JP2021101732A - 無細胞dnaの分析による腫瘍遺伝子コピー数を決定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年12月17日に出願された米国仮出願第62/269,051号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
本明細書において言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれていると特にかつ個々に示されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれている。
用語「遺伝的バリアント」は、本明細書において、被験体の核酸試料またはゲノムにおける変更、バリアントまたは多型を一般に指す。かかる変更、バリアントまたは多型は、被験体または他の個体の参照ゲノムであり得る参照ゲノムに関するものであり得る。一塩基多型(SNP)は、多型の一形態である。一部の例では、1個または複数の多型は、1個または複数の一塩基変異(SNV)、挿入、欠失、反復、小規模な挿入、小規模な欠失、小規模な反復、構造的バリアント接合部、可変長タンデム反復および/または隣接配列を含む。コピー数バリアント(CNV)、トランスバージョンおよび他の再編成も、遺伝的変異の形態である。ゲノム変更(alternation)は、塩基変化、挿入、欠失、反復、コピー数変異またはトランスバージョンであり得る。
被験体の無細胞体液のDNA分子から配列決定リードを得るステップは、無細胞体液を得るステップを含むことができる。例示的な無細胞体液は、血清、血漿、血液、唾液、尿、滑液、全血、リンパ液、腹水、間質液もしくは細胞外液、歯肉溝滲出液(gingival crevicular fluid)、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、精液、汗、尿を含む細胞間の空間における流体、または他のいずれかの体液であるまたはこれに由来し得る。無細胞体液は、血漿、尿または脳脊髄液からなる群より選択され得る。無細胞体液は、血漿であり得る。無細胞体液は、尿であり得る。無細胞体液は、脳脊髄液であり得る。
グアニン−シトシン含量は、グアニンまたはシトシンのいずれかである、DNA分子の窒素含有塩基のパーセンテージである。遺伝子座のGC含量に関連する定量的尺度は、遺伝子座全体のGC含量であり得る。遺伝子座のGC含量に関連する定量的尺度は、遺伝子のエクソン領域のGC含量であり得る。遺伝子座のGC含量に関連する定量的尺度は、遺伝子座にマッピングするリードによって被覆される領域のGC含量であり得る。GC含量に関連する定量的尺度は、遺伝子座に対応する配列捕捉プローブのGC含量であり得る。遺伝子座のGC含量に関連する定量的尺度は、遺伝子座に対応する配列捕捉プローブのGC含量の中心傾向に関連する尺度であり得る。中心傾向に関連する尺度は、平均、中央値またはモード等、中心傾向のいずれかの尺度であり得る。中心傾向に関連する尺度は、中央値であり得る。所与の領域のGC含量は、該領域にわたるグアノシンおよびシトシン塩基の数を塩基の総数で割ることにより測定することができる。
配列決定リードカバレッジに関連する定量的尺度は、遺伝子座に対応するDNA分子に由来するリードの数を示す尺度である(例えば、参照ゲノム由来の特定の位置、塩基、領域、遺伝子または染色体)。リードを遺伝子座に関連付けるために、リードは、参照にマッピングまたは整列することができる。マッピングまたは整列を遂行するためのソフトウェア(例えば、Bowtie、BWA、mrsFAST、BLAST、BLAT)は、配列決定リードを遺伝子座と関連付けることができる。マッピングプロセスにおいて、特定のパラメータを最適化することができる。マッピングプロセスの最適化の非限定例は、反復領域のマスク;マッピング品質(例えば、MAPQ)スコアカットオフの利用;アラインメントを生成するための異なるシード長の使用;およびゲノムの位置間の編集距離の限定を含むことができる。
一般に、本明細書に記載されている方法を使用して、核酸試料におけるバリアントコール(variant calling)(例えば、コピー数バリアントの検出)の特異性および感度を増加させることができる。例えば、本方法は、データ試料におけるノイズまたは歪みの量を減少させ、検出される偽陽性バリアントの数を低下させることができる。ノイズおよび/または歪みが減少するにつれて、特異性および感度が増加する。ノイズは、シグナルへの望まれないランダムな付加であると考えることができる。歪みは、シグナルまたはシグナルの一部の大きさの変更であると考えることができる。
参照試料を使用して遺伝子座のバイアスを決定および除去する方法が、本明細書に開示されている。一部の事例では、参照試料は、がんを有しない被験体由来の無細胞DNA由来の配列決定リードである。一部の事例では、参照試料は、目的の遺伝子座にコピー数変異を実質的に欠くがん細胞を有する被験体由来の無細胞DNA由来の配列決定リードである。一部の事例では、参照試料は、がんを有する被験体由来の無細胞DNA由来の配列決定リードであり、この場合、コピー数変異を起こしたと疑われる領域が、分析から除外されている。一部の事例では、参照試料は、がんを有しない被験体由来の血漿試料である。一部の事例では、参照試料は、がんを有する被験体由来の血漿試料である。
推論されるコピー数の遺伝子レベル概要は、本明細書に開示されている通りに決定される、配列決定リードカバレッジの変換された定量的尺度に基づき決定することができる。コピー数は、高変動遺伝子座を破棄することにより上述の操作において選択されたベースラインと比べて推論することができる。例えば、残っている遺伝子座が、試料において二倍体であると推論される場合、配列決定カバレッジに関連する変換された定量的尺度が、ベースラインとは異なる遺伝子座は、腫瘍細胞においてコピー数変更を起こしたと推論される。一部の実例では、遺伝子レベルz−スコアは、プローブシグナルの観察される遺伝子レベル中央値、ならびに遺伝子および全ゲノム正常二倍体プローブシグナル標準偏差における観察されるプローブレベル標準偏差推定値を使用して計算される推定標準偏差を使用して計算される。
配列決定リードにおけるバリアントのマイナーアレル頻度を使用して、本明細書に記載されているコピー数の遺伝子レベル概要におけるエラーを検出し、エラーを補正する方法が、本明細書に提供される。無細胞体液由来の核酸由来の配列決定リードの10%〜90%の間、20%〜80%の間、30%〜70%の間、40%〜60%の間またはほぼ50%で存在する配列バリアントは、被験体の生殖系列配列に存在するヘテロ接合性バリアントであり得る。一部の実例では、遺伝子座は、上に記載されている通り、増幅を起こしたと決定された。バリアントの量は、推論されるコピー数と比較されて、バリアント頻度が、推論されるコピー数と一致しないかどうかを決定する。一例では、ヘテロ接合性遺伝子座は、ベースラインコピー数の決定に使用された遺伝子座(例えば、高変動遺伝子座の除外後に残っている遺伝子座)において試験することができる。一部の事例では、試料における多数の遺伝子座が増幅されており、このベースラインは誤同定され得る。このような場合、ヘテロ接合性は、1:1比から逸脱することがあり、不正確なベースライン化が検出および補正される。第2の例では、遺伝子座は、配列決定リードカバレッジに関連する変換された定量的尺度に基づき三倍体コピー数で存在すると推論することができる。被験体の生殖系列ゲノムが、遺伝子座の第1のアレルを有する一方の染色体を有し、第2の染色体が、第2のアレルを有した場合、第1または第2のアレルは、がん細胞において重複した可能性がある。
理論に制約されないが、歴史的臨床データの探索および合成スパイクインモデルシステムが関与する標的化実験に基づき、ベイト−cfDNA相互作用の支配機構であると仮定されるラングミュア様飽和モデルが、本明細書に開示されている。したがって、干渉するアッセイ効果(例えば、ライゲーション効率、PCR増幅バイアス、配列決定アーティファクト等)の非存在下で、ベイトプルダウンプロセスは、次の通りに表すことができる。
本開示は、本開示の方法を実施するようにプログラムされたコンピュータ制御システムを提供する。図12は、本開示の方法を実施するようにプログラムされたまたは他の仕方で構成されたコンピュータシステム1201を示す。コンピュータシステム1201は、シングルコアもしくはマルチコアプロセッサ、または並列処理のための複数のプロセッサとなり得る、中央処理装置(CPU、本明細書において同様に「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」)1205を含む。コンピュータシステム1201は、メモリまたはメモリ位置1210(例えば、ランダムアクセスメモリ、リードオンリーメモリ、フラッシュメモリ)、電子記憶装置1215(例えば、ハードディスク)、1個または複数の他のシステムと通信するための通信インターフェース1220(例えば、ネットワークアダプタ)、ならびにキャッシュ、他のメモリ、データ記憶および/または電子ディスプレイアダプタ等の周辺機器1225も含む。メモリ1210、記憶装置1215、インターフェース1220および周辺機器1225は、マザーボード等、通信バス(実線)を介してCPU 1205と通信している。記憶装置1215は、データを記憶するためのデータ記憶装置(またはデータレポジトリ)であり得る。コンピュータシステム1201は、通信インターフェース1220を活用してコンピュータネットワーク(「ネットワーク」)1230に作動可能にカップリングされ得る。ネットワーク1230は、インターネット、インターネットおよび/もしくはエクストラネット、またはインターネットと通信したイントラネットおよび/もしくはエクストラネットであり得る。ネットワーク1230は、一部の事例では、遠隔通信および/またはデータネットワークである。ネットワーク1230は、ローカルエリアネットワークを含むことができる。ネットワーク1230は、クラウドコンピューティング等、分散型コンピューティングを可能にすることができる1個または複数のコンピュータサーバーを含むことができる。ネットワーク1230は、一部の事例では、コンピュータシステム1201を活用して、コンピュータシステム1201にカップリングされたデバイスが、クライアントまたはサーバーとして運転することを可能にし得るピアツーピア(peer−to−peer)ネットワークを実施することができる。
以前に生成されたコピー数変異スパイクインデータの試験は、生のリード計数およびUMC、ならびに根底にあるコピー数変化に対するプローブ/遺伝子レベルコピー数シグナル応答の両方における有意なプローブ間のシグナル変異を明らかにした。図2を参照されたい。図3は、試料におけるベイトの量に対する正規化カバレッジの非線形応答を実証する、3種の遺伝子(CCND1、CCND2およびERBB2)の推論的コピー数 対 理論的コピー数を例示する。これらの結果は、プルダウンにおけるベイト枯渇を示唆し、これは、特有の分子計数に相当に大きい差を有する同じ遺伝子内の隣接するプローブにおける次のベイトタイトレーション効果によって確認された(これにより、高い初期UMCを有するプローブに対するより速い特有の分子計数飽和を観察する)。
無細胞DNAを、がんを有する被験体から得、バーコード化配列決定ライブラリーを調製し、プローブセットによる配列捕捉によって癌遺伝子のパネルを濃縮し、バーコード化配列決定ライブラリーを配列決定する。配列決定リードを、参照ゲノムにマッピングし、そのバーコード配列およびマッピング位置に基づきファミリーへと折り畳む。プローブセット由来のプローブの中点に対応するゲノム座標毎に、該中点に及ぶリードファミリーの数を計数して、プローブ当たりのUMCを得る。中央値のプローブ当たりのUMCを遺伝子毎に決定する。「飽和平衡補正」を遂行するために、遺伝子をその中央値のプローブ当たりのGC含量によってグループ化する。中央値のプローブ当たりのUMCが、同様の中央値のプローブ当たりのGC含量を有する遺伝子と有意に異なる遺伝子を除去する。
本明細書に記載されている方法は、対照方法に対する本開示の方法において、ERBB2コピー数を測定することにより検証された。本開示の方法は、観察されるコピー数(CN) 対 理論的コピー数の線形応答を産生し、偽陽性CNV結果は、正常(健康)コホートで観察されない。図13を参照されたい。図13は、推論される遺伝子コピー数 対 理論的コピー数推定値を示し、黒塗りのドットは、ほぼ2の観察されるコピー数を表し(二倍体試料)、白抜きのドットは、検出される増幅事象を表し、太い水平破線は、平均遺伝子CNカットオフをマークする。図14も参照されたい。図14は、四角形によって対照データが表された、図13のデータを描写する。全CNVは、2.15コピーに下落する予想されるタイトレーション傾向に従った。さらに、本開示の方法は、変動の低下により、データにおける観察される「ノイズ」を減少させ、対照方法と比較してCNVが容易に識別されることを可能にした。図15の最も右側を参照されたい;三角形が本開示の方法を表す一方、Xは対照方法を表す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(a)被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸(DNA)分子の配列決定リードを得るステップと、
(b)前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ(「リードカバレッジ」)に関連する定量的尺度を含む第1のデータセットを生成するステップと、
(c)飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第1のデータセットを補正するステップと、
(d)前記第1のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
(e)前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含む、方法。
(項目2)
前記第1のデータセットが、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に、前記遺伝子座のグアニン−シトシン含量(「GC含量」)に関連する定量的尺度を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
(c)に先立ち、前記第1のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップを含み、除去するステップが、
(i)グアニン−シトシン含量に関連する前記定量的尺度および前記遺伝子座の配列決定リードカバレッジの前記定量的尺度に関連するモデルを適合させるステップと、
(ii)前記第1のデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも10%を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる前記遺伝子座の少なくとも10%を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記遺伝子座の少なくとも45%を除去するステップを含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
飽和平衡補正を遂行するステップが、
(i)ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセット由来の遺伝子座毎に、前記遺伝子座に由来する前記試料由来のDNA分子の鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する定量的尺度を決定し、
(ii)ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットにおける前記リードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットの前記GC含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットにおける各座位に由来するDNAの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより前記リードカバレッジのための第1の変換を決定し、
(iii)前記第1の変換を、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセット由来の各遺伝子座の前記リードカバレッジに適用して、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットの変換されたリードカバレッジの第1のセットを含む、飽和補正されたデータセットを提供する
ことにより、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットを前記飽和補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記第1の変換を決定するステップが、(i)ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットの前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度を決定するステップと、(ii)前記遺伝子座の前記GC含量、および前記遺伝子座に由来するDNAの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度に基づき、ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットの前記リードカバレッジの前記中心傾向に関連する尺度を適合させる関数を決定するステップと、(iii)ベースライン化遺伝子座の前記第1のデータセットの遺伝子座毎に、前記関数によって予測されるリードカバレッジおよび前記リードカバレッジの間の差を決定するステップであって、前記差が、前記変換されたリードカバレッジである、ステップとを含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記関数が、表面近似である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記表面近似が、二次元二次多項式である、項目7に記載の方法。
(項目9)
プローブ効率補正を遂行するステップが、
(i)前記飽和補正されたデータセットから、変換されたリードカバレッジの前記第1のセットに関して高変動遺伝子座である遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の第2のデータセットを提供し、
(ii)ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの前記プローブ効率に関連する変換されたリードカバレッジの前記第1のセットのための第2の変換を決定し、
(iii)前記第2の変換を用いて、ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第1のセットを変換し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの変換されたリードカバレッジの第2のセットを含む、プローブ効率補正されたデータセットを提供する
ことにより、前記飽和補正されたデータセットを前記プローブ効率補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目5に記載の方法。
(項目10)
前記第1のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップが、
(i)前記GC含量および前記飽和補正されたデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第1のセットに関連するモデルを適合させるステップと、
(ii)飽和補正されたデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも10%を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記遺伝子座の少なくとも45%を除去するステップを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記プローブ効率が、1種または複数の参照試料において前記飽和平衡補正を遂行することにより決定され、前記プローブ効率が、前記飽和平衡補正を遂行することにより得られる前記変換されたリードカバレッジである、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記1種または複数の参照試料が、がんを有しない被験体由来の無細胞体液試料である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記1種または複数の参照試料が、がんを有する被験体由来の無細胞体液試料であり、対応する遺伝子座が、コピー数変更を起こしていない、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記第2の変換を決定するステップが、(i)前記1種または複数の参照試料由来の前記遺伝子座について決定された前記プローブ効率を、ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセット由来のリードカバレッジの前記第1のセットに適合させるステップと、(ii)ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの各遺伝子座の前記変換されたリードカバレッジを、(i)の前記適合に基づき予測されるプローブ効率で割るステップとを含む、項目12に記載の方法。
(項目16)
(g)ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの前記変換されたリードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットの前記GC含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第2のデータセットにおける前記各座位に由来するDNAの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより、変換されたリードカバレッジの前記第2のセットのための第3の変換を決定するステップと、
(h)前記第3の変換を、変換されたリードカバレッジの前記第2のセットに適用して、変換された定量的リードカバレッジの第3のセットを含む、第4のデータセットを提供するステップと
をさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目17)
前記無細胞体液試料の前記DNAが、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な1種または複数のオリゴヌクレオチドプローブを使用して、遺伝子座の前記セットについて濃縮される、項目1に記載の方法。
(項目18)
遺伝子座の前記セット由来の各遺伝子座の前記GC含量が、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な前記1種または複数のオリゴヌクレオチドプローブのグアニン−シトシン含量の中心傾向に関連する尺度である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記遺伝子座の前記リードカバレッジが、前記1種または複数のオリゴヌクレオチドプローブに対応する前記遺伝子座の領域の前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度である、項目17に記載の方法。
(項目20)
飽和平衡補正を遂行する前記ステップおよびプローブ効率補正を遂行する前記ステップが、ラングミュアモデルを適合させるステップを含み、前記ラングミュアモデルが、プローブ効率(K)および飽和平衡定数(Isat)を含む、項目17に記載の方法。
(項目21)
KおよびIsatが、前記1種または複数のオリゴヌクレオチドプローブにおけるオリゴヌクレオチドプローブ毎に経験的に決定される、項目20に記載の方法。
(項目22)
飽和平衡補正を遂行するステップおよびプローブ補正を遂行するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを、前記遺伝子座が同一コピー数状態で存在することを仮定して前記ラングミュアモデルに適合させ、これにより、ベースラインリードカバレッジを提供するステップを含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記同一コピー数状態が、二倍体である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記ベースラインリードカバレッジが、前記プローブ効率および前記飽和平衡に依存する関数である、項目22に記載の方法。
(項目25)
コピー数状態を決定するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを前記ベースラインリードカバレッジと比較するステップを含む、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記無細胞体液が、血清、血漿、尿および脳脊髄液からなる群より選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記リードカバレッジが、前記配列決定リードを参照ゲノムにマッピングすることにより決定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記配列決定リードを得るステップが、アダプターを、前記被験体由来の前記無細胞体液由来の前記DNA分子にライゲーションするステップを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記DNA分子が、二重鎖DNA分子であり、各アダプターが、前記DNA分子の相補鎖を異なる形でタグ付けして、タグ付けされた鎖を提供するように、前記アダプターが、前記二重鎖DNA分子にライゲーションされる、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記遺伝子座に由来するDNAの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度を決定するステップが、配列決定リードを対になったリードおよび対にならないリードへと選別するステップを含み、(i)各対になったリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第1のタグ付けされた鎖および第2の異なる形でタグ付けされた相補鎖から生成される配列リードに対応し、(ii)各対にならないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第2の異なる形でタグ付けされた相補鎖を有しない第1のタグ付けされた鎖を表す、項目29に記載の方法。
(項目31)
1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、(i)前記対になったリードおよび(ii)前記対にならないリードの定量的尺度を決定して、各座位にマッピングする対になったリードおよび対にならないリードに関連する前記定量的尺度に基づき、前記1種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、前記試料における総二本鎖DNA分子に関連する定量的尺度を決定するステップをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記アダプターが、バーコード配列を含む、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記リードカバレッジを決定するステップが、前記参照ゲノムへの前記配列決定リードの前記マッピングの位置および前記バーコード配列に基づき、前記配列決定リードを折り畳むステップを含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記遺伝子座が、1種または複数の癌遺伝子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記被験体の生殖系列ゲノムがヘテロ接合性である前記ベースライン化遺伝子座内におけるバリアントの相対量を決定することにより、前記ベースライン化遺伝子座の少なくともサブセットが、前記被験体の前記腫瘍細胞においてコピー数変更を起こしたことを決定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記バリアントの前記相対量が、ほぼ等しいわけではない、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記バリアントの前記相対量がほぼ等しいわけではない前記ベースライン化遺伝子座が、前記ベースライン化遺伝子座から除去され、これにより、アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座を提供する、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座が、先行する項目のいずれか一項に記載の方法において前記ベースライン化座位として使用される、項目37に記載の方法。
(項目39)
(a)メモリに、被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸(DNA)分子の配列決定リードを受け取るステップと、
(b)コンピュータプロセッサを用いてコードを実行して、次のステップ:
(i)前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ(「リードカバレッジ」)に関連する定量的尺度を含む第1のデータセットを生成するステップと、
(ii)飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第1のデータセットを補正するステップと、
(iii)前記第1のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
(iv)前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を遂行するステップと
を含む、方法。
(項目40)
(a)ネットワークと、
(b)前記ネットワークに接続された、核酸配列データを記憶するように構成されたコンピュータメモリを含むデータベースと、
(c)前記ネットワークに接続された、コンピュータメモリおよび1個または複数のコンピュータプロセッサを含むバイオインフォマティクスコンピュータと
を含むシステムであって、
前記コンピュータが、前記1個または複数のコンピュータプロセッサによって実行されると、前記データベースに記憶された前記核酸配列データをコピーし、前記コピーされたデータを前記バイオインフォマティクスコンピュータにおけるメモリに書き出し、以下:
(i)前記核酸配列データから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ(「リードカバレッジ」)に関連する定量的尺度を含む第1のデータセットを生成するステップと、
(ii)飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第1のデータセットを補正するステップと、
(iii)前記第1のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
(iv)前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含むステップを遂行する、機械実行可能なコードをさらに含む、システム。
(項目41)
前記データベースが、核酸シーケンサーに接続されている、項目40に記載のシステム。
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- 明細書に記載の発明。
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