JP2022110013A - 無細胞dnaについての体細胞起源または生殖系列起源の識別 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年5月16日出願の米国仮出願第62/507,127号の利益を主張するものである。
対象のゲノムと参照ゲノム(例えば、GRCh38.p4)の比較により、一般には、塩基の約0.01%に差異(遺伝子変異)が示される。生殖系列の遺伝子変異体は、通常の遺伝または生殖細胞突然変異によって伝達されるSNPであり得る。変異は、ホモ接合性形態またはヘテロ接合性形態で存在する。
本開示の単に例示的な実施形態が示され、説明されている以下の詳細な説明から本開示の追加的な態様および利点が当業者には容易に明らかになろう。理解される通り、本開示は、他の異なる実施形態でも可能であり、そのいくつかの詳細は全て本開示から逸脱することなく種々の明白な点で改変可能である。したがって、図および説明は、実際に例示的であり、限定的なものではないとみなされるべきである。
measure)を前記cfDNAシーケンシングリードに基づいて決定するステップと、前記AF値(AF measure)のそれぞれについて標準偏差(STDEV)を決定するステップと、STDEV閾値およびAF閾値を提供するステップと、前記AF値のそれぞれのSTDEVが前記STDEV閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、前記AF値のそれぞれが前記AF閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、STDEVが前記STDEV閾値を下回り、かつAF値が前記AF閾値を下回る各遺伝子座を、体細胞起源であると分類するステップとを含む方法を提供する。
本明細書において言及されている全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が本明細書に含有される本開示と矛盾する限りでは、本明細書は、あらゆるそのような矛盾する材料に取って代わり、かつ/またはそれに優先するものとする。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについての定量的対立遺伝子画分(AF)値を前記cfDNAシーケンシングリードに基づいて決定するステップと、
前記AF値のそれぞれについて標準偏差(STDEV)を決定するステップと、
STDEV閾値およびAF閾値を提供するステップと、
前記AF値のそれぞれのSTDEVが前記STDEV閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、
前記AF値のそれぞれが前記AF閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、
STDEVが前記STDEV閾値を下回り、かつAF値が前記AF閾値を下回る各遺伝子座を、体細胞起源であると分類するステップと
を含む方法。
(項目2)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて生殖系列起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについての定量的対立遺伝子画分(AF)値を前記cfDNAシーケンシングリードに基づいて決定するステップと、
前記AF値のそれぞれについて標準偏差(STDEV)を決定するステップと、
STDEV閾値およびAF閾値を提供するステップと、
前記AF値のそれぞれのSTDEVが前記STDEV閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、
前記AF値のそれぞれが前記AF閾値を上回るかまたは下回るかを決定するステップと、
STDEVが前記STDEV閾値を下回り、かつAF値が前記AF閾値を上回る各遺伝子座を、生殖系列起源であると分類するステップと
を含む方法。
(項目3)
ゲノム遺伝子座についてのAF値が前記STDEV閾値を下回ることにより、前記ゲノム遺伝子座に関して低いコピー数多型(CNV)が示される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
ゲノム遺伝子座についてのAF値が前記STDEV閾値を上回ることにより、関連するゲノム遺伝子座に関して高いコピー数多型(CNV)が示される、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記AF閾値が、経験的に決定される、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
がんを有する対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源であると識別するための方法であって、
がん治療薬を用いた処置前の第1の時点で前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードの第1のセットを含む、ステップと、
がん治療薬を用いた処置後の第2の時点で前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードの第2のセットを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについての定量的対立遺伝子画分(AF)値を、前記第1の時点の前記cfDNAシーケンシングリード、および前記第2の時点の前記cfDNAシーケンシングリードに基づいて決定するステップと、
前記第1の時点の前記AF値と前記第2の時点の前記AF値を比較するステップであって、前記がんが、前記がん治療薬に対して応答性である、ステップと、
ゲノム遺伝子座のAF値が前記第1の時点と前記第2の時点の間に低減する場合、前記ゲノム遺伝子座を体細胞起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目7)
がんを有する対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて生殖系列起源であると識別するための方法であって、
がん治療薬を用いた処置前の第1の時点で前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードの第1のセットを含む、ステップと、
がん治療薬を用いた処置後の第2の時点で前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードの第2のセットを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについての定量的対立遺伝子画分(AF)値を、前記第1の時点の前記cfDNAシーケンシングリード、および前記第2の時点の前記cfDNAシーケンシングリードに基づいて決定するステップと、
前記第1の時点の前記AF値と前記第2の時点の前記AF値を比較するステップであって、前記がんが、前記がん治療薬に対して応答性である、ステップと、
ゲノム遺伝子座からのAF値が前記第1の時点と前記第2の時点の間に低減しない場合、前記ゲノム遺伝子座を生殖系列起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目8)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源または生殖系列起源であると識別するための方法であって、
第1の時点で集められた前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、第1のcfDNAシーケンシングリードを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座からの配列情報を提供するステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれのビニングを実施するステップであって、前記ビニングが、前記複数のゲノム遺伝子座内の各ゲノム遺伝子座に最初の分類を割り当てることを含み、前記最初の分類が、
a)推定体細胞起源;
b)推定生殖系列起源;または
c)起源不確定
からなる群から選択され、
それにより、推定体細胞起源であるゲノム遺伝子座を含む第1のビン、推定生殖系列起源であるゲノム遺伝子座を含む第2のビン、および起源不確定であるゲノム遺伝子座を含む第3のビンを生成するステップと、
前記第1のビン、前記第2のビン、および前記第3のビン内の前記ゲノム領域のそれぞれについて、定量的対立遺伝子画分(AF)値が前記第1のcfDNAシーケンシングリードに基づき、それぞれ第1のAFセット、第2のAFセット、および第3のAFセットを生成するステップと、
前記第1のAFセットに基づく第1の度数分布および前記第2のAFセットに基づく第2の度数分布を生成するステップであって、前記第1の度数分布と前記第2の度数分布の間に重複が存在しない、ステップと、
AF閾値を前記第1および第2の度数分布に基づいて識別するステップであって、このAF閾値が、(i)前記第1のAFセットの中で最大の定量的AF値以上かつ(ii)前記第2のAFセットの中で最小の定量的AF値以下である、ステップと、
前記ゲノム遺伝子座の第3のビンのそれぞれに最終的な分類を割り当てるステップであって、この最終的な分類が、(A)前記ゲノム遺伝子座の定量的AF値が前記AF閾値以下の場合、推定体細胞起源であり、または(B)前記ゲノム領域の定量的AF値が前記AF閾値以上の場合、推定生殖系列起源である、ステップと
を含む方法。
(項目9)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源または生殖系列起源であると識別するための方法であって、
第1の時点で集められた前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、第1のcfDNAシーケンシングリードを含む、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座からの配列情報を提供するステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座における前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれのビニングを実施するステップであって、前記ビニングが、前記複数のゲノム遺伝子座内の各ゲノム遺伝子座に最初の分類を割り当てることを含み、前記最初の分類が、
a)推定体細胞起源;
b)推定生殖系列起源;または
c)起源不確定
からなる群から選択され、
それにより、推定体細胞起源であるゲノム遺伝子座を含む第1のビン、推定生殖系列起源であるゲノム遺伝子座を含む第2のビン、および起源不確定であるゲノム遺伝子座を含む第3のビンを生成するステップと、
前記第1のビン、前記第2のビン、および前記第3のビン内の前記ゲノム領域のそれぞれについて、定量的対立遺伝子画分(AF)値が前記第1のcfDNAシーケンシングリードに基づき、それぞれ第1のAFセット、第2のAFセット、および第3のAFセットを生成するステップと、
前記第1のAFセットに基づく第1の度数分布および前記第2のAFセットに基づく第2の度数分布を生成するステップであって、前記第1の度数分布と前記第2の度数分布の間に重複が存在する、ステップと、
第1のAF閾値を前記第1および第2の度数分布に基づいて識別するステップであって、この第1のAF閾値が、前記第1のAFセットの中で最大の定量的AF値である、ステップと、
第2のAF閾値を前記第1および第2の度数分布に基づいて識別するステップであって、この第2のAF閾値が、前記第2のAFセットの中で最小の定量的AF値である、ステップと、
前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれに最終的な分類を割り当てるステップであって、前記最終的な分類が、(A)前記ゲノム領域の定量的AF値が前記第1のAF閾値以下の場合、推定体細胞起源であり、(B)前記ゲノム領域の定量的AF値が前記第2のAF閾値以上の場合、推定生殖系列起源であり、または(C)前記ゲノム領域の定量的AF値が前記第1のAF閾値を超え、かつ前記第2のAF閾値未満の場合、不明確である、ステップと
を含む方法。
(項目10)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードのセットを含む、ステップと、
定量的対立遺伝子画分(AF)値の第1のセットを決定するステップであって、前記AF値の第1のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
AF値の第2のセットを提供するステップであって、前記AF値の第2のセットが、1つまたは複数の既知の体細胞変異体のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
前記AF値の第1のセット由来のゲノム遺伝子座からのAF値と前記AF値の第2のセット由来のAF値を比較するステップと、
ゲノム遺伝子座についての前記AF値の第1のセット由来の前記AF値と前記AF値の第2のセット由来の前記AF値の差異が10%またはそれ未満である場合、ゲノム遺伝子座を体細胞起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目11)
前記AF値の第2のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく第2の複数のゲノム遺伝子座のAF値を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記AF値の第2のセットが、複数の対照の対象由来のcfDNAからの複数のゲノム遺伝子座からのAF値を含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて生殖系列起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードのセットを含む、ステップと、
定量的対立遺伝子画分(AF)値の第1のセットを決定するステップであって、前記AF値の第1のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
AF値の第2のセットを提供するステップであって、前記AF値の第2のセットが、1つまたは複数の既知の体細胞変異体のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
前記AF値の第1のセット由来のゲノム遺伝子座のAF値と前記AF値の第2のセット由来のAF値を比較するステップと、
ゲノム遺伝子座についての前記AF値の第1のセット由来の前記AF値と前記AF値の第2のセット由来の前記AF値の差異が10%を超える場合、ゲノム遺伝子座を生殖系列起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目14)
前記AF値の第2のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく第2の複数のゲノム遺伝子座からのAF値を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記AF値の第2のセットが、複数の対照の対象由来のcfDNAからの複数のゲノム遺伝子座からのAF値を含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて生殖系列起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードのセットを含む、ステップと、
定量的対立遺伝子画分(AF)値の第1のセットを決定するステップであって、前記AF値の第1のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
AF値の第2のセットを提供するステップであって、前記AF値の第2のセットが、1つまたは複数の既知の生殖系列変異体のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
前記AF値の第1のセット由来のゲノム遺伝子座のAF値と前記AF値の第2のセット由来のAF値を比較するステップと、
ゲノム遺伝子座についての前記AF値の第1のセット由来の前記AF値と前記AF値の第2のセット由来の前記AF値の差異が10%またはそれ未満である場合、ゲノム遺伝子座を生殖系列起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目17)
前記AF値の第2のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく第2の複数のゲノム遺伝子座のAF値を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記AF値の第2のセットが、複数の対照の対象由来のcfDNAからの複数のゲノム遺伝子座からのAF値を含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
対象由来の無細胞DNA(cfDNA)における複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについて体細胞起源であると識別するための方法であって、
前記対象由来の前記cfDNAからのシーケンシング情報を受け取るステップであって、前記シーケンシング情報が、前記複数のゲノム遺伝子座由来のcfDNAシーケンシングリードのセットを含む、ステップと、
定量的対立遺伝子画分(AF)値の第1のセットを決定するステップであって、前記AF値の第1のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく前記複数のゲノム遺伝子座のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
AF値の第2のセットを提供するステップであって、前記AF値の第2のセットが、1つまたは複数の既知の生殖系列変異体のそれぞれについてのAF値を含む、ステップと、
前記AF値の第1のセット由来のゲノム遺伝子座のAF値と前記AF値の第2のセット由来のAF値を比較するステップと、
ゲノム遺伝子座についての前記AF値の第1のセット由来の前記AF値と前記AF値の第2のセット由来の前記AF値の差異が10%を超える場合、ゲノム遺伝子座を体細胞起源であると識別するステップと
を含む方法。
(項目20)
前記AF値の第2のセットが、前記cfDNAシーケンシングリードに基づく第2の複数のゲノム遺伝子座のAF値を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記AF値の第2のセットが、複数の対照の対象由来のcfDNAの複数のゲノム遺伝子座からのAF値を含む、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記ゲノム遺伝子座の1つまたは複数が、BRCA遺伝子座である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
a)cfDNA分子の配列リードのセットを提供するステップであって、前記配列リードが、参照ゲノムの選択されたゲノム領域(例えば、遺伝子、エクソン、イントロン、遺伝子の一部分(例えば、少なくとも100ヌクレオチド、少なくとも500ヌクレオチド、または少なくとも1000ヌクレオチド))にマッピングされる、ステップと、
b)前記ゲノム領域内の複数の遺伝子変異体(例えば、参照配列とは異なるヌクレオチド)を含むセットの対立遺伝子頻度を決定するステップであって、前記セットが、目的の変異体を含む、ステップと、
c)前記セット内の前記遺伝子変異体の前記対立遺伝子頻度の変動性値(例えば、標準偏差または分散)を決定するステップと、
d)変動性値閾値および対立遺伝子頻度閾値を提供するステップと、
e)前記変動性値が前記変動性閾値を下回るかどうかを決定するステップと、
f)前記変動性値が前記変動性閾値を下回る場合、
(i)前記目的の変異体の前記対立遺伝子頻度が前記対立遺伝子頻度閾値を上回る場合には前記目的の変異体が生殖系列起源を有するとコールし、
(ii)前記目的の変異体の前記対立遺伝子頻度が前記対立遺伝子頻度閾値を下回る場合には前記目的の変異体が体細胞起源を有するとコールするステップと
を含む、方法。
本明細書で使用される節の見出しは、単に組織化する目的のものであり、記載されている主題を多少なりとも限定するものとは解釈されない。
000年)を参照されたい。本明細書に関連して利用される命名法、および本明細書に記載の実験手順および技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。
ことができる。エラーにより、試料中に低レベルで存在するがんからのシグナルを不明瞭にし得るノイズが生じる。したがって、試料の腫瘍量が、およそシーケンシングシステムのエラー率、例えば、およそ0.1%~5%のレベルである場合、がんに起因する遺伝子変異体に対応するシグナルをノイズに起因するものと区別することが難しい可能性がある。
よび解析するためのWebリソースが提供されている。ポータルにより、がん組織および細胞株からの分子プロファイリングデータを、容易に理解可能な遺伝学的事象、エピジェネティック事象、遺伝子発現事象、およびプロテオミクス事象にまとめる。クエリインタフェースとカスタマイズされたデータ記憶の組合せにより、研究者が試料、遺伝子、および経路にわたって遺伝的変更を相互作用的に探究し、基礎をなすデータに利用可能な場合、これらを臨床転帰に関連付けることが可能になる。ポータルにより、多数のプラットフォームからの遺伝子レベルデータの図式的要約、ネットワーク可視化および解析、生存分析、患者中心のクエリ、およびソフトウェアプログラムアクセスがもたらされる。システムにより、管理者3が試験を徹底的に精査すべきかどうかの決定において変異体レベルのコールならびに試料レベルのコールがもたらされる。
Transplantation、Blood、Bone Marrow Transplantation、British Journal of Cancer、British Journal of Hematology、British Medical Journal、Cancer、Clinical Cancer Research、Drugs、European Journal of Cancer (以前はthe European Journal of Cancer and Clinical Oncology)、Gynecologic Oncology、International Journal of Radiation, Oncology, Biology, and Physics、The Journal of the American Medical Association、Journal of Clinical Oncology、Journal of the National Cancer Institute、Journal of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN)、Journal of Urology、Lancet、Lancet Oncology、Leukemia、The New England Journal of Medicine、およびRadiation Oncologyを
含めた、CMS Medicare Benefit Policy Manualに列挙されている雑誌において見いだされる査読された医学文献において公開されているものであってよい。
に関する科学的情報についての引用への1つまたは複数のリンクなどであってよい。
試験試料
単離および抽出
遺伝子解析
シーケンシングパネル
シーケンシングの深さ
タグ付け
DNAリガーゼ、および/または哺乳動物リガーゼであってよい。哺乳動物リガーゼは、DNAリガーゼI、DNAリガーゼIII、またはDNAリガーゼIVであってよい。リガーゼは、熱安定性リガーゼも含み得る。タグをポリヌクレオチドの平滑末端にライゲーションすることができる(平滑末端ライゲーション)。あるいは、タグをポリヌクレオチドの粘着末端にライゲーションすることができる(粘着末端ライゲーション)。種々の条件を最適化することによってライゲーションの効率を上昇させることができる。ライゲーションの反応時間を最適化することによってライゲーションの効率を上昇させることができる。例えば、ライゲーションの反応時間は、1時間未満、2時間未満、3時間未満、4時間未満、5時間未満、6時間未満、7時間未満、8時間未満、9時間未満、10時間未満、11時間未満、12時間未満、13時間未満、14時間未満、15時間未満、16時間未満、17時間未満、18時間未満、19時間未満、または20時間未満であり得る。特定の例では、ライゲーションの反応時間は、20時間未満である。反応におけるリガーゼ濃度を最適化することによってライゲーションの効率を上昇させることができる。例えば、リガーゼ濃度は、少なくとも10、50、100、150、200、250、300、400、500、または600単位/マイクロリットルであってよい。ライゲーションに適した酵素、酵素補助因子もしくは他の添加剤を添加するもしくはその濃度を変動させること、および/または酵素を有する溶液の温度を最適化することによって効率を最適化することもできる。反応の種々の成分を添加する順序を変動させることによって効率を最適化することもできる。ライゲーション効率を上昇させるためにタグ配列の末端にジヌクレオチドを含めることができる。タグが非相補部分(例えば、Y形アダプター)を含む場合、タグアダプターの相補部分の配列は、ライゲーション効率を促進する1つまたは複数の選択された配列を含み得る。そのような配列は、タグの末端に位置する。そのような配列は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの末端塩基を含み得る。粘度が高い(例えば、レイノルズ数が低い)反応溶液を使用してライゲーション効率を上昇させることもできる。例えば、溶液のレイノルズ数は、3000未満、2000未満、1000未満、900未満、800未満、700未満、600未満、500未満、400未満、300未満、200未満、100未満、50未満、25未満、または10未満であってよい。大まかに統合された断片の分布(例えば、厳密な標準偏差)を使用してライゲーション効率を上昇させることができることも意図されている。例えば、断片サイズの変動は、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、または1%未満だけ変動し得る。タグ付けは、例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるプライマー伸長も含み得る。タグ付けは、ライゲーションに基づくPCR、多重PCR、一本鎖ライゲーション、または一本鎖環状化も含み得る。タグ付け(例えば、ライゲーションによるもの)の効率を、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも98%である分子のタグ付けの効率(変換効率)に上昇させることができる。
シーケンシング
ホットスポット(hotspot)」)を含み得る。「ホットスポット」は、配列変異体に関連
する特定の遺伝子座を指し得るが、「骨格」領域は、それぞれが1つまたは複数の潜在的な配列変異体を有し得る、より大きなゲノム領域を指し得る。例えば、骨格領域は1種または複数種のがん関連突然変異を含有する領域であり得るが、ホットスポットは、再発性がんに関連する特定の突然変異を有する遺伝子座またはがんに関連する特定の再発性突然変異を有する遺伝子座であり得る。目的の骨格領域およびホットスポットゲノム領域はどちらも、一般にリキッドバイオプシーアッセイに含められる、がんを有する対象において1つまたは複数の変異体が見られることが予測され得る腫瘍関連マーカー遺伝子(例えば、BRAF、BRCA 1/2、EGFR、KRAS、PIK3CA、ROS1、TP53、およびその他)を含み得る。一部の実施形態では、目的の1つまたは複数の領域に対するプローブを伴うビオチン標識されたビーズを使用して標的配列を捕捉することができ、必要に応じて、その後、これらの領域を増幅して目的の領域を富化する。
腫瘍マーカー
Somatic Mutations in Cancer)データベースでは、腫瘍マーカーをがん、遺伝子、または突然変異型によって検索することが可能である。症例対照研究または関連研究(例えば、ゲノムワイド関連解析)などの実験を行うことにより、新規の腫瘍マーカーを決定することもできる。
検出限界/ノイズ範囲
コンピュータ制御システム
初期がん患者においてctDNAを検出するための次世代シーケンシングアッセイ
臨床循環腫瘍DNA試験(表2の73種の遺伝子)を受けている10288名の進行がん患者(pts)からの匿名化cfDNAシーケンシングデータをこの試験に含めた。cfDNAを血漿から抽出し、数量化した。DNAライブラリーを調製し、平均のリードの深さ15,000×までシーケンシングした。Ingenuity Variant Analysisを使用して、生殖系列起源である疑いがある(対立遺伝子画分40~60%)点突然変異および小さなインデルを、American College of Medical Genetics and Genomicsガイドラインに従って分類した。肺(40%)、乳房(20%)、結腸直腸がん(CRC)(8%)、前立腺(6%)、および膵臓(3%)を含めた50種を超えるがんの型を試験した。対象の平均年齢は63.6歳(18~95歳の範囲)であり、42%が男性であった。識別された推定上の生殖系列変異体34,873種のうち、520種(1.5%)が病原性またはおそらく病原性(PV)であり、16,939種(49%)が意義不明であり、17,414種(50%)が良性またはおそらく良性であった。遺伝性がん症候群遺伝子PVを有する対象250名(2.4%)のうち、83名が高レベルの体細胞性腫瘍量に起因して除外され、167名(1.6%)が推定上の生殖系列PVのまま残った;率は、50歳未満の患者において、50歳またはそれよりも上の患者全体よりも(3.3%対1.4%、p=0.02)および乳がん患者において(4.3%対1.5%、p=0.03)高かった。結果を表4に示す。
(実施例2)
無細胞DNAにおける生殖系列EGFR T790M突然変異の識別
ドロップレットデジタルPCR
Kit(Qiagen)を使用して単離し、ドロップレットデジタルPCR(ddPCR)を実施した。簡単に述べると、各アッセイについて、TaqMan PCR反応混合物を2×ddPCR Mastermix(Bio-Rad)からアセンブリし、40×TaqManプローブ/プライマーを作製した。自動化ドロップレット発生装置(Bio-RAD)を使用してドロップレットを生成した。PCRをエンドポイントまで実施した。PCRの後、ドロップレットをQX100またはQX200ドロップレットリーダー(Bio-Rad)のいずれかで読み取った。QuantaSoft analysis software(Bio-Rad)を用いてddPCRデータの解析を実施した。全てのddPCR試薬をBio-Radに注文した。全てのプライマーおよびプローブをLife Technologiesに特注した。プライマーおよび条件は以下の通りであった。
血漿次世代シーケンシング
生殖系列シーケンシング
統計解析
結果
T790Mであり、302はEGFRドライバー突然変異であり、303はTP53突然変異であり、304は他の変更であり、305はホモ接合性バンドであり、306はヘテロ接合性バンドであり、307は腫瘍バンドである)。最低AF群の変異体は、EGFRドライバーおよびTP53突然変異を含み、これは、がん由来変異体を表す。最高AF群の変異体は、100%AF付近に集中し、これは、ホモ接合性生殖系列変異体を表す。最後に、中間群の変異体は、50%付近に集中し、これは、既知の生殖系列EGFR T790M突然変異を含み、ヘテロ接合性生殖系列変異体を表すものであった。第3世代EGFR TKIを用いた処置時には(2事例はオシメルチニブを用いて、1事例はASP7283を用いて)、低AFのがん由来変異体は減少したかまたは検出不可能になり(24%→0.2%、3.7%→ND、1.1%→ND)、低AFがん由来変異体は減少したかまたは検出不可能になった。対照的に、中間群のヘテロ接合性生殖系列変異体はわずかに変化し、50%AF付近に集中したままであった(56%→49%、52%→49%、49%→50%)。興味深いことに、これらのヘテロ接合性変異体の一部はがんが治療に応答するにしたがってAFが上昇したが、その他はAFが低下したように思われた。処置時のヘテロ接合性群におけるこれらの変化は、cfDNAにおける変異体AFの変化を導く腫瘍由来コピー数多型の減少を表す可能性がある。
列エキソームの約52%に存在する良性多型であり、これにより、EGFR Q787Q変更を対立遺伝子画分にかかわらず推定生殖系列起源と指定することが可能になる。逆に、EGFR L858R変更はNSCLCにおいて比較的一般的な発がん性突然変異であるが、生殖系列データベースでは見られず、これにより、EGFR L858R変更を推定体細胞起源であると指定することが可能になる。そのような経験的ビニングの結果、通常、事例当たり中央値78種の変異体が生殖系列と割り当てられ、これにより、上記の試験で記載されている通り変異体AFによってヘテロ接合性確率分布を構築することが可能になる。全ての推定体細胞突然変異(一般に、より少ない数)がこのヘテロ接合性生殖系列分布の下限未満に存在する場合、残りの割り当てられていない変異体の生殖系列-体細胞性識別は、経験的変異体分類によって記載された生殖系列分布と比べたそれらのAFに従って進行する。しかし、推定体細胞変異体のAFがヘテロ接合性生殖系列分布の下限のAFを超える、または極度の染色体不安定性が検出される(見かけのゲノムの二倍体画分によって評価して)場合、生殖系列/体細胞性識別は、重複する領域内の残りの変異体に関しては不確実になると思われ、また、変異体は体細胞性起源であると推定され、そのように報告される。この手法により、疑わしい生殖系列変異体を高い陽性的中率で識別することが可能になり、生殖系列起源の変異体に対する感度が高腫瘍DNA含有量の状況では低下することが理解される。
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