JP2020534356A - 活性物質−ヘキサペプチド複合体、及びこれを含む化粧料組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(上記式において、Xは有機酸であり、R’及びR”がそれぞれ独立して、水素原子またはC1−C3アルキル基である。)
(上記式において、Xは有機酸であり、Lはリンカーであり、R’及びR”がそれぞれ独立して、水素原子またはC1−C3アルキルである。)
(上記式において、Yはステロイドであり、R’及びR”がそれぞれ独立して、水素原子またはC1−C3アルキル基である。)
(Yはステロイドであり、L’はリンカーである。具体的には、上記リンカーは下記化学式50で表すことができる。)
(この際、上記ZはC1〜C10アルキレン基、C2〜C12アルケニレン基またはC6〜C14アリーレン基である。)
は、核または骨格構造において、残基または置換基の付着点での結合を表すために使用される。
からなる群より選択される何れか一つであり得る。
Fmoc−Glu(tbu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、及びFmoc−Arg(Pbf)−OHの原料は、GLS(GL Biochem、Shanghai)から購入した。また、有機酸は、TCI(TCI chemicals、India)とSigma(Sigma Aldrich、US)から購入した(表5)。また、DMF(dimethylformamide)、DIEA(N、N−diisopropylethylamine)、DCM(Dichloromethane)、及びピペリジン(piperidine)は、Daejung Chemical&Metals(Korea)から購入して使用した。
有機酸−ヘキサペプチド複合体の合成工程は、下記(1)〜(6)の工程プロセスで示した。また、合成工程の条件は、下記表6に示した。
ろ過膜が装着された固相(solid−phase)合成反応器に、合成末端にカルボキシ基(−COOH)を有するペプチドの合成は、クロロトリチルクロリド樹脂(2−Chlorotritylchloride resin、Bead Tech)を用いた。また、合成末端にペプチド結合(−CONH2)に終わるペプチド合成は、リンクアミド樹脂(Rink amide resin、GLS)を用いた。DCM及びDMFを使用して、30分間樹脂を膨張させた。
クロロトリチルクロライド樹脂を用いた合成は、最初のアミノ酸を樹脂にロードさせるプロセスが含まれた。膨張させた樹脂を減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した。上記樹脂に2当量のFmoc−Arg(Pbf)−OHをDMFに完全に溶かした後、クロロトリチルクロライド樹脂に添加し、密度を調整したDIEAを、クロロトリチルクロライド樹脂の4当量に対応する量で添加した。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で反応を行った。
上記クロロトリチルクロライド樹脂またはリンクアミド樹脂を用いた合成プロセスは、Fmocの脱保護反応させるプロセスが含まれた。樹脂Fmoc脱保護のプロセスは、減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した後、20%(v/v)ピペリジンを添加したDMFを使用して、5分間洗浄した。次に、また20%(v/v)ピペリジンを添加したDMFを使用して、10分間洗浄した。減圧下で濾過して反応液を除去し、DCMまたはDMFを使用して、2分ずつ6回以上洗浄した。
上記リンクアミド樹脂に、3〜5当量のFmoc−Arg(Pbf)−OH(GLS)を、DMFに完全に溶かした後、溶媒を除去したリンクアミド樹脂に入れた。カップリング試薬(coupling reagent)で、2M HOBt/DIC(Hydroxybenzotriazole/diisopropylcarbodiimide)を、アミノ酸当量とリンクアミド樹脂の量に合わせて入れた。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で合成を行った。反応完了後、溶媒をベントしてから、きれいなDMFで2分ずつ6回かけて洗浄した。
上記反応の完了後、減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した後、きれいなDMFで2分ずつ2回、DCMで2分ずつ2回かけて洗浄した。次に、殆どの溶媒をベントして除去した。乾燥されたフェルラ酸−EEMQRR−NH2複合体の樹脂を、70%(v/v)TFA/29%(v/v)DCM/1%(v/v)H2O 溶液を用いて、4時間分離を行った。
分離が完了した溶媒を、エチルエーテル(Ethyl ether)を用いて、粗(Crude)製品を再結晶化させて抽出した。
実施例1.1.で合成したフェルラ酸−EEMQRR−NH2複合体の粗製品を、10%(v/v)アセトニトリルを添加した蒸留水の溶液に溶かした。次に、下記のようなグラデーション(gradient)の条件下で、HPLCで精製した後、凍結乾燥してフェルラ酸−EEMQRR−NH2複合体を得た(図1〜図34)。上記グラデーションは下記表7に示した。
B.溶媒の組成:バッファA=0.05%TFA/アセトニトリル、バッファB=0.05%TFA/H2O
C.流れ速度(Flow rate):14ml/分
D.カラム:Silicagel C18 reverse phase
E.吸光度:230nm
E.グラデーション
ヘキサペプチドのN末端、C末端または側鎖の位置において、有機酸が結合できるかどうかを確認するために、ゲラン酸−EEMQRR−NH2、COOH−EEMQRR−ゲラン酸、及びCOOH−EE(ゲラン酸)MQRR−NH2の複合体を合成した。
安定したフリーラジカルであるDPPH(1,1−Diphenyl−2−picryhydrazyl、Sigma D9132−1G)を利用して、ラジカルが減少する程度を分光光度計(spectrophotometer)で測定し、間接的に試料の抗酸化活性を測定した。具体的には、エタノール0.4mlに、0.1mMのDPPH溶液0.5ml、及び上記実施例1で合成した様々な濃度の有機酸−ヘキサペプチド複合体(試料)を、それぞれ0.1mlずつ添加し、10秒間、強くヴォルテックスした後、冷暗所で30分間反応させた。
DPPHフリーラジカルの捕捉活性(%)={1−試料の吸光度/Blankの吸光度)×100}
傷の回復実験(Wound healing assay)で、有機酸−ヘキサペプチド複合体による細胞増殖と移動促進の有無に基づいて、皮膚再生の効果を評価した。ヒト表皮角化細胞株(HaCaT(human keratinocyte、AddexBio、US、Catalog No:T0020001))を使用しており、細胞培養のためのDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)、Antibiotic−Antimycoticは、GIBCOから購入し、FBS(fatal bovine serum)は、Capricornから購入して使用した。
傷の回復面積(Wound healing area)(%)={(AB)/A}×100
A=実験群または対照群の処理直後、0時間帯、傷の面積
B=実験群または対照群の処理後、20時間帯、傷の面積
ゲラン酸−EEMQRR−NH2、COOH−EEMQRR−ゲラン酸、及びCOOH−EE(ゲラン酸)MQRR−NH2複合体の細胞毒性を確認するために、WST−1分析を行った。
Fmoc−Glu(tbu)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、及びFmoc−Arg(Pbf)−OHの原料は、GLS(GL Biochem、Shanghai)から購入した。また、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレラート(Betamethasone valerate)、ベタメタゾンジプロピオナート(Betamethasone dipropionate)、モメタゾンフロアート(Mometasone furoate)、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチソン17−ブチラート(Hydrocortisone 17−butyrate)、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、及びエストリオールは、Sigma(Sigma Aldrich、US)から購入した。また、グルタル酸無水物(glutaric anhydride)は、TCI(TCI chemicals)から購入した。また、ジフルコルトロンバレラート(Diflucortolone valerate)、及びメチルプレドニゾロンアセポナート(Methylprednisolone aceponate)は、Henan Tianfu Chemicalから購入した。また、DMF(dimethylformamide)、DIEA(N、N−diisopropylethylamine)、DCM(Dichloromethane)、及びピペリジン(piperidine)は、Daejung Chemical&Metals(Korea)から購入して使用した。
改変したヘキサペプチド複合体の合成工程は、下記(1)〜(8)の工程で示した。また、合成工程の条件は、下記表9に示した。
ろ過膜が装着された固相(solid−phase)合成反応器において、合成末端にカルボキシ基(−COOH)を有するペプチドの合成は、クロロトリチルクロリド樹脂(2−Chlorotritylchloride resin、Bead Tech)を用いた。また、合成末端にペプチド結合(−CONH2)に終わるペプチド合成は、リンクアミド樹脂(Rink amide resin、GLS)を用いた。DCMとDMFを使用して、30分間、樹脂を膨張させた。
クロロトリチルクロライド樹脂を用いた合成は、最初のアミノ酸を樹脂にロードさせるプロセスを含んでいる。膨張させた樹脂を、減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した。上記樹脂に、2当量のFmoc−Arg(Pbf)−OHを、DMFに完全に溶かした後、クロロトリチルクロライド樹脂に添加し、密度を調整したDIEAを、クロロトリチルクロライド樹脂の4当量に対応する量で添加した。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で反応を行った。
上記クロロトリチルクロライド樹脂またはリンクアミド樹脂を用いた合成プロセスは、Fmocの脱保護の反応をさせるプロセスが含まれた。樹脂Fmoc脱保護プロセスは、減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した後、20%(v/v)ピペリジンを添加したDMFを使用して、5分間洗浄した。次に、また20%(v/v)ピペリジンを添加したDMFを使用して、10分間洗浄した。減圧下で、ろ過して反応液を除去し、DCMまたはDMFを使用して、2分ずつ6回以上洗浄した。
上記リンクアミド樹脂に、3〜5当量のFmoc−Arg(Pbf)−OH(GLS)を、DMFに完全に溶かした後、溶媒を除去したリンクアミド樹脂に入れた。カップリング試薬(coupling reagent)で、2M HOBt/DIC(Hydroxybenzotriazole/diisopropylcarbodiimide)を、アミノ酸当量とリンクアミド樹脂の量に合わせて入れた。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で合成を行った。反応が完了したら、溶媒をベントした後、きれいなDMFで2分ずつ6回かけて洗浄した。
(5−1)DIEAを用いたリンカー結合
上記ヘキサペプチドが合成された状態の樹脂に、Fmoc脱保護を行い、洗浄された樹脂に、リンカーとして、グルタル酸無水物(glutaric anhydride)を3当量、2Mの濃度のDIEAを、グルタル酸無水物当量とリンクアミド樹脂量に合わせて入れた。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で合成を行った。反応が完了したら、溶媒をベントした後、きれいなDMFで2分ずつ6回かけて洗浄した。
また、上記ヘキサペプチドが合成された状態の樹脂に、Fmoc脱保護を行い、洗浄された樹脂に、リンカーとして、マロン酸(Malonic acid)を3当量、2Mの濃度のHOBT/DICを、マロン酸当量とリンクアミド樹脂量に合わせて入れた。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で合成を行った。反応が完了したら、溶媒をベントした後、きれいなDMFで2分ずつ6回かけて洗浄した。
次に、リンカー結合された状態のヘキサペプチド樹脂に、ベタメタゾンを3当量、2Mの濃度のDMAP/DICを、アミノ酸当量と樹脂量に合わせて入れた。次に、反応器を用いて、5時間以上、25℃〜32℃の温度で反応させた。
反応が完了したら、減圧下で、ろ過膜にて溶媒を除去した後、きれいなDMFで2分ずつ2回、DCMで2分ずつ2回かけて洗浄した。次に、殆どの溶媒をベントして除去した。乾燥された改変したヘキサペプチド複合体樹脂を、70%(v/v)TFA/29%(v/v)DCM/1%(v/v)H2O溶液を用いて、4時間分離を行った(図41及び図42)。
分離が完了された溶媒を、エチルエーテル(Ethyl ether)を用いて、粗(Crude)製品を再結晶化させて、ベタメタゾン−EEMQRR−NH2を抽出した。
実施例2.1.で合成したベタメタゾン−EEMQRR−NH2複合体の粗製品を10%(v/v)アセトニトリルを添加した蒸留水の溶液に溶かした。次に、下記グラデーション(gradient)の条件下で、HPLCで精製した後、凍結乾燥してベタメタゾン−EEMQRR−NH2複合体を得た(図43〜図48)。上記グラデーションは、下記表10に示した。
B.溶媒の組成:バッファA=0.05%TFA/アセトニトリル、バッファB=0.05%TFA/H2O
C.流れ速度(Flow rate):14ml/分
D.カラム:Silicagel C18 reverse phase
E.吸光度:230nm
E.グラデーション
安定フリーラジカルであるDPPH(1,1−Diphenyl−2−picryhydrazyl、Sigma D9132−1G)を利用して、ラジカルが減少する程度を分光光度計(spectrophotometer)で測定し、間接的に試料の抗酸化活性を測定した。具体的には、エタノール0.4mlに、0.1mMのDPPH溶液0.5ml且つ上記実施例2.で合成した、様々な濃度の改変したヘキサペプチド複合体(試料)を、それぞれ0.1mlずつ添加し、10秒間、強くヴォルテックスした後、冷暗所で30分間反応させた。
DPPHフリーラジカルの捕捉活性(%)={1−試料の吸光度/Blankの吸光度)×100}
傷の回復実験(Wound healing assay)にて、改変したヘキサペプチド複合体による細胞増殖と移動の促進有無に基づいて、皮膚再生の効果を評価した。ヒト表皮角化細胞株(HaCaT(human keratinocyte、AddexBio、US、Catalog No:T0020001))を使用しており、細胞培養のためのDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)、及びAntibiotic−Antimycoticは、GIBCOから購入し、FBS(fatal bovine serum)は、Capricorn から購入して使用した。
傷の回復面積(Wound healing area)(%)={(AB)/A}×100
A=実験群または対照群の処理直後、0時間帯、傷の面積
B=実験群または対照群の処理後、20時間帯、傷の面積
ベタメタゾンバレラート−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンジプロピオナート−EEMQRR−NH2、ジフルコルトロンバレラート−Glutaroyl−EEMQRR−NH2、ヒドロコルチソン17−ブチラート−EEMQRR−NH2、モメタゾンフロアート−EEMQRR−NH2、メチルプレドニゾロンアセポナート−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Glutaric−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Succinic−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Maleic−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Malonic−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Adipic−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Fumaric−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Isophthalic−EEMQRR−NH2、ベタメタゾンバレラート−Terephthalic−EEMQRR−NH2、及びベタメタゾンバレラート−2,6−Naphthalenedicarboxylic−EEMQRR−NH2複合体の細胞毒性を確認するために、WST−1分析を行った。
Claims (27)
- EEMQRR(配列番号1)のアミノ酸配列を有するヘキサペプチドと、活性物質とが結合された、活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記活性物質が、有機酸又はステロイドである、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記有機酸は、1価酸、2価酸、3価酸、脂肪酸、ケイ皮酸、及び芳香族酸からなる群より選択される何れか一つである、請求項2に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記1価酸は、ギ酸(Formic acid)、グルクロン酸(Glucuronic acid)、乳酸(Lactic acid)、メバル酸(Mevalonic acid)、プロピオン酸(Propionic acid)、ピルビン酸(Pyruvic acid)、キナ酸(Quinic acid)、シキミ酸(Shikimic acid)、アビエチン酸(Abietic acid)、アシアト酸(Asiatic acid)、コール酸(Cholic acid)、ウルソデオキシコール酸(Ursodeoxycholic acid)、及びウルソール酸(Ursolic acid)からなる群より選択される何れか一つである、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記2価酸は、アゼライン酸(Azelaic acid)、ジピコリン酸(Dipicolinic acid)、フマル酸(Fumaric acid)、イタコン酸(Itaconic acid)、リンゴ酸(Malic acid)、しゅう酸(Oxalic acid)、コハク酸(Succinic acid)、酒石酸(Tartaric acid)、及びα‐ケトグルタル酸(α−Ketoglutaric acid)からなる群より選択される何れか一つである、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記3価酸は、クエン酸(Citric acid)である、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記脂肪酸は、リポ酸(Lipoic acid)、ゲラン酸(Geranic acid)、ソルビン酸(Sorbic acid)、ビオチン(Biotin)、及びトレチノイン酸(Tretinoin)からなる群より選択される何れか一つである、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記ケイ皮酸は、カフェ酸(Caffeic acid)、シナミック酸(Cinnamic acid)、フェルラ酸(Ferulic acid)、及びロスマリン酸(Rosmarinic acid)からなる群より選択される何れか一つである、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記芳香族酸は、ニコチン酸(Nicotinic acid)、及びシリング酸(Syringic acid)からなる群より選択される何れか一つである、請求項3に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記ステロイドは、ベタメタゾン(betamethasone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、プレドニゾン(prednisone)、メチルプレドニゾン(methyl prednisone)、エストリオール(estriol)、ベタメタゾンバレラート(Betamethasone valerate)、ベタメタゾンジプロピオナート(Betamethasone dipropionate)、モメタゾンフロアート(Mometasone furoate)、ヒドロコルチソン17−ブチラート(Hydrocortisone 17−butyrate)、ジフルコルトロンバレラート(Diflucortolone valerate)、及びメチルプレドニゾロンアセポナート(Methylprednisolone aceponate)からなる群より選択される何れか一つである、請求項2に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記ステロイドが、リンカーを介して結合することを特徴とする、請求項2に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記リンカーは、下記化学式50で表されるものである、請求項11に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
(上記Zは、C1〜C10アルキレン基、C2〜C12アルケニレン基、又はC6〜C14アリーレン基である。) - 上記Zは、
からなる群より選択される何れか一つである、請求項12に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。 - 上記リンカーは、グルタル酸(Glutaric acid)、コハク酸(Succinic acid)、マレイン酸(Maleic acid)、マロン酸(Malonic acid)、アジピン酸(Adipic acid)、フマル酸(Fumaric acid)、イソフタル酸(Isophthalic acid )、テレフタル酸(Terephthalic acid)、及び2,6‐ナフタレンジカルボン酸(2,6−Naphthalenedicarboxylic acid)からなる群より選択される何れか一つである、請求項11に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記活性物質が、ヘキサペプチドのN末端とペプチド結合をすることを特徴とする、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記ヘキサペプチドのC末端にカルボキシ基がアミド基で置換されたことを特徴とする、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記アミド基は、第1級アミド基、第2級アミド基、及び第3級アミドからなる群より選択される何れか一つのアミド基である、請求項16に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 上記アミド基は、第1級アミドであることを特徴とする、請求項16に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体。
- 請求項1ないし請求項18の何れか一項に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体を、有効成分として含む、化粧料組成物。
- 上記化粧料組成物は、化粧水、クリーム、ローション、セラム、及びエッセンスからなる群より選択される何れか一つの製剤であることを特徴とする、請求項19に記載の化粧料組成物。
- 請求項1ないし請求項18の何れか一項に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体を、有効成分として含む、皮膚傷の治療用薬学組成物。
- 皮膚状態を改善するための、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体の使用。
- 皮膚状態の改善用化粧料組成物を製造するための、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体の使用。
- 皮膚傷を治療するための、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体の使用。
- 皮膚傷の治療用薬学組成物を製造するための、請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体の使用。
- 請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体により、個体の皮膚を処理するステップを含む、皮膚状態の改善方法。
- 請求項1に記載の活性物質−ヘキサペプチド複合体により、個体の皮膚を処理するステップを含む、皮膚傷の治療方法。
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