF残基であり;X21は、G残基またはR残基であり;X22は、S残基またはT残基であり;X23は、A残基またはD残基であり、そして上記抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する。
a.以下:
i.A1〜A27の軽鎖CDR1配列から3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR1配列;
ii.RSSQSLX1YSDGX2TYLN(配列番号246);
iii.RASQX4X5SSWLA(配列番号249);
から選択される軽鎖CDR1配列
b.以下:
i.A1〜A27のCDR2配列から2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR2配列;
ii.KVSX3(配列番号247の残基1〜4);
iii.X6X7SSLQS(配列番号250);あるいは
iv.QDX9KRPS(配列番号252)
から選択される軽鎖CDR2配列;ならびに
c.以下:
i.A1〜A27のCDR1配列から2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR1配列と;
ii.X10YGMH(配列番号253)と;
iii.X15X16YMX17(配列番号257)と;
から選択される重鎖CDR1配列、ならびに
d.以下:
i.A1〜A27のCDR2配列から3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR2配列と;
ii.VIWX11DGSNKYYADSVKG(配列番号254)と;
iii.VISYDGSX14KYYADSVKG(配列番号256)と;
iv.WINPNSGGTNX18X19X20KFQG(配列番号258)と;
から選択される重鎖CDR2配列のうちの少なくとも1つを含み、ここで、X1は、V残基またはI残基であり;X2は、N残基またはD残基であり;X3は、Y残基またはN残基であり;X4は、G残基またはS残基であり;X5は、L残基またはI残基であり;X6は、N残基またはT残基であり;X7は、T残基またはA残基であり;X9は、K残基またはN残基であり;X10は、S残基またはN残基であり;X11は、Y残基またはF残基であり;X14は、Y残基またはN残基であり;X15は、D残基またはG残基であり;X16は、Y残基またはD残基であり;X17は、Y残基またはH残基であり;X18は、Y残基またはH残基であり;X19は、V残基またはA残基であり;X20は、Q残基またはR残基であり、そして上記抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する。
a.以下:i.A1〜A27から選択される軽鎖CDR1配列;ii.A1〜A27から選択される軽鎖CDR2配列;iii.A1〜A27から選択される軽鎖CDR3配列を含む、軽鎖可変ドメイン;または
b.以下:i.A1〜A27から選択される重鎖CDR1配列;ii.A1〜A27から選択される重鎖CDR2配列、およびiii.A1〜A27から選択される重鎖CDR3配列を含む、重鎖可変ドメイン;または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む。
a.以下:
i.L1〜L27から選択される軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一な配列を有するアミノ酸;
ii.L1〜L27の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.L1〜L27の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補鎖(complement)に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、ポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
から選択される軽鎖可変ドメイン配列
b.以下:から選択される重鎖可変ドメイン配列
i.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸の配列;
ii.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補鎖に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;あるいは
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、上記抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する。
状態は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚炎である。TSLP関連線維症障害の処置を必要とする被験体においてTSLP関連線維症障害を処置する方法もまた提供され、この方法は、治療有効量の上記組成物を上記被験体に投与する工程を包含する。一実施形態において、この線維症障害は、強皮症、間質性肺疾患、特発性肺線維症、慢性B型肝炎もしくは慢性C型肝炎から生じる線維症、放射線誘発性線維症、および創傷治癒から生じる線維症である。
本発明は、サイトカインであるヒト胸腺間質性リンパ球性新生因子(TSLP)に特異的に結合する抗原結合因子(抗原結合タンパク質を含む)に関し、これらとしては、拮抗性TSLP抗体、抗体断片および抗体誘導体のような、TSLPの結合およびシグナル伝達を阻害する抗原結合タンパク質が挙げられる。これらの抗原結合因子は、TSLPがそのレセプターに結合することを阻害またはブロックするのに有用であり、そして炎症疾患、線維症疾患および他の関連状態を処置するのに有用である。
に結合するか否かを決定する方法、TSLPに結合する抗原結合タンパク質を含む組成物(例えば、薬学的組成物)を作製する方法、ならびに被験体にTSLPに結合する抗原結合タンパク質を投与するための方法(例えば、TSLPによって媒介される状態を処置するための方法)、およびインビトロもしくはインビボでTSLPシグナル伝達に関連する生物学的活性を調節するための方法を含む。
胸腺間質性リンパ球性新生因子(TSLP)とは、4つのα−ヘリックス束(α−helical bundle)のI型サイトカインをいい、これは、IL−2ファミリーのメンバーであるが、IL−7に最も密接に関連する。サイトカインは、特定の刺激に応答して分泌される低分子量の調節性タンパク質であり、これは、標的細胞の膜上のレセプターに作用する。サイトカインは、種々の細胞応答を調節する。サイトカインは、概して、Cytokines、A.Mire−SluisおよびR.Thorne編、Academic Press,New York,(1998)のような参考文献に記載される。
melisら、Nature Immunol.3(7)673−680(2002))。マウスTSLPおよびヒトTSLPの両方は、アレルギー性炎症を促進することに関与している。
TSLP活性は、PCT特許出願公報WO03/032898に記載されるように、ヒトTSLPRを発現するBAF細胞(BAF/HTR)の増殖を含む。BAF/HTRバイオアッセイは、ヒトTSLPレセプターでトランスフェクトされたマウスプロBリンパ球(pro B lymphocyte)細胞株を利用する。BAF/HTR細胞は、成長に関してhuTSLPに依存し、そして試験サンプルに添加された活性なhuTSLPに応答して増殖する。インキュベーション期間後、細胞増殖は、アラマーブルー色素Iまたはトリチウムチミジンを添加することによって測定される。増殖はまた、CYQUANT細胞増殖アッセイキット(Invitrogen)のような市販のキットを使用して測定され得る。
05,909)に記載されるように、初代ヒト単球細胞および樹状細胞からのTSLPに誘導されたCCL17/TARCの産生を含む。
ポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列は、標準的な一文字または三文字略字を使用して示される。他に指定されない限り、ポリペプチド配列は、左側にそのアミノ末端を有し、右側にそのカルボキシ末端を有し、そして一本鎖核酸配列、および二本鎖核酸配列の上部の鎖(top strand)は、左側にその5’末端を有し、右側にその3’末端を有する。また、特定のポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列は、それが参照配列からどのように異なっているのか説明することによって記載され得る。
Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1990)(これらは参考として本明細書に援用される)を参照のこと。酵素反応および精製技術は、製造者の仕様書にしたがって、当該技術分野で一般的に完遂されるかまたは本明細書に記載されるように実行される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して使用される専門用語ならびにそれらの実験室手順および技術は、周知であり、当該
技術分野において一般的に使用されるものである。化学合成、化学分析、薬学的調製物、処方物、および送達および患者の処置に対して標準的な技術が使用され得る。
リックスを破壊する傾向もなく、親配列を特徴付けるかまたはその機能性に必要とされる他の型の二次構造を破壊する傾向もないはずである)ものである。当該技術分野で認識されるポリペプチドの二次構造および三次構造の例は、Proteins,Structures and Molecular Principles(Creighton編、W.H.Freeman and Company、New York(1984));Introduction to Protein Structure(C.BrandenおよびJ.Tooze編、Garland Publishing、New York、N.Y.(1991));およびThorntonら、Nature 354:105(1991)(これらは、それぞれ参考として本明細書に援用される)に記載される。
軽鎖は、κ軽鎖およびλ軽鎖と分類される。重鎖は、μ、δ、γ、α、またはεと分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをIgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEとして規定する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約12個以上のアミノ酸の「J」領域によって連結され、重鎖はまた、約10個超のアミノ酸の「D」領域を含む。一般的に、Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.編、第2版、Raven Press、N.Y.(1989))(これは、全ての目的のために、その全体が参考として本明細書に援用される)を参照のこと。各軽鎖/重鎖の対の可変領域は、抗体結合部位を形成し、その結果、インタクトな免疫グロブリンが2つの結合部位を有する。
of Immunological Interest、第5版、US Dept.of Health and Human Services、PHS、NIH、NIH Publication no.91〜3242、1991の定義にしたがう。インタクトな抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または全長の重鎖および軽鎖を有する完全ヒト抗体を含む。
1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444−48、およびPoljakら、1994、Structure 2:1121−23を参照のこと)。ダイアボディの2つのポリペプチド鎖が同一である場合、それらの対形成から生じるダイアボディは、2つの同一な抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖が使用され得、2つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製し得る。同様に、トリアボディ(tribody)およびテトラボディは、それぞれ、3つおよび4つのポリペプチド鎖を含み、それぞれ、同一でも異なっていてもよい3つおよび4つの抗原結合部位を形成する抗体である。
の全てが、ヒト抗TSLP抗体から得られる。別の実施形態において、1つより多いヒト抗TSLP抗体に由来するCDRが、キメラ抗体内で混合および調和される。例えば、キメラ抗体は、第一のヒト抗TSLP抗体の軽鎖由来のCDR1、第二のヒト抗TSLP抗体の軽鎖由来のCDR2およびCDR3、ならびに第三の抗TSLP抗体の重鎖由来のCDRを含み得る。さらに、フレームワーク領域は、同じ抗TSLP抗体のうちの1つ、1つ以上の異なる抗体(例えば、ヒト抗体)、またはヒト化抗体から得られ得る。キメラ抗体の一例において、重鎖および/または軽鎖の一部は、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であるか、その抗体に相同であるか、あるいはその抗体から得られるが、一方、鎖の残りは、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体と同一であるか、その抗体に相同であるか、あるいはその抗体から得られる。所望の生物学的活性(すなわち、ヒトTSLPレセプターに特異的に結合する能力)を示す、このような抗体の断片もまた含まれる。
アナログ、およびそれらのハイブリッドを含む。この核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得る。一実施形態において、本発明の核酸分子は、本発明の抗体、またはその断片、誘導体、ムテイン、もしくは改変体をコードする連続的なオープンリーディングフレームを含む。
挙げられる。他のCHO細胞株としては、CHO−K1(ATCC# CCL−61)、EM9(ATCC# CRL−1861)およびUV20(ATCC# CRL−1862)が挙げられる。他の宿主細胞の例としては、サル腎臓細胞のCOS−7株(ATCC
CRL 1651)(Gluzmanら、1981、Cell 23:175を参照のこと)、L細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL 163)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1から得られるCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(McMahanら、1991、EMBO J.10:2821を参照のこと)、293、293 EBNAまたはMSR 293のようなヒト胚性腎臓細胞、ヒト上皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換された霊長類細胞株、通常の二倍体細胞、一次組織(primary tissue)のインビトロ培養物から得られる細胞株、一次外植片(primary explant)、HL−60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。代表的に、宿主細胞は、ポリペプチドをコードする核酸(これは、その後、その宿主細胞内で発現され得る)で形質転換またはトランスフェクトされ得る、培養された細胞である。句「組換え宿主細胞」は、発現されるべき核酸で形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を意味するために使用され得る。宿主細胞はまた、核酸を含むが、調節配列が、その核酸と作動可能に連結されるようにその宿主細胞に導入されない限りは所望のレベルでその核酸を発現しない細胞であり得る。用語である宿主細胞とは、特定の対象細胞をいうだけでなく、このような細胞の子孫または可能性のある子孫もいうことが理解される。例えば、変異または環境の影響に起因して、特定の改変が続く世代で生じ得るので、実際には、このような子孫は、親細胞と同一ではない可能性があるが、依然として、本明細書で使用される用語の範囲内に含まれる。
一局面において、本開示は、ヒトTSLPに結合する、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体ムテインおよび抗体改変体のような抗原結合タンパク質を提供する。本開示にしたがう抗原結合タンパク質は、ヒトTSLPに結合し、それによってTSLP活性を低減する抗原結合タンパク質を含む。例えば、抗原結合タンパク質は、TSLPの、そのレセプターへの結合を妨害し得、したがってTSLP活性を低減し得る。
(例えば、各配列において、配列の最初の下線が引かれた部分はFr1であり、2番目のものはFr2であり、3番目のものはFr3であり、そして最後のものはFr4である)。
らに、先に示される軽鎖FR1配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される軽鎖FR2配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される軽鎖FR3配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される軽鎖FR4配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される重鎖FR1配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される重鎖FR2配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される重鎖FR3配列を含む。別の実施形態において、この抗原結合タンパク質はさらに、先に示される重鎖FR4配列を含む。
合わせは、以下に記載されるようにアッセイされ得、より高いTSLP中和活性を提供する軽鎖と重鎖との組み合わせが選択され得る。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」とは、本明細書の定義のセクションに記載されるように、インタクトな抗体またはその抗原結合断片をいう。抗体は、完全な抗体分子(全長の重鎖および/または軽鎖を有するポリクローナルバージョン、モノクローナルバージョン、キメラバージョン、ヒト化バージョンまたはヒトバージョンを含む)を含み得るか、またはその抗原結合断片を含み得る。抗体断片としては、F(ab’)2断片、Fab断片、Fab’断片、Fv断片、Fc断片およびFd断片が挙げられ、これらは、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体、マキシボディ(maxibody)、ミニボディ(minibody)、細胞内抗体(intrabody)、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v−NARおよびbis−scFvに取り込まれ得る(例えば、HollingerおよびHudson、2005、Nature Biotechnology、23、9、1126−1136を参照のこと)。フィブロネクチンポリペプチドモノボディ(monobody)を含む抗体ポリペプチドはまた、米国特許第6,703,199号に開示される。他の抗体ポリペプチドは、米国特許出願公開第2005/0238646号に開示される(これは、単鎖ポリペプチドである)。一価の抗体断片は、米国特許出願公開第20050227324号に開示される。
in Enzymology 1:422(Academic Press 1967);ならびにAndrews,S.M.およびTitus、J.A.、Current Protocols in Immunology(Coligan J.E.ら編)、John Wiley & Sons、New York(2003)、頁2.8.1〜2.8.10および2.10A.1〜2.10A.5によって記載される。重鎖を分離して一価の軽鎖−重鎖断片(Fd)を形成する、断片をさらに切断する、または他の酵素的、化学的もしくは遺伝学的な技術のような抗体を切断するための他の方法もまた、その断片がインタクトな抗体によって認識される抗原に結合する限り使用され得る。
ology 2:106、1991;Courtenay−Luck、“Genetic
Manipulation of Monoclonal Antibodies,”、Monoclonal Antibodies:Production,Engineering and Clinical Application、Ritterら(編)、166頁(Cambridge University Press 1995);ならびにWardら、“Genetic Manipulation and Expression of Antibodies,”、Monoclonal Antibodies:Principles and Applications、Birchら(編)、137頁(Wiley−Liss、Inc.1995)を参照のこと)。
図1A〜1F、図2A〜2F、および上記の表2に示されるヌクレオチド配列を、例えば、無作為な変異誘発または部位特異的変異誘発(site−directed mutagenesis)(例えば、オリゴヌクレオチド誘導部位特異的変異誘発(site−specific mutagenesis))によって変更し得、変異させていないポリヌクレオチドと比べて、1個以上の特定のヌクレオチドの置換、欠失または挿入を含む変更されたポリヌクレオチドを作製し得る。このような改変物を作製するための技術の例は、Walderら、1986、Gene 42:133;Bauerら、1985、Gene 37:73;Craik、BioTechniques、January 1985、12−19;Smithら、1981、Genetic Engineering:Principles and Methods、Plenum Press;ならびに米国特許第4,518,584号および同第4,737,462号に記載される。これらおよび他の方法は、例えば、所望の特性(例えば、誘導体化されていない抗原結合タンパク質と比べて、TSLPに対する増大した親和性、アビディティもしくは特異性、インビボもしくはインビトロでの増大した活性もしくは安定性、または低減されたインビボ副作用)を有するTSLP抗原結合タンパク質の誘導体を作製するために使用され得る。
344:191(これは、参考として本明細書に援用される)に記載される。それに融合された異種タンパク質の安定な三量体化を可能にする改変ロイシンジッパーの使用は、Fanslowら、1994、Semin.Immunol.6:267−78に記載される。1つのアプローチにおいて、ロイシンジッパーペプチドに融合された抗TSLP抗体断片または誘導体を含む組換え融合タンパク質は、適切な宿主細胞で発現され、形成する可溶性のオリゴマーの抗TSLP抗体断片または誘導体が、培養上清から回収される。
Structures and Molecular Principles(Creighton編、W.H.Freeman and Company、New York(1984));Introduction to Protein Structure(C.BrandenおよびJ.Tooze編、Garland Publishing、New York、N.Y.(1991));およびThorntonら、Nature 354:105(1991)(これらは、それぞれ参考として本明細書に援用される)に記載される。
USA 84:3439、Larrickら、1989, Bio/Technology 7:934、およびWinterら、1993, TIPS 14:139に記載された手順を含む。一つの実施形態において、キメラ抗体は、CDRを接いだ抗体である。抗体をヒト化するための技術は、例えば、米国特許第5,869,619号、同第5,225,539号、同第5,821,337号、同第5,859,205号、同第6,881,557号、Padlanら、1995, FASEB J. 9:133〜39,およびTamuraら、2000, J. Immunol. 164:1432〜41において考察される。そのようなヒト化抗体を生産するための追加の技術は、Zhang, W.ら、Molecular Immunology. 42(12):1445〜1451, 2005;Hwang W.ら、Methods. 36(1):35〜42, 2005;Dall’Acqua WFら、Methods 36(1):43〜60, 2005;およびClark, M., Immunology Today.
21(8):397〜402, 2000)に記載される。
ellermannら、2002,Curr Opin Biotechnol. 13:593〜97、Russelら、2000,Infect Immun. 68:1820〜26、Galloら、2000,Eur J Immun. 30:534〜40、Davisら、1999,Cancer Metastasis Rev. 18:421〜25、Green,1999,J Immunol Methods. 231:11〜23、Jakobovits,1998,Advanced Drug Delivery Reviews 31:33〜42、Greenら、1998,J Exp Med. 188:483〜95、Jakobovits A,1998,Exp. Opin. Invest. Drugs. 7:607〜14、Tsudaら、1997,Genomics. 42:413〜21、Mendezら、1997,Nat Genet. 15:146〜56、Jakobovits,1994,Curr Biol. 4:761〜63、Arbonesら、1994,Immunity. 1:247〜60、Greenら、1994,Nat Genet. 7:13〜21、Jakobovitsら、1993,Nature. 362:255〜58、Jakobovitsら、1993,Proc Natl Acad Sci USA.90:2551〜55、Chen,J.,M.Trounstine,F.W.Alt,F.Young,C.Kurahara,J.Loring,D. Huszar.“Immunoglobulin gene rearrangement in B−cell deficient mice generated by targeted deletion of the JH locus.” International Immunology 5 (1993): 647〜656、Choiら、1993,Nature Genetics 4: 117〜23、Fishwildら、1996,Nature Biotechnology 14: 845〜51、Hardingら、1995,Annals of the New York Academy of Sciences、Lonbergら、1994,Nature 368:856〜59、Lonberg,1994,Transgenic Approaches to Human Monoclonal Antibodies in Handbook of Experimental Pharmacology 113: 49〜101、Lonbergら、1995,Internal Review of Immunology 13:65〜93、Neuberger,1996,Nature Biotechnology 14:826、Taylorら、1992,Nucleic Acids Research 20: 6287〜95、Taylorら、1994,International Immunology 6: 579〜91、Tomizukaら、1997,Nature Genetics 16:133〜43、Tomizukaら、2000,Proceedings of the National Academy of Sciences USA 97: 722〜27、Tuaillonら、1993,Proceedings of the National Academy of Sciences USA 90:3720〜24、およびTuaillonら、1994,Journal of Immunology 152: 2912〜20に記載される。
X63/Ag8、P3−X63−Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210−Ag14、FO、NSO/U、MPC−11、MPC11−X45−GTG 1.7およびS194/5XX0 Bulを含み;ラットの融合において使用される細胞株の例は、R210.RCY3、Y3−Ag 1.2.3、IR983Fおよび4B210を含む。細胞融合のために有用な他の細胞株は、U−266、GM1500−GRG2、LICR−LON−HMy2およびUC729−6である。
Antibodies, Hybridomas: A New Dimension
in Biological Analyses, Kennetら、(eds.),
Plenum Press, New York (1980);およびAntibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory
Press, Cold Spring Harbor, NY, (1988)を参照のこと。
23:175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞(ATCC CCL
163)、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、およびMcMahanら、1991, EMBO J. 10: 2821により記載されたようにアフリカミドリザル腎臓細胞株CVI (ATCC CCL 70)から得られたCVI/EBNA細胞株を含む。細菌、真菌、酵母、および哺乳動物の細胞宿主での使用のための適切なクローニングおよび発現ベクターは、Pouwelsら、(Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York, 1985)により記載される。
四量体)を形成することができる(Korttら、1997, Prot. Eng. 10:423; Korttら、2001, Biomol. Eng. 18:95〜108)。異なるVLおよびVH含有ポリペプチドを結合することにより、異なるエピトープに結合する多量体のscFvsを形成することができる(Kriangkumら、2001, Biomol. Eng. 18:31−40)。単鎖抗体の生成のために開発された技術は、米国特許第4,946,778号;Bird, 1988, Science 242:423; Hustonら、1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879;Wardら、1989, Nature
334:544, de Graafら、2002, Methods Mol Biol. 178:379〜87に記載された技術を含む。本明細書で提供された抗体から得られた単鎖抗体は、本発明により包含される可変ドメインの組合せL1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17, L18H18, L19H19, L20H20, L21H21, L22H22, L23H23, L24H24, L25H25, L26H26, およびL27H27を含むscFvsを含むが、それに限定されるものではない。
82:488〜92 (1985); Kunkelら、Methods in Enzymol. 154:367〜82 (1987); the Anglian Biotechnology Ltd. handbook)にしたがって実行され得る。さ
らに、多数の出版物が、DNAの操作による抗体の調製、発現ベクターの作製、ならびに適切な細胞の形質転換および培養のために適切な技術を記載する(Mountain A
and Adair, J R in Biotechnology and Genetic Engineering Reviews (ed. Tombs, M P, 10, Chapter 1, 1992, Intercept, Andover, UK); “Current Protocols in Molecular Biology”, 1999, F.M. Ausubel (ed.), Wiley Interscience, New York)。
256:495, 1975; Coliganら、(eds.),Current Protocols in Immunology, 1:2.5.12.6.7(John Wiley & Sons 1991)、米国特許第RE 32,011号、同第4,902,614号、同第4,543,439号および同第4,411,993号、Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Plenum
Press, Kennett, McKearn, and Bechtol (eds.)(1980)、ならびにAntibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.),Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988)、Picksleyら、“Production of monoclonal antibodies
against proteins expressed in E. coli,”
in DNA Cloning 2: Expression Systems, 2nd Edition, Gloverら、(eds.), page 93 (Oxford University Press 1995)を参照のこと)。抗体断片は、任意の適切な標準的な技術(例えば、タンパク質分解性の消化)を用いて、または任意にジスルフィド結合の穏やかな還元およびアルキル化が続くタンパク質分解性の消化(例えば、パパインまたはペプシンを用いる)により、それらから取得され得る。あるいは、そのような断片はまた、本明細書中に記載されるような組換え遺伝子操作技術により生成され得る。
たは好ましくはマウス(例えば、トランスジェニックまたはノックアウトを含む))に当該分野で公知のように注射することにより取得され得る。特定の抗体産生の存在は、最初の注射後および/またはブースター注射後、血清サンプルを採取し、ヒトTSLPに結合する抗体またはその断片の存在を、当該分野で公知および本明細書中に記載のいくつかの免疫検出法の任意の一つを用いて検出することによってモニタリングされ得る。所望の抗体を産生する動物から、脾臓またはリンパ節由来の最も一般的な細胞であるリンパ系細胞が、Bリンパ球を得るために採取される。Bリンパ球は、その後、不死の真核生物細胞株であるハイブリドーマを生成するために、薬剤感受性の骨髄腫細胞の融合の相手、好ましくは免疫化された動物と同系であり、そして任意に他の所望の特性を有する細胞(例えば、内因性Ig遺伝子産物を発現できない、例えば、P3X63−Ag 8.653(ATCC No.CRL 1580);NSO,SP20)と融合される。
7:13, 1994; Lonbergら、Nature 368:856, 1994; Taylorら、Int. Immun. 6:579, 1994;米国特許第5,877,397号; Bruggemannら、1997 Curr. Opin. Biotechnol. 8:455〜58; Jakobovitsら、1995
Ann. N. Y. Acad. Sci. 764:525〜35に記載される。この技術において、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座のエレメントが、内因性の重鎖および軽鎖遺伝子座の標的化された破壊を有する胚幹細胞株から得られたマウスの系統中に導入される(Bruggemannら、Curr. Opin. Biotechnol. 8:455〜58 (1997)をまた参照のこと)。例えば、ヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、マウスリンパ系組織におけるB細胞特異的DNA再配列および過剰変異(hypermutation)を受ける、ミニ遺伝子構築物、または酵母人工染色体上のトランス遺伝子座(transloci)であり得る。完全なヒトモノクローナル抗体は、トランスジェニックマウスを免疫化することにより取得され得、それはそしてヒトTSLPに対して特異的なヒト抗体を産生し得る。免疫化されたトランスジェニックマウスのリンパ球は、本明細書中に記載された方法により、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを生成するために用いられ得る。完全なヒト抗体を含むポリクローナル血清がまた、免疫化された動物の血液から取得され得る。
〜55;Burtonら、1994 Adv. Immunol. 57:191〜280.を参照のこと。ヒトまたはマウス免疫グロブリン可変領域遺伝子のコンビナトリアルライブラリーを、ファージベクターで創出し得、このファージベクターは、TSLPまたはその改変体もしくは断片に特異的に結合するIg断片(Fab、Fv、sFv、またはそれらの多量体)を選択するためにスクリーニングされ得る。例えば、米国特許第5,223,409号;Huseら、1989 Science 246:1275〜81; Sastryら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5728〜32(1989);Alting−Meesら、Strategies in Molecular Biology 3:1〜9(1990);Kangら、1991 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4363〜66;Hoogenboomら、1992 J. Molec. Biol. 227:381〜388;Schlebuschら、1997 Hybridoma 16:47〜52およびそれらにおいて引用された参考文献を参照のこと。例えば、Ig可変領域断片をコードする多数のポリヌクレオチド配列を含むライブラリーは、ファージ外殻タンパク質をコードする配列とインフレームである、M13またはその改変体のような糸状バクテリオファージのゲノム中に挿入され得る。融合タンパク質は、軽鎖可変領域ドメインおよび/または重鎖可変領域ドメインとの外殻タンパク質の融合物であり得る。特定の実施形態にしたがって、免疫グロブリンFab断片はまた、ファージ粒子上に提示され得る(例えば、米国特許第5,698,426号を参照のこと)。
101E、またはK103Eの変異を有する場合、野生型TSLPと比べての結合親和性の増加により証明される。これはまた、TSLPが、K10E、A14R、K21E、D22R、K73E、K75E、またはA76Rの変異を有する場合、野生型TSLPと比べての結合親和性の減少により証明され得る。
有する場合、 野生型TSLPと比べての結合親和性の減少により証明され得る。
一つの局面において、本発明は、単離された核酸分子を提供する。その核酸は、例えば、抗原結合タンパク質の全てまたは部分(例えば、本発明の抗体の一つもしくは両方の鎖、またはその断片、誘導体、ムテイン、または改変体)をコードするポリヌクレオチド、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用のために十分なポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、アッセイするか、変異させるか、または増幅するためのPCRプライマーもしくは配列決定プライマー、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前記のものの相補配列を含む。その核酸は、どのような長さであってもよい。それらは、例えば、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより多い長さのヌクレオチドであり得、および/または一つ以上の追加の配列(例えば、調節配列)を含み得、および/またはより大きな核酸(例えば、ベクター)の部分であり得る。その核酸は、単一鎖または二本鎖であり得、そしてRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびにその改変体(例えば、ペプチド核酸)を含み得る。
EDTA(pH8.0)を含む予洗溶液、約50% ホルムアミドのハイブリダイゼー
ション緩衝液、6×SSC、および55℃のハイブリダイゼーション温度(または他の類似のハイブリダイゼーション溶液、例えば、約50%のホルムアミドを含むハイブリダイゼーション溶液を42℃のハイブリダイゼーション温度で)、および0.5×SSC、0.1% SDSにおいて60℃の洗浄条件を用いる。一つのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、6×SCC中、45℃でハイブリダイズさせ、その後、0.1×SSC、0.2% SDSにおいて68℃で一回以上洗浄する。さらに、当業者は、ハイブリダイゼーションおよび/または洗浄条件を、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを増加または減少させるために操作することができ、その結果、お互いに少なくとも65、70、75、80、85、90、95、98または99%同一なヌクレオチド配列を含む核酸が、一般的にお互いにハイブリダイズされて残る。ハイブリダイゼーション条件の選択に影響する基本的なパラメータおよび適切な条件を考案するためのガイダンスは、例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis(1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., chapters 9 and 11; およびCurrent Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubelら、eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3−6.4) により定められ、そして当業者により、例えばDNAの長さおよび/または塩基組成に基づいて容易に決定され得る。
のポリペプチドをコードする転写物)を検出するために用いられ得る。そのプローブは、標識基(例えば、放射性同位体)、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子)を含み得る。そのようなプローブは、そのポリペプチドを発現する細胞を同定するために用いられ得る。
TSLPは、多様な炎症性障害、特にアレルギー性炎症性障害の促進に関与する。本明細書中で用いられる場合、用語「アレルギー性炎症」は、免疫グロブリンE(IgE)関連免疫性応答の発現に関連する(Manual of Allergy and Immunology, Chapter 2, Alvin M. Sanico, Bruce S. Bochner, and Sarbjit S. Saini, Adelmanら、ed., Lippincott, Williams, Wilkins, Philadelphia, PA,(2002))。本明細書中で用いられる場合
、アレルギー性炎症は、影響を受けた組織中への2型ヘルパーT細胞(TH2細胞)の侵入により一般的に特徴付けられる(Kay, 上述)。アレルギー性炎症は、アトピー性皮膚炎のような炎症性の皮膚状態に加えて、アレルギー性の副鼻腔炎、喘息のような肺の炎症性疾患、アレルギー性結膜炎を含む(Manual of Allergy and
Immunology、上述)。本明細書中で用いられる場合、用語「TSLP関連アレルギー性炎症」は、TSLPがアップレギュレートされているか、または他に関与することが実証されているアレルギー性の炎症状態に関する。
Immunol. 17:255〜281(1999), Manual of Allergy and Immunology、上述)。多様な程度の慢性の炎症が、全ての喘息の気道に、症状のない期間の間にさえ存在することを研究が示した。感受性の個体において、この炎症は、喘鳴、息切れ、胸苦しさ、および咳の再発性症状を引き起こす(Manual of Allergy and Immunology、上述)。
れる(Soumelisら、Nature Immunol: 3 (7): 673〜680(2002))。トランスジェニックマウスの皮膚におけるTSLPの過剰発現は、AD様表現型を生じる(Yooら、J Exp Med 202:541〜549(2005))。
Williams & Wilkins, 1995)。肺の線維症は、強皮症患者の30〜70%に影響し、しばしば拘束性の肺疾患に帰結する(Atamasら、Cyto
kine and Growth Factor Rev 14: 537〜550 (2003))。特発性 の肺線維症は、慢性、進行性および通常致死性の肺障害であり、慢性の炎症性プロセスの結果と考えられる(Kellyら、Curr Pharma Design 9: 39〜49 (2003))。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の一つまたは複数の本発明の抗原結合タンパク質を、薬学的に受容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料、およ
び/または補助薬とともに含む、薬学的組成物を提供する。加えて、本発明は、そのような薬学的組成物を投与することにより、患者を処置する方法を提供する。用語「患者」は、ヒトおよび動物の被験体を含む。
薬学的組成物は、約pH7.0−8.5のTris緩衝液、または約pH4.0−5.5の酢酸緩衝液を含み、そしてソルビトールもしくはその適切な置換物をさらに含み得る。本発明の特定の実施形態において、TSLP抗原結合タンパク質組成物は、凍結乾燥された固まりまたは水性溶液の形態で、所望の程度の純度で最適の処方剤(REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES、上述)を有す選択された組成物を混合することにより貯蔵のために調製され得る。さらに、特定の実施形態において、そのTSLP抗原結合タンパク質生成物は、スクロースのような適切な賦形剤を用いて凍結乾燥物として処方され得る。
る。その錠剤を滅菌水、または別の適切なビヒクル中に溶解することにより、溶液は、単位用量形態に調製され得る。
ば、治療状況および目的に依存する。処置のための適切な用量レベルが、一部において、送達される分子、TSLP抗原結合タンパク質が使用される適応症、投与の経路、およびサイズ(体重、体表面または器官のサイズ)および/または患者の状態(年齢および一般的な健康の)に依存して変化することを、当業者は理解する。
さらなる実施形態において、抗原結合タンパク質は、患者が悩まされている状態を処置するために有用な他の薬剤と組み合わせて投与される。そのような薬剤の例は、タンパク様薬剤および非タンパク様薬剤の両方を含む。複数の治療が同時投与される場合、用量は、関連する技術分野で認識されるように、状況に応じて調整され得る。「同時投与」および併用療法は、同時投与に限定されないが、患者に少なくとも一つの他の治療剤を投与することを含む処置のコースの間に少なくとも一度、抗原結合タンパク質が投与される処置の管理をまた含む。
組換えTSLPのいくつかの形態を免疫原として用いた。ヒトTSLPをE.coliおよび哺乳動物細胞の両方において発現させた。E.coliが産生するヒトTSLPはタグのない全長タンパク質であった。アミノ酸128−132(RKRKV、配列番号371)に対応するヌクレオチド382−396(AGAAAAAGGAAAGTC、配列番号370)を欠失させることにより生成されたフューリン切断部位の欠失を有するTSLPタンパク質をCOS PKB細胞において生成した。このタンパク質は、C末端ポリHIS−Flagタグを含む(ヌクレオチド配列= ATGTTCCCTTTTGCCTTACTATATGTTCTGTCAGTTTCTTTCAGGAAAATCTTCATCTTACAACTTGTAGGGCTGGTGTTAACTTACGACTTCACTAACTGTGACTTTGAGAAGATTAAAGCAGCCTATCTCAGTACTATTTCTAAAGACCTGATTACATATATGAGTGGGACCAAAAGTACCGAGTTCAACAACACCGTCTCTTGTAGCAATCGGCCACATTGCCTTACTGAAATCCAGAGCCTAACCTTCAATCCCACCGCCGGCTGCGCGTCGCTCGCCAAAGAAATGTTCGCCATGAAAACTAAGGCTGCCTTAGCTATCTGGTGCCCAGGCTATTCGGAAACTCAGATAAATGCTACTCAGGCAATGAAGAAGAGGACAACCAATAAATGTCTGGAACAAGTGTCACAATTACAAGGATTGTGGCGTCGCTTCAATCGACCTTTACTGAAACAACAGCATCACCATCACCATCACGACTACAAAGACGATGACGACAAA (配列番号372);
タンパク質配列= MFPFALLYVLSVSFRKIFILQLVGLVLTYDFTNCDFEKIKAAYLSTISKDLITYMSGTKSTEFNNTVSCSNRPHCLTEIQSLTFNPTAGCASLAKEMFAMKTKAALAIWCPGYSETQINATQAMKKRTTNKCLEQVSQLQGLWRRFNRPLLKQQHHHHHHDYKDDDDK (配列番号373)。
ATGTTCCCTTTTGCCTTACTATATGTTCTGTCAGTTTCTTTCAGGAAAATCTTCATCTTACAACTTGTAGGGCTGGTGTTAACTTACGACTTCACTAACTGTGACTTTGAGAAGATTAAAGCAGCCTATCTCAGTACTATTTCTAAAGACCTGATTACATATATGAGTGGGACCAAAAGTACCGAGTTCAACAACACCGTCTCTTGTAGCAATCGGCCACATTGCCTTACTGAAATCCAGAGCCTAACCTTCAATCCCACCGCCGGCTGCGCGTCGCTCGCCAAAGAAATGTTCGCCATGAAAACTAAGGCTGCCTTAGCTATCTGGTGCCCAGGCTATTCGGAAACTCAGATAAATGCTACTCAGGCAATGAAGAAGAGGAGAAAAAGGAAAGTCACAACCAATAAATGTCTGGAACAAGTGTCACAATTACAAGGATTGTGGCGTCGCTTCAATCGACCTTTACTGAAACAACAGCATCACCATCACCATCACGACTACAAAGACGATGACGACAAA (配列番号374); タンパク質配列= MFPFALLYVLSVSFRKIFILQLVGLVLTYDFTNCDFEKIKAAYLSTISKDLITYMSGTKSTEFNNTVSCSNRPHCLTEIQSLTFNPTAGCASLAKEMFAMKTKAALAIWCPGYSETQINATQAMKKRRKRKVTTNKCLEQVSQLQGLWRRFNRPLLKQQHHHHHHDYKDDDDK (配列番号375))。アミノ酸配列1−28 (MFPFALLYVLSVSFRKIFILQLVGLVLT、配列番号376)はこれらの両方のタンパク質の成熟産物から切断されたシグナルペプチドであることに注意。
、配列番号370)を欠失させてか(DNA =ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACCGGTTACGACTTCACTAACTGTGACTTTCAGAAGATTGAAGCAGACTATCTCCGTACTATTTCTAAAGACCTGATTACATATATGAGTGGGACTAAAAGTACCGACTTCAACAACACCGTCTCCTGTAGCAATCGGCCACACTGCCTTACTGAAATCCAGAGCCTAACCTTCAATCCCACCCCCCGCTGCGCGTCGCTCGCCAAGGAAATGTTCGCCAGGAAAACTAAGGCTACCCTCGCTCTCTGGTGCCCAGGCTATTCGGAAACTCAGATAAATGCTACTCAGGCAATGAAGAAGAGGACAACCAATAAATGTCTGGAACAAGTGTCACAATTACTAGGATTGTGGCGTCGCTTCATTCGAACTTTACTGAAACAACAGCACCACCACCACCACCATGACTATAAAGACGATGACGACAAAT (配列番号377);タンパク質=
METDTLLLWVLLLWVPGSTGYDFTNCDFQKIEADYLRTISKDLITYMSGTKSTDFNNTVSCSNRPHCLTEIQSLTFNPTPRCASLAKEMFARKTKATLALWCPGYSETQINATQAMKKRTTNKCLEQVSQLLGLWRRFIRTLLKQQHHHHHHDYKDDDDK (配列番号378))または全長/天然産物として(ヌクレオチド配列=ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACCGGTTACGACTTCACTAACTGTGACTTTCAGAAGATTGAAGCAGACTATCTCCGTACTATTTCTAAAGACCTGATTACATATATGAGTGGGACTAAAAGTACCGACTTCAACAACACCGTCTCCTGTAGCAATCGGCCACACTGCCTTACTGAAATCCAGAGCCTAACCTTCAATCCCACCCCCCGCTGCGCGTCGCTCGCCAAGGAAATGTTCGCCAGGAAAACTAAGGCTACCCTCGCTCTCTGGTGCCCAGGCTATTCGGAAACTCAGATAAATGCTACTCAGGCAATGAAGAAGAGGAGAAAAAGGAAAGTCACAACCAATAAATGTCTGGAACAAGTGTCACAATTACTAGGATTGTGGCGTCGCTTCATTCGAACTTTACTGAAACAACAGCACCACCACCACCACCATGACTATAAAGACGATGACGACAAA (配列番号379);タンパク質= METDTLLLWVLLLWVPGSTGYDFTNCDFQKIEADYLRTISKDLITYMSGTKSTDFNNTVSCSNRPHCLTEIQSLTFNPTPRCASLAKEMFARKTKATLALWCPGYSETQINATQAMKKRRKRKVTTNKCLEQVSQLLGLWRRFIRTLLKQQHHHHHHDYKDDDDK (配列番号380)のいずれかで、サブクローニングしCOS PKB細胞で発現させた。アミノ酸配列1−20(METDTLLLWVLLLWVPGSTG、配列番号381)は、これらの両方のカニクイザルタンパク質の成熟産物から切断されたシグナルペプチドであることに注意。
hTSLP−FcをBalb/cマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)の免疫化のために用いた。数回の免疫化の後、リンパ球を脾臓から放し、そして50% PEG/DMSO(Sigma)を用いる化学的融合により、マウス骨髄腫細胞のNS1(ATCC)と融合させた。その融合細胞を、10% FBS、5% Origen Cloning Factor (BioVe
risTM)、1× ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)を補充した200μlのDMEM HAT(0.1mM ヒポキサンチン、0.16mM チミジン、4mM アミノプテリン、Sigma)培地中に2×104細胞/ウエルの密度で96穴プレート中に播種した。培地は、融合7日後に、10% FBS、5% Origen Cloning Factor(BioVerisTM)、1× ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)を補充したDMEM HT(0.1mM ヒポキサンチン、0.16mM チミジン)培地で交換した。馴化培地を、培地交換の二日後に集め、そして最初のスクリーニングに進めた(preceded)。
TSLPに対して特異的な完全なヒトモノクローナル抗体を、例えば、U.S. 2005/0118643、米国特許第6114598号、同第6162963号、同第7049426号、同第7064244号、Greenら、Nature Genetics
7:13〜21(1994)、Medezら、Nature Genetics 15:146〜156(1997)、Green and Jakobovitis J. Ex. Med. 188:483〜495(1998)(これらの全ては、参考として本明細書に援用される)に記載される方法に従ってXenoMouse(登録商標)技術を用いて、および以下に記載されるように、生成した。
結合画分の上澄みを移した。その樹脂を5mlのPBSで洗浄し、そして上記のように遠心分離し上澄みを移した。その樹脂をその後、SPIN−X、0.45μm、2ml試験管に移した。その樹脂を0.5mlのPBSでさらに二回洗浄し、そして遠心分離した。Mabは、0.2mlの0.1M酢酸を用いて、時々混合しながら室温で10分間インキュベートすることにより溶出した。その試験管を遠心分離し、そして30μlのPh 8.0の1M Tris緩衝液を溶出物に加えた。精製したMabは、4〜8℃で貯蔵した。
A. 抗TSLP抗体の存在を検出するELISA
ELISAは、Costar 3368培地結合96穴プレートを組換えにより産生されたwtHuTSLPまたはpHisFlagを1×PBS/0.05% アザイド中2μg/mlで、50μl/ウエルでコートし、4℃で一晩インキュベートすることにより実施した。そのプレートを洗浄し、そして250μlの1×PBS/1% ミルク(アッセイ希釈剤)でブロックし、そして室温で少なくとも30分間インキュベートした。
1) ヒトTSLPR−IL7R複合体を発現する安定BAF細胞株のTSLPで誘導される増殖の、ハイブリドーマ上清または精製抗体による阻害は、以下のプロトコールにより決定した。
TSLPR安定細胞株を洗浄して、維持培地(増殖培地と同じであるが、10 ng/mLのhuTSLPHFwtを添加)中で用いたTSLPを除去した。
本特許出願において記載された表面プラズモン共鳴実験を、CM4センサーチップを装備したBiacore 3000装置(Biacore International AB, Uppsala, Sweden)を用いて、25℃で実施した。ランニングバッファーとしてHBS−EPを用いる標準的なアミンカップリング化学を用いてCM4チップ上の二つのフローセルに、抗Fcγ特異的捕捉抗体を共有結合的に固定した。手短に
言うと、各フローセルを0.1 M NHSと0.4 M EDCの1:1 (v/v)混合物で活性化した。AffiniPureヤギ抗ヒトIgG、 Fcγ断片特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Inc. West Grove,
PA)を10mM酢酸ナトリウム、pH 5.0中30ug/mlで二つのフローセル上に3,000 RUの標的レベルで固定した。残存する反応性表面を1Mのエタノールアミンの注入で非活性化した。ランニングバッファーをその後、全ての残りのステップについてHBS−EP + 0.1mg/ml BSAに切替えた。
以下の抗体をkdおよびKDについて上に記載したBiacoreアッセイを用いて特徴付けた。初代樹状細胞アッセイを、IC50 (pM)を決定するために用いた。A5についてのデータを精製したクローン抗体を用いて生成し、A2についてのデータを組換え精製抗体を用いて生成し、そしてA3およびA4についてのデータをクローンの上清を用いて生成した。TSLPの全ての変種を哺乳動物細胞から生成した。
抗体を発現する安定細胞株の開発
センスおよびアンチセンス鎖の両方の軽鎖および重鎖可変ドメインの一次配列に対応するように、重複するオリゴヌクレオチドを合成した。このオリゴヌクレオチドプールを標準的なPCRにおいて用いた。この第一の反応からの生成物を、第二のPCR増幅における鋳型として用いた。増幅した可変重鎖断片および可変軽鎖断片を、中間的なベクター中にサブクローニングし、そして誤りのない生成物を同定するために配列決定した。可変重鎖断片を、シグナルペプチドおよびヒトIgG2定常領域を含む一過性発現ベクター中にクローニングした。可変軽鎖断片を、シグナルペプチドおよびヒトラムダ定常領域を含む一過性発現ベクター中にクローニングした。完全な重鎖遺伝子をベクターpDC324中に移した。完全な軽鎖遺伝子を発現ベクターpDC323中に移した。
以下の手順により、選択したクローンの細胞バンクを作成した。クローニングステップは、商業的な製造における再現可能な実行を可能にするクローン集団および細胞バンクが生成されたことを確実にする。抗体発現細胞の増幅されたプールを、96穴プレートでの限界希釈下で播種し、そして候補クローンを小規模研究において増殖および生産性の能力について評価した。
エピトープを規定するための一般的な方法は、競合実験を介する。互いに競合する抗体は、標的上の同じ部位に結合することが考えられ得る。この実施例は、TSLPへの結合についての競合を決定する方法、および本明細書に記載された多くの抗体に適用した場合のこの方法の結果を記載する。
、1時間インキュベートし、その後洗浄した。ビーズを、75ul PBSA中に再懸濁し、ビーズコードあたり、少なくとも100個の事象を、BioPlex装置(BioRad)上で収集した。
エピトープはしばしば線形配列であると考えられているが、抗体が、不連続なアミノ酸から構成される標的の表面を認識する場合がより多い。これらのアミノ酸は、線形配列からはかけ離れているが、標的の折りたたみを介して共に近接し得、このようなエピトープを認識する抗体は、コンフォメーション感受性抗体または単なるコンフォメーション性抗体(conformational antiboby)として知られている。この種類の結合は、変性ウェスタンブロットの使用によって規定され得、変性ウェスタンブロットにおいて、ゲル上で泳動する前に、標的を洗剤および還元剤の存在下で加熱し、標的を展開する(unfold)する。次に、このゲルからのブロットを、抗体によってプローブし得、この処理の後に標的を認識することができる抗体は、おそらく線形エピトープを認識する。線形配列を結合する抗体のエピトープはペプチドへの結合によって規定され得る(例えば、PepSpot)が、コンフォメーション性抗体は、高い親和性で標準的なペプチドを結合しないと予測される。
によってカバーされる標的のパッチと考えられ得る。
scanning)によって明らかにされない可能性がある。その代わり、アルギニンおよびグルタミン酸の系統的変異導入法を使用した。これらの2つの側鎖を、構造的なエピトープに生じ、抗体結合に対してより大きな影響を有する変異を可能にする、それらの大きな立体容積および電荷のために選択した。WT残基がアルギニンまたはリジンであった場合(これらの場合において、この残基を、電荷を切り替えるためにグルタミン酸に変異させた)以外は、一般的にアルギニンを使用した。少数の場合において、WTの残基を、アルギニンおよびグルタミン酸の両方に変異させた。
ヒトTSLPを依然として結合し、また他の種のTSLPと交差反応する抗体は、これらの種において毒物学試験を可能にする。この実施例において、カニクイザルTSLPと交差反応する抗体を、カニクイザルに投与した。その後、これらのサルを、毒性作用について観察した。
der in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Prducts for Human Use」(FDA Center for Biologics Evaluation and
Research、1997年2月28日)に推奨されるように、正常なヒトおよびカニクイザルの組織との交差反応性を決定した。1ug/mLでも50ug/mLでも正常な組織の染色は観察されなかった。
TSLP活性は、PCT特許出願公報WO03/032898に記載されるように、ヒ
トTSLPRを発現するBAF細胞(BAF/HTR)の増殖を含む。BAF/HTRバ
イオアッセイは、ヒトTSLPレセプターでトランスフェクトされたマウスプロBリンパ
球(pro B lymphocyte)細胞株を利用する。BAF/HTR細胞は、成
長に関してhuTSLPに依存し、そして試験サンプルに添加された活性なhuTSLP
に応答して増殖する。インキュベーション期間後、細胞増殖は、アラマーブルー色素Iま
たはトリチウムチミジンを添加することによって測定される。増殖はまた、CYQUAN
T細胞増殖アッセイキット(Invitrogen)のような市販のキットを使用して測
定され得る。
Claims (63)
- 以下:
a.以下:
i.A1〜A27の軽鎖CDR3配列からなる群より選択されるCDR3配列から全部で2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR3配列;
ii.QQAX8SFPLT(配列番号251);
からなる群より選択される軽鎖CDR3配列、ならびに
b.以下:
i.A1〜A27の重鎖CDR3配列からなる群から選択されるCDR3配列から全部で3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR3配列と;
ii.GGGIX12VADYYX13YGMDV(配列番号255)と;
iii.DX21GX22SGWPLFX23Y(配列番号259)と;
からなる群より選択される重鎖CDR3配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗原結合タンパク質であって、ここで、
X8は、N残基またはD残基であり;
X12は、P残基またはA残基であり;
X13は、Y残基またはF残基であり;
X21は、G残基またはR残基であり;
X22は、S残基またはT残基であり;
X23は、A残基またはD残基であり、かつ
該抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する、
抗原結合タンパク質。 - さらに、以下:
a.以下:
i.A1〜A27の軽鎖CDR1配列から3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR1配列と;
ii.RSSQSLX1YSDGX2TYLN(配列番号246)と;
iii.RASQX4X5SSWLA(配列番号249)と;
からなる群より選択される軽鎖CDR1配列、
b.以下:
i.A1〜A27のCDR2配列から2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる軽鎖CDR2配列と;
ii.KVSX3WDS(配列番号247)と;
iii.X6X7SSLQS(配列番号250)と;
iv.QDX9KRPS(配列番号252)と;
からなる群より選択される軽鎖CDR2配列、
c.以下:
i.A1〜A27のCDR1配列から2アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR1配列と;
ii.X10YGMH(配列番号253)と;
iii.X15X16YMX17(配列番号257)と;
からなる群より選択される重鎖CDR1配列、ならびに
d.以下:
i.A1〜A27のCDR2配列から3アミノ酸以下の付加、置換および/または欠失だけ異なる重鎖CDR2配列と;
ii.VIWX11DGSNKYYADSVKG(配列番号254)と;
iii.VISYDGSX14KYYADSVKG(配列番号256)と;
iv.WINPNSGGTNX18X19X20KFQG(配列番号258)と;
からなる群より選択される重鎖CDR2配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列をさらに含む、請求項1に記載の単離された抗原結合タンパク質であって、ここで、
X1は、V残基またはI残基であり;
X2は、N残基またはD残基であり;
X3は、Y残基またはN残基であり;
X4は、G残基またはS残基であり;
X5は、L残基またはI残基であり;
X6は、N残基またはT残基であり;
X7は、T残基またはA残基であり;
X9は、K残基またはN残基であり;
X10は、S残基またはN残基であり;
X11は、Y残基またはF残基であり;
X14は、Y残基またはN残基であり;
X15は、D残基またはG残基であり;
X16は、Y残基またはD残基であり;
X17は、Y残基またはH残基であり;
X18は、Y残基またはH残基であり;
X19は、V残基またはA残基であり;
X20は、Q残基またはR残基であり、かつ
該抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する、
抗原結合タンパク質。 - 以下:
a.以下:
i.A1〜A27から選択される軽鎖CDR1配列;
ii.A1〜A27から選択される軽鎖CDR2配列;
iii.A1〜A27から選択される軽鎖CDR3配列、
を含む軽鎖可変ドメイン、または
b.以下:
i.A1〜A27から選択される重鎖CDR1配列;
ii.A1〜A27から選択される重鎖CDR2配列;および
iii.A1〜A27から選択される重鎖CDR3配列、
を含む重鎖可変ドメイン、または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含む、請求項1に記載の単離された抗原結合タンパク質。 - 以下:
a.以下:
i.L1〜L27から選択される軽鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一な配列を有するアミノ酸;
ii.L1〜L27の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.L1〜L27の軽鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補鎖に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン配列、
b.以下:
i.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列に少なくとも80%同一であるアミノ酸の
配列;
ii.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列に少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列;
iii.H1〜H27の重鎖可変ドメイン配列からなるポリヌクレオチドの相補鎖に中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、
からなる群より選択される重鎖可変ドメイン配列、または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含む、請求項1に記載の単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は特異的にTSLPに結合する、抗原結合タンパク質。 - 以下:
a.L1〜L27からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン配列
b.H1〜H27からなる群より選択される重鎖可変ドメイン配列、または
c.(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン
のいずれかを含む、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、特異的にTSLPに結合する、抗原結合タンパク質。 - L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13.1H13、L13.2H13、L14.1H14、L14.2H14、L15.1H15、L15.2H15、L16.1H16、L16.2H16、L17H17、L18.1H18、L18.2H18、L19.1H19、L19.2H19、L20.1H20、L20.2H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26およびL27H27からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン配列および重鎖可変ドメイン配列を含む、請求項5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、A2、A3、A4およびA5からなる抗体の群より選択される参照抗体と実質的に同一のKdでTSLPに結合する、請求項1または5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、初代細胞OPGアッセイにしたがって、A2、A3、A4およびA5からなる抗体の群より選択される参照抗体と同一なIC50で、TSLP活性を阻害する、請求項1または5に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、単鎖抗体、単量体抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Fab断片、F(fa’)x断片、ドメイン抗体、IgD抗体、IgE抗体、およびIgM抗体、およびIgG1抗体、およびIgG2抗体、およびIgG3抗体、およびIgG4抗体、およびH鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するヒンジ領域内の少なくとも1つの変異を有するIgG4抗体からなる群より選択される、請求項1に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質がヒト抗体である、請求項1に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 請求項9または10に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
- 請求項5に記載の抗原結合因子の軽鎖可変ドメイン、重鎖可変ドメインまたはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
- 前記配列がL1〜L27、H1〜H27またはその両方から選択される、請求項12に記載の単離された核酸。
- 請求項12に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項14に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項10に記載の抗体を産生することができるハイブリドーマ。
- 請求項11に記載の抗体を生成する方法であって、該方法は、請求項15に記載の宿主細胞を、該細胞が該抗体を発現することを可能にする条件下で、インキュベートする工程を包含する、方法。
- TSLP関連炎症状態の処置を必要とする被験体において、TSLP関連炎症状態を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項11に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記炎症状態が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- TSLP関連線維症障害の処置を必要とする被験体において、TSLP関連線維症障害を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の請求項11に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記線維症障害が、強皮症、間質性肺疾患、特発性肺線維症、慢性B型肝炎もしくは慢性C型肝炎から生じる線維症、放射線誘発性線維症および創傷治癒から生じる線維症からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
- A1〜A27からなる群より選択される抗体と、TSLPへの結合について交差競合する、単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K67E、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも高い結合親和性を有する、請求項24に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも高い結合親和性を有する、請求項25に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K21E、T25R、S28R、
S64RおよびK73Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。 - 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項27に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項28に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K67E、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項27に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも高い結合親和性を有する、請求項31に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも高い結合親和性を有する、請求項32に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K10E、A14R、K21E、D22R、K73E、K75EおよびA76Rからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項34に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項35に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項34に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K12E、D22R、S40R、R122E、N124E、R125EおよびK129Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性
よりも低い結合親和性を有する、請求項38に記載の単離された抗原結合タンパク質。 - 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項39に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、S40R、S42R、H46R、R122EおよびK129Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項41に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項42に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、D2R、T4R、D7R、S42R、H46R、T49R、E50R、Q112R、R122E、R125EおよびK129Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項44に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項45に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性よりも高い親和性で、変異K101Eを含む変異したTSLPに結合する、請求項44に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、N5R、S17R、T18R、K21E、D22R、T25R、T33R、H46R、A63R、S64R、A66R、E68R、K73E、K75E、A76R、A92R、T93R、Q94RおよびA95Rからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項48に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項49に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項48に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、K21E、K21R、D22R、T25R、T33R、S64R、K73E、K75E、E111RおよびS114Rからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項52に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項53に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項52に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、E9R、K10E、K12E、A13R、S17R、S20R、K21E、K21R、K73E、K75E、N124EおよびR125Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項56に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項57に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K67E、K97E、K98E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項56に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 野生型の親和性で野生型TSLPを結合する、単離された抗原結合タンパク質であって、該抗原結合タンパク質は、野生型の親和性よりも低い親和性で、変異したTSLPの群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの群は、A14R、K21E、D22R、A63R、S64R、K67E、K73E、A76R、A92RおよびA95Rからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの任意の2つ以上のメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項60に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記変異したTSLPの群のうちの全てのメンバーに対して、野生型の親和性よりも低い結合親和性を有する、請求項61に記載の単離された抗原結合タンパク質。
- 前記抗原結合タンパク質が、野生型の親和性よりも高い親和性で、変異したTSLPの第2の群のうちのいずれかに結合し、該変異したTSLPの第2の群は、K97E、K98
E、R100E、K101EおよびK103Eからなる群より選択される変異を含む、変異したTSLPを含む、請求項60に記載の単離された抗原結合タンパク質。
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