JP2020510698A - 個別化された免疫原性ペプチドの同定のプラットフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、ポリペプチドが特定のヒト被験者に対して免疫原性であるかどうかを予測する方法、特定のヒト被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片を同定する方法、かかるポリペプチド断片を含む個別化された(personalised)又は正確な(precision)医薬組成物又はキットを調製する方法、かかるポリペプチド断片を含むヒト被験者特異的医薬組成物、及びそのような組成物を用いた治療方法に関連する。
何十年もの間科学者は、慢性疾患はヒト個体の自然な防御が届く範囲を超えていると推測してきた。しかしながら近年、免疫抑制分子を阻害する抗体により治療された個体で観察された有意な腫瘍の退縮により、がんの免疫療法の分野が加速された。これらの臨床的な知見から、既存のT細胞応答の再活性化は、個体に対して有意義な臨床的な利点をもたらすことが示された。これらの進歩は、腫瘍特異的なT細胞応答を誘導するがんワクチンの開発に対する熱意を新たにした。
抗原提示細胞(APC)において、タンパク質抗原は処理されてペプチドになる。これらのペプチドは、ヒト白血球抗原分子(HLA)に結合し、T細胞に対するペプチド−HLA複合体として細胞表面に提示される。異なる個体は異なるHLA分子を発現し、異なるHLA分子は異なるペプチドを提示する。よって本技術分野の先端技術によると、ペプチド、又はより大きなポリペプチドの断片は、特定のヒト被験者により発現されるHLA分子により提示された場合に、その被験者に対して免疫原性であると同定される。言い換えれば本技術分野の先端技術は、免疫原性ペプチドをHLA拘束性エピトープとして説明している。しかしながら、HLA拘束性エピトープは、そのHLA分子を発現する個体の一部においてのみT細胞応答を誘導する。ある個体でT細胞応答を活性化するペプチドは、HLA対立遺伝子のマッチングに関わらず、他の個体では非活性である。よって如何にして個体のHLA分子が、T細胞応答を積極的に活性化する抗原由来のエピトープを提示するかは知られていなかった。
(i)該ポリペプチドが
(a)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は、
(b)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列、
を含むかどうかを決定する工程;及び、
(ii)
A.該ポリペプチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含む場合に、該ポリペプチドは該被験者に対して免疫原性である;又は
B.該ポリペプチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含まない場合に、該ポリペプチドは該被験者に対して免疫原性ではない、
と予測する工程、
を含む。
(i)該ポリペプチドが
(a)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は、
(b)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列、
を含むことを決定する工程;及び
(ii)前記配列を、該被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片として同定する工程、
を含む。
(i)ポリペプチドの断片を選択する工程であって、該断片は上記の方法により該被験者に対して免疫原性であると同定された、工程;
(ii)工程(i)で選択された断片がHLAクラスI結合エピトープである場合に、任意選択で該ポリペプチドのより長い断片を選択する工程であって、より長い断片は、
a.工程(i)で選択された断片を含み;及び
b.該被験者のHLAクラスII分子の少なくとも3つ又は最も可能性の高いHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである、工程;
(iii)該ポリペプチドの最大50個の連続するアミノ酸の第1の配列を選択する工程であって、該連続するアミノ酸は工程(i)において選択された断片のアミノ酸配列又は工程(ii)で選択されたより長い断片のアミノ酸配列を含む、工程;
(iv)工程(i)から(iii)を繰り返して、第1のアミノ酸配列と同じ又は異なるポリペプチドの、最大50個の連続するアミノ酸の第2のアミノ酸配列を選択する工程;
(v)任意選択で工程(i)から(iii)をさらに繰り返し、第1及び第2のアミノ酸配列と同じ又は異なるポリペプチドの、最大50個の連続するアミノ酸配列の1つ以上の追加のアミノ酸配列を選択する工程;及び、
(vi)先行する工程において選択されたアミノ酸配列の全てを共に有する、1つ以上のポリペプチドを有効成分として有する、被験者特異的な医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルを設計又は調製する工程であって、任意選択で、1つ以上又はそれぞれの配列が、該ポリペプチドの配列の一部ではない追加のアミノ酸によってN末端及び/又はC末端に隣接している、工程
を含む。
−免疫応答を誘導する方法又は治療方法であって、それを必要とするヒト被験者に、上記で述べたような、ヒト被験者に特異的な医薬組成物、又はポリペプチド、キット若しくはパネルを投与する工程を含み、該組成物、キット又はポリペプチドのパネルは該被験者に特異的であり;
−特定のヒト被験者の免疫応答を誘導する方法又は治療方法において使用するための、上記で述べたような、ヒト被験者に特異的な免疫原性組成物、キット又はパネル;及び、
−医薬の製造において、上記で述べたような、ヒト被験者に特異的な医薬組成物、又はキット若しくはパネルのポリペプチドの使用であって、該医薬は、該特定の被験者において免疫応答を誘導するためのものであるか、又は特定の被験者の治療におけるものである使用、
を提供する。
(a)被験者のクラスI及び/又はクラスII HLA遺伝子型、及び1つ以上の試験ポリペプチドのアミノ酸配列を含むデータを貯蔵するように構成された貯蔵モジュール(storage module);及び
(b)該被験者の複数のHLAクラスI分子に結合することができる、及び/又は、該被験者の複数のHLAクラスII分子に結合することができる、1つ以上の試験ポリペプチドの中のアミノ酸配列を同定及び/又は定量するように構成された計算モジュール、
を含むシステムを提供する。
配列番号1〜13は、表17に記載の追加のペプチド配列を示す。
配列番号14〜26は、表26に記載の患者XYZのために設計された個別化されたワクチンペプチドを示す。
配列番号27〜38は、表29に記載の患者ABCのために設計された個別化されたワクチンペプチドを示す。
配列番号39〜86は、表33に記載のさらなる9merのT細胞エピトープを示す。
HLA遺伝子型
HLAはヒトゲノムの最も多型な遺伝子によりコードされている。各人は、3つのHLAクラスI分子(HLA−A*、HLA−B*、HLA−C*)と4つのHLAクラスII分子(HLA−DP*、HLA−DQ*、HLA−DRB1*、HLA−DRB3*/4*/5*)の、母方及び父方の対立遺伝子を有する。実際には、各人は、同じタンパク質抗原由来の異なるエピトープを提示する、6つのHLAクラスI分子と8つのHLAクラスII分子の異なる組み合わせを発現する。HLA分子の機能はT細胞応答を制御することである。しかしながら、最新の知識でも、如何にしてヒトのHLAがT細胞の活性化を制御するかは不明であった。
被験者の所定のHLAは、APC内でのタンパク質抗原のプロセシングによって生成される、限られた数の異なるペプチドをT細胞に提示するであろう。本明細書で使用される「表示(display)」又は「提示(present)」は、HLAとの関連で使用されるときには、ペプチド(エピト−プ)とHLAとの間の結合を指す。これに関して、ペプチドを「表示する」又は「提示する」ことは、ペプチドを「結合」することと同義である。
(i)該ポリペプチドが
a.該被験者の少なくとも2個のHLAクラスI分子に結合することができる、7つから11個の連続するアミノ酸の配列;又は、
b.該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができる、13個から17個の連続するアミノ酸の配列、
を含むかどうかを決定する工程;及び
(ii)該ポリペプチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含む場合に、該ポリペプチドは該被験者に対して免疫原性であると予測する工程;又は該ポリペプチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含まない場合に、該ポリペプチドは該被験者に対して免疫原性ではないと予測する工程;又は該被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片の配列として前記アミノ酸の連続する配列を同定する工程、
を含む。
本明細書に記載されるのは、ポリペプチドが特定のヒト被験者に対して免疫原性であるかどうかを予測する方法と、特定のヒト被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片を同定する方法である。本明細書で使用される「ポリペプチド」との用語は、一続き(string)のアミノ酸として特徴付けられた全長タンパク質、タンパク質の一部、又はペプチドを指す。本明細書で使用される「ペプチド」との用語は、2、又は3、又は4、又は5、又は6、又は7、又は8、又は9、又は10、又は11、又は12、又は13、又は14、又は15と、10、又は11、又は12、又は13、又は14、又は15、又は20、又は25、又は30、又は35、又は40、又は45、又は50との間のアミノ酸を含む短いポリペプチドを指す。
特定のポリペプチド抗原は、ほんの一部のヒト被験者においてのみ、免疫応答を誘導する。現在、ポリペプチド抗原がある個体において免疫応答を誘導する可能性が高いかどうかを予測できる診断試験はない。特に、あるヒトがワクチン又は免疫療法組成物に対する免疫応答者であるかどうかを予測できる試験についての需要がある。
HLAの違いは、自己免疫疾患、状態、又は応答を発生する確率に影響を及ぼし得る。場合によって本開示の方法は、免疫原性である及び/又は自己免疫疾患若しくは自己免疫応答に関連するポリペプチド又はポリペプチドの断片を同定するために使用され得る。場合によって本方法は、ポリペプチドが、被験者の少なくも3つ、若しくは少なくとも4つ、若しくは少なくとも5つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含むかどうか;又は他の場合には、被験者の少なくとも4つ、若しくは少なくとも5つ、若しくは少なくとも6つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである配列を含むかどうかを決定すること:並びに該ポリペプチド若しくは前記配列を免疫原性として、又は該被験者における自己免疫疾患若しくは自己免疫応答に関連する又は関係があるものとして同定することを含む。
典型的には腫瘍により誘導された腫瘍特異的なT細胞クローンの一部又は全ては、転移がんの患者では不活性であるか又は機能が不十分である。不活性な腫瘍特異的なT細胞は、腫瘍細胞を殺傷することができない。これらの不活性なT細胞の一部は、(イピリムマブなどの)チェックポイント阻害剤、例えば、チェックポイント分子を認識するモノクローナル抗体(例えば、CTLA−4、PD−1、Lag−3、Tim−3、TIGIT、BTLA)によって再活性され得る。本開示によれば、チェックポイント阻害剤を用いて被験者を治療することは、発現したがん抗原が個体のHLAによって適切に認識される場合又はその限りにおいて、すなわち、被験者の複数の、好ましくは少なくとも3つのHLAクラスI分子によって認識されるがん又は疾患関連抗原中にエピト−プが存在する場合にのみ有効であろう。従って、場合によっては、本開示の方法は、チェックポイント阻害剤によって再活性化され得るT細胞クローンの1以上のサブセットを同定するために、又はチェックポイント阻害剤(免疫)療法に対する可能性の高い応答者を予測するために使用され得る。
いくつかの態様において本開示は、特定のヒト被験者において、免疫応答、細胞傷害性T細胞応答、又はヘルパーT細胞応答を誘導するための、ポリペプチド又はポリペプチドをコードするポリ核酸を設計又は調製する方法を提供する。本開示は、ヒト被験者に特異的な薬物、免疫原性組成物、又は医薬組成物、キット又はペプチドのパネル、それらを設計若しくは調製する方法、それらの方法により得られ得る組成物、及び被験者において免疫応答、細胞傷害性T細胞応答、若しくはヘルパーT細胞応答を誘導する方法、若しくは被験者への治療、ワクチン接種、若しくは免疫療法を提供する方法におけるそれらの使用も提供する。医薬組成物、キット又はペプチドのパネルは、有効成分として1つ以上のポリペプチドを有し、そのポリペプチドは、本明細書に記載されたように該被験者に対して免疫原性である、又は本明細書に記載された方法によって該被験者に対して免疫原性であると同定された、該被験者の複数のHLAクラスI又は複数のHLAクラスII分子に結合することができる2つ以上のT細胞エピトープ(PEPI)を共に含む。
いくつかの態様において本開示は、有効成分として1つ以上のポリペプチドを有する、上記の医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルに関する。これらは、被験者に対する、免疫応答の誘導、治療、ワクチン接種、又は免疫療法を提供する方法において使用するためのものであってもよく、医薬組成物はワクチン又は免疫療法組成物であってもよい。かかる治療は、1つ以上のポリペプチド又は治療の有効成分のポリペプチドの全てを共に含む医薬組成物を、被験者に投与することを含む。複数のポリペプチド又は医薬組成物を一緒に又は順次投与してもよく、例えば全ての医薬組成物又はポリペプチドを1年、又は6か月、又は3か月、又は60日、又は50日、又は40日、又は30日の期間内に被験者に投与してもよい。
本開示は、被験者のクラスI及び/又はクラスII HLA遺伝子型と、1つ以上の試験ポリペプチドのアミノ酸配列とを含むデータを貯蔵するように構成された貯蔵モジュール;及び該被験者の複数のHLAに結合することができる1つ以上の試験ポリペプチド中のアミノ酸配列を同定及び/又は定量化するように構成された計算モジュールを含むシステムを提供する。システムは、少なくとも1人の被験者からの少なくとも1つの試料からデータを取得するためのものであってもよい。システムは、被験者のクラスI及び/又はクラスII HLA遺伝子型を決定するためのHLA遺伝子型決定モジュールを含んでもよい。貯蔵モジュールは、遺伝子型決定モジュールからのデータ出力を貯蔵するように構成されていてもよい。HLA遺伝子型決定モジュールは、被験者から取得さられた生体試料を受け取り、該被験者のクラスI及び/又はクラスII HLA遺伝子型を決定し得る。典型的には試料は被験者のDNAを含む。試料は、例えば、血液、血清、血漿、唾液、尿、呼気、細胞、又は組織試料であってもよい。システムは、被験者に対して免疫原性であると予測された1つ以上のポリペプチドの1つ以上の断片の配列、又は本明細書に記載の任意の出力の予測若しくは治療の選択若しくは推奨、又は本明細書に記載の任意の薬力学的バイオマーカーの値を表示するように構成された出力モジュールをさらに含んでもよい。
1.特定のヒト被験者において疾患又は障害(disorder)を治療するための、ヒト被験者に特異的な医薬組成物であって、
(a)少なくとも2つの異なるポリペプチドであり、少なくとも2つの異なるポリペプチドはそれぞれ10〜50アミノ酸長であり、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープを含み、少なくとも2つのポリペプチドのそれぞれのT細胞エピトープは互いに異なる;及び
(b)薬学的に許容可能なアジュバント、
を含む、ヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)該被験者の健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は、
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
項13のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、かつ、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
如何なるアミノ酸配列も含まない、項1のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)10〜50アミノ酸長である1つ以上のポリペプチドであって、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含むポリペプチド;及び
(ii)薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、担体、保存剤、又はそれらの組み合わせ、
を含む、キット。
(i)10〜50アミノ酸長の第1の領域は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み、
(ii)10〜50アミノ酸長の第2の領域は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み、
少なくとも3つの異なるポリペプチドのそれぞれの第1と第2の領域のそれぞれのT細胞エピトープのアミノ酸配列は、異なる配列を含む、
ヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)該被験者の健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は、
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
項23のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、かつ、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
如何なるアミノ酸配列も含まない、項23のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)ポリペプチドの断片を選択する工程であって、該断片は該被験者に対して免疫原性であると以下により同定されている、
a)該断片が以下のアミノ酸配列を含むかどうかを決定する工程;
1)該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は
2)該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は
3)(1)と(2)の両方の要件を満たす;及び
b)該配列が該被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片であると同定する工程;及び、
(ii)該ポリペプチドの最大50個の連続するアミノ酸の第1の配列を選択する工程であって、該連続するアミノ酸は工程(i)で選択された断片のアミノ酸配列を含む;及び、
(iii)先行する工程において選択されたアミノ酸配列の全てと共に有する、有効成分として1つ以上のポリペプチドを有する、ヒト被験者に特異的な医薬組成物を調製する工程、
を含む、ヒト被験者に特異的な医薬組成物を調製する方法。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は、
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
を含むポリペプチドが実質的に全て除去されている、項36の方法。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、かつ、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
を含むポリペプチドが除去された、項36の方法。
少なくとも1つのポリペプチドを含む医薬組成物を特定のヒト被験者に投与する工程を含み、
10〜50アミノ酸長である少なくとも1つのポリペプチドはそれぞれ、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープである第1のアミノ酸配列を含み、
少なくとも1つのポリペプチドの各T細胞エピト−プは、がんに特異的である抗原に由来する、方法。
(i)該被験者の健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は、
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
項59の方法。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、かつ、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
如何なるアミノ酸配列も含まない、項48の方法。
(i)被験者の健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は、
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
項77のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(i)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞の中で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、かつ、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合できるT細胞エピトープである、
如何なるアミノ酸配列も含まない、項66のヒト被験者に特異的な医薬組成物。
(b)(i)10〜50アミノ酸長であり、かつ、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、及び/又は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合するT細胞エピトープを含む第2のポリペプチド;及び(ii)薬学的に許容可能なアジュバントを含む、第2のヒト被験者に特異的な医薬組成物、
を含み、
第1と第2のポリペプチドは異なるT細胞エピトープを含むキット。
特定のHLAとエピトープ(9merのペプチド)との間の予測された結合は、エピトープ予測のための免疫エピトープデータベースのツール(www.iedb.org)に基づいている。
個体の1つ以上のHLA Iによるポリペプチド抗原の1つ以上のエピトープの提示は、CTL応答が予測されることを決定した。
51人の患者からの81のデータセットの試験コーホートを使用して、抗原特異的なCTL応答を予測するための1以上のPEPI3+の閾値を検証した。試験コーホートの各データセットについて、1以上のPEPI3+閾値が満たされるかどうかを決定した(個体の少なくとも3つのクラスI HLAにより提示される、少なくとも1つの抗原由来エピトープ)。これを、臨床試験から報告された実験的に決定したCTL応答と比較した(表14)。
1以上のPEPI3+試験を、ペプチド抗原に対する特定のヒト被験者のCTL応答を予測するために以前報告された方法と比較した。
2つの異なる臨床試験(実施例4で詳しく述べた)でHPV−16合成ロングペプチドワクチン(LPV)を投与された、28人の子宮頸がんとVIN−3患者のLVPワクチン接種後のCD4+Tヘルパー応答について調査した。最新のツールは107のうち84の陽性応答(ヒトのDP対立遺伝子についてのペプチドプールに対する陽性CD4+T細胞応答性)を予測したため(感度=78%)、HLAクラスII拘束性エピトープの予測の感度は78%であった。31のうち7の陰性応答を除外できるため、特異度は22%であった。全体として、HLA拘束性クラスIIエピト−プ予測とCD4+T細胞応答性との一致は66%であり、統計学的に有意ではなかった。
1以上のPEPI3+試験は全長LPVポリペプチドに対すT細胞応答を予測する
実施例4及び5で報告したのと同じ試験を使用して、1以上のPEPI3+試験を用いて、LPVワクチンの全長E6及びE7ポリペプチド抗原に対する患者のCD8+及びCD4+のT細胞応答を予測した。結果を、実験的に決定された応答と比較し、報告した。試験は、陽性のCD8+T細胞応答性の試験結果を示す15人のVIN−3患者のうち、11人のCD8+T細胞応答性(PEPI3+)(感度73%、PPV85%)と、5人の子宮頸がん患者のうち2人のCD8+T細胞応答性を正しく予測した(感度40%、PPV100%)。CD4+T細胞の応答性は(PEPI4+)、VIN−3及び子宮頸がんの患者の両方で100%正しく予測された(図5)。
pGX3001は、リンカーを間に挟んだ全長E6及びE7抗原を含むHPV16ベースのDNAワクチンである。pGX3002は、リンカーを間に挟んだ全長E6及びE7抗原を含むHPV18ベースのDNAワクチンである。フェーズIIの臨床試験では、pGX3001とpGX3002の両方のワクチンを接種した(VGX−3100ワクチン接種)1子宮頸がんを有する17人のHPV感染患者のT細胞応答を調査した。
完全な4桁(digit)のHLAクラスI遺伝子型(2xHLA−A*xx:xx;2xHLA−B*xx:xx;2xHLA−C*xx:xx)及び人口統計情報(demographic information)を有する433人の被験者のインシリコヒト試験コーホート。このモデル集団は、現在知られている対立遺伝子G群の85%超を代表する合計152の異なるHLA対立遺伝子を有する、民族が混合した被験者を有する。
この研究の目的は、実施例8に記載したようなモデル集団を、ワクチンのCTL応答率を予測するのに使用(例えば、インシリコ有効性試験で使用)できるかどうかを決定することであった。
ペプチド又はDNAベースのワクチンで実施された、公表された免疫応答率(IRR)を使用した19の臨床試験を同定した(表19)。これらの試験には、604人の患者(9つの民族)が関与し、腫瘍及びウイルス抗原に由来する38のワクチンをカバーしている。ワクチン抗原特異的なCTL応答を各試験患者で測定し、臨床試験集団の応答率を計算して報告した。
IMA901は、ヒトがん組織内に自然に存在する腫瘍関連ペプチド(TUMAP)に由来する9つのペプチドを含む腎細胞がん(RCC)用の治療ワクチンである。進行したRCCを有する合計96人のHLA−A*02+被験者を、2つの独立した臨床試験(フェーズIとフェーズII)においてIMA901で治療した。IMA901の9つのペプチドのそれぞれは、HLA−A2拘束性エピトープとして先行技術において同定した。現在受け入れられている標準に基づくと、それらの存在は腎臓がん患者で検出されており、試験患者はペプチドのそれぞれを提示することができる少なくとも1つのHLA分子を有するように特別に選択されているため、それらは全て、試験被験者の腎臓がんに対するT細胞応答をブーストする強力な候補ペプチドである。
実施例8に記載のモデル集団で決定された免疫療法ワクチンの2以上のPEPI3+スコアと、臨床試験で決定された報告された疾患制御率(DCR、完全奏効(complete response)及び部分奏効及び安定疾患を有する患者の比率)との間の相関関係を決定した。
チェックポイント阻害剤のイピリムマブで治療されたメラノーマ患者の延命効果が、該患者の腫瘍で潜在的に発現するメラノーマ特異的なPEPI3+の数により予測できるかどうかを決定した。
変異からネオアンチゲンを同定するPEPI3+の能力を決定した。イピリムマブで治療された110人のメラノーマ患者のPEPI3+を、公開されたエキソーム変異データ39を使用して決定した。エキソーム変異データから、110人の患者からの9,502の抗原における変異(図11A)。試料当たりの非同義変異による荷重の中央値には大きなばらつきがあり、臨床的利益コーホートコートでは309(29−4,738)であり、臨床的利益が最小又は無いコーホートコートでは147(7−5,854)であった。それらのエピトープ予測結果により、これらの変異は、臨床的利益コーホート及び臨床的利益が最小又は無いコ−ホートにおいて、それぞれ211(8−1,950)及び56(2−3,444)のネオエピトープを有していた。
上皮成長因子受容体変異体III(EGFRvIII)は、多形性膠芽腫(GBM)及びその他の新生物で広く発現する腫瘍特異的な変異である。変異は、コドンを分割して融合接合部で新規グリシンを生成する1、2、EGFRの細胞外ドメインから801bpのインフレーム欠失を含む。この変異は、腫瘍形成と腫瘍細胞の移動を増加させ、放射線及び化学療法に対する耐性を強化する、構成的に活性なチロシンキナーゼをコードする3、4、5、6、7、8、9。この挿入により、正常な成人組織には見出されない腫瘍特異的なエピトープが生じ、EGFRvIIIは抗腫瘍免疫療法のための適切な標的候補となる10。リンドペピムット(Rindopepimut)は、EGFRvIII変異に追加のC末端システイン残基がつながった13アミノ酸のペプチドワクチン(LEEKKGNYVVTDHC)である11。
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トロンボポエチン(TPO)は、多くの患者において毒性を引き起こす免疫原性の高いタンパク質薬物である。EpiVax/Genentechは、最先端技術を使用してクラスII HLA拘束性エピトープを同定し、TPOの最も免疫原性が高い領域はTPOのC末端に位置していることを見い出した(米国特許出願公開番号20040209324A1)。
この実施例は、個別化された免疫療法組成物による卵巣がん患者の治療を説明するが、組成物は、本明細書に記載の開示に基づく患者のHLA遺伝子型に基づいて、患者のために特別に設計された。この実施例及び以下の実施例19は、本開示が基づく細胞傷害性T細胞応答を誘導するための被験者の複数のHLAによるエピトープの結合に関する原理を支持する臨床データを提供する。
診断:転移性卵巣腺がん
年齢:51
家族の既往歴:結腸がんと卵巣がん(母親)、乳がん(祖母)
腫瘍の病理
BRCAI−185delAG、BRAF−D594Y、MAP2K1−P293S、NOTCHI−S2450N
・2011:卵巣腺がんの最初の診断;ウェルトへイム(Wertheim)手術と化学療法;リンパ節除去
・2015:心膜脂肪組織における転移、切除
・2016:肝臓転移
・2017:後腹膜及び腸間膜のリンパ節が進行した;少量の腹水を伴う初期腹膜癌
過去の治療
・2012:パクリタキセル−カルボプラチン(6×)
・2014:カエリクス(caelyx)−カルボプラチン(1×)
・2016−2017(9か月):リムパーザ(Lymparza)(オラパリブ)2×400mg/日、経口
・2017:ハイカムチン注入 5×2.5mg(3×1シリーズ/月)
2017年4月21日にPITワクチン治療の開始
・疾患は主として肝臓とリンパ節に限られていた。MRIの使用は肺(pulmonary)転移の検出を制限する。
・2016年5月−2017年1月:オラパリブ治療
・2016年12月25日(PITワクチン治療前):FU2で得られた応答の確認により腫瘍量が劇的に減少した
・2017年1月−3月:TOPOプロトコール(トポイソメラーゼ)
・2017年4月6日:FU3は、既存の病変の再成長と疾患の進行に至る新たな病変の出現を示した
・2017年4月21日:PIT開始
・2017年7月21日(PITの2回目のサイクル後):FU4は病変の継続的な成長、脾臓の全般的な拡大、及び腹水の増加を伴う異常な膵傍シグナル(para pancreatic signal)を示した
・2017年7月26日:CBP+Gem+アバスチン
・2017年9月20日(PITの3回目のサイクル後):FU5は病変成長の反転及び膵臓/膵傍シグナルの改善を示した。この所見は偽進行(pseudo progression)を示唆する
・2017年11月28日(PITの4回目のサイクルの後):FU6は、非標的病変の解決と共に最良の応答を示した
患者XYZのMRIのデータを表28及び図14に示す。
転移性乳がん患者ABCのHLAクラスI及びクラスIIの遺伝子型を唾液試料から決定した。患者ABCのための個別化された医薬組成物を作製するために、それぞれ次の2つの基準を満たす12個のペプチドを選択した:(i)論文審査がある科学刊行物で報告されているような乳がんで発現する抗原に由来;及び(ii)患者ABCの少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである断片を含む(表29)。さらに、各ペプチドは、患者のHLAクラスIIの最大数に結合するように最適化する12個のペプチドは12個の乳がん抗原を標的とする。患者ABCが12個の抗原の1個以上を発現するであろう確率を図15に示す。
診断:両側性転移性乳がん:右乳房はER陽性、PR陰性、Her2陰性であり;左乳房はER、PR、及びHer2陰性である。
最初の診断:2013年(PITワクチン治療の4年前)
2016年:横隔膜の上下両方にリンパ節転移を伴う広範な転移性疾患。複数の肝臓及び肺転移。
2016年−2017年治療:エトロゾール、イブランス(パルボシクリブ)及びゾラデックス
2017年3月7日:PITワクチン治療の前
総胆管の起点の真の外因性圧迫及び肝内胆管全体の大規模な拡張を伴う、肝臓の多発性転移疾患。腹腔、肝門、及び後腹膜の腺症。
2017年5月26日:PITの1サイクルの後
検出された効力:肝臓、肺リンパ節、及びその他の転移での腫瘍代謝活性(PET CT)の83%減少。
検出された安全性:皮膚応答
ワクチン投与後48時間以内の注射部位での局所的な炎症
RBC−09を5サイクルのPITワクチンで治療した。彼女は非常に気分がよく、2017年9月にPET CT検査を拒否した。11月に彼女は症状を示し、PET CTスキャンにより進行性疾患が示されたが、彼女は全ての治療を拒否した。加えて彼女の腫瘍医は、彼女がパルボシクリブを春/夏以降服用していなかったことを見い出した。患者ABCは2018年1月に死亡した。
患者BRC05は、右乳房に広範囲のがん性リンパ管炎(lymphangiosis carcinomatose)を有する炎症性乳がんと診断された。炎症性乳がん(IBC)は稀であるが、局所的に進行した乳がんの攻撃的な形態である。その主症状は腫れと発赤であるため、炎症性乳がんと呼ばれる(乳房はしばしば炎症を起こしているように見える)。ほとんどの炎症性乳がんは、侵襲性の腺管がんである(乳管で発生)。この型の乳がんは、危険性が高いヒトパピローマウイルスのがんタンパク質の発現と関連している1。実際、この患者の腫瘍でHPV16のDNAが診断された。
T4:胸壁及び/又は皮膚への直接的な拡張を有する任意の大きさの腫瘍(潰瘍又は皮膚結節)
pN3a:10以上の腋窩リンパ節への転移(少なくとも1つの2.0mm超の腫瘍沈着;又は鎖骨下リンパ(レベルIIIの腋窩リンパ)節への転移
病歴:2011年に新生物のために左胸部を切除。治療:アロマターゼ阻害剤及び腰椎放射線照射(骨メット(osseal mets))
自己免疫などの有害な免疫応答を誘発する可能性を決定するために、任意の抗原に対して行う方法を開発した。該方法を本明細書ではimmunoBLASTと言う。
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Claims (64)
- ポリペプチド又はポリペプチドの断片が特定のヒト被験者に対して免疫原性であるかどうかを予測する方法であって、
(i)該ポリペプチドが
(a)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は
(b)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列、
を含むかどうかを決定する工程;及び
(ii)A.該ポリペプチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含む場合には、該ポリペプチドは該被験者に対して免疫原性であること;又は
B.該ポリペプチチドが工程(i)の要件を満たす少なくとも1つの配列を含まない場合には、該ポリペプチチドは該被験者に対して免疫原性ではないことを予測する工程、
を含む方法。 - ポリペプチドの断片が特定のヒト被験者に対して免疫原性であると同定する方法であって、
(i)該ポリペプチドが
(a)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列;又は
(b)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列、
を含むことを決定する工程;及び
(ii)前記配列を、該被験者に対して免疫原性であるポリペプチドの断片として同定する工程、
を含む方法。 - T細胞エピトープが該被験者の少なくとも2個のHLAクラスI分子に結合することができ、該ポリペプチドの9個の連続するアミノ酸からなる、又はT細胞エピトープが該被験者の少なくとも2個のHLAクラスII分子に結合することができ、該ポリペプチドの15個の連続するアミノ酸からなる、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 工程(i)が、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列をポリペプチドが含むことを決定する工程を含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(i)が、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を該ポリペプチドが含むことを決定する工程を含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(i)が、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を該ポリペプチドが含むことを決定することを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 該被験者の少なくとも1つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるポリペプチドの断片を同定する工程をさらに含み、該HLAクラスII結合エピトープがHLAクラスI結合T細胞エピトープのアミノ酸配列を含む、請求項4又は請求項5に記載の方法。
- 該ポリペプチドが病原生物、ウイルス、若しくはがん細胞により発現されるか、自己免疫疾患に関連するか、又はアレルゲンであるか、又は医薬組成物の成分である、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 該ポリペプチドが表2から6に列挙された抗原から選択される、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 該ポリペプチドががん細胞により発現される抗原又はネオアンチゲンであり、任意選択で該がん細胞、抗原又はネオアンチゲンは該被験者から採取された試料中に存在する、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 該ポリペプチドは変異性のネオアンチゲンであり、任意選択で
(a)該ネオアンチゲンは該被験者から得られた試料中に存在し;及び/又は
(b)該免疫原性の断片がネオアンチゲンに特異的な変異を含む、
先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるポリペプチドの全ての断片、及び/又は少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるポリペプチドの全ての断片が同定される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法であって、任意選択で該方法が、特定の医薬組成物の有効成分である各ポリペプチドに対して繰り返される、方法。
- 1つ以上のポリペプチド、又は有効成分として1つ以上のポリペプチドを含む医薬組成物若しくはキットの投与に対して、該被験者が細胞傷害性T細胞応答又はヘルパーT細胞応答を示すかどうかを予測する工程をさらに含み、
A.該ポリペプチドが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである少なくとも1つのアミノ酸配列を含む場合には、細胞傷害性T細胞応答が予測され;
B.該ポリペプチドが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである少なくとも1つのアミノ酸配列を含む場合には、ヘルパーT細胞応答が予測され;
C.該ポリペプチドが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである如何なるアミノ酸配列も含まない場合には、細胞傷害性T細胞応答が予測されない;又は、
D.該ポリペプチドが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである如何なるアミノ酸配列も含まない場合には、ヘルパーT細胞応答が予測されない、
先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 該被験者は細胞傷害性T細胞応答及び/又はヘルパーT細胞応答を示すと予測される、請求項13に記載の方法であって、該被験者で発現するポリペプチド抗原を標的とする、細胞傷害性T細胞応答及び/又はヘルパーT細胞応答を該被験者が示すであろう可能性を決定する工程をさらに含み、
(i)(a)該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子又は少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである;かつ
(b)該ポリペプチドのアミノ酸配列に含まれる
アミノ酸配列を含む1つ以上のポリペプチド抗原を同定する工程、及び
(ii)工程(i)で同定された1つ以上のポリペプチド抗原についての集団発現頻度のデータを用いて、該被験者で発現するポリペプチド抗原を標的とする細胞傷害性T細胞応答及び/又はヘルパーT細胞応答を、該被験者が示すであろう可能性を決定する工程、
を含む、請求項13に記載の方法。 - 該ポリペプチドが医薬組成物の成分であり、該ポリペプチドの投与後に該被験者が抗薬物抗体(ADA)を発生させるであろう可能性を決定する工程であって、予測されたヘルパーT細胞応答はADAのより高い可能性に相当し、予測されないヘルパーT細胞応答はADAのより低い可能性に対応する、工程を含む、請求項13に記載の方法。
- 該ポリペプチドがチェックポイント阻害剤である、請求項15に記載の方法。
- 有効成分として1つ以上のポリペプチドを含む医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して、該被験者が臨床応答を示すかどうかを予測する工程をさらに含み、1つ以上の有効成分のポリペプチドが、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、少なくとも2つの異なるアミノ酸配列を共に含むかどうかを決定する工程;及び
A.1個以上の有効成分のポリペプチドが、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、少なくとも2つの異なる配列を共に含む場合には、該被験者は、該医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して臨床応答を示すこと;又は
B.1つ以上の有効成分のポリペプチドが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである1個以下の配列を共に含む場合には、該被験者は、該医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して臨床応答を示さないこと
を予測する工程を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。 - 少なくとも2つの異なるアミノ酸配列が、有効成分のポリペプチドにより標的化される2つの異なるポリペプチド抗原のアミノ酸配列に含まれる、請求項17に記載の方法。
- 特定のヒト被験者が、有効成分として1つ以上のポリペプチドを含む医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して臨床応答を示すであろう可能性を決定する工程をさらに含み、1つ以上の下記の因子;
(a)有効成分のポリペプチドにおける、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、より多数のアミノ酸配列及び/又は異なるアミノ酸配列の存在;
(b)A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び、
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、より多数の標的ポリペプチド抗原であって、任意選択で該標的ポリペプチド抗原は該被験者で発現され、さらに任意選択で該標的ポリペプチド抗原が該被験者から得られた1つ以上の試料中に存在する、標的ポリペプチド抗原、
(c)該被験者が標的ポリペプチド抗原を発現するより高い確率であって、任意選択で該標的ポリペプチド抗原の閾値の数であり、及び/又は任意選択で
A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含むと決定された標的ポリペプチド抗原である、確率;及び/又は、
(d)該被験者が発現すると予測されるより多数の標的ポリペプチド抗原、任意選択で該患者が閾値確率で発現するより多数の標的ポリペプチド抗原、及び/又は、任意選択で
A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含むと決定された標的ポリペプチド抗原、
が臨床応答のより高い可能性に対応する、請求項1〜14、17及び18のいずれか1項に記載の方法。 - 特定のヒト被験者が、有効成分として1つ以上のポリペプチドを含む医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して臨床応答を示すであろう可能性を決定する工程を含み、
(i)有効成分のポリペプチドによって標的化されるどのポリペプチド抗原が、
A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者であるアミノ酸配列を含むかを同定する工程、
(ii)工程(i)において同定された各抗原についての集団発現頻度のデータを用いて、該被験者が、工程(i)の少なくとも2つの異なるアミノ酸配列を共に含む、工程(i)で同定された1つ以上の抗原を発現する確率を決定する工程;及び
(iii)該被験者が、該医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与に対して臨床応答を示すであろう可能性を決定する工程であって、工程(ii)で決定されたより高い確率が臨床応答の可能性がより高いことに対応する、工程、
を含む、請求項1〜14、及び17〜19のいずれか1項に記載の方法。 - 工程(ii)が、工程(i)で同定された各抗原についての集団発現データを用いて、該被験者が、工程(i)の少なくとも2つの異なるアミノ酸配列を共に含む、工程(i)で同定された2つ以上の抗原を発現する確率を決定する工程を含む、請求項20に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるアミノ酸配列が、有効成分のポリペプチドにより標的化される2つの異なるポリペプチド抗原のアミノ酸配列に含まれる、請求項21に記載の方法。
- 1つ以上の下記の因子つ;
(a)有効成分のポリペプチドにおける、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、より多数のアミノ酸配列及び/又は異なるアミノ酸配列の存在;
(b)A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、より多数の標的ポリペプチド抗原であって、任意選択で該標的ポリペプチド抗原は該被験者で発現され、任意選択で該標的ポリペプチド抗原は該被験者から得られた1つ以上の試料中に存在する、標的ポリペプチド抗原;
(c)i.A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列、及び
ii.A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列、
を含む、より多数の標的ポリペプチド抗原;
(d)該被験者が
A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び、
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列をつ含むと決定された標的ポリペプチド抗原を発現するより高い確率、任意選択で該標的ポリペプチド抗原の閾値の数;
(e)該被験者が
i.A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列、及び
ii.A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含むと決定された標的ポリヌクレオチド抗原を発現するより高い確率、任意選択で該標的ポリペプチド抗原の閾値の数;
(f)該被験者が発現すると予測されるより多数の標的ポリペプチド抗原、任意選択で該被験者が閾値確率で発現し、かつ
A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含むと決定された、より多数の標的ポリペプチド抗原;及び/又は、
(g)該被験者が発現すると予測されるより多数の標的ポリペプチド抗原、任意選択で該被験者が閾値確率で発現し、かつ
i.A.有効成分のポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列、及び
ii.A.有効成分ポリペプチドに含まれる;及び
B.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIIに結合することができるT細胞エピトープである、
ことの両者である少なくとも1つのアミノ酸配列を含むと決定された、より多数の標的ポリヌクレオチド抗原;
が、臨床応答のより高い可能性にさらに対応する、請求項19〜22のいずれか1項に記載の方法。 - 1つ以上のさらなる医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルに対して前記方法を繰り返す工程、及び、該組成物、キット又はポリペプチドのパネルを、該被験者において臨床応答を誘導する可能性によりランク付けする工程をさらに含む、請求項19〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 該ポリペプチド、医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルの投与が該被験者において有害な免疫応答を誘導するかどうかを予測する工程をさらに含み、
(a)該ポリペプチドが、
i.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができる;及び
ii.健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する、
少なくとも1つのアミノ酸配列をつ含み、
かつ有害な免疫応答が予測される;又は
(b)該ポリペプチドが、
A.該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができる;及び
B.健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する、
如何なるアミノ酸配列も含まず、
かつ有害な免疫応答が予測されない、
請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。 - 特定のヒト被験者の治療のために、該被験者に対して免疫原性であると同定されたポリペプチド断片を含むポリペプチド、又は免疫原性であるか若しくは細胞傷害性T細胞応答若しくはヘルパーT細胞応答を誘導すると予測されたポリペプチド、又は臨床応答を誘導すると予測された医薬組成物、キット若しくはポリペプチドのパネル、又は該被験者において有害な免疫応答を誘導しない若しくはADAを誘導しないと予測されたポリペプチド若しくは医薬組成物の、該被験者への投与療法を選択又は推奨する工程をさらに含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の選択若しくは推奨されたポリペプチド、又は医薬組成物、又は1つ以上のキットのポリペプチド若しくはポリペプチドのパネルのポリペプチドを該被験者に投与する工程をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 治療を必要とするヒト被験者の治療方法であって、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法を用いて、該被験者において、免疫原性であると同定されたポリペプチド断片を含むポリペプチド、若しくは免疫原性であると予測されたポリペプチド、若しくは細胞傷害性T細胞応答若しくはヘルパーT細胞応答を誘導すると予測されたポリペプチド若しくは医薬組成物、若しくは臨床応答を誘導すると予測された医薬組成物、キット若しくはポリペプチドのパネル、若しくは臨床応答を誘導する最小の可能性の閾値を示すと決定された医薬組成物、キット若しくはポリペプチドのパネル、若しくは有害な免疫応答若しくはADAの発生を誘導しないと予測されたポリペプチド若しくは医薬組成物、又は請求項26に記載の方法を用いて該被験者の治療のために選択若しくは推奨された1つ以上のポリペプチド若しくは医薬組成物、を該被験者に投与する工程を含む、方法。
- 該ポリペプチドは該被験者における自己免疫疾患又は自己免疫応答と関連するか若しくは関連すると疑われ、該ポリペプチドが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含むと決定することにより、該ポリペプチド及び/又は断片が該被験者において、免疫原性であるか又は自己免疫疾患若しくは自己免疫応答に関連していると同定する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 該被験者が、がんを治療するためにチェックポイント阻害剤の投与に対して臨床応答を示すかどうかを予測する工程をさらに含み、1つ以上のがん関連抗原が、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスIに結合することができるT細胞エピトープである少なくとも2つの異なるアミノ酸配列を共に含むかどうかを決定する工程、及び
A.1つ以上のがん関連抗原が、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、少なくとも2つの異なる配列を共に含む場合には、該被験者はチェックポイント阻害剤の投与に対して臨床応答を示すこと;又は、
B.1つ以上のがん関連抗原が、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、1つ以下の配列を共に含む場合には、該被験者はチェックポイント阻害剤の投与に対して臨床応答を有さないこと、
を予測する工程を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 該被験者ががんを治療するためのチェックポイント阻害剤の投与に対して臨床応答を示すであろう可能性を決定する工程をさらに含み、
(i)該被験者のがんの種類に関連する複数のポリペプチド抗原を選択する工程;
(ii)前記がん関連抗原のどれが、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含むかを同定する工程;及び
(iii)工程で同定された各がん関連抗原についての集団発現データを用いて、がんを治療するためのチェックポイント阻害剤の投与に対して該被験者が臨床応答を示すであろう可能性を決定する工程であって、それぞれが該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである少なくとも2つのアミノ酸配列を共に含む、工程(ii)で同定された1つ以上のがん関連抗原を該被験者が発現する高い確率が、該被験者が臨床応答の可能性がより高いこと対応する、工程、
を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 該被験者の治療のためにチェックポイント阻害剤の投与を選択又は推奨する工程をさらに含む、請求項30又は請求項31に記載の方法。
- 該被験者へチェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 治療を必要とするヒト被験者の治療方法であって、該被験者にチェックポイント阻害剤を投与する工程を含み、該被験者が、請求項30又は請求項31に記載の方法によるチェックポイント阻害剤の投与に対して応答するか又は応答する可能性が高いと予測されている、方法。
- 該被験者は有害な免疫応答若しくはADAの発生を示す、又は細胞傷害性T細胞応答若しくはヘルパーT細胞応答若しくは臨床応答を有さない、又はチェックポイント阻害剤による治療に応答しない、と予測されており、該被験者のために異なる治療を選択する工程又は推奨する工程をさらに含む、請求項13、15〜18、及び30のいずれか1項に記載の方法。
- 特定のヒト被験者の治療方法における使用のための、該ヒト被験者に特異的な医薬組成物又はキット又はポリペプチドのパネルを設計又は調製する方法であって、
(i)ポリペプチドの断片を選択する工程であって、断片は請求項2〜11のいずれか1項の方法により該被験者に対して免疫原性であると同定された、工程;
(ii)工程(i)で選択された断片がHLAクラスI結合エピトープである場合、任意選択で該ポリペプチドのより長い断片を選択する工程であって、より長い断片は、
a.工程(i)で選択された断片を含み;及び
b.該被験者のHLAクラスII分子の少なくとも3つ又は最も可能性の高いHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである、工程;
(iii)該ポリペプチドの最大50個の連続するアミノ酸の第1の配列を選択する工程であって、連続するアミノ酸は工程(i)において選択された断片又は工程(ii)で選択されたより長い断片のアミノ酸配列を含む、工程;
(iv)工程(i)から(iii)を繰り返し、第1のアミノ酸配列と同一又は異なるポリペプチドの、最大50個の連続するアミノ酸の第2のアミノ酸配列を選択する工程;
(v)任意選択で工程(i)から(iii)をさらに繰り返し、第1と第2のアミノ酸配列と同一又は異なるポリペプチドの、最大50個の連続するアミノ酸配列の1つ以上の追加のアミノ酸配列を選択する工程;及び
(vi)先行する工程で選択された全てのアミノ酸配列を共に有する、1つ以上のポリペプチドを有効成分として有する、被験者に特異的な医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルを設計又は調製する工程であって、任意選択で1つ以上又は各配列が、該ポリペプチドの配列の一部ではない追加のアミノ酸によりN末端及び/又はC末端に隣接している、工程
を含む方法。 - 各ポリペプチドが、選択されたアミノ酸配列の1つからなるか、又は単一のペプチド内で端と端とを並べて配置された若しくは重複して配置された2つ以上の選択されたアミノ酸配列を含むか若しくは2つ以上の選択されたアミノ酸配列からなるかのいずれかである、請求項36に記載の方法。
- 単一のポリペプチド内で端と端とを並べて配置された、選択されたアミノ酸配列の任意の2つの間の接合部で形成された全てのネオエピト−プが、
(i)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす、
ネオエピト−プのアミノ酸配列を含むポリペプチドを除去するためにスクリーニングされる、請求項37に記載の方法。 - (i)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
アミノ酸配列を含むポリペプチドを除去するために1つ以上のポリペプチドがスクリーニングされる、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法。 - 特定のヒト被験者において免疫応答を誘導する方法における使用のための、請求項36〜39のいずれか1項に記載の方法により該被験者のために設計又は調製されたヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルであって、該組成物又はキットは、任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は保存剤を含む、医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネル。
- 治療を必要とする特定のヒト被験者の治療方法における使用のための、ヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルであって、該組成物、キット又はパネルは第1及び第2のペプチド、並びに任意選択で1つ以上の追加のペプチドを有効成分として含み、各ペプチドは、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子及び/又は少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み、第1、第2及び任意の追加のペプチドのT細胞エピトープのアミノ酸配列は互いに異なり、かつ該医薬組成物又はキットは任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は保存剤を含む、医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネル。
- 治療を必要とする特定のヒト被験者の治療方法における使用のための、ヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネルであって、該組成物又はキットは第1の領域及び第2の領域、並びに任意選択で1つ以上の追加の領域を含むポリペプチドを有効成分として含み、各領域は、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子及び/又は少なくとも2つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み、第1、第2及び任意の追加の領域のT細胞エピトープのアミノ酸配列は互いに異なり、かつ該医薬組成物又はキットは任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は保存剤を含む、医薬組成物、キット又はポリペプチドのパネル。
- 1つ以上の又はそれぞれのペプチド又は領域は、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含む、請求項41又は請求項42に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 1つ以上の又はそれぞれのペプチド又は領域は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含む、請求項41〜43のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 1つ以上の又はそれぞれのペプチド又は領域は、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含む、請求項41〜44のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 1つ以上の又はそれぞれのペプチド又は領域は、該被験者の少なくとも1つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み、該HLAクラスII結合T細胞エピトープは、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含む、請求項44又は請求項45に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 1つ以上の又はそれぞれのペプチド又は領域が、ポリペプチドの最大50個の連続するアミノ酸の配列を含み、該ポリペプチドが病原生物、ウイルス又はがん細胞によって発現され、自己免疫疾患に関連するか又はアレルゲンであり、該配列は、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI又はクラスII分子に結合することができるペプチド又は領域のT細胞エピトープを含み、任意選択で1つ以上の又はそれぞれのポリペプチドの配列は、該ポリペプチドのアミノ酸配列の一部ではない追加のアミノ酸によりN末端及び/又はC末端に隣接している、請求項41〜46のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 1つ以上のポリペプチドが表2〜6に列挙された抗原から選択される、請求項41〜47のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- ポリペプチドががん細胞により発現される抗原又はネオアンチゲンであり、任意選択で該がん細胞が該被験者から採取された試料中に存在する、請求項41〜48のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 該ポリペプチドが変異性のネオアンチゲンであり、任意選択で該ネオアンチゲンは該被験者から採取された試料中に存在し;及び/又は該T細胞エピトープはネオアンチゲン特異的な変異をそれぞれ含む、請求項41〜49のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 最大50個の連続するアミノ酸の2つ以上の又はそれぞれのポリペプチド配列が、異なるポリペプチドに由来する、請求項47〜50のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。
- 最大50個の連続アミノ酸の1つ以上の又はそれぞれの配列が、
(a)該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を含み;及び
(b)該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子、又は(a)のHLAクラスI結合エピトープを含む配列に対して最も可能性の高い該被験者のHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープである
アミノ酸配列を含む、請求項47〜51のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。 - 1つ以上の又はそれぞれのポリペプチドが、
(a)ポリペプチドに由来する最大50個の連続するアミノ酸の1つの配列のからなり、該ポリペプチドは病原生物、ウイルス又はがん細胞により発現され、自己免疫疾患に関連するか又はアレルゲンであるか;又は、
(b)単一のペプチド内で端と端とを並べて配置された若しくは重複して配置された最大50個の連続するアミノ酸の2つ以上の配列を含むか若しくは2つ以上の配列からなるか
のいずれかである、請求項47〜52に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。 - 1つ以上のペプチドが、単一のペプチド内で端と端とを並べて配置された前記アミノ酸配列の任意の2つの間の結合部にまたがり、かつ
(i)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;
(ii)該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである;又は
(iii)(i)と(ii)の両方の要件を満たす
如何なるネオエピトープも含まない、請求項53に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。 - 1つ以上のポリペプチドが、
(i)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当する;又は
(ii)健康な細胞で発現するヒトポリペプチドの断片に相当し、該被験者の少なくとも2つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープである、
如何なるアミノ酸配列も含まない、請求項41〜54のいずれか1項に記載のヒト被験者に特異的な医薬組成物、キット又はパネル。 - 請求項41〜55のいずれか1項に記載の、ヒト被験者に特異的な医薬組成物又はキットのポリペプチド又はポリペプチドのパネルを治療を必要とするヒト被験者に投与する工程を含む治療方法であって、該医薬組成物、キット又はパネルは該被験者に特異的であり、任意選択で該方法はがんの治療のためのものである、方法。
- 治療が、化学療法、標的療法又はチェックポイント阻害剤と組み合わせて施される、請求項28、34及び56のいずれか1項に記載の治療方法。
- 特定のヒト被験者において免疫応答を誘導するためのポリペプチドを設計又は調製するための方法であって、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子、又は少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を選択する工程、及び該選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを設計又は調製する工程を含む、方法。
- (a)特定のヒト被験者において細胞傷害性T細胞応答を誘導するためのポリペプチドを設計又は調製する方法であって、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスI分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を選択する工程、及び該選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを設計又は調製する工程を含む、方法;又は
(b)ヘルパーT細胞応答を誘導するためのポリペプチドを設計又は調製する方法であって、該被験者の少なくとも3つのHLAクラスII分子に結合することができるT細胞エピトープであるアミノ酸配列を選択する工程、及び該選択されたアミノ酸配列を含むポリペプチドを設計又は調製する工程を含む、方法
である、請求項58に記載の方法。 - 該ポリペプチドを該被験者に投与する工程をさらに含む、請求項58又は請求項59に記載の方法。
- 被験者において免疫応答を誘導する方法であって、請求項58又は請求項59に記載の方法によって設計されたポリペプチドを被験者に投与する工程を含む、方法。
- 特定のヒト被験者において免疫応答を誘導する方法であって、請求項58又は請求項59に記載の方法によってペプチドを設計又は調製する工程、及び該ペプチドを該被験者に投与する工程を含む、方法。
- (a)被験者のクラスI及び/又はクラスII HLA遺伝子型、及び1つ以上の試験ポリペプチドのアミノ酸配列を含むデータを貯蔵するように構成された貯蔵モジュール;及び
(b)該被験者の複数のHLAクラスI分子に結合することができる、及び/又は該被験者の複数のHLAクラスII分子に結合することができる、1つ以上の試験ポリペプチドのアミノ酸配列を同定及び/又は定量するように構成された計算モジュール
を含むシステム。 - (c)(i)1つ以上のポリペプチドが被験者に対して免疫原性であるかどうかの予測;又は該被験者に対して免疫原性であると予測された1つ以上のポリペプチドの1つ以上の断片の配列;
(ii)1つ以上のポリペプチド又は1つ以上のポリペプチドを有効成分として含む1つ以上の医薬組成物の投与に対して、個体が免疫応答を示すかどうかの予測;
(iii)1つ以上のポリペプチドを有効成分として含む1つ以上の医薬組成物を被験者へ投与することを含む治療方法に対して、該被験者が臨床応答を示すかどうかの予測;
(iv)1つ以上のポリペプチドを有効成分として含む1つ以上の医薬組成物の投与に対して被験者が臨床応答を示すであろう可能性;
(v)1つ以上のポリペプチド又は1つ以上のポリペプチドを含む1つ以上の医薬組成物の投与が、被験者において有害な免疫応答を誘導するかどうかの予測;
(vi)1つ以上のポリペプチドが被験者における自己免疫疾患に関連していることの予測;
(vii)チェックポイント阻害剤の投与に対して被験者が臨床応答を示すかどうかの予測;
(viii)1つ以上のポリペプチド及び/又は1つ以上の医薬組成物の投与により被験者が治療されるべきか否かの推奨、
を表示するように構成された出力モジュール
をさらに含む、請求項63に記載の貯蔵システム。
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