JP7242644B2 - 体細胞および生殖細胞系統バリアントを鑑別するための方法およびシステム - Google Patents
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Description
本願は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、2017年9月20日に出願された米国仮出願第62/561,048号の利益を主張する。
癌ゲノム科学の重要な側面は、患者の適切な処置のために、遺伝子改変の起源を精密に識別することである。最近の研究では、進行性癌の患者の2%を上回る者において、未確認の生殖細胞系統改変が、標的化可能体細胞改変に関する次世代シーケンシング(NGS)の間に付随的に見出されたことが発見された。しかしながら、組織ベースのNGSは、正常組織との比較を伴わずに、生殖細胞系統突然変異体と体細胞突然変異体を正確に区別することが不可能であり得る。血漿中では、体細胞バリアントは、典型的には、生殖細胞系統バリアントより1~2桁低い大きさであり得る、突然変異対立遺伝子割合(MAF)で生じ、故に、液体生検は、生殖細胞系統/体細胞起源を正確に割り当てることができる。しかしながら、コピー数多型(CNV)またはヘテロ接合性の消失(LOH)からの対立遺伝子不均衡等のある要因は、生殖細胞系統MAFを生殖細胞系統MAFに関する予期される範囲から歪ませ得る。したがって、バリアントの起源を判定する際、これらの要因を考慮し得る、方法の必要性が存在する。
本開示は、無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)等の核酸分子のサンプル中の体細胞および生殖細胞系統バリアントを鑑別するための方法およびシステムを提供する。そのような方法は、共通一塩基多型(SNP)を使用して、局所生殖細胞系統対立遺伝子カウント挙動をモデル化し得、観察される生殖細胞系統MAFからのMAF逸脱に基づいて、体細胞バリアントを区別し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
核酸バリアントの体細胞または生殖細胞系統起源を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)分子のサンプルから識別する方法であって、
(a)前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値を前記cfDNAサンプルから判定するステップであって、前記複数の定量測定値は、前記核酸バリアントに関する総対立遺伝子カウントおよびマイナー対立遺伝子カウントを含む、ステップと、
(b)前記核酸バリアントの関連付けられた変数を前記cfDNA分子のサンプルから識別するステップと、
(c)前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値を判定するステップと、(d)前記核酸バリアントのあるゲノム遺伝子座において予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデルを生成するステップと、
(e)少なくとも部分的に、前記予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデル、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値、および前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を生成するステップと、
(f)前記核酸バリアントを、(i)前記核酸バリアントに関するp値が所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記核酸バリアントに関するp値が前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法。
(項目2)
前記cfDNA分子のサンプルを対象から取得するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記cfDNAサンプルから生成されたシーケンシング情報を受信するステップをさらに含み、前記シーケンシング情報は、前記核酸バリアントおよび前記核酸バリアントの関連付けられた変数を含む、cfDNAシーケンシングリードを含み、関連付けられた変数は、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)を含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
シーケンシング情報を生成するために、核酸を前記cfDNAサンプルからシーケンシングするステップをさらに含み、前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値および前記関連付けられた変数に関する定量値は、前記シーケンシング情報から判定される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値を判定するステップと、前記核酸バリアントの関連付けられた変数を識別するステップと、前記関連付けられた変数に関する定量値を前記cfDNA分子のサンプルから生成されたシーケンシング情報から判定するステップとをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記cfDNA分子のサンプルの核酸に関する予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントのベータ二項モデルを使用して、前記所定の閾値を生成するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記複数の核酸バリアントの体細胞または生殖細胞系統起源を前記cfDNA分子のサンプル内の複数のゲノム遺伝子座から分類するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも2個のhet SNPを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、前記核酸バリアントを含むゲノム遺伝子座に連鎖するゲノム遺伝子座を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する1つまたはそれを上回る突然変異対立遺伝子カウントの平均値および/または分散値を判定するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する平均定量値を判定するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、ヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)、GC含量測定値、プローブ特有のバイアス測定値、断片長値、シーケンシング統計測定値、コピー数切断点、および対象に関する臨床データのうちの1つまたはそれを上回るものを含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数の平均値および/または分散値を判定するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記核酸バリアントに関する局所生殖細胞系統折畳突然変異対立遺伝子割合(MAF)、μbinを判定するステップをさらに含み、binは、前記核酸バリアントを含む、遺伝子または別の規定されたゲノム領域であって、折畳MAFは、min(MAF,1-MAF)である、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記規定されたゲノム領域は、前記核酸バリアントの約10 1 、10 2 、10 3 、10 4 、10 5 、10 6 、10 7 、10 8 、10 9 、または10 10 個の塩基対内の領域である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.001を上回る集団対立遺伝子頻度(AF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも1個の非発癌性一塩基多型(SNP)を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.9未満の突然変異対立遺伝子割合(MAF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記関連付けられた変数は、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(SNP)を含み、前記方法はさらに、以下を使用して、ベータ二項分布パラメータを推定するステップを含み、
(x,y)~ベータ二項(μ bin ,ρ)
式中、
y=前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
x=min(前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
μ bin =あるビン内のヘテロ接合型SNPの平均値突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、前記ビンは、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、ρ=分散パラメータの推定値である、
前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目21)
以下を使用して、前記核酸バリアントに関する両側p値を計算するステップをさらに含み、
p値=2*min(Pr bb (x’>A|μ bin ,ρ,B),Pr bb (x’<A|μ bin ,ρ,B))
式中、
Pr bb =ベータ二項の確率であって、
x’=前記ベータ二項を伴って分散される無作為変数であって、
A=前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、
B=前記核酸バリアントの総分子カウントである、
項目20に記載の方法。
(項目22)
ρは、過去のサンプルセットからのρ値の少なくとも1つのセットの中央値を含む、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記中央値ρパラメータを核酸バリアントのGC含量の関数と置換するステップをさらに含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
μ bin の最大尤度推定値を判定するステップをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目25)
μ bin の平均値推定値を判定するステップをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目26)
ρの最大尤度推定値を判定するステップをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目27)
ρの分散推定値を判定するステップをさらに含む、項目20に記載の方法。
(項目28)
前記p値に関する上界および下界を計算するステップをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目29)
少なくとも1つの電子プロセッサによって実行される場合に、
(a)核酸バリアントに関する複数の定量測定値を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)サンプルから生成されたシークエンシング情報から判定するステップであって、前記複数の定量測定値は、前記核酸バリアントに関する総対立遺伝子カウントおよびマイナー対立遺伝子カウントを含む、ステップと、
(b)前記核酸バリアントの関連付けられた変数を前記シークエンシング情報から識別するステップと、
(c)前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値を判定するステップと、(d)前記核酸バリアントのあるゲノム遺伝子座において予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデルを生成するステップと、
(e)少なくとも部分的に、前記予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデル、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値、および前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を生成するステップと、
(f)前記核酸バリアントを、(i)前記核酸バリアントに関するp値が所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記核酸バリアントに関するp値が前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法を実施する、コンピュータ実行可能命令を含む非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目30)
前記所定の閾値は、前記cfDNAサンプルの核酸に関する予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントのベータ二項モデルを使用して生成される、項目29に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目31)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)を含む、項目29-30のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目32)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも2個のhet SNPを含む、項目31に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目33)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、前記核酸バリアントを含むゲノム遺伝子座に連鎖するゲノム遺伝子座を含む、項目29-32のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目34)
1つまたはそれを上回る突然変異対立遺伝子カウントの平均値および/または分散値が、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関して判定される、項目29-33のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目35)
前記複数の定量測定値のうちの少なくとも1つは、前記核酸バリアントを含む、前記cfDNAサンプルの核酸分子の数を含む、項目29-34のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目36)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、ヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)、GC含量測定値、プローブ特有のバイアス測定値、断片長値、シーケンシング統計測定値、コピー数切断点、および対象に関する臨床データのうちの1つまたはそれを上回るものを含む、項目29~35のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目37)
局所生殖細胞系統折畳突然変異対立遺伝子割合(MAF)、μbinが、前記核酸バリアントに関して判定され、binは、前記核酸バリアントを含む、遺伝子または別の規定されたゲノム領域であって、折畳MAFは、min(MAF,1-MAF)である、項目29~36のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目38)
前記規定されたゲノム領域は、前記核酸バリアントの約10 1 、10 2 、10 3 、10 4 、10 5 、10 6 、10 7 、10 8 、10 9 、または10 10 個の塩基対内の領域である、項目37に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目39)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.001を上回る集団対立遺伝子頻度(AF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、項目29~38のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目40)
前記関連付けられた変数は、少なくとも1個の非発癌性一塩基多型(SNP)を含む、項目29~39のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目41)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.9未満の突然変異対立遺伝子割合(MAF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、項目29~40のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目42)
前記関連付けられた変数は、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(SNP)を含み、ベータ二項分布パラメータが、以下を使用して推定される、
(x,y)~ベータ二項(μ bin ,ρ)
式中、
y=前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPに1つのエントリを伴い、
x=min(前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
μ bin =あるビン内のヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、前記ビンは、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、
ρ=分散パラメータの推定値である、
項目29~41のいずれか一項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目43)
前記p値に関する上界および下界が、計算される、項目29~42のいずれか1項に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目44)
前記核酸バリアントに関する両側p値が、以下を使用して計算される、
p値=2*min(Pr bb (x’>x|μ bin ,ρ,B),Pr bb (x’<x|μ bin ,ρ,B))
式中、
Pr bb =ベータ二項の確率であって、
x’=前記ベータ二項を伴って分散される無作為変数であって、
A=前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、
B=前記核酸バリアントの総分子カウントである、
項目43に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
(項目45)
少なくとも1つの電子プロセッサによって実行される場合に、
(a)核酸バリアントに関する複数の定量測定値を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)サンプルから生成されたシークエンシング情報から判定するステップであって、前記複数の定量測定値は、前記核酸バリアントに関する総対立遺伝子カウントおよびマイナー対立遺伝子カウントを含む、ステップと、
(b)前記核酸バリアントの関連付けられた変数を前記シークエンシング情報から識別するステップと、
(c)前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値を判定するステップと、(d)前記核酸バリアントのあるゲノム遺伝子座において予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデルを生成するステップと、
(e)少なくとも部分的に、前記予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデル、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値、および前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を生成するステップと、
(f)前記核酸バリアントを、(i)前記核酸バリアントに関するp値が所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記核酸バリアントに関するp値が前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法を実行する、コンピュータ実行可能命令を含む非一過性コンピュータ可読媒体を備えるか、またはこれにアクセス可能なコントローラを備えるシステム。
(項目46)
前記コントローラに動作可能に接続される、核酸シーケンシング装置を備え、前記核酸シーケンシング装置は、前記cfDNAサンプルの核酸からのシーケンシング情報を提供するように構成される、項目45に記載のシステム。
(項目47)
前記コントローラに動作可能に接続される、サンプル調製構成要素を備え、前記サンプル調製構成要素は、核酸シーケンシング装置によってシーケンシングされるべき前記cfDNAサンプルの核酸を調製するように構成される、項目45または46に記載のシステム。
(項目48)
前記コントローラに動作可能に接続される、核酸増幅構成要素を備え、前記核酸増幅構成要素は、前記cfDNAサンプルの核酸を増幅させるように構成される、項目45~47のいずれか1項に記載のシステム。
(項目49)
前記コントローラに動作可能に接続される、材料輸送構成要素を備え、前記材料輸送構成要素は、1つまたはそれを上回る材料を核酸シーケンシング装置とサンプル調製構成要素との間で輸送させるように構成される、項目45~48のいずれか1項に記載のシステム。
(項目50)
前記所定の閾値は、前記cfDNAサンプルの核酸に関する予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントのベータ二項モデルを使用して生成される、項目45~49のいずれか1項に記載のシステム。
(項目51)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも1個のヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)を含む、項目45-50のいずれか1項に記載のシステム。
(項目52)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも2個のhet SNPを含む、項目51に記載のシステム。
(項目53)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、前記核酸バリアントを含むゲノム遺伝子座に連鎖するゲノム遺伝子座を含む、項目45~52のいずれか1項に記載のシステム。
(項目54)
1つまたはそれを上回る突然変異対立遺伝子カウントの平均値および/または分散値が、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関して判定される、項目45~53のいずれか1項に記載のシステム。
(項目55)
前記p値は、前記核酸バリアントを分類するために使用される、項目45~54のいずれか1項に記載のシステム。
(項目56)
前記複数の定量測定値のうちの少なくとも1つは、前記核酸バリアントを含む、前記cfDNAサンプルの核酸分子の数を含む、項目45~55のいずれか1項に記載のシステム。
(項目57)
前記関連付けられた変数は、ヘテロ接合型一塩基多型(het SNP)、GC含量測定値、プローブ特有のバイアス測定値、断片長値、シーケンシング統計測定値、コピー数切断点、および対象に関する臨床データのうちの1つまたはそれを上回るものを含む、項目45~56のいずれか1項に記載のシステム。
(項目58)
局所生殖細胞系統折畳突然変異対立遺伝子割合(MAF)、μbinが、前記核酸バリアントに関して判定され、binは、前記核酸バリアントを含む、遺伝子または別の規定されたゲノム領域であって、折畳MAFは、min(MAF,1-MAF)である、項目45~57のいずれか1項に記載のシステム。
(項目59)
前記規定されたゲノム領域は、前記核酸バリアントの約10 1 、10 2 、10 3 、10 4 、10 5 、10 6 、10 7 、10 8 、10 9 、または10 10 個の塩基対内の領域である、項目45~58のいずれか1項に記載のシステム。
(項目60)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.001を上回る集団対立遺伝子頻度(AF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、項目45~59のいずれか1項に記載のシステム。
(項目61)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、少なくとも1個の非発癌性一塩基多型(SNP)を含む、項目45~60のいずれか1項に記載のシステム。
(項目62)
前記核酸バリアントの関連付けられた変数は、約0.9未満の突然変異対立遺伝子割合(MAF)を含む、少なくとも1個の一塩基多型(SNP)を含む、項目45~61のいずれか1項に記載のシステム。
(項目63)
前記関連付けられた変数は、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個のヘテロ接合型SNPを含み、ベータ二項分布パラメータが、以下を使用して推定され、
(x,y)~ベータ二項(μ bin ,ρ)
式中、
y=前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
x=min(前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
μ bin =あるビン内の前記ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、前記ビンは、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、
ρ=分散パラメータの推定値である、
項目45~62のいずれか一項に記載のシステム。
(項目64)
前記核酸バリアントに関する両側p値が、以下を使用して計算される、
p値=2*min(Pr bb (x’>A|μ bin ,ρ,B),Pr bb (x’<A|μ bin ,ρ,B))
式中、
Pr bb =ベータ二項の確率であって、
x’=前記ベータ二項を伴って分散される無作為変数であって、
A=前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、
B=前記核酸バリアントの総分子カウントである、
項目63に記載のシステム。
(項目65)
前記p値に関する上界および下界が、計算される、項目45~64のいずれか1項に記載のシステム。
(項目66)
核酸バリアントの体細胞または生殖細胞系統起源を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)分子のサンプルから識別する方法であって、
(a)前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウント(A)および総分子カウント(B)を前記cfDNA分子のサンプルから判定するステップと、
(b)前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型一塩基多型(SNP)を識別するステップと、
(c)前記少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウント(y)および突然変異対立遺伝子カウントを判定するステップと、
(d)
(i)μ bin およびρの推定値をベータ二項分布から判定するステップであって、
(x,y)~ベータ二項(μ bin ,ρ)
式中、
y=前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
x=min(前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
μ bin =あるビン内の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、前記ビンは、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、
ρ=分散パラメータの推定値である、
ステップと、
(ii)両側p値を下記の方程式から計算するステップであって、
p値=2*min(Pr bb (x’>A|μ bin ,ρ,B),Pr bb (x’<A|μ bin ,ρ,B))
式中、
Pr bb =ベータ二項の確率であって、
x’=前記ベータ二項分布を伴って分散される無作為変数であって、
A=前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、
B=前記核酸バリアントの総分子カウントである、
ステップと、
によって、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を計算するステップと、
(e)前記核酸バリアントを、(i)前記p値が、所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記p値が、前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法。
(項目67)
ρは、過去のサンプルセットからのρ値の少なくとも1つのセットの中央値を含む、項目66に記載の方法。
(項目68)
μ bin の最大尤度推定値を判定するステップを含む、項目66または67に記載の方法。
(項目69)
μ bin の平均値推定値を判定するステップを含む、項目66~68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
ρの最大尤度推定値を判定するステップを含む、項目66~69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
ρの分散推定値を判定するステップを含む、項目66~70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
通信ネットワーク上で、無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)サンプルの核酸から生成されたシークエンシング情報を得る通信インターフェース、および
前記通信インターフェースと通信するコンピュータであって、前記コンピュータは、少なくとも1つのコンピュータプロセッサおよび機械実行可能コードを含む非一過性コンピュータ可読媒体を備える、コンピュータ
を備えるシステムであって、
前記機械実行可能コードは、少なくとも1つのコンピュータプロセッサによって実行されると、
(a)核酸バリアントに関する複数の定量測定値を前記シークエンシング情報から判定するステップであって、前記複数の定量測定値は、前記核酸バリアントに関する総対立遺伝子カウントおよびマイナー対立遺伝子カウントを含む、ステップと、
(b)前記核酸バリアントの関連付けられた変数を前記シークエンシング情報から識別するステップと、
(c)前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値を判定するステップと、(d)前記核酸バリアントのあるゲノム遺伝子座において予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデルを生成するステップと、
(e)少なくとも部分的に、前記予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデル、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値、および前記核酸バリアントに関する複数の定量測定値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を生成するステップと、
(f)前記核酸バリアントを、(i)前記核酸バリアントに関するp値が所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記核酸バリアントに関するp値が前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法を実装する、システム。
(項目73)
前記シーケンシング情報は、核酸シーケンシング装置によって提供される、項目72に記載のシステム。
(項目74)
前記核酸シーケンシング装置は、前記核酸のパイロシーケンシング、単分子シーケンシング、ナノ細孔シーケンシング、半導体シーケンシング、合成によるシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング、またはハイブリダイゼーションによるシーケンシングを実施し、前記シーケンシング情報を生成する、項目73に記載のシステム。
(項目75)
前記核酸シーケンシング装置は、シーケンシングライブラリから導出されるクローン単分子アレイを使用して、前記シーケンシング情報を生成する、項目73に記載のシステム。
(項目76)
前記核酸シーケンシング装置は、シーケンシングライブラリをシーケンシングし、前記シーケンシング情報を生成するためのマイクロウェルのアレイを有する、チップを備える、項目73に記載のシステム。
(項目77)
前記非一過性コンピュータ可読媒体は、メモリ、ハードドライブ、またはコンピュータサーバのメモリもしくはハードドライブを備える、項目72~76のいずれか1項に記載のシステム。
(項目78)
前記通信ネットワークは、分散されるコンピューティングが可能な1つまたはそれを上回るコンピュータサーバを備える、項目72~76のいずれか1項に記載のシステム。
(項目79)
前記分散型コンピューティングは、クラウドコンピューティングである、項目78に記載のシステム。
(項目80)
前記コンピュータは、前記核酸シーケンシング装置から遠隔の場所に位置する、コンピュータサーバの一部である、項目72~79のいずれか1項に記載のシステム。
(項目81)
ネットワークを経由して前記コンピュータと通信する電子ディスプレイをさらに含み、前記電子ディスプレイは、(a)-(f)の少なくとも一部を実装することに応じた結果を表示するためのユーザインターフェースを含む、項目72~80のいずれか1項に記載のシステム。
(項目82)
前記ユーザインターフェースは、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)またはウェブベースのユーザインターフェースである、項目81に記載のシステム。
(項目83)
前記電子ディスプレイは、パーソナルコンピュータの部分である、項目81に記載のシステム。
(項目84)
前記電子ディスプレイは、インターネット対応コンピュータの部分である、項目81に記載のシステム。
(項目85)
前記インターネット対応コンピュータは、前記コンピュータから遠隔場所に位置する、項目84に記載のシステム。
(項目86)
前記非一過性コンピュータ可読媒体は、メモリ、ハードドライブ、またはコンピュータサーバのメモリもしくはハードドライブを備える、項目72~85のいずれか1項に記載のシステム。
(項目87)
前記通信ネットワークは、電気通信ネットワーク、インターネット、エクストラネット、またはイントラネットを含む、項目72~86のいずれか1項に記載のシステム。
(項目88)
前記方法はさらに、体細胞または生殖細胞系統起源のいずれかである、前記核酸バリアントの分類のインジケーションを提供する、電子および/または紙フォーマットにおける報告を生成するステップを含む、項目1または項目66に記載の方法。
(項目89)
対象における疾患を処置する方法であって、前記方法は、1つまたはそれを上回るカスタマイズされた療法を前記対象に投与し、それによって、前記対象における前記疾患を処置するステップを含み、前記カスタマイズされた療法は、
(a)核酸バリアントに関する1つまたはそれを上回る定量測定値を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)分子のサンプルから判定するステップであって、前記定量測定値は、前記核酸バリアントに関する総対立遺伝子カウントおよびマイナー対立遺伝子カウントを含む、ステップと、
(b)前記核酸バリアントの少なくとも1つの関連付けられた変数を前記cfDNA分子のサンプルから識別するステップと、
(c)前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値を判定するステップと、(d)前記核酸バリアントのゲノム遺伝子座における予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントに関する統計モデルを生成するステップと、
(e)予期される生殖細胞系統対立遺伝子カウントに関する統計モデル、前記核酸バリアントの関連付けられた変数に関する定量値、および前記核酸バリアントに関する前記定量測定値のうちの少なくとも1つに基づいて、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を生成するステップと、
(f)前記核酸バリアントを、(i)前記核酸バリアントのp値が、閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記核酸バリアントのp値が、前記閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
(g)前記分類された核酸バリアントと1つまたはそれを上回る療法で索引化された1つまたはそれを上回る比較器結果を比較するステップと、
(h)実質的合致が、前記分類された核酸バリアントと前記比較器結果との間に存在するとき、前記対象における疾患を処置するための1つまたはそれを上回るカスタマイズされた療法を識別するステップと、
によって識別されている、方法。
(項目90)
前記疾患は、癌である、項目89に記載の方法。
本開示がより容易に理解されるために、ある用語が、最初に、下記に定義される。以下の用語および他の用語に関する付加的定義は、明細書を通して記載され得る。下記に記載される用語の定義が、参照することによって組み込まれる出願または特許内の定義と矛盾する場合、本願に記載される定義が、用語の意味を理解するために使用されるべきである。
詳細な説明
I.概要
(x,y)~ベータ二項(μbin,ρ)
式中、y=生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、検討される生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、x=min(生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、検討される生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、μbin=あるビン内のヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、ビンは、核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、ρ=分散パラメータの推定値である。
p値=2*min(Prbb(x’>A|μbin,ρ,B),Prbb(x’<A|μbin,ρ,B))
式中、Prbb=ベータ二項の確率であって、x’=ベータ二項を伴って分散される無作為変数であって、A=核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、B=核酸バリアントの総分子カウントである。
(x,y)~ベータ二項(μbin,ρ)
式中、y=少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、x=min(少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、μbin=あるビン内の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、ビンは、核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、ρ=分散パラメータの推定値である、ステップと、(ii)両側p値を下記を使用して計算するステップであって、
p値=2*min(Prbb(x’>A|μbin,ρ,B),Prbb(x’<A|μbin,ρ,B))
式中、Prbb=ベータ二項の確率であって、x’=ベータ二項分布を伴って分散される無作為変数であって、B=核酸バリアントの総分子カウントであって、A=核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントである、ステップと、を含む、確率値(p値)を計算するステップと、(e)核酸バリアントを、(i)p値が、所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)p値が、所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、を含む、方法を提供する。
(x,y)~ベータ二項(μbin,ρ)
式中、y=少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、検討される生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、x=min(少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、検討される生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、μbin=あるビン内の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、ビンは、核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、ρ=分散パラメータの推定値である。動作210では、両側p値が、以下を使用して計算され得る。
p値=2*min(Prbb(x’>A|μbin,ρ,B),Prbb(x’<A|μbin,ρ,B))
式中、Prbb=ベータ二項の確率であって、x’=ベータ二項分布を伴って分散される無作為変数であって、B=核酸バリアントの総分子カウントであって、A=核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントである。
II.本方法の一般的特徴
A.サンプル
B.タグ付け
C.増幅
D.富化
E.シーケンシング
F.分析
III.コンピュータシステム
IV.用途
A.癌および他の疾患
B.療法および関連投与
ベータ二項モデル対閾値アプローチを使用して、EGFRT790M突然変異体が生殖細胞系統または体細胞起源であるかどうかを判定する
サンプルのセットが、Guardant Health, Inc.(Redwood City, CA)によって開発された血液ベースのDNAアッセイを使用して、処理および分析された。分析されたサンプルのうちの1つは、T790M突然変異体(一塩基バリアント)を染色体7上のゲノム位置55249071におけるEGFR遺伝子内に有していた。バリアントの突然変異対立遺伝子カウント(A)および総対立遺伝子カウント(B)が、バイオインフォマティクス分析を使用して、それぞれ、1,855および10,806であると推定された。バリアントの突然変異対立遺伝子割合(MAF)は、0.177(MAF=A/B)であると推定された。
Claims (15)
- 核酸バリアントの体細胞または生殖細胞系統起源を無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)分子のサンプルから識別するコンピュータ実装方法であって、
(a)前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウント(A)および総分子カウント(B)を前記cfDNA分子のサンプルから測定するステップと、
(b)前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域内の少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型一塩基多型(SNP)を識別するステップと、
(c)前記少なくとも1個の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウント(y)および突然変異対立遺伝子カウントを測定するステップと、
(d)
(i)μbinおよびρの推定値をベータ二項分布から判定するステップであって、
(x,y)~ベータ二項(μbin,ρ)
式中、
y=前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの総分子カウントのベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
x=min(前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント、y-前記生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウント)のベクトルであって、(b)において識別された生殖細胞系統ヘテロ接合型SNP毎に1つのエントリを伴い、
μbin=あるビン内の生殖細胞系統ヘテロ接合型SNPの突然変異対立遺伝子カウントの推定値であって、前記ビンは、前記核酸バリアントに対して規定されたゲノム領域であって、
ρ=分散パラメータの推定値である、
ステップと、
(ii)両側p値を下記の方程式から計算するステップであって、
p値=2*min(Prbb(x’>A|μbin,ρ,B),Prbb(x’<A|μbin,ρ,B))
式中、
Prbb=ベータ二項の確率であって、
x’=前記ベータ二項分布を伴って分散される無作為変数であって、
A=前記核酸バリアントの突然変異対立遺伝子カウントであって、
B=前記核酸バリアントの総分子カウントである、
ステップと、
によって、前記核酸バリアントに関する確率値(p値)を計算するステップと、
(e)前記核酸バリアントを、(i)前記p値が、所定の閾値を下回るとき、体細胞起源である、または(ii)前記p値が、前記所定の閾値である、またはそれを上回るとき、生殖細胞系統起源であると分類するステップと、
を含む、方法。 - ρは、過去のサンプルセットからのρ値の少なくとも1つのセットの中央値を含む、請求項1に記載の方法。
- ρは、局所ゲノムコンテキストのGC含量の関数としてモデル化され、必要に応じて、前記関数は、過去のサンプルセットから推定される、請求項1に記載の方法。
- μbinの最大尤度推定値を判定するステップを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- μbinの平均値推定値を判定するステップを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- ρの最大尤度推定値を判定するステップを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- ρの分散推定値を判定するステップを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、前記サンプル中の核酸に関する予期される生殖細胞系統突然変異対立遺伝子カウントのベータ二項モデルを使用して、閾値を生成するステップを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、複数の核酸バリアントの各々についてステップ(a)~(c)を繰り返すことによって、前記複数の核酸バリアントの前記体細胞または生殖細胞系統起源を前記核酸サンプル中の複数のゲノム遺伝子座から分類するステップを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、シーケンス情報をシーケンシングによって対象由来の前記サンプル由来の前記cfDNA分子から取得するステップをさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- シーケンシングに先立ってシーケンスが濃縮される、請求項10に記載の方法。
- 前記cfDNA分子がサンプルインデックスおよび/または分子バーコードでタグ付けされる、請求項10または11に記載の方法。
- 異なるcfDNA分子が少なくとも1つのバーコードと組み合わせてその内因性シーケンス情報に基づいて区別され得るように、前記cfDNA分子が限定数のバーコードで非一意的にタグ付けされる、請求項12に記載の方法。
- 前記サンプルは、血漿または血清である、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法はさらに、体細胞または生殖細胞系統起源のいずれかである、前記核酸バリアントの分類のインジケーションを提供する、電子および/または紙フォーマットにおける報告を生成するステップを含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
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