JP2021526365A - 改善された標的化ｔ細胞療法 - Google Patents
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Abstract
細胞の組成物、そのような細胞のライブラリー、及びがん及びウイルス感染などの障害を治療するためのＴ細胞集団の作製方法を開示する。Ｔ細胞組成物は、いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、及び／またはＷＴ１で刺激された細胞亜集団を含む。
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本出願は、２０１８年５月１８日に出願された米国仮出願第６２／６７３，７４５の利益を主張し、その内容は、全ての目的において参照することにより本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年５月１８日に出願された米国仮出願第６２／６７３，７４５の利益を主張し、その内容は、全ての目的において参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、患者の腫瘍の特定の抗原発現に合わせることで、抗腫瘍療法からの圧力または天然異種選択のいずれかに基づいて、経時的な腫瘍発現の変化に応答して投与されるＴ細胞組成物の変化を可能にする、改善された非遺伝子操作養子Ｔ細胞組成物、療法、及び製造プロセスを提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、血液学的悪性腫瘍または固形腫瘍の治療のための非遺伝子操作養子Ｔ細胞組成物、及びそれらの使用並びに製造を含む。本発明はまた、そのような非遺伝子操作養子Ｔ細胞組成物の製造方法、及び、改善された個別化されたＴ細胞療法に提供する、健康なドナー由来の単一抗原標的化Ｔ細胞バンクの生成に関する。
養子免疫療法は、免疫系が腫瘍及びウイルス感染などの病気と闘う能力を強化するために使用されるアプローチである。このアプローチに従って、Ｔ細胞を患者またはドナーから収集し、腫瘍またはウイルス関連抗原を担持する抗原提示細胞の存在下で刺激した後、エクスビボで増殖させた。これらの非遺伝子操作Ｔ細胞を患者に与えて、免疫系が病気と闘うのを助ける。
活性化Ｔ細胞アプローチは、２０００年代初頭から報告されている。この取り組みは、典型的には、特に、エプスタインバールウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス及び単純ヘルペスウイルス、並びにＲＳＶからの呼吸器系ウイルス感染（呼吸系発疹ウイルス）、パラインフルエンザ、及びインフルエンザなどのウイルス疾患と闘うために、造血幹細胞療法を受けていて、さらなる免疫能力を必要とした患者の治療の観点から、ウイルス抗原に対するエクスビボ暴露によって活性化された自家血液の使用から始まった。この取り組みは後に、幹細胞療法患者のための同種異系アプローチに続いて、腫瘍関連抗原活性化自家血液源または同種異系血液源を利用しようとする様々なアプローチに拡張した。このアプローチは、ウイルス及び腫瘍ｓｅｔｔｉｎｇｓ ｂｙ 多数の群によるウイルス及び腫瘍セッティングにおいて、臨床的にいくらかの成功を示している（Ｈａｑｕｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００７）１１０（４）：１１２３−１１３１及びＬｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１３）１２１（２６）：５１１３−５１２３）。ナイーブ及び非ナイーブドナーの両方からの血液を評価している。多くの群はまた、単一及び多重抗原の両方を有するナイーブＴ細胞ドナー供給源を用いたウイルス及び腫瘍セッティングにおいて、臨床的な成功を示している（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００６）１０８：１７７０−３；Ｈａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００９）１１４：１９５８−６７；Ｊｅｄｅｍａ ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ（２０１１）９６：１２０４−１１２）。
広範なＴ細胞戦略を評価する多くの進行中のヒト臨床試験がある。これらのものとしては、ＲＥＳＯＬＶＥ試験（白血病患者を治療するために、同種異系Ｔ細胞を投与する）；ＲＥＳＴ試験（固形腫瘍の治療のために、自家及び同種異系腫瘍関連抗原リンパ球を評価する）；ＴＡＣＴＡＭ試験（多発性骨髄腫患者の治療のために、自家Ｔ細胞を投与する）；ＡＤＳＰＡＭ試験（ＡＭＬ及びＭＤＳ患者を治療するために、同種異系Ｔ細胞を投与する）；ＭＵＳＴＡＴ試験（ＣＭＶ、ＥＢＶ、及び／またはアデノウイルスでプライミングされた自家及び同種異系Ｔ細胞を評価する）；ＣＨＡＰＳ試験（同種異系ウイルス抗原プライムＴ細胞を評価する）；ＮＡＴＳ試験（移植患者に対する多価６−ウイルス抗原アプローチを評価する）；ＨＸＴＣ及びＲＥＳＩＳＴ試験（自家ＨＩＶ活性化Ｔ細胞を評価する）；ＡＣＴＣＡＴ２試験（ウイルス抗原でプライミングされた臍帯血を評価する）；及びＣＨＥＥＲＳ試験（多数のウイルス抗原による臍帯血活性化を評価する）が挙げられる。
近年の戦略は、単一Ｔ細胞生成物における多数の潜在抗原を標的化する活性化Ｔ細胞を生成するように開発されている。特に、多抗原特異的Ｔ細胞を生成するアプローチは、多数の標的化抗原重複ペプチドライブラリー（「ＰｅｐＭｉｘ（商標）」）、例えば、いくつかの標的抗原の全アミノ酸配列にまたがる１１アミノ酸によって重複する１５マーペプチドの多数のライブラリーによるＴ細胞のプライミング及び活性化に焦点を当てている（例えば、ＪＰＴ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＭｉｌｔｅｎｙｉ社製の市販の重複ペプチドライブラリー製品を参照されたい）。例えば、国立子ども医療センターに割り当てられたＷＯ２０１６／１５４１１２は、サイトカインカクテルの存在下で、刺激として、対象の抗原にまたがる重複ペプチドライブラリーの混合物でパルスした樹状細胞による刺激によって同時に、多数の腫瘍抗原に対して反応性のある細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の生成を記載している。
しかしながら、重複ペプチドライブラリーは、抗原性であるいくつかのペプチドセグメントと、抗原性ではない他のものを含む。これらのプロセスでは、選択された抗原の個々の重複ペプチドライブラリーは、一般的に、タンパク質抗原の分子量に関わらず等量で混合され、Ｔ細胞プライミングのためのマスターミックスを作製し、単一バッチのＴ細胞を多抗原重複ペプチドライブラリーに暴露する。このアプローチは、多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の生成に対する「ユニバーサル」プロトコルの可能性を提供する一方、重複ペプチドライブラリーのマスターミックスは、しかしながら、患者の特定の腫瘍発現プロファイルに対して良好な一致をしない場合があり、治療の潜在的な有効性を低下させている。さらに、ペプチドは、異なる分子量を有するため、カクテル中の抗原性タンパク質ごとに同じ重量の重複ペプチドライブラリーを用いることは、より高い分子量タンパク質のライブラリーにおいて、より少ないセグメント重複の使用をもたらす。また、各タンパク質がどれくらい多くの活性エピトープを有するかはややランダムであるため、１つの重複ペプチドライブラリーは、分子量に関わらず、別の重複ペプチドライブラリーよりも多くの免疫原性エピトープを含み得る。追加の原因として、非免疫原性抗原の使用が挙げられ、これは、耐性を誘発するか、または、他の不要なペプチドが交差反応性である場合には、自己免疫に対する潜在的な道を導入することができる。その結果、アプローチは、生成された各Ｔ細胞生成物内の各特定抗原に対するプライム及び活性化Ｔ細胞の大きな変動性をもたらし、これは、任意の特定の患者の腫瘍の腫瘍抗原プロファイルを反映していない可能性があり、最適な標的化及び有効性が欠如している問題が残る。
養子Ｔ細胞療法における進展がなされているが、腫瘍治療に対するその重要性を考えると、治療の効率及び成果を改善する必要性が強い。一例として、血液学的悪性腫瘍及び他の腫瘍を含む障害の治療のための養子免疫療法の改善が必要とされている。
しかしながら、重複ペプチドライブラリーは、抗原性であるいくつかのペプチドセグメントと、抗原性ではない他のものを含む。これらのプロセスでは、選択された抗原の個々の重複ペプチドライブラリーは、一般的に、タンパク質抗原の分子量に関わらず等量で混合され、Ｔ細胞プライミングのためのマスターミックスを作製し、単一バッチのＴ細胞を多抗原重複ペプチドライブラリーに暴露する。このアプローチは、多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の生成に対する「ユニバーサル」プロトコルの可能性を提供する一方、重複ペプチドライブラリーのマスターミックスは、しかしながら、患者の特定の腫瘍発現プロファイルに対して良好な一致をしない場合があり、治療の潜在的な有効性を低下させている。さらに、ペプチドは、異なる分子量を有するため、カクテル中の抗原性タンパク質ごとに同じ重量の重複ペプチドライブラリーを用いることは、より高い分子量タンパク質のライブラリーにおいて、より少ないセグメント重複の使用をもたらす。また、各タンパク質がどれくらい多くの活性エピトープを有するかはややランダムであるため、１つの重複ペプチドライブラリーは、分子量に関わらず、別の重複ペプチドライブラリーよりも多くの免疫原性エピトープを含み得る。追加の原因として、非免疫原性抗原の使用が挙げられ、これは、耐性を誘発するか、または、他の不要なペプチドが交差反応性である場合には、自己免疫に対する潜在的な道を導入することができる。その結果、アプローチは、生成された各Ｔ細胞生成物内の各特定抗原に対するプライム及び活性化Ｔ細胞の大きな変動性をもたらし、これは、任意の特定の患者の腫瘍の腫瘍抗原プロファイルを反映していない可能性があり、最適な標的化及び有効性が欠如している問題が残る。
養子Ｔ細胞療法における進展がなされているが、腫瘍治療に対するその重要性を考えると、治療の効率及び成果を改善する必要性が強い。一例として、血液学的悪性腫瘍及び他の腫瘍を含む障害の治療のための養子免疫療法の改善が必要とされている。
Ｈａｑｕｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００７）１１０（４）：１１２３−１１３１
Ｌｅｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１３）１２１（２６）：５１１３−５１２３
Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２００６）１０８：１７７０−３
本明細書で提供されるのは、ヒト腫瘍を治療するために養子Ｔ細胞療法で使用される、改善された組成物及び方法である。同じ剤形中にＴ細胞亜集団の多様性を含む非遺伝子操作Ｔ細胞組成物は、腫瘍を有するヒト患者に投与するために提供され、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり（ＴＡＡ）、及び投与用のＴ細胞組成物を含むＴ細胞亜集団は、患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づいて、特異的に選択される。投与用のＴ細胞組成物を形成するために別々の活性化Ｔ細胞亜集団を使用することで、Ｔ細胞組成物は、全体とし、特異的ＴＡＡを標的化する個々のＴ細胞亜集団を含み、多数のＴＡＡを標的化することが可能な、一貫性が高く、活性化したＴ細胞組成物が得られる。さらに、患者のＴＡＡ発現プロファイルに基づいてＴ細胞亜集団を選択することによって、有効性の向上、一貫性及び特徴付けレベルの増加の可能性、及び患者の腫瘍によって発現されない抗原を標的にするＴ細胞の使用からオフターゲット効果を生成する可能性の低下を有する、高度に標的化されたＴ細胞組成物が投与される。これらの因子は全て、このアプローチによって開発された生成物の承認プロセスに非常に重要である。得られたＴ細胞治療用組成物は、「ＭＵｌｔｉｐｌｅ Ｓｉｎｇｌｅ Ｔｕｍｏｒ ＡＮｔｉＧｅｎ」Ｔ細胞組成物または「ＭＵＳＴＡＮＧ」組成物と本明細書で呼ばれる。
多重ＴＡＡ戦略、例えば、多重ＴＡＡ重複ペプチドライブラリー（例えば、図１に例示される）を用いた反復刺激によるＴ細胞の単一集団のエクスビボ増殖に採用される以前の戦略は、有望ではあるものの、多重ＴＡＡ混合物の個々の抗原に特異的な種々のＴ細胞亜集団を有する非常に異種のＴ細胞生成物が得られる。これらのＴ細胞組成物は、多重ＴＡＡ活性化の大きな変動性により、１つのサンプルまたはバッチから別のものへと大きく異なり得、多くの場合において、得られたＴ細胞組成物は、標的化ＴＡＡのうちの１つ以上への活性をほとんどまたは全く有さない場合がある。例えば、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．には、多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞組成物の生成が記載されており、ここで、同種異系の健康なドナーの末梢血単核細胞は、骨髄性白血病で頻繁に発現される抗原である、５つのＴＡＡ（プロテイナーゼ３（Ｐｒ３）、ウィルムス腫瘍遺伝子１（ＷＴ１）、ヒト好中球エラスターゼ（ＮＥ）、黒色腫で優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）、及び黒色腫関連抗原Ａ３（ＭＡＧＥ−Ａ３））の完全ペプチドライブラリーでパルスした樹状細胞でエクスビボ刺激した。ＩＦＮγ−ＥＬＩＳｐｏｔアッセイによって測定された、エクスビボ増殖されたＴ細胞組成物の活性は、生成されたＴ細胞組成物の１０％が、５つのＴＡＡのうちの１つだけを認識し、４０％が、５つのＴＡＡのうちの２つだけを認識し、３０％が、５つのＴＡＡのうちの３つだけを認識し、及び生成されたＴ細胞組成物の２０％のみが、５つの標的化ＴＡＡのうちの４つを認識したことを示した。したがって、生成されたＴ細胞組成物のどれも標的化ＴＡＡの５つ全てを認識しなかった一方、多重ＴＡＡ重複ペプチドライブラリーアプローチを用いて生成されたＴ細胞組成物の５０％は、標的化ＴＡＡのうちの２つ以上を認識できなかった。Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉ−ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｌｅｕｋｅｍｉａ ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１３）２７：１５３８−１５４７（刊行物の図１ｄ、１ｅ及び１ｆ、本明細書の図４、５及び６）を参照されたい。本明細書の図４、５及び６、及び（プール多重ＴＡＡ重複ペプチドライブラリーを用いて生成された生成物の変動性を示す）実施例２、図３も参照されたい。
かなりの変動性をもたらし得る、場合によっては、マスターミックスに含まれるにも関わらず１つ以上の標的化ＴＡＡに対する活性がない、プール多重ＴＡＡ重複ペプチドライブラリーの使用によって得られた無作為のＴ細胞組成物とは異なり、本発明は、これらの組成物の著しい変動性を回避する。本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物及びその使用並びに製造は、Ｔ細胞が、一群とし、ペプチド断片のマスターミックスまたは多数のＴＡＡからの重複ペプチドライブラリーに暴露されない従来技術とは異なる。代わりに、Ｔ細胞亜集団の各々は、単一ＴＡＡ由来の重複ペプチドライブラリー、重複ペプチドライブラリー＋単一ＴＡＡ由来の１つ以上の選択された免疫原性ペプチド（ＴＡＡの選択された細胞ドナーＨＬＡ制限ペプチド免疫原性エピトープ（複数可）を含む、かつ、から恐らく実質的に構成される）、または単一ＴＡＡ由来の１つ以上の免疫原性ペプチドの厳選されたミックス（ＴＡＡの選択された細胞ドナーＨＬＡ制限ペプチド免疫原性エピトープ（複数可）を含む、かつ、から恐らく実質的に構成される）のいずれかに暴露される。ＭＵＳＴＡＮＧの治療剤形は、２つ以上、例えば、２つ、３つ、４つ、または５つまたはそれ以上のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、単一ＴＡＡに特異的である；すなわち、ＭＵＳＴＡＮＧを含む別々のＴ細胞亜集団は各々、単一腫瘍抗原にプライミングされ、例えば、各Ｔ細胞亜集団は、１つのＴＡＡを認識することができる。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を構成する特定のＴ細胞亜集団は、患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを代表するＴＡＡを標的にする。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の各特異的ＴＡＡ標的化Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、治療を受けている患者の腫瘍の腫瘍関連抗原発現プロファイルと相関する。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の各特異的ＴＡＡ標的化Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、Ｔ細胞亜集団の細胞数によって測定される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の各特異的ＴＡＡ標的化Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、Ｔ細胞亜集団の活性によって測定される。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は各々、単一ＴＡＡを標的にする。各Ｔ細胞亜集団の生成は、単一ＴＡＡ由来の１つ以上のペプチドに対するＴ細胞亜集団のエクスビボでのプライミング及び活性化を通じて達成することができる。ある特定の実施形態では、単一の標的化腫瘍抗原由来の２つ以上のペプチドを使用する場合には、ペプチドセグメントは、例えば、市販の重複ペプチドライブラリーまたは「ＰｅｐＭｉｘｅｓ（商標）」で提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片を作製することによって生成することができる。例としては、ＪＰＴ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＭｉｌｔｅｎｙｉから市販の重複ペプチドライブラリーが挙げられる。ある特定の実施形態では、重複ペプチドライブラリーのペプチドは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個またはそれより多くのアミノ酸長であり、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個のアミノ酸長の重複が存在する。ある特定の実施形態では、単一の標的化腫瘍抗原由来の２つ以上のペプチドを使用する場合には、ペプチドセグメントは、例えば、市販の重複ペプチド断片で提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片を作製することによって生成することができ、特異的細胞ドナーＨＬＡ対立遺伝子を介して活性な標的化ＴＡＡのある特定の抗原性エピトープ、例えば、ＴＡＡの単一特異的ＨＬＡ制限エピトープまたは多重特異的ＨＬＡ制限エピトープでさらに強化される。ある特定の実施形態では、単一の標的化腫瘍抗原由来の２つ以上のペプチドを使用する場合には、ペプチドセグメントは、特異的ＨＬＡ対立遺伝子を介して活性な標的化ＴＡＡのある特定の抗原性エピトープ、例えば、ＴＡＡの単一特異的ＨＬＡ制限エピトープまたは多重特異的ＨＬＡ制限エピトープから選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、単一ＴＡＡペプチドミックスでプライミングされ、ペプチドミックスは、ドナーのＨＬＡ表現型のうちの１つ以上に基づいて、ＴＡＡ由来の抗原性エピトープを含み、例えば、ペプチドは、限定されるものではないが、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、及びＨＬＡ−ＤＲなどの細胞ドナーのＨＬＡ対立遺伝子のうちの１つ以上を介して制限される。各Ｔ細胞亜集団をプライミングし、増殖するためのペプチドミックス中に、単一ＴＡＡ由来の特異的に選択されたドナーＨＬＡ制限ペプチドを含めることによって、１つ以上のドナーＨＬＡ対立遺伝子を介してより大きなＴＡＡ標的化活性を提供するＴ細胞亜集団を生成し、ドナーと少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子を共有する患者のＴ細胞亜集団の潜在的な有効性を改善させることができる。加えて、２つ以上のドナーＨＬＡ対立遺伝子を介し、ＴＡＡ標的化活性を有するＴ細胞亜集団を生成することによって、単一ドナーＴ細胞亜集団は、ＴＡＡ活性を示す１つ以上のドナーＨＬＡ対立遺伝子をマッチングすることによって、異なるＨＬＡプロファイルを有する多数のレシピエントのＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めてもよい（例えば、実施例５及び図９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、細胞ドナーのＨＬＡプロファイルに基づいて生成され、ペプチドは、ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、またはＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つ以上に特異的なＨＬＡ制限エピトープである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ−Ａ＊２６、及びＨＬＡ−Ａ＊６８：０１を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１（Ｂ６２）、ＨＬＡ−Ｂ＊１８、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１、及びＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１（ＤＲ１７）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１（ＤＲ４Ｄｗ４）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１、及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１（ＤＲ２ｂ）を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
この改善されたＴ細胞療法を使用し、血液学的または固形腫瘍を治療することができる。ある特定の非限定例では、腫瘍は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫、例えば、限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ白血病芽球、慢性リンパ白血病芽球、多発性骨髄腫、または固形腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、癌腫、骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓、または肺、例えば、限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、及びユーイング肉腫である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、再発、標準ケア治療に難治性、または他の抗腫瘍アプローチに時間経過と共に耐性になる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、再発または難治性白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、再発または難治性固形腫瘍である。あるいは、本明細書に記載の細胞組成物は、ウイルス誘発性腫瘍、例えば、限定されるものではないが：Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎ウイルス誘発性肝硬変または肝臓癌；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）誘発性子宮頸癌、肛門性器癌、及び頭頚部癌；エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）誘発性バーキットリンパ腫及び鼻咽頭癌；ヘルペスウイルス（ＨＨＶ）関連カポジ肉腫；ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス関連成人Ｔ細胞白血病；及びＨＩＶ関連癌を有する患者に投与することができる。
重要なことに、この有利なＴ細胞療法は、患者の腫瘍に対する活性、及び患者の腫瘍に対する応答性について各Ｔ細胞亜集団を試験することによって、患者ごとの有効性を最適化することができる。背景技術において議論したように、多数の腫瘍抗原由来のペプチドマスターミックスまたは重複ペプチドライブラリーでプライミングし、活性化したＴ細胞集団の投与と関連する問題の１つは、患者の腫瘍に対する反応を生成しないＴ細胞が多数含まれ得ることである。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、患者の腫瘍型に基づいて特異的ＴＡＡでプライミングされ、活性化されている、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるＴ細胞亜集団のプライミング及び活性化を含む。いくつかの実施形態では、患者の腫瘍によって発現されるエピトープを最初に同定し、それらのエピトープに対するペプチドでプライミングされたＴ細胞亜集団をＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含める。別の実施形態では、患者の腫瘍によって発現される特異的エピトープを最初に同定し、それらのエピトープに特異的なペプチドを合成し、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び活性化に使用する。特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び活性化のために、ペプチド混合物中に特異的に発現された患者の腫瘍エピトープを用いるまたは含めることによって、特異的ＴＡＡのペプチド混合物は、ドナーと共有するＨＬＡ対立遺伝子を通じて患者の腫瘍に対して活性な細胞傷害性Ｔリンパ球を生成する可能性を増すように最適化することができ、及びＴ細胞亜集団がＴＡＡを認識する能力は、エクスビボで確認することができる。いくつかの実施形態では、生成されたＴ細胞亜集団は、患者の腫瘍に対する活性についてエクスビボで試験し、ロバストな反応を確認することができる。これは、Ｔ細胞亜集団のうちの１つ、いくつか、または全てが、患者の標的化ＴＡＡに対してプライミングされ、活性化されることが確認されるまで、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含む残りのＴ細胞亜集団のいくつかまたは全てについて繰り返すことができる。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に使用されるＴ細胞亜集団は、単一ＴＡＡの１つのエピトープ、２つのエピトープ、３つのエピトープ、または４つ以上のエピトープを認識することができる。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、同じＴＡＡを標的化する２つ以上のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、同じＴＡＡ内の不連続で別々のエピトープを認識することができる。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の各Ｔ細胞亜集団は、単一ＴＡＡに特異的であるように生成される。Ｔ細胞亜集団によって標的化されるＴＡＡは、腫瘍、例えば、癌胎児性、発癌性、過剰発現／蓄積、癌精巣、系列制限、変異型、翻訳後変性、またはイディオタイプ抗原によって発現される任意のＴＡＡを含み得る。それらは、腫瘍細胞によって優先的に発現されるが、ＴＡＡは、正常組織に見られることが多い。しかしながら、それらの発現は、正常の対応物と比較した、腫瘍中の発現の程度、それらのタンパク質構造の変化によって、または、悪性または腫瘍細胞内の異常な細胞内局在によって、正常組織のものとは異なる。標的化のためのＴＡＡの非限定例は、ある特定の実施形態では、１つ以上のペプチドセグメント（複数可）、重複ペプチドライブラリー、または、胎児性抗原（ＣＥＡ）、未熟なラミニン受容体、及び腫瘍関連糖タンパク質（ＴＡＧ）７２、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６及びＥ７、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）エプスタインバール核抗原（ＥＢＮＡ）、潜在膜タンパク質（ＬＭＰ）１及び２、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素チャネル（ＣＬＣＡ）２、サイクリンＡ１、サイクリンＢ１、９Ｄ７、上皮細胞接着分子（Ｅｐ−Ｃａｍ）、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、メソテリン、胃癌関連タンパク質チロシンホスファターゼ１（ＳＡＰ−１）、サバイビン、ｂ黒色腫抗原（ＢＡＧＥ）ファミリー、癌関連遺伝子（ＣＡＧＥ）ファミリー、Ｇ抗原（ＧＡＧＥ）ファミリー、黒色腫抗原（ＭＡＧＥ）ファミリー、肉腫抗原（ＳＡＧＥ）ファミリー、Ｘ抗原（ＸＡＧＥ）ファミリー、ＣＴ９、ＣＴ１０、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｌ抗原（ＬＡＧＥ）１、腫瘍で優先的に発現される黒色腫抗原（ＰＲＡＭＥ）、滑膜肉腫Ｘ（ＳＳＸ）２、Ｔ細胞−１／２（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１／２）によって認識される黒色腫抗原、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、チロシン関連タンパク質（ＴＲＰ）１及び２、Ｐ．ポリペプチド、メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）、前立腺特異抗原、β−カテニン、乳癌抗原（ＢＲＣＡ）１／２、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、慢性骨髄性白血病抗原（ＣＭＬ）６６、フィブロネクチン、ＭＡＲＴ−２、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、ムチン（ＭＵＣ）１、免疫グロブリン（Ｉｇ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の選択されたエピトープ（複数可）から選択され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ネオ抗原である。いくつかの実施形態では、ネオ抗原は、単一点突然変異、欠失、挿入、フレームシフト突然変異、融合、誤ってスプライスされたペプチド、またはイントロン翻訳を通じて誘導された内因性タンパク質の変異形態である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、Ｐｒ３、サイクリンＡ１、ＳＳＸ２、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、ＥＢＶ ＬＭＰ１、ＥＢＶ ＬＭＰ２、ＥＢＶ ＥＢＮＡ１、及びＥＢＶ ＥＢＮＡ２を標的化する１つ以上のＴ細胞亜集団を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを標的化する１つ以上のＴ細胞亜集団を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを標的化する個々のＴ細胞亜集団からなり、Ｔ細胞亜集団の生成に使用されるペプチドは、重複ペプチドライブラリーである。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを標的化する個々のＴ細胞亜集団からなり、Ｔ細胞亜集団の生成に使用されるペプチドは、患者の腫瘍によって発現される１つ以上の特異的な公知のまたは同定されたエピトープでさらに強化されている重複ペプチドライブラリーである。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを標的化する個々のＴ細胞亜集団からなり、Ｔ細胞亜集団の生成に使用されるペプチドは、細胞ドナーのＨＬＡ型に基づいてＨＬＡ制限される、ＴＡＡの特異的に選択されたエピトープである。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ制限エピトープは、細胞ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、またはＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ以上に特異的である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ−Ａ＊２６、またはＨＬＡ−Ａ＊６８：０１を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１（Ｂ６２）、ＨＬＡ−Ｂ＊１８、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１、またはＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１（ＤＲ１７）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１（ＤＲ４Ｄｗ４）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１（ＤＲ２ｂ）を含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、患者の腫瘍のサンプルを、生検、血液サンプル、または他の単離によって採取し、及び腫瘍で発現される関連抗原性タンパク質のプロファイルを同定し、定量化し、及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、１つ以上の発現された腫瘍形成性抗原を標的にする。別の実施形態では、発現された抗原性タンパク質のエピトーププロファイルを同定し、及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、１つ以上の同定されたエピトープを標的にする。いくつかの実施形態では、選択された抗原性タンパク質は、変異していない、再配置していない、またはあるいは、正常な配列及び立体配座にわたって変化していない自己タンパク質で過剰発現されない。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるＴ細胞亜集団は、患者から自家である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるＴ細胞亜集団は、同種異系ドナー、例えば、末梢血、ナイーブで健康なドナーからのアフェレーシス生成物または骨髄由来である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるＴ細胞亜集団は、臍帯血由来である。
一態様では、本発明は、個々のＴ細胞亜集団のバンク、及び関連表現型特性データベースにより個々のＴ細胞亜集団のバンクを製造する方法をさらに含む。バンクは、特異的な単一ＴＡＡにプライミングされて活性化されている個々のＴ細胞亜集団を含む。Ｔ細胞亜集団は、同種異系ドナー供給源、例えば、末梢血、ナイーブで健康なドナー由来のアフェレーシス生成物または骨髄、及び／または臍帯血サンプル由来である。Ｔ細胞亜集団をＨＬＡ型にし、ドナー供給源を記録する。Ｔ細胞亜集団の抗原性認識反応を、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴ ＩＦＮ−γアッセイ、ＩＬ−２アッセイ、ＴＮＦ−αアッセイ、または多量体アッセイを介して検証し、特徴付けて、特異的な標的化ＴＡＡに対するＴ細胞集団の活性を定量化する。あるいは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖及びβ鎖レパートリーの多様性は、例えば、ＴＣＲライゲーション−アンカード−磁気捕捉ＰＣＲ（ＴＣＲ−ＬＡ−ＭＣ ＰＣＲ）（例えば、Ｒｕｇｇｉｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ，Ｎａｔ．Ｃｕｍｍ．２０１５ ６：８０８１を参照されたい）または他の適当な特徴付け技術を用いて特徴付けることができる。さらに、Ｔ細胞亜集団の抗原性認識反応は、その対応するＨＬＡ対立遺伝子、例えば、ＨＬＡ制限アッセイを介し、さらに特徴付けられる。Ｔ細胞亜集団は、凍結保存され、保存することができる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ドナー供給源に基づいて保存される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＴＡＡ特異性によって保存される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）亜型及び制限によって保存される。
各Ｔ細胞亜集団の反応性及び対応するＨＬＡ対立遺伝子を特徴付けることによって、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を、特異的Ｔ細胞亜集団の反応性及びＨＬＡマッチングに基づいて患者ごとに最適化し、高度に個別化されたＴ細胞療法を提供することができる。したがって、患者が、ＴＡＡの１つのエピトープを発現するが、別のものは発現しない腫瘍を有する場合には、または、ＴＡＡの１つのエピトープが、より大きなＴ細胞応答を引き起こす場合には、そのＴ細胞亜集団をバンクから採取し、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中で使用することができる。このようにし、Ｔ細胞療法に合わせた患者の腫瘍に対する最大反応を引き起こすことができる。
従って、本発明は、様々なドナーからのＴ細胞が、同じ腫瘍関連抗原またあるいは同じエピトープに対して変動活性を有し、効率が変動するＴ細胞応答を生成し得るという事実を認めて説明する。この事実は、本発明の個別化されたＴ細胞治療用組成物のための多種多様の同種異系活性化Ｔ細胞の包括的なバンクを作成する場合に考慮される。患者の腫瘍で発現されるエピトープまたは腫瘍抗原に対して強い活性を示す共有ＨＬＡ対立遺伝子を有する由来Ｔ細胞亜集団は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるバンクから選択することができる。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めることを考慮するＴ細胞亜集団のうちの１つ以上を、患者の腫瘍細胞をインビトロで１つ以上のＴ細胞亜集団に暴露し、腫瘍細胞を溶解するＴ細胞亜集団の能力を決定することによって、インビボでの投与前に患者の腫瘍由来の細胞に対して試験する。このようにし、患者に投与する際にＭＵＳＴＡＮＧ組成物が治療反応を誘導する確率が、大幅に強化される。
一態様では、本明細書で提供されるのは、腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々をエクスビボで増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々をエクスビボで増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
いくつかの実施形態では、共有ＨＬＡ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−ＤＲのうちの１つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、患者の相対的に同定されたＴＡＡ発現プロファイルと相関する比率またはパーセンテージで組み合わされる。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定されるように、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団によって標的化されるＴＡＡは、診断される腫瘍の種類に基づいて、医療従事者によって選択される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率で組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、様々な比率で組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、第１のＴ細胞亜集団及び第２のＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、第２のＴ細胞亜集団とは異なるＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＴ細胞亜集団の比率は、１：１の等しい比率で固定され、比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかに基づく。別の実施形態では、別々のＴ細胞亜集団は、単回剤形に組み合わされないで、別々の組成物として投与され、別々の組成物は、上述の比率で併用投与される。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率は、患者の腫瘍特性の知識または医療提供者の最良の判断に基づいて選択されてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、（ｉ）少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の第１のＴ細胞亜集団、及び（ｉｉ）少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、または５５％の第２のＴ細胞亜集団を含み、パーセンテージは、合計で１００重量％となる。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定される、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＴ細胞亜集団のパーセンテージは、第１及び第２のＴ細胞亜集団のパーセンテージが、腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルと相関するように、悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づく。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のＴ細胞亜集団を含み得る。Ｔ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率で、または患者のＴＡＡ発現プロファイルによって決定される個々のＴＡＡ発現を反映する比率でＭＵＳＴＡＮＧ組成物に含まれ得る。別の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、高い免疫原性を示す公知のＴＡＡに向けられるＴ細胞亜集団のより大きなパーセンテージを反映する比率で含まれ得る。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定されるように、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。
典型的な実施形態では、患者、例えば、ヒトに、１×１０６〜１×１０８個の細胞／ｍ２の範囲のＭＵＳＴＡＮＧ組成物の有効用量で注入または注射される。あるいは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、単回剤形に組み合わされないが、各Ｔ細胞亜集団は、別々に投与される。患者は、医療従事者によって推奨される場合には、約１週間またはそれ以上後に第２または追加の注入または注射を受けてもよく、かつ、有用かつ推奨される場合、その後に追加用量を受けてもよい。
一態様では、本明細書で提供されるのは、腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｖｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に対する患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）患者のＴＡＡ発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）患者のＴＡＡ発現プロファイルが変化している場合には、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで患者が、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物からの任意のＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、そのＴＡＡを標的化することを除外すること；
ｘ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｖｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に対する患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）患者のＴＡＡ発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）患者のＴＡＡ発現プロファイルが変化している場合には、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで患者が、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物からの任意のＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、そのＴＡＡを標的化することを除外すること；
ｘ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
いくつかの実施形態では、共有ＨＬＡ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−ＤＲのうちの１つ以上から選択される。
別の実施形態では、別々のＴ細胞亜集団は、単回剤形に組み合わされないが、別々の組成物として投与され、別々の組成物は、併用投与される。
第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与後に、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベル、及び患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを監視することによって、任意の第２、第３、またはその後に投与されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物に含まれるＴ細胞亜集団を調節し、腫瘍が進行する際の治療により合わせたアプローチを提供することができる。例えば、例えば、Ｔ細胞亜集団を含有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物をＰＲＡＭＥに初期投与した後、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞の高レベルの循環が測定される場合には、その後に投与されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物にＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞亜集団を含める必要はないかもしれない。同様に、例えば、ＰＲＡＭＥ Ｔ細胞亜集団を含有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物の初期投与後に、ＰＲＡＭＥ発現の有意な減少が、患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルによって測定される場合には、その後に投与されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物にＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞亜集団を含める必要はないかもしれない。したがって、その後に投与されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物を、腫瘍の腫瘍関連抗原発現プロファイルをより密接に反映するように変更してもよい。加えて、その後に投与されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、インビボでの進行中のＴ細胞亜集団反応に基づいて変更してもよく、それによって、インビボでロバストな活性を示している以前に投与されたＴ細胞亜集団は、その特異的Ｔ細胞亜集団の追加投与が不要かもしれないため、その後のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に含まれない。いくつかの実施形態では、第１、第２、及び任意のその後のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、同じドナー由来のＴ細胞亜集団から構成される。別の実施形態では、第１、第２、及びその後のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、様々なドナー由来であってもよいが、但し、ドナーのうちの１人は、非臍帯血ドナーである。
一態様では、本明細書で提供されるのは、腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原の事前選択されたセットを同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｖｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に対する患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）患者のＴＡＡ発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）患者のＴＡＡ発現プロファイルが変化している場合には、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで患者が、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物からの任意のＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、そのＴＡＡを標的化することを除外すること；
ｘ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
ｉ）患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原の事前選択されたセットを同定すること；
ｉｖ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｖｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に対する患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）患者のＴＡＡ発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）患者のＴＡＡ発現プロファイルが変化している場合には、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで患者が、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物からの任意のＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、そのＴＡＡを標的化することを除外すること；
ｘ）患者とＴ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の第２のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の第３のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に投与すること
を含む、方法である。
いくつかの実施形態では、バンクされたＴ細胞亜集団を使用する代わりに、まだバンクされていない新たに生成されたＴ細胞亜集団を使用することができる。いくつかの態様では、新たに生成されたＴ細胞亜集団の一部分を使用し、患者を治療することができ、及び別の部分を将来の使用のためにバンクすることができる。
いくつかの実施形態では、共有ＨＬＡ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−ＤＲのうちの１つ以上から選択される。
別の実施形態では、別々のＴ細胞亜集団は、単回剤形に組み合わされないで、別々の組成物として投与され、別々の組成物は、併用投与される。腫瘍の種類に基づいて、所定のＴＡＡセットを標的化するＴ細胞亜集団を含む第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を患者に最初に投与することによって、即時Ｔ細胞療法を開始することができ、及び、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物及びＴＡＡ発現プロファイルに対する患者の反応を決定し、第２（及び、その後）ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団を調整することによって、療法をさらに合わせることができる。患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定するタイミングは、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与の前または後に行うことができる。いくつかの実施形態では、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団によって標的化される所定のＴＡＡは、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、Ｐｒ３、サイクリンＡ１、ＳＳＸ２、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、ＥＢＶ ＬＭＰ１、ＥＢＶ ＬＭＰ２、ＥＢＶ ＥＢＮＡ１、及びＥＢＶ ＥＢＮＡ２、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンのうちの１つをそれぞれ別々に標的にするＴ細胞亜集団からなる。いくつかの実施形態では、第１のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンを別々に標的にするＴ細胞亜集団からなる。さらに、追加のＭＵＳＴＡＮＧ組成物投与、例えば、４回目、５回目、６回目、７回目、またはそれ以上の回数は、上に概説されたプロトコルに従って生じる可能性がある。
Ｔ細胞は、多くの公知の手順を用いて、プライミングし、活性化することができる。非限定的な一態様では、本発明は、限定されるものではないが、
ｉ）患者の疾患に陰性であり、好ましくは、健康な適格なドナーを同定すること、ここで、ドナーサンプルは、臍帯血またはＰＢＭＣであり得；
ｉｉ）単核細胞を健康なドナーから収集し、ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＣＲ７−、ＣＤ６２Ｌ−、ＣＣＲ７＋、及び／またはＣＤ６２Ｌ＋マーカーに任意選択に基づいて、任意のエフェクターまたは他のメモリーＴ細胞を任意選択で除去すること；
ｉｉｉ）単核細胞を２つの成分に分離すること；
ｉｖ）第１の成分中の細胞を、例えば、固形培地への暴露、磁気分離、抗体の使用などの当該技術分野で公知の任意の方法を用いて、非付着のＴ細胞及び前駆体と、付着の樹状細胞及び前駆体に分離すること、かつ、まだ行われていない場合には、ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＣＲ７−、ＣＤ６２Ｌ−、またはＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋マーカーに任意選択に基づいて、任意のエフェクターまたは他のメモリーＴ細胞を任意選択で除去すること；
ｖ）単球及び前駆体を、ＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦで樹状細胞に分化させた後、ＬＰＳ、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを成熟し、その後、単一選択されたＴＡＡ由来の１つ以上のペプチド（複数可）及び／またはエピトープ（複数可）でパルスし、次いで、光を照射し、樹状抗原提示細胞（ＡＰＣ）を形成する処理をすること；
ｖｉ）非付着Ｔ細胞及び前駆体を、サイトカインＩＬ−７及びＩＬ−１５で処理し、（及び、いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２を使用せずに）Ｔｈ１細胞に分極すること；
ｖｉｉ）（ｖ）由来の樹状抗原提示細胞を、サイトカインＩＬ−６の存在下で、任意選択で、（ｖｉ）対（ｖ）が５：１〜２０：１の間の比率で、（ｖｉ）由来の非付着のＴ細胞及びＴ細胞前駆細胞と混合し、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団を生成すること；
ｖｉｉｉ）単核細胞の第２の成分を、任意選択で、ＩＬ−２の存在下で、ＰＨＡ、Ｔ芽球、Ｂ芽球、リンパ芽球性細胞またはＣＤ３／ＣＤ２８芽球などの有糸分裂促進因子で処理し、活性化Ｔ細胞を生成した後、細胞を照射し、増殖を阻害すること；
ｉｘ）（ｖｉｉｉ）におけるＰＨＡ芽球を、単一選択された腫瘍関連抗原由来の選択された抗原性ペプチド（複数可）及び／またはエピトープ（複数可）でパルスし、照射し、増殖を阻害すること；
ｘ）（ｖｉｉ）由来の抗原特異的Ｔ細胞を、任意選択で、Ｋ５６２アクセサリー細胞（好ましくは、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及び／または４−ＩＢＢＬを発現するＨＬＡ陰性のＫ５６２細胞）またはＬＰＳ、及び任意選択で、ＩＬ−１５、及び／またはＩＬ−２の存在下で、（ｉｘ）由来の活性化Ｔ細胞亜集団と混合すること；
ｘｉ）生成された単一ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団を回収すること；
ｘｉｉ）バンク用に得られたＴ細胞亜集団を任意選択で特徴付けること；及び、
ｘｉｉｉ）任意選択で凍結保存して、使用するまで、バンクで保存すること
を含む、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団を生成し、ＭＵＳＴＡＮＧ治療用組成物を形成するプロセスを含む。
ｉ）患者の疾患に陰性であり、好ましくは、健康な適格なドナーを同定すること、ここで、ドナーサンプルは、臍帯血またはＰＢＭＣであり得；
ｉｉ）単核細胞を健康なドナーから収集し、ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＣＲ７−、ＣＤ６２Ｌ−、ＣＣＲ７＋、及び／またはＣＤ６２Ｌ＋マーカーに任意選択に基づいて、任意のエフェクターまたは他のメモリーＴ細胞を任意選択で除去すること；
ｉｉｉ）単核細胞を２つの成分に分離すること；
ｉｖ）第１の成分中の細胞を、例えば、固形培地への暴露、磁気分離、抗体の使用などの当該技術分野で公知の任意の方法を用いて、非付着のＴ細胞及び前駆体と、付着の樹状細胞及び前駆体に分離すること、かつ、まだ行われていない場合には、ＣＤ４５ＲＡ−、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＣＲ７−、ＣＤ６２Ｌ−、またはＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋マーカーに任意選択に基づいて、任意のエフェクターまたは他のメモリーＴ細胞を任意選択で除去すること；
ｖ）単球及び前駆体を、ＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦで樹状細胞に分化させた後、ＬＰＳ、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを成熟し、その後、単一選択されたＴＡＡ由来の１つ以上のペプチド（複数可）及び／またはエピトープ（複数可）でパルスし、次いで、光を照射し、樹状抗原提示細胞（ＡＰＣ）を形成する処理をすること；
ｖｉ）非付着Ｔ細胞及び前駆体を、サイトカインＩＬ−７及びＩＬ−１５で処理し、（及び、いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２を使用せずに）Ｔｈ１細胞に分極すること；
ｖｉｉ）（ｖ）由来の樹状抗原提示細胞を、サイトカインＩＬ−６の存在下で、任意選択で、（ｖｉ）対（ｖ）が５：１〜２０：１の間の比率で、（ｖｉ）由来の非付着のＴ細胞及びＴ細胞前駆細胞と混合し、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団を生成すること；
ｖｉｉｉ）単核細胞の第２の成分を、任意選択で、ＩＬ−２の存在下で、ＰＨＡ、Ｔ芽球、Ｂ芽球、リンパ芽球性細胞またはＣＤ３／ＣＤ２８芽球などの有糸分裂促進因子で処理し、活性化Ｔ細胞を生成した後、細胞を照射し、増殖を阻害すること；
ｉｘ）（ｖｉｉｉ）におけるＰＨＡ芽球を、単一選択された腫瘍関連抗原由来の選択された抗原性ペプチド（複数可）及び／またはエピトープ（複数可）でパルスし、照射し、増殖を阻害すること；
ｘ）（ｖｉｉ）由来の抗原特異的Ｔ細胞を、任意選択で、Ｋ５６２アクセサリー細胞（好ましくは、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及び／または４−ＩＢＢＬを発現するＨＬＡ陰性のＫ５６２細胞）またはＬＰＳ、及び任意選択で、ＩＬ−１５、及び／またはＩＬ−２の存在下で、（ｉｘ）由来の活性化Ｔ細胞亜集団と混合すること；
ｘｉ）生成された単一ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団を回収すること；
ｘｉｉ）バンク用に得られたＴ細胞亜集団を任意選択で特徴付けること；及び、
ｘｉｉｉ）任意選択で凍結保存して、使用するまで、バンクで保存すること
を含む、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団を生成し、ＭＵＳＴＡＮＧ治療用組成物を形成するプロセスを含む。
いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来である。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来であり、ライブラリーは、患者の腫瘍によって発現される１つ以上の具体的な公知のまたは同定されたエピトープでさらに強化されている。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドを含み、ドナーのＨＬＡ型を通じて活性な標的化ＴＡＡ由来のペプチドエピトープを含む。
上記のプロセスでは、ドナー血液出発物質の細胞成分の除去、例えば、細胞表面マーカーなどに基づく除去のための具体的な工程が取られない限り、最終のＴ細胞亜集団は、通常は、ある範囲の細胞型、例えば、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞、及びナチュラルキラーＴ細胞も含み、とりわけ、ナイーブ、及びエフェクターメモリーまたはセントラルメモリー細胞を有し得る。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のこれらの細胞型の比率は、ドナーの血液及びプロセス条件に従って変化するであろう。別の態様では、本発明は、（ｉ）単核細胞生成物を健康なドナーから収集すること；（ｉｉ）単核細胞生成物のＨＬＡ亜型を決定すること；（ｉｉｉ）単核細胞生成物の単球とリンパ球を分離すること；（ｉｖ）単球画分由来の樹状細胞（ＤＣ）を生成し、成熟すること；（ｖ）ＤＣを、単一ＴＡＡ由来の１つ以上のペプチド及び／またはエピトープでパルスすること；（ｖｉ）ＣＤ４５ＲＡ＋選択を実施し、ナイーブリンパ球をリンパ球画分から単離すること；（ｖｉｉ）ナイーブリンパ球を、サイトカインカクテルの存在下で、ペプチドパルスＤＣで刺激すること；（ｖｉｉｉ）Ｔ細胞刺激を、サイトカインカクテルの存在下で、新鮮なペプチドパルスＤＣまたは他のペプチドパルス抗原提示細胞で繰り返すこと；及び（ｉｘ）Ｔ細胞亜集団を採取すること、（ｘ）本明細書に記載されるＴ細胞亜集団を特徴付けること；及び（ｘｉ）ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の将来の使用のために、Ｔ細胞亜集団をバンクすることを含む、本発明のＴ細胞亜集団の製造方法を含む。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチド例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来である。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチド例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来であり、ライブラリーは、患者の腫瘍によって発現される１つ以上の具体的な公知のまたは同定されたエピトープでさらに強化されている。いくつかの実施形態では、工程（ｖ）におけるＴ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドを含み、ドナーのＨＬＡ型を通じて活性な標的化ＴＡＡ由来のペプチドエピトープを含む。別の態様では、本発明は、（ｉ）単核細胞生成物を健康なドナーから収集すること；（ｉｉ）単核細胞生成物のＨＬＡ亜型を決定すること；（ｉｉｉ）単核細胞生成物の単球とリンパ球を分離すること；（ｉｖ）単球画分由来の樹状細胞（ＤＣ）を生成し、成熟すること；（ｖ）ＤＣを、単一ＴＡＡ由来の１つ以上のペプチド及び／またはエピトープでパルスすること；（ｖｉ）ＣＤ４５ＲＡ＋選択を実施し、ナイーブＴ細胞をリンパ球画分から単離すること；（ｖｉｉ）ナイーブＴ細胞を、サイトカインカクテルの存在下で、ペプチドパルスＤＣで刺激すること；（ｖｉｉｉ）Ｔ細胞刺激を、サイトカインカクテルの存在下で、新鮮なペプチドパルスＤＣまたは他のペプチドパルス抗原提示細胞で繰り返して、プライムＴ細胞亜集団を生成すること；（ｉｘ）プライムＴ細胞亜集団を採取すること、（ｘ）本明細書に記載されるプライムＴ細胞亜集団を特徴付けること；及び（ｘｉ）ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の将来の使用のために、プライムＴ細胞亜集団をバンクすることを含む、本発明のＴ細胞亜集団の製造方法を含む。
さらなる態様では、本発明は、２つ以上の特徴付けられたＴ細胞亜集団を含むＴＡＡを標的化する単離Ｔ細胞亜集団のバンクを含む。Ｔ細胞亜集団は特徴付けられ、特徴付けは、将来の使用のためにデータベースに記録され、Ｔ細胞亜集団は凍結保存される。Ｔ細胞亜集団は、例えば、ＨＬＡ表現型、その特異的ＴＡＡに対する特異性、各Ｔ細胞亜集団が特異的なエピトープ（複数可）、Ｔ細胞亜集団が制限されるＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ、Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性；及び免疫エフェクター亜型濃度によって特徴付けられている。
本明細書で提供されるのは、同じ剤形中にＴ細胞亜集団の多様性を含む有効量のＴ細胞組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ヒト腫瘍を治療するための改善された養子Ｔ細胞療法であり、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり（ＴＡＡ）、及び投与用のＴ細胞組成物を含むＴ細胞亜集団は、患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づいて、特異的に選択される。
さらに、重要なことに、この有利なＴ細胞療法は、患者の腫瘍に対するインビボの潜在的な応答性について各Ｔ細胞亜集団を別々に試験することによって、宿主ごとの有効性を最適化することができる。
定義
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。
「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」という用語は、１つまたは１つを上回る（すなわち、少なくとも１つの）その品目の文法上の目的物を指す。例として、「１つの要素」とは、１つまたは１つを上回る要素を意味する。
「同種異系」という用語は、本明細書で使用する場合、ドナーとレシピエントが、同じ種の異なる個体である医学療法を指す。
「抗原」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫系によって、例えば、ヒト免疫系の細胞性または体液性アームによって認識されるポリペプチド、ペプチド、またはグリコもしくはリポペプチドなどの分子を指す。「抗原」という用語は、ＭＨＣ分子に結合する、ＭＨＣクラスＩまたはＩＩ複合体の一部を形成する、またはそのような分子と複合体化する際に認識される６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２またはそれ以上のアミノ酸残基の長さを有する、ペプチドなどの抗原性決定基を含む。
「抗原提示細胞（ＡＰＣ）」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫系の特定のエフェクター細胞により認識されるペプチド−ＭＨＣ複合体の形態における１つ以上の抗原を提示することができる細胞のクラスのことであり、それにより、抗原または提示される抗原に対する効果的な細胞免疫応答を誘導する。プロフェッショナルＡＰＣの例は、樹状細胞及びマクロファージであるが、ＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子を発現する細胞であれば潜在的にペプチド抗原を提示することができる。
「自家」という用語は、本明細書で使用する場合、ドナーとレシピエントが同じ人である医学療法を指す。
「臍帯血」という用語は、本明細書で使用する場合、当該技術分野においてその通常の意味を有し、胎盤及び出産後臍帯中に残存する血液を意味し、造血幹細胞を含む。臍帯血は、そのままか、冷凍保存され、または臍帯血バンクから入手できる。
「サイトカイン」という用語は、本明細書で使用する場合、当該技術分野においてその通常の意味を有する。本発明で使用されるサイトカインの非限定例としては、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２７が挙げられる。
「細胞傷害性Ｔ細胞」または「細胞傷害性Ｔリンパ球」という用語は、本明細書で使用する場合、外来細胞、腫瘍細胞、及びウイルスに感染した細胞を含む、ＣＤ８＋抗原を担持し、ある特定の細胞を殺傷し得る免疫細胞の一種である。細胞傷害性Ｔ細胞は、他の血液細胞から分離され、エクスビボで増殖した後、患者に与えられて、腫瘍またはウイルス細胞を殺傷することができる。細胞傷害性Ｔ細胞は、白血球細胞の一種であり、リンパ球の一種である。
「樹状細胞」または「ＤＣ」という用語は、本明細書で使用する場合、多くのリンパまたは非リンパ組織において見られる形態学的に類似の細胞型の多様な集団を意味する。Ｓｔｅｉｎｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２７１−２９６（１９９１）を参照されたい。
「エフェクター細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原に結合するか、または抗原を認識することができ、免疫反応を媒介する細胞を意味する。腫瘍、ウイルス、または他の抗原特異的Ｔ細胞、及びＮＫＴ細胞は、エフェクター細胞の例である。
「内在性」という用語は、本明細書で使用する場合、生物、細胞、組織、または系に由来するか、またはその内部で生成される、任意の材料を指す。
「エピトープ」または「抗原性決定基」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫系によって、具体的には、抗体、Ｂ細胞、またはＴ細胞によって認識される、抗原の一部を指す。
「外来性」という用語は、本明細書で使用する場合、生物、細胞、組織、または系に導入されるか、またはその外部で生成される、任意の材料を指す。
「ＨＬＡ」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト白血球抗原を指す。７，１９６個のＨＬＡ対立遺伝子が存在する。これらは、（２本の染色体上の）１本ごとに、６つのＨＬＡ クラスＩと６つのＨＬＡ クラスＩＩの対立遺伝子に分けられる。ＨＬＡ系または複合体は、ヒトにおける主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする遺伝子複合体である。ＭＨＣクラスＩ（Ａ、Ｂ、またはＣ）に対応するＨＬＡは、細胞内からのペプチドを提示し、ＣＤ８陽性（すなわち、細胞傷害性）Ｔ細胞を活性化する。ＭＨＣクラスＩＩ（ＤＰ、ＤＭ、ＤＯＡ、ＤＯＢ、ＤＱ、及びＤＲ）に対応するＨＬＡは、抗体産生Ｂ細胞を刺激するＣＤ４陽性Ｔ細胞の増殖を刺激する。
「単離」という用語は、本明細書で使用する場合、材料が通常含まれている成分から分離されることを意味し、例えば、単離された臍帯血単核細胞は、赤血球細胞、血漿、及び他の臍帯血の成分から分離することができる。
「ナイーブ」なＴ細胞または他の免疫エフェクター細胞とは、本明細書で使用する場合、その細胞を活性化することができるペプチド抗原を提示する抗原または抗原提示細胞に曝露またはプライミングされていないものである。
「非遺伝子操作」という用語は、組成物の細胞を指す場合、外因性核酸配列またはアミノ酸配列を含まないかまたは発現しない細胞を意味する。例えば、組成物の細胞は、例えば、キメラ抗原受容体を発現しない。
本願の意味における「ペプチドライブラリー」または「重複ペプチドライブラリー」は、本明細書で使用する場合、タンパク抗原の部分または完全配列を全体としてカバーするペプチドの複合混合物である。混合物中の連続するペプチドは、互いに重複しており、例えば、ペプチドライブラリーは、１５アミノ酸長のペプチドで構成され、ライブラリー中において隣接するペプチドは、１１アミノ酸残基オーバーラップし、タンパク抗原の全長にわたっていてよい。ペプチドライブラリーは、商業的に入手可能であり、特定の抗原に対して特別生産することができる。
「末梢血単核細胞」または「ＰＢＭＣ」は、本明細書で使用する場合、丸い核を有する任意の末梢血細胞である。これらの細胞は、リンパ球（Ｔ細胞、B細胞、NK細胞）及び単球からなる。ヒトでは、リンパ球は、大部分のＰＢＭＣ集団、続いて、単球、及び僅かな割合の樹状細胞を構成する。
「前駆細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の種類の細胞に分化または変換することができる細胞を指す。例えば、「Ｔ細胞前駆細胞」は、Ｔ細胞に分化することができ、「樹状前駆細胞」は、樹状細胞に分化することができる。
「対象」または「宿主」または「患者」は、本明細書で使用する場合、脊椎動物であり、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。哺乳動物は、ヒト、類人猿、馬、牛、豚、犬、猫、マウス、他の家畜、競技動物、またはペットが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトは、例えば、リンパ球減少症に罹っているもの、免疫系除去をうけたもの、移植及び／または免疫抑制レジメンを受けているもの、ナイーブもしくは発達中の免疫系を有するもの、例えば、新生児、または臍帯血もしくは幹細胞移植を受けているもののような、ウイルスまたは他の抗原に特異的なＴ細胞を必要とするものを含む。典型的な実施形態では、「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトを指す。
「Ｔ細胞集団」または「Ｔ細胞亜集団」は、胸腺細胞、未熟Ｔリンパ球、成熟Ｔリンパ球、静止Ｔリンパ球、及び活性化Ｔリンパ球を含み得る。Ｔ細胞集団または亜集団は、αβＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはＴ細胞の任意の他のサブセットを含み得る。
「腫瘍関連抗原発現プロファイル」または「腫瘍抗原発現プロファイル」という用語は、本明細書で使用する場合、悪性腫瘍または腫瘍内の腫瘍関連抗原の発現レベルのプロファイルを指す。腫瘍関連抗原発現は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によって評価することができ、例えば、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、細胞染色、または他の適切な技術が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍関連抗原発現プロファイルを決定する非限定的な例示的な方法は、Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏ Ｍｅｄ（２０１２）９：７３−７６；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）３３（３）３８４−３９０；Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００９）２３：１６３４−１６４２；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００６）１７６：３３７４−３３８２；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２００４）１０８：２１９−２２７に見出すことができる。
「腫瘍関連抗原」または「ＴＡＡ」という用語は、本明細書で使用する場合、ある特定の腫瘍細胞と相関が高い抗原である。それらは、正常細胞では通常見られず、または、比較的程度は低いが、正常細胞で見られる。
「ＭＵＳＴＡＮＧ組成物」という用語は、「ＭＵｌｔｉｐｌｅ Ｓｉｎｇｌｅ Ｔｕｍｏｒ ＡＮｔｉＧｅｎ」Ｔ細胞組成物」組成物を指す。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団からなり、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原を標的にする。本明細書の目的のため、Ｔ細胞亜集団を組み合わせて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むことを指す場合には、組み合わせとは、Ｔ細胞を単回剤形、すなわち、単一組成物に物理的に組み合わせる状況を含むことを意図する。代替の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、物理的に別々に保たれるが、併用投与され、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を集合的に含む。
腫瘍関連抗原
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物療法のための抗原を厳選することは、治療の成功に不可欠である。免疫療法に使用される抗原は、腫瘍細胞への独自性、正常細胞と比較し、腫瘍細胞でより大きな発現、または抗原発現による正常細胞が、正常細胞または組織に大きく妥協することなく悪影響を及ぼす能力のいずれかに基づいて、意図的に選択するべきである。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物療法のための抗原を厳選することは、治療の成功に不可欠である。免疫療法に使用される抗原は、腫瘍細胞への独自性、正常細胞と比較し、腫瘍細胞でより大きな発現、または抗原発現による正常細胞が、正常細胞または組織に大きく妥協することなく悪影響を及ぼす能力のいずれかに基づいて、意図的に選択するべきである。
腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、癌胎児性（典型的には、胎児組織及び癌性体細胞においてのみ発現される）、発癌性（腫瘍形成性形質転換ウイルスによってコードされる）、過剰発現／蓄積（正常組織と新生物組織の両方により発現され、新生物における発現のレベルが高度に上昇している）、癌・精巣（癌細胞並びに精巣及び胎盤などの成人生殖組織によってのみ発現される）、系列制限（主に単一の癌組織型により発現される）、変異型（遺伝的突然変異または転写の変性の結果としてのがんによってのみ発現される）、翻訳後変性（グリコシル化などにおける腫瘍関連変性）、またはイディオタイプ（高度に多型の遺伝子、ここで、腫瘍細胞は、特定の「クロノタイプ」を発現する、例えば、クローン異常の結果生じる、Ｂ細胞、Ｔ細胞リンパ腫／白血病のように）として大きく分類することができる。腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、腫瘍細胞によって優先的に発現されるが、ＴＡＡは、正常組織に見られることが多い。しかしながら、それらの発現は、正常の対応物と比較した、腫瘍中の発現の程度、それらのタンパク質構造の変化によって、または、悪性または腫瘍細胞内の異常な細胞内局在によって、正常組織のものとは異なる。
癌胎児性腫瘍関連抗原の例としては、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、未熟なラミニン受容体、及び腫瘍関連糖タンパク質（ＴＡＧ）７２が挙げられる。過剰発現／蓄積の例としては、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素チャネル（ＣＬＣＡ）２、サイクリンＡ１、サイクリンＢ１、９Ｄ７、上皮細胞接着分子（Ｅｐ−Ｃａｍ）、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、メソテリン、オーファンチロシンキナーゼ受容体受容体（ＲＯＲ１）、胃癌関連タンパク質チロシンホスファターゼ１（ＳＡＰ−１）、及びサバイビンが挙げられる。
癌精巣抗原の例としては、ｂ黒色腫抗原（ＢＡＧＥ）ファミリー、癌関連遺伝子（ＣＡＧＥ）ファミリー、Ｇ抗原（ＧＡＧＥ）ファミリー、黒色腫抗原（ＭＡＧＥ）ファミリー、肉腫抗原（ＳＡＧＥ）ファミリー及びＸ抗原（ＸＡＧＥ）ファミリー、ＣＴ９、ＣＴ１０、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｌ抗原（ＬＡＧＥ）１、抗原腫瘍で優先的に発現される黒色腫（ＰＲＡＭＥ）、及び滑膜肉腫Ｘ（ＳＳＸ）２が挙げられる。系列制限腫瘍抗原の例としては、Ｔ細胞−１／２（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１／２）、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシン関連タンパク質（ＴＲＰ）１及び２、ポリペプチドＰ、メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）、及び前立腺特異抗原によって認識される黒色腫抗原が挙げられる。変異型腫瘍抗原の例としては、β−カテニン、乳癌抗原（ＢＲＣＡ）１／２、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、慢性骨髄性白血病抗原（ＣＭＬ）６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、及びＴＧＦ−βＲＩＩが挙げられる。翻訳後変性腫瘍抗原の一例は、ムチン（ＭＵＣ）１である。イディオタイプ腫瘍抗原の例としては、免疫グロブリン（Ｉｇ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害と関連する抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、Ｂ型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４、０ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、３、または４、ＦＢＰ、胎児型アセチルコリン受容体、ＨＭＷ−ＭＡＡ、ＩＬ−２２Ｒ−α、ＩＬ−１３Ｒ−α、ｋｄｒ、κ軽鎖、ルイスＹ、ＭＵＣ１６（ＣＡ−１２５）、ＰＳＣＡ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、癌胎児性抗原、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＰＳＭＡ、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンＢ２、ＣＤ１２３、ＣＳ−１、ｃ−Ｍｅｔ、及び／またはビオチン化分子、及び／または、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶまたは他の病原体によって発現される分子からなる群から選択される。
例示的な腫瘍抗原としては、少なくとも以下のものが挙げられる：大腸癌の癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；卵巣癌のＣＡ−１２５；乳癌のＭＵＣ１または上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）またはＣＡ１５−３；悪性黒色腫のチロシナーゼまたは黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）；及び様々な種類の腫瘍のｒａｓ、ｐ５３の異常生成物；肝細胞癌、卵巣癌、または精巣癌のα−フェトプロテイン；精巣癌を有する男性のｈＣＧのβサブユニット；前立腺癌の前立腺特異抗原；多発性骨髄腫及びいくつかのリンパ腫のβ２ミクログロブリン；結腸直腸癌、胆管癌、及び膵臓癌のＣＡ１９−９；肺癌及び前立腺癌のクロモグラニンＡ；黒色腫、軟部組織肉腫、及び乳房癌、結腸癌、及び肺癌のＴＡ９０。ＴＡＡの例は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｎ．Ｖｉｇｎｅｒｏｎ，“Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，”ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｖｏｌ．２０１５、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９４８５０１，１７ ｐａｇｅｓ，２０１５．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１５／９４８５０１；Ｉｌｙａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５）Ｄｅｃ １；１９５（１１）：５１１７−５１２２；Ｃｏｕｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２０１４）ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐａｇｅｓ １３５−１４６；Ｃｈｅｅｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００９）Ｓｅｐ １；１５（１７）：５３２３−３７に記載されている。これら全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
発癌性ＴＡＡの例としては、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｌ１、Ｅ６及びＥ７、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）エプスタインバール核抗原（ＥＢＮＡ）１及び２、ＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇｍまたはＩｇＧ、ＥＢＶ早期抗原（ＥＡ）、潜在膜タンパク質（ＬＭＰ）１及び２、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）、Ｂ型肝炎×抗原（ＨＢｘＡｇ）、Ｃ型肝炎コア抗原（ＨＣＶコアＡｇ）、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型コア抗原（ＨＴＬＶ−１コア抗原）、ＨＴＬＶ−１ Ｔａｘ抗原、ＨＴＬＶ−１群特異的（Ｇａｇ）抗原、ＨＴＬＶ−１エンベロープ（Ｅｎｖ）、ＨＴＬＶ−１プロテアーゼ抗原（Ｐｒｏ）、ＨＴＬＶ−１ Ｔ、ＨＴＬＶ−１ Ｒ、ＨＴＬＶ−１ポリメラーゼ（Ｐｒｏ）抗原、ヒトＴリンパ球向性ウイルス２型コア抗原（ＨＴＬＶ−２コア抗原）、ＨＴＬＶ−２ Ｔａｘ抗原、ＨＴＬＶ−２群特異的（Ｇａｇ）抗原、ＨＴＬＶ−２エンベロープ（Ｅｎｖ）、ＨＴＬＶ−２プロテアーゼ抗原（Ｐｒｏ）、ＨＴＬＶ−２ Ｔ、ＨＴＬＶ−２ Ｒ、ＨＴＬＶ−２ポリメラーゼ（Ｐｒｏ）抗原、潜伏期関連核抗原（ＬＡＮＡ）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）Ｋ８．１、メルケル細胞ポリオーマウイルスラージＴ抗原（ＬＴＡｇ）、及びメルケル細胞ポリオーマウイルススモールＴ抗原（ｓＴＡｇ）が挙げられる。
ある特定の種類の糖脂質、例えば、ガングリオシドの発現上昇は、ある特定の種類のがんにおける腫瘍生存の促進と関連する。ガングリオシドの例としては、例えば、ＧＭ１ｂ、ＧＤ１ｃ、ＧＭ３、ＧＭ２、ＧＭ１ａ、ＧＤ１ａ、ＧＴ１ａ、ＧＤ３、ＧＤ２、ＧＤ１ｂ、ＧＴ１ｂ、ＧＱ１ｂ、ＧＴ３、ＧＴ２、ＧＴ１ｃ、ＧＱ１ｃ、及びＧＰ１ｃが挙げられる。ガングリオシド誘導体の例としては、例えば、９−Ｏ−Ａｃ−ＧＤ３、９−Ｏ−Ａｃ−ＧＤ２、５−Ｎ−ｄｅ−ＧＭ３、Ｎ−グリコリルＧＭ３、ＮｅｕＧｃＧＭ３、及びフコシル−ＧＭ１が挙げられる。腫瘍、例えば、黒色腫、小細胞肺癌、肉腫、及び神経芽細胞腫において高レベルで存在することが多い例示的なガングリオシドとしては、ＧＤ３、ＧＭ２、及びＧＤ２が挙げられる。
上述のＴＡＡに加えて、別のクラスのＴＡＡは、アミノ酸コード配列を変化させる突然変異（非同義体細胞突然変異）を介して生じる腫瘍特異的ネオ抗原である。これら変異型ペプチドのいくつかは、細胞表面上で発現、処理、及び提示し、及びその後、Ｔ細胞によって認識することができる。正常組織は、これらの体細胞突然変異を保有していないため、ネオ抗原特異的Ｔ細胞は、中枢性及び末梢性免疫寛容を受けず、かつ、正常な組織破壊を誘導する能力も欠いている。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＬｕ ＆ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２８，Ｉｓｓｕｅ １，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１６，Ｐａｇｅｓ ２２−２７を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含む少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、未熟なラミニン受容体、オーファンチロシンキナーゼ受容体受容体（ＲＯＲ１）、及び腫瘍関連糖タンパク質（ＴＡＧ）７２からなる群から選択される癌胎児性ＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＥＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、未熟なラミニン受容体に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＲＯＲ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＴＡＧ７２に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６及びＥ７、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）エプスタインバール核抗原（ＥＢＮＡ）１及び２、潜在膜タンパク質（ＬＭＰ）１、及びＬＭＰ２からなる群から選択される発癌性ＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＨＰＶ Ｅ６に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＨＰＶ Ｅ７に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＥＢＶに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＥＢＮＡ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＥＢＮＡ２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＬＭＰ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＬＭＰ２に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素チャネル（ＣＬＣＡ）２、サイクリンＡ１、サイクリンＢ１、９Ｄ７、上皮細胞接着分子（Ｅｐ−Ｃａｍ）、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１−Ｃａｍ）、テロメラーゼ、メソテリン、胃癌関連タンパク質チロシンホスファターゼ１（ＳＡＰ−１）、及びサバイビンからなる群から選択される過剰発現／蓄積ＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＢＩＮＧ−４に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＬＣＡ２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、サイクリンＡ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、サイクリンＢ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、９Ｄ７に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｅｐ−Ｃａｍに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＥｐｈＡ３に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｈｅｒ２／ｎｅｕに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｌ１−Ｃａｍに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、テロメラーゼに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、メソテリンに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＳＡＰ−１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、サバイビンに特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ｂ黒色腫抗原（ＢＡＧＥ）ファミリー、癌関連遺伝子（ＣＡＧＥ）ファミリー、Ｇ抗原（ＧＡＧＥ）ファミリー、黒色腫抗原（ＭＡＧＥ）ファミリー、肉腫抗原（ＳＡＧＥ）ファミリー及びＸ抗原（ＸＡＧＥ）ファミリー、皮膚Ｔ細胞リンパ腫関連抗原ファミリー（ｃＴＡＧＥ）、インターロイキン−１３受容体サブユニットα−１（ＩＬ１３ＲＡ）、ＣＴ９、推定腫瘍抗原ＮＡ８８−Ａ、ロイシンジッパータンパク質４（ＬＵＺＰ４）、ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｌ抗原（ＬＡＧＥ）１、ヘリカーゼ抗原（ＨＡＧＥ）、リパーゼＩ（ＬＩＰＩ）、腫瘍で優先的に発現される黒色腫抗原（ＰＲＡＭＥ）、滑膜肉腫Ｘ（ＳＳＸ）ファミリー、染色体Ｘ（ＳＰＡＮＸ）ファミリー上の核と関連する精子タンパク質、癌／精巣抗原２（ＣＴＡＧ２）、カルシウム結合チロシンリン酸化調節型繊維鞘タンパク質（ＣＡＢＹＲ）、アクロシン結合タンパク質（ＡＣＲＢＰ）、中心体タンパク質５５（ＣＥＰ５５）及びシナプトネマル複合体タンパク質１（ＳＹＣＰ１）からなる群から選択される癌精巣抗原に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＢＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＧＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＳＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＸＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ｃＴＡＧＥファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＩＬ１３ＲＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＴ９に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＮＡ８８−Ａに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＬＵＺＰ４に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＬＡＧＥ−１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＨＡＧＥに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＬＩＰＩに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＳＳＸファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＳＰＡＮＸファミリーに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＴＡＧ２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＡＢＹＲに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＡＣＲＢＰに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＥＰ５５に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＳＹＣＰ１に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、Ｔ細胞−１／２（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１／２）、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、チロシン関連タンパク質（ＴＲＰ）１及び２、ポリペプチドＰ、メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）、及び前立腺特異抗原によって認識される黒色腫抗原からなる群から選択される系列制限腫瘍抗原に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１／２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、チロシナーゼに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＴＲＰ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＴＲＰ２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ポリペプチドＰに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＭＣ１Ｒに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、前立腺特異抗原に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、β−カテニン、乳癌抗原（ＢＲＣＡ）１／２、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、慢性骨髄性白血病抗原（ＣＭＬ）６６、フィブロネクチン、ＭＡＲＴ−２、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ−βＲＩＩ、及び切断型上皮成長因子（ｔＥＧＦＲ）からなる群から選択される変異型ＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、β−カテニンに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＢＲＣＡ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＢＲＣＡ２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＤＫ４に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＭＬ６６に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、フィブロネクチンに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＭＡＲＴ−２に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ｐ５３に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｒａｓに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＴＧＦ−βＲＩＩに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ｔＥＧＦＲに特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、翻訳後変性ＴＡＡムチン（ＭＵＣ）１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＭＵＣ１に特異的である。
いくつかの実施形態では、単一抗原Ｔ細胞亜集団は、免疫グロブリン（Ｉｇ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）からなる群から選択されるイディオタイプＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、Ｉｇに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＴＣＲに特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ＢＣＭＡに特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＢＣＭＡに特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ＣＳ１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＳ１に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ＸＢＰ−１に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＸＢＰ−１に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、ＣＤ１３８に特異的である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＴ細胞亜集団は、ＣＤ１３８に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＸＢＰ−１、またはＣＤ１３８に特異的な２つ以上のＴ細胞亜集団を含む。
ある特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、Ｐｒ３、サイクリンＡ１、ＳＳＸ２、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、ＥＢＶ ＬＭＰ１、ＥＢＶ ＬＭＰ２、ＥＢＶ ＥＢＮＡ１、及びＥＢＶ ＥＢＮＡ２に特異的な２つ以上のＴ細胞亜集団を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを標的化する１つ以上のＴ細胞亜集団を含む。
ウィルムス腫瘍遺伝子（ＷＴ１）は、出生後の腎臓、膵臓、脂肪、生殖腺、及び造血幹細胞に見られる（Ｃｈａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１２）２８（１０）５１５−５２４）。健康な造血幹細胞では、ＷＴ１は、転写因子をコードし、細胞増殖、細胞死、及び分化を調節する（Ｓｃｈａｒｎｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ（２００１）２７３（２）１４１−１６１）。骨髄の回復において、ＷＴ１は、ホメオスタシスよりも大幅に発現される（Ｂｏｕｂｌｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００６）２０（２）２５４−２６３）。健康な幹細胞及び骨髄の回復状態におけるＷＴ１の発現にも関わらず、この抗原に対してアンチセンスまたは指向性の細胞傷害性療法を用いたこれまでの研究では、健康な幹細胞集団に対する有害作用は明らかになっていない（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７（７）１３０１−１３１２）。
ＷＴ１は、ウィルムス腫瘍、軟部組織肉腫、例えば、横紋筋肉腫（９１．７％）及び悪性末梢神経鞘腫瘍（７１．４％）、卵巣癌、及び前立腺癌で過剰発現される（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）２６４（１）７４−９９；Ｂａｒｂｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ（２００８）１１２（７）１６３２−１６４１；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｓｕｒｇ ｏｎｃ（２０１４）１２：２１４；Ｂｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ（２０１３）１２：３）。卵巣癌では、ＷＴ１発現は、原発腫瘍で頻繁に同定され、対になった腹膜転移で保持された。前立腺癌のＷＴ１発現は、高悪性度の病気と関連し、遊走及び転移に役割を果たす場合がある。ＷＴ１遺伝子は、最も一般的な小児腎腫瘍であるウィルムス腫瘍（腎芽腫）における不活性化により、癌抑制遺伝子として最初に同定された。しかしながら、最近の発見では、ＷＴ１は、卵巣及び他の腫瘍において癌遺伝子として作用することが示されている。加えて、いくつかの研究では、高発現のＷＴ１が、がんの攻撃性、及び、白血病、乳癌、胚細胞腫瘍、前立腺癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、及び頭頚部扁平上皮癌の予後不良と相関することが報告されている。卵巣癌におけるＷＴ１発現を説明するいくつかの研究がある。陽性発現は、漿液性腺癌で主に観察されており、ＷＴ１は、高悪性度漿液性腺癌でより頻繁に発現され、その攻撃的な性質と、独特の遺伝子改変を抱えるため、他のサブタイプから際立っている。ＷＴ１陽性腫瘍を有する患者は、高悪性度で高ステージの腫瘍を有する傾向にある。
黒色腫の優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）は、黒色腫で最初に同定され、他の腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、頭頚部、肺及び腎癌、例えば、ウィルムス腫瘍と関連している。神経芽細胞腫及び骨肉腫では、ＰＲＡＭＥ発現は、進行疾患及び予後不良と関連した。ＰＲＡＭＥはまた、白血病細胞で高発現され、その発現レベルは、再発及び寛解と相関する。健康な組織における機能はよく理解されていないが、研究では、ＰＲＡＭＥが、白血病細胞の増殖及び生存に関与することが示唆されている（Ｙｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１１）３５（９）１１５９−１１６０）。
神経芽細胞腫では、ＰＲＡＭＥ発現は、全ての患者の９３％、及び疾患が進行した患者の１００％で検出された。両方とも高リスクの特徴である、より高い腫瘍ステージと、診断時の患者の年齢との両方で、ＰＲＡＭＥ発現の非常に有意な関連が存在した（Ｏｂｅｒｔｈｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００４）１０（１３）４３０７−４３１３）。骨肉腫患者検体のおよそ７０％が、ＰＲＡＭＥを発現し、高発現は、予後不良及び肺転移性疾患と関連した（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１２）４１９（４）８０１−８０８；Ｔｏｌｅｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｒｔｈｏ ｓｃｉ（２０１１）１６（４）４５８−４６６；Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００５）５：４）。滑膜細胞肉腫、粘液型／円形細胞脂肪肉腫、及び悪性線維性組織球腫などの軟部組織肉腫もまた、ＰＲＡＭＥを発現することが分かっている（Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００５）５：４）。
サバイビンは、造血幹細胞のアポトーシス及び増殖を調節するタンパク質である。正常な胎児の発達中に高発現される一方、ほとんどの成熟組織では、健康な造血幹細胞において低レベル発現の可能性を除いて、発現は存在しない（Ｓｈｉｎｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０００）２４（１１）９６５−９７０）。
サバイビンは、食道癌、非小細胞肺癌、中枢神経系腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌、肉腫、骨肉腫、膵臓癌、口腔癌、子宮頸癌、肝細胞癌及び血液悪性腫瘍を含む、ほとんどのがんで高発現される（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００６）５（５）１０８７−１０９８；Ｔａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）５８（２３）５３１５−５３２０；Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃ（２００６）２４（３６）５７２５−５７３４）。サバイビン発現は、神経芽腫腫瘍細胞において均一に検出されている（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃ（２００６）２４（３６）５７２５−５７３４）。
サバイビンは、化学療法抵抗性疾患、腫瘍再発の増加、及び患者の生存不良と関連している。生存している抗原に対する標的化療法は、魅力的ながん治療戦略である（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００６）５（５）１０８７−１０９８）。
Ｔ細胞亜集団の活性化に使用される標的化腫瘍関連抗原ペプチドの生成
単一ＴＡＡを標的化するＴ細胞亜集団は、抗原提示細胞または人工抗原提示細胞を、単一ペプチドまたはエピトープ、いくつかのペプチドまたはエピトープ、または、例えば、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６またはそれ以上のアミノ酸長であり、かつ、ある特定の態様では、５、６、７、８、９、１０、１１またはそれ以上のアミノ酸によって互いに重複しているペプチドである、選択された抗原の重複ペプチドライブラリーでパルスすることによって調製することができる。多くの腫瘍関連抗原に向けられるＧＭＰ品質重複ペプチドライブラリーは、例えば、ＪＰＴ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及び／またはＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃを通じて商業的に入手可能である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個またはそれより多くのアミノ酸長であり、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個のアミノ酸長の重複が存在する。
単一ＴＡＡを標的化するＴ細胞亜集団は、抗原提示細胞または人工抗原提示細胞を、単一ペプチドまたはエピトープ、いくつかのペプチドまたはエピトープ、または、例えば、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６またはそれ以上のアミノ酸長であり、かつ、ある特定の態様では、５、６、７、８、９、１０、１１またはそれ以上のアミノ酸によって互いに重複しているペプチドである、選択された抗原の重複ペプチドライブラリーでパルスすることによって調製することができる。多くの腫瘍関連抗原に向けられるＧＭＰ品質重複ペプチドライブラリーは、例えば、ＪＰＴ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及び／またはＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃを通じて商業的に入手可能である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個またはそれより多くのアミノ酸長であり、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４個のアミノ酸長の重複が存在する。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、標的化単一ＴＡＡの１つ以上の公知のエピトープである。ＴＡＡの特異的エピトープ、及びそれらと関連するＨＬＡ対立遺伝子を決定するために、多くの研究がなされてきた。ＴＡＡの特異的エピトープ、及びそれらと関連する対立遺伝子の非限定例は、Ｋｅｓｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２００１ Ｊａｎ １；１９３（１）：７３−８８；Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０００ Ｆｅｂ；５１（２）：９９−１０７；Ｏｈｍｉｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０００ Ｊａｎ １；９５（１）：２８６−９３；Ｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００ Ｓｅｐ １；６０（１７）：４８４５−９及びＢａｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．２００５ Ｍａｒ ２２；５：６に見出すことができる。これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドを含み、ドナーのＨＬＡ型と最も一致する標的化ＴＡＡ由来のペプチドを含む。Ｔ細胞亜集団をプライミングし、増殖するためのペプチドミックス中に、特異的に選択されたドナーＨＬＡ制限ペプチドを含めることによって、２つ以上のドナーＨＬＡを介してより大きなＴＡＡ標的化活性を提供し、Ｔ細胞亜集団の潜在的な有効性を改善させるＴ細胞亜集団を生成することができる。加えて、２つ以上のドナーＨＬＡ対立遺伝子を介し、ＴＡＡ標的化活性を有するＴ細胞亜集団を生成することによって、単一ドナーＴ細胞亜集団は、ＴＡＡ活性を示す１つ以上のドナーＨＬＡをマッチングすることによって、異なるＨＬＡプロファイルを有する多数のレシピエントのＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めてもよい（例えば、実施例５及び図９を参照されたい）。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＴＡＡペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ制限エピトープは、細胞ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、またはＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ以上に特異的である。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ−Ａ＊２６、またはＨＬＡ−Ａ＊６８：０１を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１（Ｂ６２）、ＨＬＡ−Ｂ＊１８、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１、またはＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１（ＤＲ１７）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１（ＤＲ４Ｄｗ４）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１、またはＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１（ＤＲ２ｂ）を含む群から選択される。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
活性化に焦点を絞ったこのアプローチは、活性化Ｔ細胞亜集団、最終的には、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の有効性を増加させることができる。先行技術は、多発性腫瘍関連抗原アプローチにおいて、ペプチド混合物をエピトープで濃縮することができることを教示した一方、本発明は、活性化を引き起こす可能性が最も高く、かつ、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に組み合わせる前に、各々を試験して確認することができるペプチドによるＴ細胞亜集団の標的化活性化による、最適療法の新たなプラットフォームを提供する。
ＷＴ−１抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ−１特異的Ｔ細胞を含む。ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＷＴ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、タンパク質アミノ酸配列：配列番号１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｐ１９５４４（ＷＴ１＿ＨＵＭＡＮ））をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＷＴ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＳＤＶＲＤＬＮＡＬＬＰＡＶＰＳＬＧＧＧＧＧＣＡＬＰＶＳＧＡＡＱＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＧＧＰＡＰＰＰＡＰＰＰＰＰＰＰＰＰＨＳＦＩＫＱＥＰＳＷＧＧＡＥＰＨＥＥＱＣＬＳＡＦＴＶＨＦＳＧＱＦＴＧＴＡＧＡＣＲＹＧＰＦＧＰＰＰＰＳＱＡＳＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳＱＰＡＩＲＮＱＧＹＳＴＶＴＦＤＧＴＰＳＹＧＨＴＰＳＨＨＡＡＱＦＰＮＨＳＦＫＨＥＤＰＭＧＱＱＧＳＬＧＥＱＱＹＳＶＰＰＰＶＹＧＣＨＴＰＴＤＳＣＴＧＳＱＡＬＬＬＲＴＰＹＳＳＤＮＬＹＱＭＴＳＱＬＥＣＭＴＷＮＱＭＮＬＧＡＴＬＫＧＶＡＡＧＳＳＳＳＶＫＷＴＥＧＱＳＮＨＳＴＧＹＥＳＤＮＨＴＴＰＩＬＣＧＡＱＹＲＩＨＴＨＧＶＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＰＧＶＡＰＴＬＶＲＳＡＳＥＴＳＥＫＲＰＦＭＣＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥＫＰＹＱＣＤＦＫＤＣＥＲＲＦＳＲＳＤＱＬＫＲＨＱＲＲＨＴＧＶＫＰＦＱＣＫＴＣＱＲＫＦＳＲＳＤＨＬＫＴＨＴＲＴＨＴＧＫＴＳＥＫＰＦＳＣＲＷＰＳＣＱＫＫＦＡＲＳＤＥＬＶＲＨＨＮＭＨＱＲＮＭＴＫＬＱＬＡＬ
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＷＴ−１特異的Ｔ細胞を含む。ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＷＴ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、タンパク質アミノ酸配列：配列番号１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｐ１９５４４（ＷＴ１＿ＨＵＭＡＮ））をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＷＴ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＳＤＶＲＤＬＮＡＬＬＰＡＶＰＳＬＧＧＧＧＧＣＡＬＰＶＳＧＡＡＱＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＧＧＰＡＰＰＰＡＰＰＰＰＰＰＰＰＰＨＳＦＩＫＱＥＰＳＷＧＧＡＥＰＨＥＥＱＣＬＳＡＦＴＶＨＦＳＧＱＦＴＧＴＡＧＡＣＲＹＧＰＦＧＰＰＰＰＳＱＡＳＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳＱＰＡＩＲＮＱＧＹＳＴＶＴＦＤＧＴＰＳＹＧＨＴＰＳＨＨＡＡＱＦＰＮＨＳＦＫＨＥＤＰＭＧＱＱＧＳＬＧＥＱＱＹＳＶＰＰＰＶＹＧＣＨＴＰＴＤＳＣＴＧＳＱＡＬＬＬＲＴＰＹＳＳＤＮＬＹＱＭＴＳＱＬＥＣＭＴＷＮＱＭＮＬＧＡＴＬＫＧＶＡＡＧＳＳＳＳＶＫＷＴＥＧＱＳＮＨＳＴＧＹＥＳＤＮＨＴＴＰＩＬＣＧＡＱＹＲＩＨＴＨＧＶＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＰＧＶＡＰＴＬＶＲＳＡＳＥＴＳＥＫＲＰＦＭＣＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥＫＰＹＱＣＤＦＫＤＣＥＲＲＦＳＲＳＤＱＬＫＲＨＱＲＲＨＴＧＶＫＰＦＱＣＫＴＣＱＲＫＦＳＲＳＤＨＬＫＴＨＴＲＴＨＴＧＫＴＳＥＫＰＦＳＣＲＷＰＳＣＱＫＫＦＡＲＳＤＥＬＶＲＨＨＮＭＨＱＲＮＭＴＫＬＱＬＡＬ
抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＷＴ１：Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（ＷＴ１／ＷＴ３３））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１ペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＷＴ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、ＷＴ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＷＴ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＷＴ１ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＷＴ１由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＷＴ１ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＷＴ１を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１〜７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表８〜１４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１５〜２０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＷＴ１特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＷＴ１ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１（配列番号２〜１１）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２（配列番号１２〜２１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１０（配列番号９２〜１０１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１１（配列番号１０２〜１１１）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１５（配列番号１４２〜１５１）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１６（配列番号１５２〜１５９）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１（配列番号２〜１１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１（配列番号２〜１１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１（配列番号２〜１１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１（配列番号２〜１１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２〜７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２（配列番号１２〜２１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２（配列番号１２〜２１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２（配列番号１２〜２１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２（配列番号１２〜２１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１及び３〜７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表３（配列番号２２〜３１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表３（配列番号２２〜３１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表３（配列番号２２〜３１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表３（配列番号２２〜３１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１〜２及び４〜７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表４（配列番号３２〜４１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表４（配列番号３２〜４１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表４（配列番号３２〜４１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表４（配列番号３２〜４１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１〜３及び５〜７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表５（配列番号４２〜５１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表５（配列番号４２〜５１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表５（配列番号４２〜５１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表５（配列番号４２〜５１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１〜４及び６〜７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６（配列番号５２〜６１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６（配列番号５２〜６１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６（配列番号５２〜６１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６（配列番号５２〜６１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１〜５及び７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７（配列番号６２〜７１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７（配列番号６２〜７１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７（配列番号６２〜７１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７（配列番号６２〜７１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１〜６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表８〜２０（配列番号７２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８（配列番号７２〜８１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８（配列番号７２〜８１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８（配列番号７２〜８１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８（配列番号７２〜８１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９〜１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表９（配列番号８２〜９１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表９（配列番号８２〜９１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表９（配列番号８２〜９１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表９（配列番号８２〜９１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８及び１０〜１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０（配列番号９２〜１０１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０（配列番号９２〜１０１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０（配列番号９２〜１０１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０（配列番号９２〜１０１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８〜９及び１１〜１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１（配列番号１０２〜１１１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１（配列番号１０２〜１１１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１（配列番号１０２〜１１１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１（配列番号１０２〜１１１）、のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８〜１０及び１２〜１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２（配列番号１１２〜１２１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２（配列番号１１２〜１２１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２（配列番号１１２〜１２１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２（配列番号１１２〜１２１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８〜１１及び１３〜１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３（配列番号１２２〜１３１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３（配列番号１２２〜１３１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３（配列番号１２２〜１３１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３（配列番号１２２〜１３１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８〜１２及び１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４（配列番号１３２〜１４１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４（配列番号１３２〜１４１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４（配列番号１３２〜１４１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４（配列番号１３２〜１４１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８〜１３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜７及び１５〜２０（配列番号１〜７１及び１４２〜１９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５（配列番号１４２〜１５１）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５（配列番号１４２〜１５１）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５（配列番号１４２〜１５１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５（配列番号１４２〜１５１）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６〜２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６（配列番号１５２〜１５９）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６（配列番号１５２〜１５９）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６（配列番号１５２〜１５９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６（配列番号１５２〜１５９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５及び１７〜２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７（配列番号１６０〜１６９）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７（配列番号１６０〜１６９）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７（配列番号１６０〜１６９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７（配列番号１６０〜１６９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５〜１６及び１８〜２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８（配列番号１７０〜１７９）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８（配列番号１７０〜１７９）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８（配列番号１７０〜１７９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８（配列番号１７０〜１７９）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５〜１７及び１９〜２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９（配列番号１８０〜１８８）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９（配列番号１８０〜１８８）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９（配列番号１８０〜１８８）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９（配列番号１８０〜１８８）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５〜１８及び２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０（配列番号１８９〜１９８）から選択される１つ以上のＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０（配列番号１８９〜１９８）から選択されるＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０（配列番号１８９〜１９８）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、ＷＴ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０（配列番号１８９〜１９８）のペプチドを含むＷＴ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５〜１９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＷＴ１由来ペプチドはまた、表１〜１４（配列番号１〜１４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＰＲＡＭＥ抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞を含む。ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲＡＭＥペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、腫瘍（ＰＲＡＭＥ）で優先的に発現されるヒト黒色腫抗原のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１９９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３９５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＰＲＡＭＥ抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＲＲＲＬＷＧＳＩＱＳＲＹＩＳＭＳＶＷＴＳＰＲＲＬＶＥＬＡＧＱＳＬＬＫＤＥＡＬＡＩＡＡＬＥＬＬＰＲＥＬＦＰＰＬＦＭＡＡＦＤＧＲＨＳＱＴＬＫＡＭＶＱＡＷＰＦＴＣＬＰＬＧＶＬＭＫＧＱＨＬＨＬＥＴＦＫＡＶＬＤＧＬＤＶＬＬＡＱＥＶＲＰＲＲＷＫＬＱＶＬＤＬＲＫＮＳＨＱＤＦＷＴＶＷＳＧＮＲＡＳＬＹＳＦＰＥＰＥＡＡＱＰＭＴＫＫＲＫＶＤＧＬＳＴＥＡＥＱＰＦＩＰＶＥＶＬＶＤＬＦＬＫＥＧＡＣＤＥＬＦＳＹＬＩＥＫＶＫＲＫＫＮＶＬＲＬＣＣＫＫＬＫＩＦＡＭＰＭＱＤＩＫＭＩＬＫＭＶＱＬＤＳＩＥＤＬＥＶＴＣＴＷＫＬＰＴＬＡＫＦＳＰＹＬＧＱＭＩＮＬＲＲＬＬＬＳＨＩＨＡＳＳＹＩＳＰＥＫＥＥＱＹＩＡＱＦＴＳＱＦＬＳＬＱＣＬＱＡＬＹＶＤＳＬＦＦＬＲＧＲＬＤＱＬＬＲＨＶＭＮＰＬＥＴＬＳＩＴＮＣＲＬＳＥＧＤＶＭＨＬＳＱＳＰＳＶＳＱＬＳＶＬＳＬＳＧＶＭＬＴＤＶＳＰＥＰＬＱＡＬＬＥＲＡＳＡＴＬＱＤＬＶＦＤＥＣＧＩＴＤＤＱＬＬＡＬＬＰＳＬＳＨＣＳＱＬＴＴＬＳＦＹＧＮＳＩＳＩＳＡＬＱＳＬＬＱＨＬＩＧＬＳＮＬＴＨＶＬＹＰＶＰＬＥＳＹＥＤＩＨＧＴＬＨＬＥＲＬＡＹＬＨＡＲＬＲＥＬＬＣＥＬＧＲＰＳＭＶＷＬＳＡＮＰＣＰＨＣＧＤＲＴＦＹＤＰＥＰＩＬＣＰＣＦＭＰＮ
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞を含む。ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲＡＭＥペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、腫瘍（ＰＲＡＭＥ）で優先的に発現されるヒト黒色腫抗原のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１９９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３９５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＰＲＡＭＥ抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＲＲＲＬＷＧＳＩＱＳＲＹＩＳＭＳＶＷＴＳＰＲＲＬＶＥＬＡＧＱＳＬＬＫＤＥＡＬＡＩＡＡＬＥＬＬＰＲＥＬＦＰＰＬＦＭＡＡＦＤＧＲＨＳＱＴＬＫＡＭＶＱＡＷＰＦＴＣＬＰＬＧＶＬＭＫＧＱＨＬＨＬＥＴＦＫＡＶＬＤＧＬＤＶＬＬＡＱＥＶＲＰＲＲＷＫＬＱＶＬＤＬＲＫＮＳＨＱＤＦＷＴＶＷＳＧＮＲＡＳＬＹＳＦＰＥＰＥＡＡＱＰＭＴＫＫＲＫＶＤＧＬＳＴＥＡＥＱＰＦＩＰＶＥＶＬＶＤＬＦＬＫＥＧＡＣＤＥＬＦＳＹＬＩＥＫＶＫＲＫＫＮＶＬＲＬＣＣＫＫＬＫＩＦＡＭＰＭＱＤＩＫＭＩＬＫＭＶＱＬＤＳＩＥＤＬＥＶＴＣＴＷＫＬＰＴＬＡＫＦＳＰＹＬＧＱＭＩＮＬＲＲＬＬＬＳＨＩＨＡＳＳＹＩＳＰＥＫＥＥＱＹＩＡＱＦＴＳＱＦＬＳＬＱＣＬＱＡＬＹＶＤＳＬＦＦＬＲＧＲＬＤＱＬＬＲＨＶＭＮＰＬＥＴＬＳＩＴＮＣＲＬＳＥＧＤＶＭＨＬＳＱＳＰＳＶＳＱＬＳＶＬＳＬＳＧＶＭＬＴＤＶＳＰＥＰＬＱＡＬＬＥＲＡＳＡＴＬＱＤＬＶＦＤＥＣＧＩＴＤＤＱＬＬＡＬＬＰＳＬＳＨＣＳＱＬＴＴＬＳＦＹＧＮＳＩＳＩＳＡＬＱＳＬＬＱＨＬＩＧＬＳＮＬＴＨＶＬＹＰＶＰＬＥＳＹＥＤＩＨＧＴＬＨＬＥＲＬＡＹＬＨＡＲＬＲＥＬＬＣＥＬＧＲＰＳＭＶＷＬＳＡＮＰＣＰＨＣＧＤＲＴＦＹＤＰＥＰＩＬＣＰＣＦＭＰＮ
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＯＩＰ４ Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（Ｐｒａｍｅ／ＯＩＰ４））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、ＰＲＡＭＥに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲＡＭＥペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲＡＭＥペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＰＲＡＭＥ由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲＡＭＥペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＰＲＡＭＥを標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２１〜２７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２８〜３４のペプチドから選択され、ＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表３５〜４０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲＡＭＥペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２１（配列番号２００〜２０９）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２２（配列番号２１０〜２１９）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表３０（配列番号２８９〜２９８）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表３１（配列番号２９９〜３０８）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表３５（配列番号３３９〜３４８）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表３６（配列番号３４９〜３５８）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１（配列番号２００〜２０９）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１（配列番号２００〜２０９）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１（配列番号２００〜２０９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１（配列番号２００〜２０９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２〜２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２（配列番号２１０〜２１９）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２（配列番号２１０〜２１９）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２（配列番号２１０〜２１９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２（配列番号２１０〜２１９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１及び２３〜２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３（配列番号２２０〜２２９）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３（配列番号２２０〜２２９）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３（配列番号２２０〜２２９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３（配列番号２２０〜２２９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１〜２２及び２４〜２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４（配列番号２３０〜２３９）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４（配列番号２３０〜２３９）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４（配列番号２３０〜２３９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４（配列番号２３０〜２３９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１〜２３及び２５〜２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５（配列番号２４０〜２４９）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５（配列番号２４０〜２４９）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５（配列番号２４０〜２４９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５（配列番号２４０〜２４９）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１〜２４及び２６〜２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６（配列番号２５０〜２５８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６（配列番号２５０〜２５８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６（配列番号２５０〜２５８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６（配列番号２５０〜２５８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１〜２５及び２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７（配列番号２５９〜２６８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７（配列番号２５９〜２６８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７（配列番号２５９〜２６８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７（配列番号２５９〜２６８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１〜２６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２８〜４０（配列番号２６９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８（配列番号２６９〜２７８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８（配列番号２６９〜２７８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８（配列番号２６９〜２７８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８（配列番号２６９〜２７８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９〜３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９（配列番号２７９〜２８８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９（配列番号２７９〜２８８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９（配列番号２７９〜２８８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９（配列番号２７９〜２８８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８及び３０〜３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０（配列番号２８９〜２９８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０（配列番号２８９〜２９８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０（配列番号２８９〜２９８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０（配列番号２８９〜２９８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８〜２９及び３１〜３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１（配列番号２９９〜３０８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１（配列番号２９９〜３０８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１（配列番号２９９〜３０８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１（配列番号２９９〜３０８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８〜３０及び３２〜３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２（配列番号３０９〜３１８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２（配列番号３０９〜３１８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２（配列番号３０９〜３１８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２（配列番号３０９〜３１８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８〜３１及び３３〜３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３３（配列番号３１９〜３２８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３３（配列番号３１９〜３２８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３３（配列番号３１９〜３２８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３３（配列番号３１９〜３２８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８〜３２及び３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３４（配列番号３２９〜３３８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３４（配列番号３２９〜３３８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３４（配列番号３２９〜３３８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３４（配列番号３２９〜３３８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８〜３３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜２７及び３５〜４０（配列番号２００〜２６８及び３３９〜３９８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３５（配列番号３３９〜３４８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３５（配列番号３３９〜３４８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３５（配列番号３３９〜３４８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３５（配列番号３３９〜３４８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３６〜４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３６（配列番号３４９〜３５８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３６（配列番号３４９〜３５８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３６（配列番号３４９〜３５８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３６（配列番号３４９〜３５８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３５及び３７〜４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３７（配列番号３５９〜３６８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３７（配列番号３５９〜３６８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３７（配列番号３５９〜３６８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３７（配列番号３５９〜３６８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３５〜３６及び３８〜４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３８（配列番号３６９〜３７８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３８（配列番号３６９〜３７８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３８（配列番号３６９〜３７８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３８（配列番号３６９〜３７８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３５〜３７及び３９〜４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３９（配列番号３７９〜３８８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３９（配列番号３７９〜３８８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３９（配列番号３７９〜３８８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表３９（配列番号３７９〜３８８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３５〜３８及び４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表４０（配列番号３８９〜３９８）から選択される１つ以上のＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表４０（配列番号３８９〜３９８）から選択されるＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表４０（配列番号３８９〜３９８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲＡＭＥ標的化Ｔ細胞亜集団を、表４０（配列番号３８９〜３９８）のペプチドを含むＰＲＡＭＥ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３５〜３９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲＡＭＥ由来ペプチドはまた、表２１〜３４（配列番号２００〜３３８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
サバイビン抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、サバイビン特異的Ｔ細胞を含む。サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサバイビンペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、アポトーシスリピート含有５のヒトバキュロウイルス阻害剤（サバイビン）のタンパク質アミノ酸配列：配列番号３９９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｏ１５３９２）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むサバイビン抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＡＰＴＬＰＰＡＷＱＰＦＬＫＤＨＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦＬＥＧＣＡＣＴＰＥＲＭＡＥＡＧＦＩＨＣＰＴＥＮＥＰＤＬＱＣＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷＥＰＤＤＤＰＩＥＥＨＫＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫＫＱＦＥＥＬＴＬＧＥＦＬＫＬＤＲＥＲＡＫＮＫＩＡＫＥＴＮＮＫＫＫＥＦＥＥＴＡＫＫＶＲＲＡＩＥＱＬＡＡＭＤ
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、サバイビン特異的Ｔ細胞を含む。サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサバイビンペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、アポトーシスリピート含有５のヒトバキュロウイルス阻害剤（サバイビン）のタンパク質アミノ酸配列：配列番号３９９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｏ１５３９２）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むサバイビン抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＡＰＴＬＰＰＡＷＱＰＦＬＫＤＨＲＩＳＴＦＫＮＷＰＦＬＥＧＣＡＣＴＰＥＲＭＡＥＡＧＦＩＨＣＰＴＥＮＥＰＤＬＱＣＦＦＣＦＫＥＬＥＧＷＥＰＤＤＤＰＩＥＥＨＫＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫＫＱＦＥＥＬＴＬＧＥＦＬＫＬＤＲＥＲＡＫＮＫＩＡＫＥＴＮＮＫＫＫＥＦＥＥＴＡＫＫＶＲＲＡＩＥＱＬＡＡＭＤ
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−サバイビン（Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（サバイビン））から市販されている。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、サバイビンに対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサバイビンペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、サバイビン特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサバイビンペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するサバイビン由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサバイビンペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、サバイビンを標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表４１〜４７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表４８〜５４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表５５〜６０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、サバイビン特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサバイビンペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表４１（配列番号４００〜４０９）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表４２（配列番号４１０〜４１９）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表５０（配列番号４９０〜５００）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表５１（配列番号５０１〜５１０）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表５５（配列番号５４１〜５５０）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表５６（配列番号５５１〜５６０）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４１（配列番号４００〜４０９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４１（配列番号４００〜４０９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４１（配列番号４００〜４０９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４１（配列番号４００〜４０９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４２〜４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４２（配列番号４１０〜４１９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４２（配列番号４１０〜４１９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４２（配列番号４１０〜４１９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４２（配列番号４１０〜４１９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１及び４３〜４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４３（配列番号４２０〜４２９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４３（配列番号４２０〜４２９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４３（配列番号４２０〜４２９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４３（配列番号４２０〜４２９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１〜４２及び４４〜４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４４（配列番号４３０〜４３９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４４（配列番号４３０〜４３９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４４（配列番号４３０〜４３９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４４（配列番号４３０〜４３９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１〜４３及び４５〜４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４５（配列番号４４０〜４４９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４５（配列番号４４０〜４４９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４５（配列番号４４０〜４４９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４５（配列番号４４０〜４４９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１〜４４及び４６〜４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４６（配列番号４５０〜４５９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４６（配列番号４５０〜４５９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４６（配列番号４５０〜４５９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４６（配列番号４５０〜４５９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１〜４５及び４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４７（配列番号４６０〜４６９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４７（配列番号４６０〜４６９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４７（配列番号４６０〜４６９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４７（配列番号４６０〜４６９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４１〜４６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４８〜６０（配列番号４７０〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４８（配列番号４７０〜４７９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４８（配列番号４７０〜４７９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４８（配列番号４７０〜４７９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４８（配列番号４７０〜４７９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４９〜５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４９（配列番号４８０〜４８９）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４９（配列番号４８０〜４８９）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４９（配列番号４８０〜４８９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表４９（配列番号４８０〜４８９）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８及び５０〜５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５０（配列番号４９０〜５００）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５０（配列番号４９０〜５００）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５０（配列番号４９０〜５００）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５０（配列番号４９０〜５００）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８〜４９及び５１〜５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５１（配列番号５０１〜５１０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５１（配列番号５０１〜５１０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５１（配列番号５０１〜５１０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５１（配列番号５０１〜５１０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８〜５０及び５２〜５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５２（配列番号５１１〜５２０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５２（配列番号５１１〜５２０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５２（配列番号５１１〜５２０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５２（配列番号５１１〜５２０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８〜５１及び５３〜５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５３（配列番号５２１〜５３０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５３（配列番号５２１〜５３０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５３（配列番号５２１〜５３０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５３（配列番号５２１〜５３０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８〜５２及び５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５４（配列番号５３１〜５４０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５４（配列番号５３１〜５４０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５４（配列番号５３１〜５４０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５４（配列番号５３１〜５４０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表４８〜５３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜４７及び５５〜６０（配列番号４００〜４６９及び５４１〜６００）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５５（配列番号５４１〜５５０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５５（配列番号５４１〜５５０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５５（配列番号５４１〜５５０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５５（配列番号５４１〜５５０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表５６〜６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５６（配列番号５５１〜５６０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５６（配列番号５５１〜５６０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５６（配列番号５５１〜５６０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５６（配列番号５５１〜５６０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表５５及び５７〜６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５７（配列番号５６１〜５７０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５７（配列番号５６１〜５７０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５７（配列番号５６１〜５７０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５７（配列番号５６１〜５７０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表５５〜５６及び５８〜６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５８（配列番号５７１〜５８０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５８（配列番号５７１〜５８０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５８（配列番号５７１〜５８０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５８（配列番号５７１〜５８０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、のペプチドから選択される表５５〜５７及び５９〜６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５９（配列番号５８１〜５９０）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５９（配列番号５８１〜５９０）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５９（配列番号５８１〜５９０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表５９（配列番号５８１〜５９０）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表５５〜５８及び６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表６０（配列番号５９１〜６００）から選択される１つ以上のサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表６０（配列番号５９１〜６００）から選択されるサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表６０（配列番号５９１〜６００）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサバイビン標的化Ｔ細胞亜集団を、表６０（配列番号５９１〜６００）のペプチドを含むサバイビン由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表５５〜５９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サバイビン由来ペプチドはまた、表４１〜５４（配列番号４００〜５４０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＮＹ−ＥＳＯ−１抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＮＹ−ＥＳＯ−１（がん／精巣抗原１）特異的Ｔ細胞を含む。ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号６０１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＮＹ−ＥＳＯ−１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＱＡＥＧＲＧＴＧＧＳＴＧＤＡＤＧＰＧＧＰＧＩＰＤＧＰＧＧＮＡＧＧＰＧＥＡＧＡＴＧＧＲＧＰＲＧＡＧＡＡＲＡＳＧＰＧＧＧＡＰＲＧＰＨＧＧＡＡＳＧＬＮＧＣＣＲＣＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬＰＶＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬＳＬＬＭＷＩＴＱＣＦＬＰＶＦＬＡＱＰＰＳＧＱＲＲ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＮＹ−ＥＳＯ−１（がん／精巣抗原１）特異的Ｔ細胞を含む。ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号６０１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＮＹ−ＥＳＯ−１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＱＡＥＧＲＧＴＧＧＳＴＧＤＡＤＧＰＧＧＰＧＩＰＤＧＰＧＧＮＡＧＧＰＧＥＡＧＡＴＧＧＲＧＰＲＧＡＧＡＡＲＡＳＧＰＧＧＧＡＰＲＧＰＨＧＧＡＡＳＧＬＮＧＣＣＲＣＧＡＲＧＰＥＳＲＬＬＥＦＹＬＡＭＰＦＡＴＰＭＥＡＥＬＡＲＲＳＬＡＱＤＡＰＰＬＰＶＰＧＶＬＬＫＥＦＴＶＳＧＮＩＬＴＩＲＬＴＡＡＤＨＲＱＬＱＬＳＩＳＳＣＬＱＱＬＳＬＬＭＷＩＴＱＣＦＬＰＶＦＬＡＱＰＰＳＧＱＲＲ。
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＮＹＥ（Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（ＮＹ−ＥＳＯ−１））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＮＹ−ＥＳＯ−１由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＮＹ−ＥＳＯ−１を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表６１〜６７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表６８〜７４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表７５〜８０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＮＹ−ＥＳＯ−１特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表６１（配列番号６０２〜６１１）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表６２（配列番号６１２〜６２１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表７０（配列番号６９２〜７０１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表７１（配列番号７０２〜７１１）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表７５（配列番号７４２〜７５１）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表７６（配列番号７５２〜７６１）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６１（配列番号６０２〜６１１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６１（配列番号６０２〜６１１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６１（配列番号６０２〜６１１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６１（配列番号６０２〜６１１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６２〜６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６２（配列番号６１２〜６２１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６２（配列番号６１２〜６２１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６２（配列番号６１２〜６２１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６２（配列番号６１２〜６２１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１及び６３〜６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６３（配列番号６２２〜６３１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６３（配列番号６２２〜６３１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６３（配列番号６２２〜６３１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６３（配列番号６２２〜６３１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１〜６２及び６４〜６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６４（配列番号６３２〜６４１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６４（配列番号６３２〜６４１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６４（配列番号６３２〜６４１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６４（配列番号６３２〜６４１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１〜６３及び６５〜６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６５（配列番号６４２〜６５１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６５（配列番号６４２〜６５１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６５（配列番号６４２〜６５１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６５（配列番号６４２〜６５１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１〜６４及び６６〜６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６６（配列番号６５２〜６６１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６６（配列番号６５２〜６６１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６６（配列番号６５２〜６６１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６６（配列番号６５２〜６６１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１〜６５及び６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６７（配列番号６６２〜６７１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６７（配列番号６６２〜６７１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６７（配列番号６６２〜６７１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６７（配列番号６６２〜６７１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６１〜６６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６８〜８０（配列番号６７２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６８（配列番号６７２〜６８１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６８（配列番号６７２〜６８１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６８（配列番号６７２〜６８１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６８（配列番号６７２〜６８１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６９〜７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６９（配列番号６８２〜６９１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６９（配列番号６８２〜６９１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６９（配列番号６８２〜６９１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表６９（配列番号６８２〜６９１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８及び７０〜７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７０（配列番号６９２〜７０１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７０（配列番号６９２〜７０１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７０（配列番号６９２〜７０１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７０（配列番号６９２〜７０１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８〜６９及び７１〜７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７１（配列番号７０２〜７１１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７１（配列番号７０２〜７１１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７１（配列番号７０２〜７１１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７１（配列番号７０２〜７１１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８〜７０及び７２〜７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７２（配列番号７１２〜７２１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７２（配列番号７１２〜７２１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７２（配列番号７１２〜７２１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７２（配列番号７１２〜７２１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８〜７１及び７３〜７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７３（配列番号７２２〜７３１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７３（配列番号７２２〜７３１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７３（配列番号７２２〜７３１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７３（配列番号７２２〜７３１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８〜７２及び７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７４（配列番号７３２〜７４１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７４（配列番号７３２〜７４１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７４（配列番号７３２〜７４１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７４（配列番号７３２〜７４１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表６８〜７３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜６７及び７５〜８０（配列番号６０２〜６７１及び７４２〜８０１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７５（配列番号７４２〜７５１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７５（配列番号７４２〜７５１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７５（配列番号７４２〜７５１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７５（配列番号７４２〜７５１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７６〜８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７６（配列番号７５２〜７６１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７６（配列番号７５２〜７６１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７６（配列番号７５２〜７６１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７６（配列番号７５２〜７６１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７５及び７７〜８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７７（配列番号７６２〜７７１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７７（配列番号７６２〜７７１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７７（配列番号７６２〜７７１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７７（配列番号７６２〜７７１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７５〜７６及び７８〜８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７８（配列番号７７２〜７８１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７８（配列番号７７２〜７８１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７８（配列番号７７２〜７８１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７８（配列番号７７２〜７８１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７５〜７７及び７９〜８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７９（配列番号７８２〜７９１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７９（配列番号７８２〜７９１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７９（配列番号７８２〜７９１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表７９（配列番号７８２〜７９１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７５〜７８及び８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８０（配列番号７９２〜８０１）から選択される１つ以上のＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８０（配列番号７９２〜８０１）から選択されるＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８０（配列番号７９２〜８０１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＮＹ−ＥＳＯ−１標的化Ｔ細胞亜集団を、表８０（配列番号７９２〜８０１）のペプチドを含むＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表７５〜７９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＮＹ−ＥＳＯ−１由来ペプチドはまた、表６１〜７４（配列番号６０２〜７４１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＭＡＧＥ−Ａ３抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＡＧＥ−Ａ３（黒色腫関連抗原３）特異的Ｔ細胞を含む。ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３のタンパク質アミノ酸配列：配列番号８０２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ４３３５７）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＭＡＧＥ−Ａ３抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＰＬＥＱＲＳＱＨＣＫＰＥＥＧＬＥＡＲＧＥＡＬＧＬＶＧＡＱＡＰＡＴＥＥＱＥＡＡＳＳＳＳＴＬＶＥＶＴＬＧＥＶＰＡＡＥＳＰＤＰＰＱＳＰＱＧＡＳＳＬＰＴＴＭＮＹＰＬＷＳＱＳＹＥＤＳＳＮＱＥＥＥＧＰＳＴＦＰＤＬＥＳＥＦＱＡＡＬＳＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥＭＬＧＳＶＶＧＮＷＱＹＦＦＰＶＩＬＬＩＩＶＬＡＩＩＡＲＥＧＤＣＡＰＥＥＫＩＷＥＥＬＳＶＬＥＶ ＦＥＧＲＥＤＳＩＬＧＤＰＫＫＬＬＴＱＨＦＶＱＥＮＹＬＥＹＲＱＶＰＧＳＤＰＡＣＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＶＥＴＳＹＶＫＶＬＨＨＭＶＫＩＳＧＧＰＨＩＳＹＰＰＬＨＥＷＶＬＲＥＧＥＥ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＡＧＥ−Ａ３（黒色腫関連抗原３）特異的Ｔ細胞を含む。ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３のタンパク質アミノ酸配列：配列番号８０２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ４３３５７）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＭＡＧＥ−Ａ３抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＰＬＥＱＲＳＱＨＣＫＰＥＥＧＬＥＡＲＧＥＡＬＧＬＶＧＡＱＡＰＡＴＥＥＱＥＡＡＳＳＳＳＴＬＶＥＶＴＬＧＥＶＰＡＡＥＳＰＤＰＰＱＳＰＱＧＡＳＳＬＰＴＴＭＮＹＰＬＷＳＱＳＹＥＤＳＳＮＱＥＥＥＧＰＳＴＦＰＤＬＥＳＥＦＱＡＡＬＳＲＫＶＡＥＬＶＨＦＬＬＬＫＹＲＡＲＥＰＶＴＫＡＥＭＬＧＳＶＶＧＮＷＱＹＦＦＰＶＩＬＬＩＩＶＬＡＩＩＡＲＥＧＤＣＡＰＥＥＫＩＷＥＥＬＳＶＬＥＶ ＦＥＧＲＥＤＳＩＬＧＤＰＫＫＬＬＴＱＨＦＶＱＥＮＹＬＥＹＲＱＶＰＧＳＤＰＡＣＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＶＥＴＳＹＶＫＶＬＨＨＭＶＫＩＳＧＧＰＨＩＳＹＰＰＬＨＥＷＶＬＲＥＧＥＥ。
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＭＡＧＥＡ３（Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（ＭＡＧＥ−Ａ３））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＭＡＧＥ−Ａ３由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＭＡＧＥ−Ａ３を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表８１〜８７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表８８〜９４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表９５〜１００のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＭＡＧＥ−Ａ３特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表８１（配列番号８０３〜８１２）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表８２（配列番号８１３〜８２２）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表９０（配列番号８９３〜９０２）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表９１（配列番号９０３〜９１２）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表９５（配列番号９４３〜９５２）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表９６（配列番号９５３〜９６２）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８１（配列番号８０３〜８１２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８１（配列番号８０３〜８１２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８１（配列番号８０３〜８１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８１（配列番号８０３〜８１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８２〜８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８２（配列番号８１３〜８２２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８２（配列番号８１３〜８２２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８２（配列番号８１３〜８２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８２（配列番号８１３〜８２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１及び８３〜８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８３（配列番号８２３〜８３２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８３（配列番号８２３〜８３２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８３（配列番号８２３〜８３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８３（配列番号８２３〜８３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１〜８２及び８４〜８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８４（配列番号８３３〜８４２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８４（配列番号８３３〜８４２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８４（配列番号８３３〜８４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８４（配列番号８３３〜８４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１〜８３及び８５〜８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８５（配列番号８４３〜８５２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８５（配列番号８４３〜８５２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８５（配列番号８４３〜８５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８５（配列番号８４３〜８５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１〜８４及び８６〜８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８６（配列番号８５３〜８６２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８６（配列番号８５３〜８６２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８６（配列番号８５３〜８６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８６（配列番号８５３〜８６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１〜８５及び８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８７（配列番号８６３〜８７２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８７（配列番号８６３〜８７２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８７（配列番号８６３〜８７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８７（配列番号８６３〜８７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８１〜８６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８８〜１００（配列番号８７３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８８（配列番号８７３〜８８２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８８（配列番号８７３〜８８２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８８（配列番号８７３〜８８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８８（配列番号８７３〜８８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８９〜９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８９（配列番号８８３〜８９２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８９（配列番号８８３〜８９２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８９（配列番号８８３〜８９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表８９（配列番号８８３〜８９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８及び９０〜９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９０（配列番号８９３〜９０２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９０（配列番号８９３〜９０２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９０（配列番号８９３〜９０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９０（配列番号８９３〜９０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８〜８９及び９１〜９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９１（配列番号９０３〜９１２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９１（配列番号９０３〜９１２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９１（配列番号９０３〜９１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９１（配列番号９０３〜９１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８〜９０及び９２〜９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９２（配列番号９１３〜９２２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９２（配列番号９１３〜９２２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９２（配列番号９１３〜９２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９２（配列番号９１３〜９２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８〜９１及び９３〜９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９３（配列番号９２３〜９３２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９３（配列番号９２３〜９３２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９３（配列番号９２３〜９３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９３（配列番号９２３〜９３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８〜９２及び９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９４（配列番号９３３〜９４２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９４（配列番号９３３〜９４２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９４（配列番号９３３〜９４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９４（配列番号９３３〜９４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表８８〜９３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜８７及び９５〜１００（配列番号８０３〜８７２及び９４３〜１００２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９５（配列番号９４３〜９５２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９５（配列番号９４３〜９５２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９５（配列番号９４３〜９５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９５（配列番号９４３〜９５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９６〜１００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９６（配列番号９５３〜９６２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９６（配列番号９５３〜９６２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９６（配列番号９５３〜９６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９６（配列番号９５３〜９６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９５及び９７〜１００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９７（配列番号９６３〜９７２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９７（配列番号９６３〜９７２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９７（配列番号９６３〜９７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９７（配列番号９６３〜９７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９５〜９６及び９８〜１００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９８（配列番号９７３〜９８２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９８（配列番号９７３〜９８２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９８（配列番号９７３〜９８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９８（配列番号９７３〜９８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９５〜９７及び９９〜１００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９９（配列番号９８３〜９９２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９９（配列番号９８３〜９９２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９９（配列番号９８３〜９９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表９９（配列番号９８３〜９９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９５〜９８及び１００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１００（配列番号９９３〜１００２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１００（配列番号９９３〜１００２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１００（配列番号９９３〜１００２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１００（配列番号９９３〜１００２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表９５〜９９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドはまた、表８１〜９４（配列番号８０３〜９４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＭＡＧＥ−Ａ４抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＡＧＥ−Ａ４（黒色腫関連抗原４）特異的Ｔ細胞を含む。ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ４ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１００３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ４３３５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＭＡＧＥ−Ａ４抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＳＳＥＱＫＳＱＨＣＫＰＥＥＧＶＥＡＱＥＥＡＬＧＬＶＧＡＱＡＰＴＴＥＥＱＥＡＡＶＳＳＳＳＰＬＶＰＧＴＬＥＥＶＰＡＡＥＳＡＧＰＰＱＳＰＱＧＡＳＡＬＰＴＴＩＳＦＴＣＷＲＱＰＮＥＧＳＳＳＱＥＥＥＧＰＳＴＳＰＤＡＥＳＬＦＲＥＡＬＳＮＫＶＤＥＬＡＨＦＬＬＲＫＹＲＡＫＥＬＶＴＫＡＥＭＬＥＲＶＩＫＮＹＫＲＣＦＰＶＩＦＧＫＡＳＥＳＬＫＭＩＦＧＩＤＶＫＥＶＤＰＡＳＮＴＹＴＬＶＴＣＬＧＬＳＹＤＧＬＬＧＮＮＱＩＦＰＫＴＧＬＬＩＩＶＬＧＴＩＡＭＥＧＤＳＡＳＥＥＥＩＷＥＥＬＧＶＭＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶＹＧＥＰＲＫＬＬＴＱＤＷＶＱＥＮＹＬＥＹＲＱＶＰＧＳＮＰＡＲＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＡＥＴＳＹＶＫＶＬＥＨＶＶＲＶＮＡＲＶＲＩＡＹＰＳＬＲＥＡＡＬＬＥＥＥＥＧＶ
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＡＧＥ−Ａ４（黒色腫関連抗原４）特異的Ｔ細胞を含む。ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ４ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１００３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ４３３５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＭＡＧＥ−Ａ４抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＳＳＥＱＫＳＱＨＣＫＰＥＥＧＶＥＡＱＥＥＡＬＧＬＶＧＡＱＡＰＴＴＥＥＱＥＡＡＶＳＳＳＳＰＬＶＰＧＴＬＥＥＶＰＡＡＥＳＡＧＰＰＱＳＰＱＧＡＳＡＬＰＴＴＩＳＦＴＣＷＲＱＰＮＥＧＳＳＳＱＥＥＥＧＰＳＴＳＰＤＡＥＳＬＦＲＥＡＬＳＮＫＶＤＥＬＡＨＦＬＬＲＫＹＲＡＫＥＬＶＴＫＡＥＭＬＥＲＶＩＫＮＹＫＲＣＦＰＶＩＦＧＫＡＳＥＳＬＫＭＩＦＧＩＤＶＫＥＶＤＰＡＳＮＴＹＴＬＶＴＣＬＧＬＳＹＤＧＬＬＧＮＮＱＩＦＰＫＴＧＬＬＩＩＶＬＧＴＩＡＭＥＧＤＳＡＳＥＥＥＩＷＥＥＬＧＶＭＧＶＹＤＧＲＥＨＴＶＹＧＥＰＲＫＬＬＴＱＤＷＶＱＥＮＹＬＥＹＲＱＶＰＧＳＮＰＡＲＹＥＦＬＷＧＰＲＡＬＡＥＴＳＹＶＫＶＬＥＨＶＶＲＶＮＡＲＶＲＩＡＹＰＳＬＲＥＡＡＬＬＥＥＥＥＧＶ
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＭＡＧＥＡ４（Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（ＭＡＧＥ−Ａ４））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４ペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ４に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＭＡＧＥ−Ａ４ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ４ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＭＡＧＥ−Ａ４由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ４ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＭＡＧＥ−Ａ４を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１０１〜１０７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表１０８〜１１４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１１５〜１２０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＭＡＧＥ−Ａ４特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＭＡＧＥ−Ａ４ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１０１（配列番号１００４〜１０１３）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表１０２（配列番号１０１４〜１０２３）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１１０（配列番号１０９３〜１１０２）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１１１（配列番号１１０３〜１１１２）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１１５（配列番号１１４３〜１１５２）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１１６（配列番号１１５３〜１１６２）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０１（配列番号１００４〜１０１３）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０１（配列番号１００４〜１０１３）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０１（配列番号１００４〜１０１３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０１（配列番号１００４〜１０１３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０２〜１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０２（配列番号１０１４〜１０２３）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０２（配列番号１０１４〜１０２３）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０２（配列番号１０１４〜１０２３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０２（配列番号１０１４〜１０２３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１、及び１０３〜１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０３（配列番号１０２４〜１０３３）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０３（配列番号１０２４〜１０３３）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０３（配列番号１０２４〜１０３３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０３（配列番号１０２４〜１０３３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１〜１０２及び１０４〜１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０４（配列番号１０３４〜１０４３）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０４（配列番号１０３４〜１０４３）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０４（配列番号１０３４〜１０４３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０４（配列番号１０３４〜１０４３）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１〜１０３及び１０５〜１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０５（配列番号１０４４〜１０５２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０５（配列番号１０４４〜１０５２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０５（配列番号１０４４〜１０５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０５（配列番号１０４４〜１０５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１〜１０４及び１０６〜１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０６（配列番号１０５３〜１０６２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０６（配列番号１０５３〜１０６２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０６（配列番号１０５３〜１０６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０６（配列番号１０５３〜１０６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１〜１０５及び１０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０７（配列番号１０６３〜１０７２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０７（配列番号１０６３〜１０７２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０７（配列番号１０６３〜１０７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０７（配列番号１０６３〜１０７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０１〜１０６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０８〜１２０（配列番号１０７３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０８（配列番号１０７３〜１０８２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０８（配列番号１０７３〜１０８２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０８（配列番号１０７３〜１０８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０８（配列番号１０７３〜１０８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０９〜１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０９（配列番号１０８３〜１０９２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０９（配列番号１０８３〜１０９２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０９（配列番号１０８３〜１０９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１０９（配列番号１０８３〜１０９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８及び１１０〜１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１０（配列番号１０９３〜１１０２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１０（配列番号１０９３〜１１０２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１０（配列番号１０９３〜１１０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１０（配列番号１０９３〜１１０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８〜１０９及び１１１〜１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１１（配列番号１１０３〜１１１２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１１（配列番号１１０３〜１１１２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１１（配列番号１１０３〜１１１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１１（配列番号１１０３〜１１１２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８〜１１０及び１１２〜１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１２（配列番号１１１３〜１１２２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１２（配列番号１１１３〜１１２２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１２（配列番号１１１３〜１１２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１２（配列番号１１１３〜１１２２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８〜１１１及び１１３〜１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１３（配列番号１１２３〜１１３２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１３（配列番号１１２３〜１１３２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１３（配列番号１１２３〜１１３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１３（配列番号１１２３〜１１３２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８〜１１２及び１１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１４（配列番号１１３３〜１１４２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１４（配列番号１１３３〜１１４２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１４（配列番号１１３３〜１１４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１４（配列番号１１３３〜１１４２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１０８〜１１３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１０７及び１１５〜１２０（配列番号１００４〜１０７２及び１１４３〜１２０２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１５（配列番号１１４３〜１１５２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１５（配列番号１１４３〜１１５２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１５（配列番号１１４３〜１１５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１５（配列番号１１４３〜１１５２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１６〜１２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１６（配列番号１１５３〜１１６２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１６（配列番号１１５３〜１１６２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１６（配列番号１１５３〜１１６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１６（配列番号１１５３〜１１６２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１５及び１１７〜１２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１７（配列番号１１６３〜１１７２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１７（配列番号１１６３〜１１７２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１７（配列番号１１６３〜１１７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１７（配列番号１１６３〜１１７２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１５〜１１６及び１１８〜１２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１８（配列番号１１７３〜１１８２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１８（配列番号１１７３〜１１８２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１８（配列番号１１７３〜１１８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１８（配列番号１１７３〜１１８２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１５〜１１７及び１１９〜１２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１９（配列番号１１８３〜１１９２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１９（配列番号１１８３〜１１９２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１９（配列番号１１８３〜１１９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１１９（配列番号１１８３〜１１９２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１５〜１１８及び１２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２０（配列番号１１９３〜１２０２）から選択される１つ以上のＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２０（配列番号１１９３〜１２０２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２０（配列番号１１９３〜１２０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＭＡＧＥ−Ａ４標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２０（配列番号１１９３〜１２０２）のペプチドを含むＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１１５〜１１９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ４由来ペプチドはまた、表１０１〜１１４（配列番号１００４〜１１４２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＳＳＸ２抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＳＳＸ２（滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２）特異的Ｔ細胞を含む。ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＳＳＸ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１２０３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｑ１６３８５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＳＳＸ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＮＧＤＤＡＦＡＲＲＰＴＶＧＡＱＩＰＥＫＩＱＫＡＦＤＤＩＡＫＹＦＳＫＥＥＷＥＫＭＫＡＳＥＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭＴＫＬＧＦＫＡＴＬＰＰＦＭＣＮＫＲＡＥＤＦＱＧＮＤＬＤＮＤＰＮＲＧＮＱＶＥＲＰＱＭＴＦＧＲＬＱＧＩＳＰＫＩＭＰＫＫＰＡＥＥＧＮＤＳＥＥＶＰＥＡＳＧＰＱＮＤＧＫＥＬＣＰＰＧＫＰＴＴＳＥＫＩＨＥＲＳＧＰＫＲＧＥＨＡＷＴＨＲＬＲＥＲＫＱＬＶＩＹＥＥＩＳＤＰＥＥＤＤＥ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＳＳＸ２（滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２）特異的Ｔ細胞を含む。ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＳＳＸ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１２０３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｑ１６３８５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＳＳＸ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＮＧＤＤＡＦＡＲＲＰＴＶＧＡＱＩＰＥＫＩＱＫＡＦＤＤＩＡＫＹＦＳＫＥＥＷＥＫＭＫＡＳＥＫＩＦＹＶＹＭＫＲＫＹＥＡＭＴＫＬＧＦＫＡＴＬＰＰＦＭＣＮＫＲＡＥＤＦＱＧＮＤＬＤＮＤＰＮＲＧＮＱＶＥＲＰＱＭＴＦＧＲＬＱＧＩＳＰＫＩＭＰＫＫＰＡＥＥＧＮＤＳＥＥＶＰＥＡＳＧＰＱＮＤＧＫＥＬＣＰＰＧＫＰＴＴＳＥＫＩＨＥＲＳＧＰＫＲＧＥＨＡＷＴＨＲＬＲＥＲＫＱＬＶＩＹＥＥＩＳＤＰＥＥＤＤＥ。
重複する抗原性ライブラリーは、例えば、ＪＰＴ、例えば、ＪＰＴ（製品コード：ＰＭ−ＳＳＸ２（Ｐｅｐ Ｍｉｘ（商標）ヒト（ＳＳＸ２））から市販されている。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２ペプチドから構成される市販の重複する抗原性ライブラリーを用いて生成される。
いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、ＳＳＸ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＳＳＸ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＳＳＸ２ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＳＳＸ２由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＳＳＸ２ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＳＳＸ２を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１２１〜１２７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表１２８〜１３４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１３５〜１４０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＳＳＸ２特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＳＳＸ２ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１２１（配列番号１２０４〜１２１３）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表１２２（配列番号１２１４〜１２２３）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１３０（配列番号１２９４〜１３０３）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１３１（配列番号１３０４〜１３１３）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１３５（配列番号１３４４〜１３５３）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１３６（配列番号１３５４〜１３６３）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２１（配列番号１２０４〜１２１３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２１（配列番号１２０４〜１２１３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２１（配列番号１２０４〜１２１３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２１（配列番号１２０４〜１２１３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２２〜１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２２（配列番号１２１４〜１２２３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２２（配列番号１２１４〜１２２３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２２（配列番号１２１４〜１２２３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２２（配列番号１２１４〜１２２３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１及び１２３〜１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２３（配列番号１２２４〜１２３３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２３（配列番号１２２４〜１２３３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２３（配列番号１２２４〜１２３３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２３（配列番号１２２４〜１２３３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１〜１２２及び１２４〜１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２４（配列番号１２３４〜１２４３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２４（配列番号１２３４〜１２４３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２４（配列番号１２３４〜１２４３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２４（配列番号１２３４〜１２４３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１〜１２３及び１２５〜１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２５（配列番号１２４４〜１２５３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２５（配列番号１２４４〜１２５３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２５（配列番号１２４４〜１２５３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２５（配列番号１２４４〜１２５３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１〜１２４及び１２６〜１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２６（配列番号１２５４〜１２６３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２６（配列番号１２５４〜１２６３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２６（配列番号１２５４〜１２６３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２６（配列番号１２５４〜１２６３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１〜１２５及び１２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２７（配列番号１２６４〜１２７３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２７（配列番号１２６４〜１２７３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２７（配列番号１２６４〜１２７３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２７（配列番号１２６４〜１２７３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２１〜１２６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２８〜１４０（配列番号１２７４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２８（配列番号１２７４〜１２８３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２８（配列番号１２７４〜１２８３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２８（配列番号１２７４〜１２８３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２８（配列番号１２７４〜１２８３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２９〜１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２９（配列番号１２８４〜１２９３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２９（配列番号１２８４〜１２９３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２９（配列番号１２８４〜１２９３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１２９（配列番号１２８４〜１２９３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８及び１３０〜１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３０（配列番号１２９４〜１３０３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３０（配列番号１２９４〜１３０３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３０（配列番号１２９４〜１３０３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３０（配列番号１２９４〜１３０３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８〜１２９及び１３１〜１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３１（配列番号１３０４〜１３１３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３１（配列番号１３０４〜１３１３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３１（配列番号１３０４〜１３１３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３１（配列番号１３０４〜１３１３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８〜１３０及び１３２〜１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３２（配列番号１３１４〜１３２３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３２（配列番号１３１４〜１３２３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３２（配列番号１３１４〜１３２３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３２（配列番号１３１４〜１３２３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８〜１３１及び１３３〜１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３３（配列番号１３２４〜１３３３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３３（配列番号１３２４〜１３３３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３３（配列番号１３２４〜１３３３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３３（配列番号１３２４〜１３３３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８〜１３２及び１３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３４（配列番号１３３４〜１３４３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３４（配列番号１３３４〜１３４３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３４（配列番号１３３４〜１３４３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３４（配列番号１３３４〜１３４３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１２８〜１３３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１２７及び１３５〜１４０（配列番号１２０４〜１２７３及び１３４４〜１４０３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３５（配列番号１３４４〜１３５３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３５（配列番号１３４４〜１３５３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３５（配列番号１３４４〜１３５３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３５（配列番号１３４４〜１３５３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３６〜１４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３６（配列番号１３５４〜１３６３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３６（配列番号１３５４〜１３６３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３６（配列番号１３５４〜１３６３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３６（配列番号１３５４〜１３６３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３５及び１３７〜１４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３７（配列番号１３６４〜１３７３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３７（配列番号１３６４〜１３７３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３７（配列番号１３６４〜１３７３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３７（配列番号１３６４〜１３７３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３５〜１３６及び１３８〜１４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３８（配列番号１３７４〜１３８３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３８（配列番号１３７４〜１３８３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３８（配列番号１３７４〜１３８３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３８（配列番号１３７４〜１３８３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３５〜１３７及び１３９〜１４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３９（配列番号１３８４〜１３９３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３９（配列番号１３８４〜１３９３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３９（配列番号１３８４〜１３９３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１３９（配列番号１３８４〜１３９３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３５〜１３８及び１４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４０（配列番号１３９４〜１４０３）から選択される１つ以上のＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４０（配列番号１３９４〜１４０３）から選択されるＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４０（配列番号１３９４〜１４０３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＳＳＸ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４０（配列番号１３９４〜１４０３）のペプチドを含むＳＳＸ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１３５〜１３９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＳＳＸ２由来ペプチドはまた、表１２１〜１３４（配列番号１２０４〜１３４３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＰＲ３抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲ３（白血球プロテイナーゼ３）特異的Ｔ細胞を含む。ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１４０４（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ２４１５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＰＲ３抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＡＨＲＰＰＳＰＡＬＡＳＶＬＬＡＬＬＬＳＧＡＡＲＡＡＥＩＶＧＧＨＥＡＱＰＨＳＲＰＹＭＡＳＬＱＭＲＧＮＰＧＳＨＦＣＧＧＴＬＩＨＰＳＦＶＬＴＡＡＨＣＬＲＤＩＰＱＲＬＶＮＶＶＬＧＡＨＮＶＲＴＱＥＰＴＱＱＨＦＳＶＡＱＶＦＬＮＮＹＤＡＥＮＫＬＮＤＶＬＬＩＱＬＳＳＰＡＮＬＳＡＳＶＡＴＶＱＬＰＱＱＤＱＰＶＰＨＧＴＱＣＬＡＭＧＷＧＲＶＧＡＨＤＰＰＡＱＶＬＱＥＬＮＶＴＶＶＴＦＦＣＲＰＨＮＩＣＴＦＶＰＲＲＫＡＧＩＣＦＧＤＳＧＧＰＬＩＣＤＧＩＩＱＧＩＤＳＦＶＩＷＧＣＡＴＲＬＦＰＤＦＦＴＲＶＡＬＹＶＤＷＩＲＳＴＬＲＲＶＥＡＫＧＲＰ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＰＲ３（白血球プロテイナーゼ３）特異的Ｔ細胞を含む。ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１４０４（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ２４１５８）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＰＲ３抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＡＨＲＰＰＳＰＡＬＡＳＶＬＬＡＬＬＬＳＧＡＡＲＡＡＥＩＶＧＧＨＥＡＱＰＨＳＲＰＹＭＡＳＬＱＭＲＧＮＰＧＳＨＦＣＧＧＴＬＩＨＰＳＦＶＬＴＡＡＨＣＬＲＤＩＰＱＲＬＶＮＶＶＬＧＡＨＮＶＲＴＱＥＰＴＱＱＨＦＳＶＡＱＶＦＬＮＮＹＤＡＥＮＫＬＮＤＶＬＬＩＱＬＳＳＰＡＮＬＳＡＳＶＡＴＶＱＬＰＱＱＤＱＰＶＰＨＧＴＱＣＬＡＭＧＷＧＲＶＧＡＨＤＰＰＡＱＶＬＱＥＬＮＶＴＶＶＴＦＦＣＲＰＨＮＩＣＴＦＶＰＲＲＫＡＧＩＣＦＧＤＳＧＧＰＬＩＣＤＧＩＩＱＧＩＤＳＦＶＩＷＧＣＡＴＲＬＦＰＤＦＦＴＲＶＡＬＹＶＤＷＩＲＳＴＬＲＲＶＥＡＫＧＲＰ。
いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、ＰＲ３に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＰＲ３ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲ３ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＰＲ３由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲ３ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＰＲ３を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１４１〜１４７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表１４８〜１５４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１５５〜１６０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＰＲ３特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＰＲ３ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１４１（配列番号１４０５〜１４１４）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表１４２（配列番号１４１５〜１４２４）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１５０（配列番号１４９５〜１５０４）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１５１（配列番号１５０５〜１５１４）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１５５（配列番号１５４５〜１５５４）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１５６（配列番号１５５５〜１５６４）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４１（配列番号１４０５〜１４１４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４１（配列番号１４０５〜１４１４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４１（配列番号１４０５〜１４１４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４１（配列番号１４０５〜１４１４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４２〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４２（配列番号１４１５〜１４２４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４２（配列番号１４１５〜１４２４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４２（配列番号１４１５〜１４２４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４２（配列番号１４１５〜１４２４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１及び１４３〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４３（配列番号１４２５〜１４３４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４３（配列番号１４２５〜１４３４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４３（配列番号１４２５〜１４３４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４３（配列番号１４２５〜１４３４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４２及び１４４〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４４（配列番号１４３５〜１４４４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４４（配列番号１４３５〜１４４４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４４（配列番号１４３５〜１４４４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４４（配列番号１４３５〜１４４４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４３及び１４５〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４５（配列番号１４４５〜１４５４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４５（配列番号１４４５〜１４５４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４５（配列番号１４４５〜１４５４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４５（配列番号１４４５〜１４５４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４４及び１４６〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４６（配列番号１４５５〜１４６４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４６（配列番号１４５５〜１４６４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４６（配列番号１４５５〜１４６４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４６（配列番号１４５５〜１４６４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４５及び１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４７（配列番号１４６５〜１４７４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４７（配列番号１４６５〜１４７４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４７（配列番号１４６５〜１４７４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４７（配列番号１４６５〜１４７４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４８〜１６０（配列番号１４７５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４８（配列番号１４７５〜１４８４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４８（配列番号１４７５〜１４８４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４８（配列番号１４７５〜１４８４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４８（配列番号１４７５〜１４８４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４９〜１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４９（配列番号１４８５〜１４９４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４９（配列番号１４８５〜１４９４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４９（配列番号１４８５〜１４９４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１４９（配列番号１４８５〜１４９４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８及び１５０〜１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５０（配列番号１４９５〜１５０４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５０（配列番号１４９５〜１５０４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５０（配列番号１４９５〜１５０４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５０（配列番号１４９５〜１５０４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８〜１４９及び１５１〜１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５１（配列番号１５０５〜１５１４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５１（配列番号１５０５〜１５１４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５１（配列番号１５０５〜１５１４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５１（配列番号１５０５〜１５１４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８〜１５０及び１５２〜１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５２（配列番号１５１５〜１５２４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５２（配列番号１５１５〜１５２４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５２（配列番号１５１５〜１５２４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５２（配列番号１５１５〜１５２４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８〜１５１及び１５３〜１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５３（配列番号１５２５〜１５３４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５３（配列番号１５２５〜１５３４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５３（配列番号１５２５〜１５３４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５３（配列番号１５２５〜１５３４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８〜１５２及び１５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５４（配列番号１５３５〜１５４４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５４（配列番号１５３５〜１５４４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５４（配列番号１５３５〜１５４４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５４（配列番号１５３５〜１５４４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４８〜１５３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１４７及び１５５〜１６０（配列番号１４０５〜１４７４及び１５４５〜１６０４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５５（配列番号１５４５〜１５５４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５５（配列番号１５４５〜１５５４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５５（配列番号１５４５〜１５５４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５５（配列番号１５４５〜１５５４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５６〜１６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５６（配列番号１５５５〜１５６４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５６（配列番号１５５５〜１５６４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５６（配列番号１５５５〜１５６４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５６（配列番号１５５５〜１５６４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５５及び１５７〜１６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５７（配列番号１５６５〜１５７４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５７（配列番号１５６５〜１５７４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５７（配列番号１５６５〜１５７４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５７（配列番号１５６５〜１５７４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５５〜１５６及び１５８〜１６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５８（配列番号１５７５〜１５８４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５８（配列番号１５７５〜１５８４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５８（配列番号１５７５〜１５８４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５８（配列番号１５７５〜１５８４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５５〜１５７及び１５９〜１６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５９（配列番号１５８５〜１５９４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５９（配列番号１５８５〜１５９４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５９（配列番号１５８５〜１５９４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１５９（配列番号１５８５〜１５９４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５５〜１５８及び１６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６０（配列番号１５９５〜１６０４）から選択される１つ以上のＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６０（配列番号１５９５〜１６０４）から選択されるＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６０（配列番号１５９５〜１６０４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＰＲ３標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６０（配列番号１５９５〜１６０４）のペプチドを含むＰＲ３由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１５５〜１５９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＲ３由来ペプチドはまた、表１４１〜１５４（配列番号１４０５〜１５４４）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
サイクリン−Ａ１抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞を含む。サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサイクリン−Ａ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１６０５（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３９６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むサイクリン−Ａ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＴＧＦＰＡＩＭＹＰＧＳＦＩＧＧＷＧＥＥＹＬＳＷＥＧＰＧＬＰＤＦＶＦＱＱＱＰＶＥＳＥＡＭＨＣＳＮＰＫＳＧＶＶＬＡＴＶＡＲＧＰＤＡＣＱＩＬＴＲＡＰＬＧＱＤＰＰＱＲＴＶＬＧＬＬＴＡＮＧＱＹＲＲＴＣＧＱＧＩＴＲＩＲＣＹＳＧＳＥＮＡＦＰＰＡＧＫＫＡＬＰＤＣＧＶＱＥＰＰＫＱＧＦＤＩＹＭＤＥＬＥＱＧＤＲＤＳＣＳＶＲＥＧＭＡＦＥＤＶＹＥＶＤＴＧＴＬＫＳＤＬＨＦＬＬＤＦＮＴＶＳＰＭＬＶＤＳＳＬＬＳＱＳＥＤＩＳＳＬＧＴＤＶＩＮＶＴＥＹＡＥＥＩＹＱＹＬＲＥＡＥＩＲＨＲＰＫＡＨＹＭＫＫＱＰＤＩＴＥＧＭＲＴＩＬＶＤＷＬＶＥＶＧＥＥＹＫＬＲＡＥＴＬＹＬＡＶＮＦＬＤＲＦＬＳＣＭＳＶＬＲＧＫＬＱＬＶＧＴＡＡＭＬＬＡＳＫＹＥＥＩＹＰＰＥＶＤＥＦＶＹＩＴＤＤＴＹＴＫＲＱＬＬＫＭＥＨＬＬＬＫＶＬＡＦＤＬＴＶＰＴＴＮＱＦＬＬＱＹＬＲＲＱＧＶＣＶＲＴＥＮＬＡＫＹＶＡＥＬＳＬＬＥＡＤＰＦＬＫＹＬＰＳＬＩＡＡＡＡＦＣＬＡＮＹＴＶＮＫＨＦＷＰＥＴＬＡＡＦＴＧＹＳＬＳＥＩＶＰＣＬＳＥＬＨＫＡＹＬＤＩＰＨＲＰＱＱＡＩＲＥＫＹＫＡＳＫＹＬＣＶＳＬＭＥＰＰＡＶＬＬＬＱ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞を含む。サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサイクリン−Ａ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号１６０５（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ７８３９６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むサイクリン−Ａ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＴＧＦＰＡＩＭＹＰＧＳＦＩＧＧＷＧＥＥＹＬＳＷＥＧＰＧＬＰＤＦＶＦＱＱＱＰＶＥＳＥＡＭＨＣＳＮＰＫＳＧＶＶＬＡＴＶＡＲＧＰＤＡＣＱＩＬＴＲＡＰＬＧＱＤＰＰＱＲＴＶＬＧＬＬＴＡＮＧＱＹＲＲＴＣＧＱＧＩＴＲＩＲＣＹＳＧＳＥＮＡＦＰＰＡＧＫＫＡＬＰＤＣＧＶＱＥＰＰＫＱＧＦＤＩＹＭＤＥＬＥＱＧＤＲＤＳＣＳＶＲＥＧＭＡＦＥＤＶＹＥＶＤＴＧＴＬＫＳＤＬＨＦＬＬＤＦＮＴＶＳＰＭＬＶＤＳＳＬＬＳＱＳＥＤＩＳＳＬＧＴＤＶＩＮＶＴＥＹＡＥＥＩＹＱＹＬＲＥＡＥＩＲＨＲＰＫＡＨＹＭＫＫＱＰＤＩＴＥＧＭＲＴＩＬＶＤＷＬＶＥＶＧＥＥＹＫＬＲＡＥＴＬＹＬＡＶＮＦＬＤＲＦＬＳＣＭＳＶＬＲＧＫＬＱＬＶＧＴＡＡＭＬＬＡＳＫＹＥＥＩＹＰＰＥＶＤＥＦＶＹＩＴＤＤＴＹＴＫＲＱＬＬＫＭＥＨＬＬＬＫＶＬＡＦＤＬＴＶＰＴＴＮＱＦＬＬＱＹＬＲＲＱＧＶＣＶＲＴＥＮＬＡＫＹＶＡＥＬＳＬＬＥＡＤＰＦＬＫＹＬＰＳＬＩＡＡＡＡＦＣＬＡＮＹＴＶＮＫＨＦＷＰＥＴＬＡＡＦＴＧＹＳＬＳＥＩＶＰＣＬＳＥＬＨＫＡＹＬＤＩＰＨＲＰＱＱＡＩＲＥＫＹＫＡＳＫＹＬＣＶＳＬＭＥＰＰＡＶＬＬＬＱ。
いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、サイクリン−Ａ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはサイクリン−Ａ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサイクリン−Ａ１ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するサイクリン−Ａ１由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサイクリン−Ａ１ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、サイクリン−Ａ１を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１６１〜１６７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表１６８〜１７４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１７５〜１８０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、サイクリン−Ａ１ペプチド特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるサイクリン−Ａ１ペプチドペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１６１（配列番号１６０６〜１６１６）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表１６２（配列番号１６１７〜１６２６）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１７０（配列番号１６９８〜１７０７）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１７１（配列番号１７０８〜１７１７）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１７５（配列番号１７４７〜１７５６）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１７６（配列番号１７５７〜１７６６）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６１（配列番号１６０６〜１６１６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６１（配列番号１６０６〜１６１６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６１（配列番号１６０６〜１６１６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６１（配列番号１６０６〜１６１６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６２〜１６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６２（配列番号１６１７〜１６２６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６２（配列番号１６１７〜１６２６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６２（配列番号１６１７〜１６２６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６２（配列番号１６１７〜１６２６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６１、及び１６３〜１６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６３（配列番号１６２７〜１６３７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６３（配列番号１６２７〜１６３７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６３（配列番号１６２７〜１６３７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６３（配列番号１６２７〜１６３７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６１〜１６２及び１６４〜１６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６４（配列番号１６３８〜１６４７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６４（配列番号１６３８〜１６４７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６４（配列番号１６３８〜１６４７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６４（配列番号１６３８〜１６４７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１４１〜１４３及び１４５〜１４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６５（配列番号１６４８〜１６５７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６５（配列番号１６４８〜１６５７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６５（配列番号１６４８〜１６５７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６５（配列番号１６４８〜１６５７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６１〜１６４及び１６６〜１６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６６（配列番号１６５８〜１６６７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６６（配列番号１６５８〜１６６７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６６（配列番号１６５８〜１６６７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６６（配列番号１６５８〜１６６７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６１〜１６５及び１６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６７（配列番号１６６８〜１６７７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６７（配列番号１６６８〜１６７７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６７（配列番号１６６８〜１６７７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６７（配列番号１６６８〜１６７７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６１〜１６６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６８〜１８０（配列番号１６７８〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６８（配列番号１６７８〜１６８７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６８（配列番号１６７８〜１６８７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６８（配列番号１６７８〜１６８７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６８（配列番号１６７８〜１６８７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６９〜１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６９（配列番号１６８８〜１６９７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６９（配列番号１６８８〜１６９７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６９（配列番号１６８８〜１６９７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１６９（配列番号１６８８〜１６９７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８及び１７０〜１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７０（配列番号１６９８〜１７０７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７０（配列番号１６９８〜１７０７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７０（配列番号１６９８〜１７０７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７０（配列番号１６９８〜１７０７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８〜１６９及び１７１〜１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７１（配列番号１７０８〜１７１７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７１（配列番号１７０８〜１７１７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７１（配列番号１７０８〜１７１７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７１（配列番号１７０８〜１７１７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８〜１７０及び１７２〜１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７２（配列番号１７１８〜１７２７）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７２（配列番号１７１８〜１７２７）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７２（配列番号１７１８〜１７２７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７２（配列番号１７１８〜１７２７）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８〜１７１及び１７３〜１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７３（配列番号１７２８〜１７３６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７３（配列番号１７２８〜１７３６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７３（配列番号１７２８〜１７３６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７３（配列番号１７２８〜１７３６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８〜１７２及び１７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７４（配列番号１７３７〜１７４６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７４（配列番号１７３７〜１７４６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７４（配列番号１７３７〜１７４６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７４（配列番号１７３７〜１７４６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１６８〜１７３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１６７及び１７５〜１８０（配列番号１６０６〜１６７７及び１７４７〜１８０６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７５（配列番号１７４７〜１７５６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７５（配列番号１７４７〜１７５６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７５（配列番号１７４７〜１７５６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７５（配列番号１７４７〜１７５６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７６〜１８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７６（配列番号１７５７〜１７６６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７６（配列番号１７５７〜１７６６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７６（配列番号１７５７〜１７６６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７６（配列番号１７５７〜１７６６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７５及び１７７〜１８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７７（配列番号１７６７〜１７７６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７７（配列番号１７６７〜１７７６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７７（配列番号１７６７〜１７７６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７７（配列番号１７６７〜１７７６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７５〜１７６及び１７８〜１８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７８（配列番号１７７７〜１７８６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７８（配列番号１７７７〜１７８６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７８（配列番号１７７７〜１７８６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７８（配列番号１７７７〜１７８６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７５〜１７７及び１７９〜１８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７９（配列番号１７８７〜１７９６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７９（配列番号１７８７〜１７９６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７９（配列番号１７８７〜１７９６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１７９（配列番号１７８７〜１７９６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７５〜１７８及び１８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８０（配列番号１７９７〜１８０６）から選択される１つ以上のサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８０（配列番号１７９７〜１８０６）から選択されるサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８０（配列番号１７９７〜１８０６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びサイクリン−Ａ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８０（配列番号１７９７〜１８０６）のペプチドを含むサイクリン−Ａ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１７５〜１７９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、サイクリン−Ａ１由来ペプチドはまた、表１６１〜１７４（配列番号１６０６〜１７４６）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
好中球エラスターゼ抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞を含む。好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼに対する１つ以上の抗原性ペプチド、または好中球エラスターゼペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼのタンパク質アミノ酸配列：配列番号１８０７（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０８２４６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含む好中球エラスターゼ抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＴＬＧＲＲＬＡＣＬＦＬＡＣＶＬＰＡＬＬＬＧＧＴＡＬＡＳＥＩＶＧＧＲＲＡＲＰＨＡＷＰＦＭＶＳＬＱＬＲＧＧＨＦＣＧＡＴＬＩＡＰＮＦＶＭＳＡＡＨＣＶＡＮＶＮＶＲＡＶＲＶＶＬＧＡＨＮＬＳＲＲＥＰＴＲＱＶＦＡＶＱＲＩＦＥＮＧＹＤＰＶＮＬＬＮＤＩＶＩＬＱＬＮＧＳＡＴＩＮＡＮＶＱＶＡＱＬＰＡＱＧＲＲＬＧＮＧＶＱＣＬＡＭＧＷＧＬＬＧＲＮＲＧＩＡＳＶＬＱＥＬＮＶＴＶＶＴＳＬＣＲＲＳＮＶＣＴＬＶＲＧＲＱＡＧＶＣＦＧＤＳＧＳＰＬＶＣＮＧＬＩＨＧＩＡＳＦＶＲＧＧＣＡＳＧＬＹＰＤＡＦＡＰＶＡＱＦＶＮＷＩＤＳＩＩＱＲＳＥＤＮＰＣＰＨＰＲＤＰＤＰＡＳＲＴＨ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞を含む。好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼに対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼに対する１つ以上の抗原性ペプチド、または好中球エラスターゼペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼのタンパク質アミノ酸配列：配列番号１８０７（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０８２４６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含む好中球エラスターゼ抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＴＬＧＲＲＬＡＣＬＦＬＡＣＶＬＰＡＬＬＬＧＧＴＡＬＡＳＥＩＶＧＧＲＲＡＲＰＨＡＷＰＦＭＶＳＬＱＬＲＧＧＨＦＣＧＡＴＬＩＡＰＮＦＶＭＳＡＡＨＣＶＡＮＶＮＶＲＡＶＲＶＶＬＧＡＨＮＬＳＲＲＥＰＴＲＱＶＦＡＶＱＲＩＦＥＮＧＹＤＰＶＮＬＬＮＤＩＶＩＬＱＬＮＧＳＡＴＩＮＡＮＶＱＶＡＱＬＰＡＱＧＲＲＬＧＮＧＶＱＣＬＡＭＧＷＧＬＬＧＲＮＲＧＩＡＳＶＬＱＥＬＮＶＴＶＶＴＳＬＣＲＲＳＮＶＣＴＬＶＲＧＲＱＡＧＶＣＦＧＤＳＧＳＰＬＶＣＮＧＬＩＨＧＩＡＳＦＶＲＧＧＣＡＳＧＬＹＰＤＡＦＡＰＶＡＱＦＶＮＷＩＤＳＩＩＱＲＳＥＤＮＰＣＰＨＰＲＤＰＤＰＡＳＲＴＨ。
いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、好中球エラスターゼに対する１つ以上の抗原性ペプチド、または好中球エラスターゼペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用される好中球エラスターゼペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致する好中球エラスターゼ由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用される好中球エラスターゼペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、好中球エラスターゼを標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表１８１〜１８７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表１８８〜１９４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表１９５〜２００のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、好中球エラスターゼペプチド特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用される好中球エラスターゼペプチドペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表１８１（配列番号１８０８〜１８１７）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表１８２（配列番号１８１８〜１８２７）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表１９０（配列番号１９８９〜１９０７）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表１９１（配列番号１９０８〜１９１７）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表１９５（配列番号１９４８〜１９５７）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表１９６（配列番号１９５８〜１９６７）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８１（配列番号１８０８〜１８１７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８１（配列番号１８０８〜１８１７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８１（配列番号１８０８〜１８１７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８１（配列番号１８０８〜１８１７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８２〜１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８２（配列番号１８１８〜１８２７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８２（配列番号１８１８〜１８２７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８２（配列番号１８１８〜１８２７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８２（配列番号１８１８〜１８２７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１及び１８３〜１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８３（配列番号１８２８〜１８３７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８３（配列番号１８２８〜１８３７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８３（配列番号１８２８〜１８３７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８３（配列番号１８２８〜１８３７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１〜１８２及び１８４〜１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８４（配列番号１８３８〜１８４７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８４（配列番号１８３８〜１８４７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８４（配列番号１８３８〜１８４７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８４（配列番号１８３８〜１８４７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１〜１８３及び１８５〜１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８５（配列番号１８４８〜１８５７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８５（配列番号１８４８〜１８５７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８５（配列番号１８４８〜１８５７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８５（配列番号１８４８〜１８５７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１〜１８４及び１８６〜１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８６（配列番号１８５８〜１８６７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８６（配列番号１８５８〜１８６７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８６（配列番号１８５８〜１８６７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８６（配列番号１８５８〜１８６７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１〜１８５及び１８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８７（配列番号１８６８〜１８７７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８７（配列番号１８６８〜１８７７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８７（配列番号１８６８〜１８７７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８７（配列番号１８６８〜１８７７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８１〜１８６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８８〜２００（配列番号１８７８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８８（配列番号１８７８〜１８８７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８８（配列番号１８７８〜１８８７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８８（配列番号１８７８〜１８８７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８８（配列番号１８７８〜１８８７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８９〜１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８９（配列番号１８８８〜１８９７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８９（配列番号１８８８〜１８９７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８９（配列番号１８８８〜１８９７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１８９（配列番号１８８８〜１８９７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８及び１９０〜１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９０（配列番号１８９８〜１９０７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９０（配列番号１８９８〜１９０７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９０（配列番号１８９８〜１９０７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９０（配列番号１８９８〜１９０７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８〜１８９及び１９１〜１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９１（配列番号１９０８〜１９１７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９１（配列番号１９０８〜１９１７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９１（配列番号１９０８〜１９１７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９１（配列番号１９０８〜１９１７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８〜１９０及び１９２〜１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９２（配列番号１９１８〜１９２７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９２（配列番号１９１８〜１９２７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９２（配列番号１９１８〜１９２７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９２（配列番号１９１８〜１９２７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８〜１９１及び１９３〜１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９３（配列番号１９２８〜１９３７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９３（配列番号１９２８〜１９３７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９３（配列番号１９２８〜１９３７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９３（配列番号１９２８〜１９３７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８〜１９２及び１９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９４（配列番号１９３８〜１９４７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９４（配列番号１９３８〜１９４７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９４（配列番号１９３８〜１９４７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９４（配列番号１９３８〜１９４７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１８８〜１９３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１８７及び１９５〜２００（配列番号１８０８〜１８７７及び１９４８〜２００７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９５（配列番号１９４８〜１９５７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９５（配列番号１９４８〜１９５７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９５（配列番号１９４８〜１９５７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９５（配列番号１９４８〜１９５７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９６〜２００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９６（配列番号１９５８〜１９６７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９６（配列番号１９５８〜１９６７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９６（配列番号１９５８〜１９６７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９６（配列番号１９５８〜１９６７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９５及び１９７〜２００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９７（配列番号１９６８〜１９７７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９７（配列番号１９６８〜１９７７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９７（配列番号１９６８〜１９７７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９７（配列番号１９６８〜１９７７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９５〜１９６及び１９８〜２００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９８（配列番号１９７８〜１９８７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９８（配列番号１９７８〜１９８７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９８（配列番号１９７８〜１９８７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９８（配列番号１９７８〜１９８７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９５〜１９７及び１９９〜２００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９９（配列番号１９８８〜１９９７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９９（配列番号１９８８〜１９９７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９９（配列番号１９８８〜１９９７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表１９９（配列番号１９８８〜１９９７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９５〜１９８及び２００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２００（配列番号１９９８〜２００７）から選択される１つ以上の好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２００（配列番号１９９８〜２００７）から選択される好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２００（配列番号１９９８〜２００７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及び好中球エラスターゼ標的化Ｔ細胞亜集団を、表２００（配列番号１９９８〜２００７）のペプチドを含む好中球エラスターゼ由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表１９５〜１９９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、好中球エラスターゼ由来ペプチドはまた、表１８１〜１９４（配列番号１８０８〜１９４７）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ１抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞を含む。ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＬＭＰ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２００８（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２３０）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＬＭＰ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＨＤＬＥＲＧＰＰＧＰＲＲＰＰＲＧＰＰＬＳＳＳＬＧＬＡＬＬＬＬＬＬＡＬＬＦＷＬＹＩＶＭＳＤＷＴＧＧＡＬＬＶＬＹＳＦＡＬＭＬＩＩＩＩＬＩＩＦＩＦＲＲＤＬＬＣＰＬＧＡＬＣＩＬＬＬＭＩＴＬＬＬＩＡＬＷＮＬＨＧＱＡＬＦＬＧＩＶＬＦＩＦＧＣＬＬＶＬＧＩＷＩＹＬＬＥＭＬＷＲＬＧＡＴＩＷＱＬＬＡＦＦＬＡＦＦＬＤＬＩＬＬＩＩＡＬＹＬＱＱＮＷＷＴＬＬＶＤＬＬＷＬＬＬＦＬＡＩＬＩＷＭＹＹＨＧＱＲＨＳＤＥＨＨＨＤＤＳＬＰＨＰＱＱＡＴＤＤＳＧＨＥＳＤＳＮＳＮＥＧＲＨＨＬＬＶＳＧＡＧＤＧＰＰＬＣＳＱＮＬＧＡＰＧＧＧＰＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＨＤＰＬＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＨＤＰＬＰＨＳＰＳＤＳＡＧＮＤＧＧＰＰＱＬＴＥＥＶＥＮＫＧＧＤＱＧＰＰＬＭＴＤＧＧＧＧＨＳＨＤＳＧＨＧＧＧＤＰＨＬＰＴＬＬＬＧＳＳＧＳＧＧＤＤＤＤＰＨＧＰＶＱＬＳＹＹＤ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞を含む。ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＬＭＰ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２００８（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２３０）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＬＭＰ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＥＨＤＬＥＲＧＰＰＧＰＲＲＰＰＲＧＰＰＬＳＳＳＬＧＬＡＬＬＬＬＬＬＡＬＬＦＷＬＹＩＶＭＳＤＷＴＧＧＡＬＬＶＬＹＳＦＡＬＭＬＩＩＩＩＬＩＩＦＩＦＲＲＤＬＬＣＰＬＧＡＬＣＩＬＬＬＭＩＴＬＬＬＩＡＬＷＮＬＨＧＱＡＬＦＬＧＩＶＬＦＩＦＧＣＬＬＶＬＧＩＷＩＹＬＬＥＭＬＷＲＬＧＡＴＩＷＱＬＬＡＦＦＬＡＦＦＬＤＬＩＬＬＩＩＡＬＹＬＱＱＮＷＷＴＬＬＶＤＬＬＷＬＬＬＦＬＡＩＬＩＷＭＹＹＨＧＱＲＨＳＤＥＨＨＨＤＤＳＬＰＨＰＱＱＡＴＤＤＳＧＨＥＳＤＳＮＳＮＥＧＲＨＨＬＬＶＳＧＡＧＤＧＰＰＬＣＳＱＮＬＧＡＰＧＧＧＰＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＨＤＰＬＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＱＤＰＤＮＴＤＤＮＧＰＨＤＰＬＰＨＳＰＳＤＳＡＧＮＤＧＧＰＰＱＬＴＥＥＶＥＮＫＧＧＤＱＧＰＰＬＭＴＤＧＧＧＧＨＳＨＤＳＧＨＧＧＧＤＰＨＬＰＴＬＬＬＧＳＳＧＳＧＧＤＤＤＤＰＨＧＰＶＱＬＳＹＹＤ。
いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ１ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＬＭＰ１由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ１ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＬＭＰ１を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２０１〜２０７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２０８〜２１４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表２１５〜２２０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＬＭＰ１特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ１ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２０１（配列番号２００９〜２０１３）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２０２（配列番号２０１４〜２０１８）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表２１０（配列番号２０５４〜２０５８）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表２１１（配列番号２０５９〜２０６３）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表２１５（配列番号２０７９〜２０８３）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表２１６（配列番号２０８４〜２０８８）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０１（配列番号２００９〜２０１３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０１（配列番号２００９〜２０１３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０１（配列番号２００９〜２０１３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０１（配列番号２００９〜２０１３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０２〜２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０２（配列番号２０１４〜２０１８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０２（配列番号２０１４〜２０１８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０２（配列番号２０１４〜２０１８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０２（配列番号２０１４〜２０１８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１及び２０３〜２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０３（配列番号２０１９〜２０２３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０３（配列番号２０１９〜２０２３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０３（配列番号２０１９〜２０２３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０３（配列番号２０１９〜２０２３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１〜２０２及び２０４〜２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０４（配列番号２０２４〜２０２８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０４（配列番号２０２４〜２０２８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０４（配列番号２０２４〜２０２８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０４（配列番号２０２４〜２０２８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１〜２０３及び２０５〜２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０５（配列番号２０２９〜２０３３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０５（配列番号２０２９〜２０３３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０５（配列番号２０２９〜２０３３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０５（配列番号２０２９〜２０３３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１〜２０４及び２０６〜２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０６（配列番号２０３４〜２０３８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０６（配列番号２０３４〜２０３８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０６（配列番号２０３４〜２０３８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０６（配列番号２０３４〜２０３８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１〜２０５及び２０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０７（配列番号２０３９〜２０４３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０７（配列番号２０３９〜２０４３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０７（配列番号２０３９〜２０４３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０７（配列番号２０３９〜２０４３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０１〜２０６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０８〜２２０（配列番号２０４４〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０８（配列番号２０４４〜２０４８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０８（配列番号２０４４〜２０４８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０８（配列番号２０４４〜２０４８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０８（配列番号２０４４〜２０４８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０９〜２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０９（配列番号２０４９〜２０５３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０９（配列番号２０４９〜２０５３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０９（配列番号２０４９〜２０５３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２０９（配列番号２０４９〜２０５３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８及び２１０〜２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１０（配列番号２０５４〜２０５８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１０（配列番号２０５４〜２０５８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１０（配列番号２０５４〜２０５８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１０（配列番号２０５４〜２０５８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８〜２０９及び２１１〜２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１１（配列番号２０５９〜２０６３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１１（配列番号２０５９〜２０６３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１１（配列番号２０５９〜２０６３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１１（配列番号２０５９〜２０６３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８８〜２１０及び２１２〜２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１２（配列番号２０６４〜２０６８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１２（配列番号２０６４〜２０６８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１２（配列番号２０６４〜２０６８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１２（配列番号２０６４〜２０６８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８〜２１１及び２１３〜２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１３（配列番号２０６９〜２０７３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１３（配列番号２０６９〜２０７３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１３（配列番号２０６９〜２０７３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１３（配列番号２０６９〜２０７３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８〜２１２及び２１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１４（配列番号２０７４〜２０７８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１４（配列番号２０７４〜２０７８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１４（配列番号２０７４〜２０７８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１４（配列番号２０７４〜２０７８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２０８〜２１３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２０７及び２１５〜２２０（配列番号２００９〜２０４３及び２０７９〜２１０８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１５（配列番号２０７９〜２０８３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１５（配列番号２０７９〜２０８３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１５（配列番号２０７９〜２０８３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１５（配列番号２０７９〜２０８３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１６〜２２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１６（配列番号２０８４〜２０８８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１６（配列番号２０８４〜２０８８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１６（配列番号２０８４〜２０８８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１６（配列番号２０８４〜２０８８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１５及び２１７〜２２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１７（配列番号２０８９〜２０９３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１７（配列番号２０８９〜２０９３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１７（配列番号２０８９〜２０９３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１７（配列番号２０８９〜２０９３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１５〜２１６及び２１８〜２２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１８（配列番号２０９４〜２０９８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１８（配列番号２０９４〜２０９８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１８（配列番号２０９４〜２０９８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１８（配列番号２０９４〜２０９８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１５〜２１７及び２１９〜２２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１９（配列番号２０９９〜２１０３）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１９（配列番号２０９９〜２１０３）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１９（配列番号２０９９〜２１０３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２１９（配列番号２０９９〜２１０３）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１５〜２１８及び２２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２０（配列番号２１０４〜２１０８）から選択される１つ以上のＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２０（配列番号２１０４〜２１０８）から選択されるＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２０（配列番号２１０４〜２１０８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２００（配列番号２１０４〜２１０８）のペプチドを含むＬＭＰ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２１５〜２１９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ１由来ペプチドはまた、表２０１〜２１４（配列番号２００９〜２０７８）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ２抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞を含む。ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＬＭＰ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２１０９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ１３２８５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＬＭＰ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＳＬＥＭＶＰＭＧＡＧＰＰＳＰＧＧＤＰＤＧＹＤＧＧＮＮＳＱＹＰＳＡＳＧＳＳＧＮＴＰＴＰＰＮＤＥＥＲＥＳＮＥＥＰＰＰＰＹＥＤＰＹＷＧＮＧＤＲＨＳＤＹＱＰＬＧＴＱＤＱＳＬＹＬＧＬＱＨＤＧＮＤＧＬＰＰＰＰＹＳＰＲＤＤＳＳＱＨＩＹＥＥＡＧＲＧＳＭＮＰＶＣＬＰＶＩＶＡＰＹＬＦＷＬＡＡＩＡＡＳＣＦＴＡＳＶＳＴＶＶＴＡＴＧＬＡＬＳＬＬＬＬＡＡＶＡＳＳＹＡＡＡＱＲＫＬＬＴＰＶＴＶＬＴＡＶＶＴＦＦＡＩＣＬＴＷＲＩＥＤＰＰＦＮＳＬＬＦＡＬＬＡＡＡＧＧＬＱＧＩＹＶＬＶＭＬＶＬＬＩＬＡＹＲＲＲＷＲＲＬＴＶＣＧＧＩＭＦＬＡＣＶＬＶＬＩＶＤＡＶＬＱＬＳＰＬＬＧＡＶＴＶＶＳＭＴＬＬＬＬＡＦＶＬＷＬＳＳＰＧＧＬＧＴＬＧＡＡＬＬＴＬＡＡＡＬＡＬＬＡＳＬＩＬＧＴＬＮＬＴＴＭＦＬＬＭＬＬＷＴＬＶＶＬＬＩＣＳＳＣＳＳＣＰＬＳＫＩＬＬＡＲＬＦＬＹＡＬＡＬＬＬＬＡＳＡＬＩＡＧＧＳＩＬＱＴＮＦＫＳＬＳＳＴＥＦＩＰＮＬＦＣＭＬＬＬＩＶＡＧＩＬＦＩＬＡＩＬＴＥＷＧＳＧＮＲＴＹＧＰＶＦＭＣＬＧＧＬＬＴＭＶＡＧＡＶＷＬＴＶＭＳＮＴＬＬＳＡＷＩＬＴＡＧＦＬＩＦＬＩＧＦＡＬＦＧＶＩＲＣＣＲＹＣＣＹＹＣＬＴＬＥＳＥＥＲＰＰＴＰＹＲＮＴＶ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞を含む。ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＬＭＰ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２１０９（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ１３２８５）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＬＭＰ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＧＳＬＥＭＶＰＭＧＡＧＰＰＳＰＧＧＤＰＤＧＹＤＧＧＮＮＳＱＹＰＳＡＳＧＳＳＧＮＴＰＴＰＰＮＤＥＥＲＥＳＮＥＥＰＰＰＰＹＥＤＰＹＷＧＮＧＤＲＨＳＤＹＱＰＬＧＴＱＤＱＳＬＹＬＧＬＱＨＤＧＮＤＧＬＰＰＰＰＹＳＰＲＤＤＳＳＱＨＩＹＥＥＡＧＲＧＳＭＮＰＶＣＬＰＶＩＶＡＰＹＬＦＷＬＡＡＩＡＡＳＣＦＴＡＳＶＳＴＶＶＴＡＴＧＬＡＬＳＬＬＬＬＡＡＶＡＳＳＹＡＡＡＱＲＫＬＬＴＰＶＴＶＬＴＡＶＶＴＦＦＡＩＣＬＴＷＲＩＥＤＰＰＦＮＳＬＬＦＡＬＬＡＡＡＧＧＬＱＧＩＹＶＬＶＭＬＶＬＬＩＬＡＹＲＲＲＷＲＲＬＴＶＣＧＧＩＭＦＬＡＣＶＬＶＬＩＶＤＡＶＬＱＬＳＰＬＬＧＡＶＴＶＶＳＭＴＬＬＬＬＡＦＶＬＷＬＳＳＰＧＧＬＧＴＬＧＡＡＬＬＴＬＡＡＡＬＡＬＬＡＳＬＩＬＧＴＬＮＬＴＴＭＦＬＬＭＬＬＷＴＬＶＶＬＬＩＣＳＳＣＳＳＣＰＬＳＫＩＬＬＡＲＬＦＬＹＡＬＡＬＬＬＬＡＳＡＬＩＡＧＧＳＩＬＱＴＮＦＫＳＬＳＳＴＥＦＩＰＮＬＦＣＭＬＬＬＩＶＡＧＩＬＦＩＬＡＩＬＴＥＷＧＳＧＮＲＴＹＧＰＶＦＭＣＬＧＧＬＬＴＭＶＡＧＡＶＷＬＴＶＭＳＮＴＬＬＳＡＷＩＬＴＡＧＦＬＩＦＬＩＧＦＡＬＦＧＶＩＲＣＣＲＹＣＣＹＹＣＬＴＬＥＳＥＥＲＰＰＴＰＹＲＮＴＶ。
いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、ＬＭＰ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＬＭＰ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ２ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＬＭＰ２由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ２ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＬＭＰ２を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２２１〜２２７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２２８〜２３４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表２３５〜２４０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＬＭＰ２特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＬＭＰ２ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２２１（配列番号２０１０〜２０１４）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２２２（配列番号２１１５〜２１１９）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表２３０（配列番号２１５５〜２１５９）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表２３１（配列番号２１６０〜２１６４）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表２３５（配列番号２１８０〜２１８４）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表２３６（配列番号２１８５〜２１８９）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２１（配列番号２１１０〜２１１４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２１（配列番号２１１０〜２１１４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２１（配列番号２１１０〜２１１４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２１（配列番号２１１０〜２１１４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２２〜２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２２（配列番号２１１５〜２１１９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２２（配列番号２１１５〜２１１９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２２（配列番号２１１５〜２１１９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２２（配列番号２１１５〜２１１９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１及び２２３〜２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２３（配列番号２１２０〜２１２４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２３（配列番号２１２０〜２１２４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２３（配列番号２１２０〜２１２４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２３（配列番号２１２０〜２１２４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１〜２２２及び２２４〜２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２４（配列番号２１２５〜２１２９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２４（配列番号２１２５〜２１２９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２４（配列番号２１２５〜２１２９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２４（配列番号２１２５〜２１２９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１〜２２３及び２２５〜２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２５（配列番号２１３０〜２１３４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２５（配列番号２１３０〜２１３４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２５（配列番号２１３０〜２１３４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２５（配列番号２１３０〜２１３４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１〜２２４及び２２６〜２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２６（配列番号２１３５〜２１３９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２６（配列番号２１３５〜２１３９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２６（配列番号２１３５〜２１３９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２６（配列番号２１３５〜２１３９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１〜２２５及び２２７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２７（配列番号２１４０〜２１４４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２７（配列番号２１４０〜２１４４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２７（配列番号２１４０〜２１４４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２７（配列番号２１４０〜２１４４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２１〜２２６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２８〜２４０（配列番号２１４５〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２８（配列番号２１４５〜２１４９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２８（配列番号２１４５〜２１４９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２８（配列番号２１４５〜２１４９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２８（配列番号２１４５〜２１４９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２９〜２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２９（配列番号２１５０〜２１５４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２９（配列番号２１５０〜２１５４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２９（配列番号２１５０〜２１５４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２２９（配列番号２１５０〜２１５４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８及び２３０〜２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３０（配列番号２１５５〜２１５９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３０（配列番号２１５５〜２１５９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３０（配列番号２１５５〜２１５９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３０（配列番号２１５５〜２１５９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８〜２２９及び２３１〜２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３１（配列番号２１６０〜２１６４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３１（配列番号２１６０〜２１６４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３１（配列番号２１６０〜２１６４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３１（配列番号２１６０〜２１６４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８〜２３０及び２３２〜２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３２（配列番号２１６５〜２１６９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３２（配列番号２１６５〜２１６９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３２（配列番号２１６５〜２１６９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３２（配列番号２１６５〜２１６９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８〜２３１及び２３３〜２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３３（配列番号２１７０〜２１７４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３３（配列番号２１７０〜２１７４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３３（配列番号２１７０〜２１７４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３３（配列番号２１７０〜２１７４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８〜２３２及び２３４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３４（配列番号２１７５〜２１７９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３４（配列番号２１７５〜２１７９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３４（配列番号２１７５〜２１７９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３４（配列番号２１７５〜２１７９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２２８〜２３３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２７及び２３５〜２４０（配列番号２１１０〜２１４４及び２１８０〜２２０９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３５（配列番号２１８０〜２１８４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３５（配列番号２１８０〜２１８４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３５（配列番号２１８０〜２１８４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３５（配列番号２１８０〜２１８４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３６〜２４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２３４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３６（配列番号２１８５〜２１８９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３６（配列番号２１８５〜２１８９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３６（配列番号２１８５〜２１８９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３６（配列番号２１８５〜２１８９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３５及び２３７〜２４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２３４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３７（配列番号２１９０〜２１９４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３７（配列番号２１９０〜２１９４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３７（配列番号２１９０〜２１９４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３７（配列番号２１９０〜２１９４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３５〜２３６及び２３８〜２４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２３４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３８（配列番号２１９５〜２１９９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３８（配列番号２１９５〜２１９９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３８（配列番号２１９５〜２１９９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３８（配列番号２１９５〜２１９９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３５〜２３７及び２３９〜２４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２２４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３９（配列番号２２００〜２２０４）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３９（配列番号２２００〜２２０４）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３９（配列番号２２００〜２２０４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２３９（配列番号２２００〜２２０４）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３５〜２３８及び２４０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２３４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４０（配列番号２２０５〜２２０９）から選択される１つ以上のＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４０（配列番号２２０５〜２２０９）から選択されるＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４０（配列番号２２０５〜２２０９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＬＭＰ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４０（配列番号２２０５〜２２０９）のペプチドを含むＬＭＰ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２３５〜２３９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＭＰ２由来ペプチドはまた、表２２１〜２３４（配列番号２１１０〜２１７９）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ１抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞を含む。ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２２１０（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２１１）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥＢＮＡ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＳＤＥＧＰＧＴＧＰＧＮＧＬＧＥＫＧＤＴＳＧＰＥＧＳＧＧＳＧＰＱＲＲＧＧＤＮＨＧＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＧＧＲＰＧＡＰＧＧＳＧＳＧＰＲＨＲＤＧＶＲＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨＧＧＴＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＲＧＲＧＲＥＲＡＲＧＧＳＲＥＲＡＲＧＲＧＲＧＲＧＥＫＲＰＲＳＰＳＳＱＳＳＳＳＧＳＰＰＲＲＰＰＰＧＲＲＰＦＦＨＰＶＧＥＡＤＹＦＥＹＨＱＥＧＧＰＤＧＥＰＤＶＰＰＧＡＩＥＱＧＰＡＤＤＰＧＥＧＰＳＴＧＰＲＧＱＧＤＧＧＲＲＫＫＧＧＷＦＧＫＨＲＧＱＧＧＳＮＰＫＦＥＮＩＡＥＧＬＲＡＬＬＡＲＳＨＶＥＲＴＴＤＥＧＴＷＶＡＧＶＦＶＹＧＧＳＫＴＳＬＹＮＬＲＲＧＴＡＬＡＩＰＱＣＲＬＴＰＬＳＲＬＰＦＧＭＡＰＧＰＧＰＱＰＧＰＬＲＥＳＩＶＣＹＦＭＶＦＬＱＴＨＩＦＡＥＶＬＫＤＡＩＫＤＬＶＭＴＫＰＡＰＴＣＮＩＲＶＴＶＣＳＦＤＤＧＶＤＬＰＰＷＦＰＰＭＶＥＧＡＡＡＥＧＤＤＧＤＤＧＤＥＧＧＤＧＤＥＧＥＥＧＱＥ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞を含む。ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ１に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ１のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２２１０（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２１１）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥＢＮＡ１抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＳＤＥＧＰＧＴＧＰＧＮＧＬＧＥＫＧＤＴＳＧＰＥＧＳＧＧＳＧＰＱＲＲＧＧＤＮＨＧＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＧＧＲＰＧＡＰＧＧＳＧＳＧＰＲＨＲＤＧＶＲＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧＴＨＧＧＴＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＡＧＧＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＧＲＧＧＳＧＧＲＲＧＲＧＲＥＲＡＲＧＧＳＲＥＲＡＲＧＲＧＲＧＲＧＥＫＲＰＲＳＰＳＳＱＳＳＳＳＧＳＰＰＲＲＰＰＰＧＲＲＰＦＦＨＰＶＧＥＡＤＹＦＥＹＨＱＥＧＧＰＤＧＥＰＤＶＰＰＧＡＩＥＱＧＰＡＤＤＰＧＥＧＰＳＴＧＰＲＧＱＧＤＧＧＲＲＫＫＧＧＷＦＧＫＨＲＧＱＧＧＳＮＰＫＦＥＮＩＡＥＧＬＲＡＬＬＡＲＳＨＶＥＲＴＴＤＥＧＴＷＶＡＧＶＦＶＹＧＧＳＫＴＳＬＹＮＬＲＲＧＴＡＬＡＩＰＱＣＲＬＴＰＬＳＲＬＰＦＧＭＡＰＧＰＧＰＱＰＧＰＬＲＥＳＩＶＣＹＦＭＶＦＬＱＴＨＩＦＡＥＶＬＫＤＡＩＫＤＬＶＭＴＫＰＡＰＴＣＮＩＲＶＴＶＣＳＦＤＤＧＶＤＬＰＰＷＦＰＰＭＶＥＧＡＡＡＥＧＤＤＧＤＤＧＤＥＧＧＤＧＤＥＧＥＥＧＱＥ。
いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ１に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ１ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ１ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＥＢＮＡ１由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ１ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＥＢＮＡ１を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２４１〜２４７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２４８〜２５４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表２５５〜２６０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＥＢＮＡ１特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ１ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２４１（配列番号２２１１〜２２１５）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２４２（配列番号２２１６〜２２２０）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表２５０（配列番号２２５６〜２２６０）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表２５１（配列番号２２６１〜２２６５）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表２５５（配列番号２２８１〜２２８５）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表２５６（配列番号２２８６〜２２９０）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４１（配列番号２２１１〜２２１５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４１（配列番号２２１１〜２２１５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４１（配列番号２２１１〜２２１５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４１（配列番号２２１１〜２２１５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４２〜２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４２（配列番号２２１６〜２２２０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４２（配列番号２２１６〜２２２０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４２（配列番号２２１６〜２２２０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４２（配列番号２２１６〜２２２０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１及び２４３〜２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４３（配列番号２２２１〜２２２５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４３（配列番号２２２１〜２２２５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４３（配列番号２２２１〜２２２５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４３（配列番号２２２１〜２２２５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１〜２４２及び２４４〜２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４４（配列番号２２２６〜２２３０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４４（配列番号２２２６〜２２３０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４４（配列番号２２２６〜２２３０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４４（配列番号２２２６〜２２３０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１〜２４３及び２４５〜２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４５（配列番号２２３１〜２２３５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４５（配列番号２２３１〜２２３５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４５（配列番号２２３１〜２２３５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４５（配列番号２２３１〜２２３５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１〜２４４及び２４６〜２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４６（配列番号２２３６〜２２４０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４６（配列番号２２３６〜２２４０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４６（配列番号２２３６〜２２４０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４６（配列番号２２３６〜２２４０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１〜２４５及び２４７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４７（配列番号２２４１〜２２４５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４７（配列番号２２４１〜２２４５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４７（配列番号２２４１〜２２４５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４７（配列番号２２４１〜２２４５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４１〜２４６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４８〜２６０（配列番号２２４６〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４８（配列番号２２４６〜２２５０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４８（配列番号２２４６〜２２５０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４８（配列番号２２４６〜２２５０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４８（配列番号２２４６〜２２５０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４９〜２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４９（配列番号２２５１〜２２５５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４９（配列番号２２５１〜２２５５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４９（配列番号２２５１〜２２５５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２４９（配列番号２２５１〜２２５５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８及び２５０〜２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５０（配列番号２２５６〜２２６０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５０（配列番号２２５６〜２２６０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５０（配列番号２２５６〜２２６０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５０（配列番号２２５６〜２２６０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８〜２４９及び２５１〜２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５１（配列番号２２６１〜２２６５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５１（配列番号２２６１〜２２６５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５１（配列番号２２６１〜２２６５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５１（配列番号２２６１〜２２６５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８〜２５０及び２５２〜２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５２（配列番号２２６６〜２２７０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５２（配列番号２２６６〜２２７０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５２（配列番号２２６６〜２２７０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５２（配列番号２２６６〜２２７０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８〜２５１及び２５３〜２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５３（配列番号２２７１〜２２７５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５３（配列番号２２７１〜２２７５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５３（配列番号２２７１〜２２７５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５３（配列番号２２７１〜２２７５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８〜２５２及び２５４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５４（配列番号２２７６〜２２８０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５４（配列番号２２７６〜２２８０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５４（配列番号２２７６〜２２８０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５４（配列番号２２７６〜２２８０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２４８〜２５３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２４７及び２５５〜２６０（配列番号２２１１〜２２４５及び２２８１〜２３１０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５５（配列番号２２８１〜２２８５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５５（配列番号２２８１〜２２８５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５５（配列番号２２８１〜２２８５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５５（配列番号２２８１〜２２８５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５６〜２６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５６（配列番号２２８６〜２２９０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５６（配列番号２２８６〜２２９０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５６（配列番号２２８６〜２２９０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５６（配列番号２２８６〜２２９０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５５及び２５７〜２６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５７（配列番号２２９１〜２２９５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５７（配列番号２２９１〜２２９５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５７（配列番号２２９１〜２２９５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５７（配列番号２２９１〜２２９５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５５〜２５６及び２５８〜２６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５８（配列番号２２９６〜２３００）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５８（配列番号２２９６〜２３００）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５８（配列番号２２９６〜２３００）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５８（配列番号２２９６〜２３００）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５５〜２５７及び２５９〜２６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５９（配列番号２３０１〜２３０５）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５９（配列番号２３０１〜２３０５）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５９（配列番号２３０１〜２３０５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２５９（配列番号２３０１〜２３０５）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５５〜２５８及び２６０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６０（配列番号２３０６〜２３１０）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６０（配列番号２３０６〜２３１０）から選択されるＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６０（配列番号２３０６〜２３１０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ１標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６０（配列番号２３０６〜２３１０）のペプチドを含むＥＢＮＡ１由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２５５〜２５９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ１由来ペプチドはまた、表２４１〜２５４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ２抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞を含む。ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２３１１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２１１）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥＢＮＡ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＰＴＦＹＬＡＬＨＧＧＱＴＹＨＬＩＶＤＴＤＳＬＧＮＰＳＬＳＶＩＰＳＮＰＹＱＥＱＬＳＤＴＰＬＩＰＬＴＩＦＶＧＥＮＴＧＶＰＰＰＬＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＳＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＱＲＲＤＡＷＴＱＥＰＳＰＬＤＲＤＰＬＧＹＤＶＧＨＧＰＬＡＳＡＭＲＭＬＷＭＡＮＹＩＶＲＱＳＲＧＤＲＧＬＩＬＰＱＧＰＱＴＡＰＱＡＲＬＶＱＰＨＶＰＰＬＲＰＴＡＰＴＩＬＳＰＬＳＱＰＲＬＴＰＰＱＰＬＭＭＰＰＲＰＴＰＰＴＰＬＰＰＡＴＬＴＶＰＰＲＰＴＲＰＴＴＬＰＰＴＰＬＬＴＶＬＱＲＰＴＥＬＱＰＴＰＳＰＰＲＭＨＬＰＶＬＨＶＰＤＱＳＭＨＰＬＴＨＱＳＴＰＮＤＰＤＳＰＥＰＲＳＰＴＶＦＹＮＩＰＰＭＰＬＰＰＳＱＬＰＰＰＡＡＰＡＱＰＰＰＧＶＩＮＤＱＱＬＨＨＬＰＳＧＰＰＷＷＰＰＩＣＤＰＰＱＰＳＫＴＱＧＱＳＲＧＱＳＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＫＧＫＳＲＤＫＱＲＫＰＧＧＰＷＲＰＥＰＮＴＳＳＰＳＭＰＥＬＳＰＶＬＧＬＨＱＧＱＧＡＧＤＳＰＴＰＧＰＳＮＡＡＰＶＣＲＮＳＨＴＡＴＰＮＶＳＰＩＨＥＰＥＳＨＮＳＰＥＡＰＩＬＦＰＤＤＷＹＰＰＳＩＤＰＡＤＬＤＥＳＷＤＹＩＦＥＴＴＥＳＰＳＳＤＥＤＹＶＥＧＰＳＫＲＰＲＰＳＩＱ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞を含む。ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ２に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＶ株Ｂ９５−８ ＥＢＮＡ２のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２３１１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３２１１）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥＢＮＡ２抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＰＴＦＹＬＡＬＨＧＧＱＴＹＨＬＩＶＤＴＤＳＬＧＮＰＳＬＳＶＩＰＳＮＰＹＱＥＱＬＳＤＴＰＬＩＰＬＴＩＦＶＧＥＮＴＧＶＰＰＰＬＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＳＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＱＲＲＤＡＷＴＱＥＰＳＰＬＤＲＤＰＬＧＹＤＶＧＨＧＰＬＡＳＡＭＲＭＬＷＭＡＮＹＩＶＲＱＳＲＧＤＲＧＬＩＬＰＱＧＰＱＴＡＰＱＡＲＬＶＱＰＨＶＰＰＬＲＰＴＡＰＴＩＬＳＰＬＳＱＰＲＬＴＰＰＱＰＬＭＭＰＰＲＰＴＰＰＴＰＬＰＰＡＴＬＴＶＰＰＲＰＴＲＰＴＴＬＰＰＴＰＬＬＴＶＬＱＲＰＴＥＬＱＰＴＰＳＰＰＲＭＨＬＰＶＬＨＶＰＤＱＳＭＨＰＬＴＨＱＳＴＰＮＤＰＤＳＰＥＰＲＳＰＴＶＦＹＮＩＰＰＭＰＬＰＰＳＱＬＰＰＰＡＡＰＡＱＰＰＰＧＶＩＮＤＱＱＬＨＨＬＰＳＧＰＰＷＷＰＰＩＣＤＰＰＱＰＳＫＴＱＧＱＳＲＧＱＳＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＲＧＫＧＫＳＲＤＫＱＲＫＰＧＧＰＷＲＰＥＰＮＴＳＳＰＳＭＰＥＬＳＰＶＬＧＬＨＱＧＱＧＡＧＤＳＰＴＰＧＰＳＮＡＡＰＶＣＲＮＳＨＴＡＴＰＮＶＳＰＩＨＥＰＥＳＨＮＳＰＥＡＰＩＬＦＰＤＤＷＹＰＰＳＩＤＰＡＤＬＤＥＳＷＤＹＩＦＥＴＴＥＳＰＳＳＤＥＤＹＶＥＧＰＳＫＲＰＲＰＳＩＱ。
いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、ＥＢＮＡ２に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥＢＮＡ２ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ２ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＥＢＮＡ２由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ２ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、ＥＢＮＡ２を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２６１〜２６７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２６８〜２７４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表２７５〜２８０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、ＥＢＮＡ２特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥＢＮＡ２ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２６１（配列番号２３１２〜２３１６）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２６２（配列番号２３１７〜２３２１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表２７０（配列番号２３５７〜２３６１）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表２７１（配列番号２３６２〜２３６６）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表２７５（配列番号２３８２〜２３８６）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表２７６（配列番号２３８７〜２３９１）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６１（配列番号２３１２〜２３１６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６１（配列番号２３１２〜２３１６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６１（配列番号２３１２〜２３１６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６１（配列番号２３１２〜２３１６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６２〜２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６２（配列番号２３１７〜２３２１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６２（配列番号２３１７〜２３２１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６２（配列番号２３１７〜２３２１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６２（配列番号２３１７〜２３２１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１及び２６３〜２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６３（配列番号２３２２〜２３２６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６３（配列番号２３２２〜２３２６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６３（配列番号２３２２〜２３２６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６３（配列番号２３２２〜２３２６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１〜２６２及び２６４〜２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６４（配列番号２３２７〜２３３１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６４（配列番号２３２７〜２３３１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６４（配列番号２３２７〜２３３１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６４（配列番号２３２７〜２３３１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１〜２６３及び２６５〜２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６５（配列番号２３３２〜２３３６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６５（配列番号２３３２〜２３３６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６５（配列番号２３３２〜２３３６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６５（配列番号２３３２〜２３３６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１〜２６４及び２６６〜２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６６（配列番号２３３７〜２３４１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６６（配列番号２３３７〜２３４１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６６（配列番号２３３７〜２３４１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６６（配列番号２３３７〜２３４１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１〜２６５及び２６７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６７（配列番号２３４２〜２３４６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６７（配列番号２３４２〜２３４６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６７（配列番号２３４２〜２３４６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６７（配列番号２３４２〜２３４６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６１〜２６６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６８〜２８０（配列番号２３４７〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６８（配列番号２３４７〜２３５１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６８（配列番号２３４７〜２３５１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６８（配列番号２３４７〜２３５１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６８（配列番号２３４７〜２３５１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６９〜２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６９（配列番号２３５２〜２３５６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６９（配列番号２３５２〜２３５６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６９（配列番号２３５２〜２３５６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２６９（配列番号２３５２〜２３５６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８及び２７０〜２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２４１〜２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７０（配列番号２３５７〜２３６１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７０（配列番号２３５７〜２３６１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７０（配列番号２３５７〜２３６１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７０（配列番号２３５７〜２３６１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８〜２６９及び２７１〜２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７１（配列番号２３６２〜２３６６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７１（配列番号２３６２〜２３６６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７１（配列番号２３６２〜２３６６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７１（配列番号２３６２〜２３６６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８〜２７０及び２７２〜２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７２（配列番号２３６７〜２３７１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７２（配列番号２３６７〜２３７１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７２（配列番号２３６７〜２３７１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７２（配列番号２３６７〜２３７１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８〜２７１及び２７３〜２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７３（配列番号２３７２〜２３７６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７３（配列番号２３７２〜２３７６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７３（配列番号２３７２〜２３７６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７３（配列番号２３７２〜２３７６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８〜２７２及び２７４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７４（配列番号２３７７〜２３８１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７４（配列番号２３７７〜２３８１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７４（配列番号２３７７〜２３８１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７４（配列番号２３７７〜２３８１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２６８〜２７３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２６７及び２７５〜２８０（配列番号２３１２〜２３４６及び２３８２〜２４１１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７５（配列番号２３８２〜２３８６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７５（配列番号２３８２〜２３８６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７５（配列番号２３８２〜２３８６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７５（配列番号２３８２〜２３８６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７６〜２８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７６（配列番号２３８７〜２３９１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７６（配列番号２３８７〜２３９１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７６（配列番号２３８７〜２３９１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７６（配列番号２３８７〜２３９１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７５及び２７７〜２８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７７（配列番号２３９２〜２３９６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７７（配列番号２３９２〜２３９６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７７（配列番号２３９２〜２３９６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７７（配列番号２３９２〜２３９６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７５〜２７６及び２７８〜２８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７８（配列番号２３９７〜２４０１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７８（配列番号２３９７〜２４０１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７８（配列番号２３９７〜２４０１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７８（配列番号２３９７〜２４０１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７５〜２７７及び２７９〜２８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７９（配列番号２４０２〜２４０６）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７９（配列番号２４０２〜２４０６）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７９（配列番号２４０２〜２４０６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２７９（配列番号２４０２〜２４０６）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７５〜２７８及び２８０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８０（配列番号２４０７〜２４１１）から選択される１つ以上のＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８０（配列番号２４０７〜２４１１）から選択されるＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８０（配列番号２４０７〜２４１１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥＢＮＡ２標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８０（配列番号２４０７〜２４１１）のペプチドを含むＥＢＮＡ２由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２７５〜２７９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、ＥＢＮＡ２由来ペプチドはまた、表２６１〜２７４（配列番号２３１２〜２３８１）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ６抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ６特異的Ｔ細胞を含む。Ｅ６特異的Ｔ細胞は、Ｅ６に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、Ｅ６に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ６ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、ＨＰＶ株１６−８ Ｅ６のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２４１２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３１２６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥ６抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＨＱＫＲＴＡＭＦＱＤＰＱＥＲＰＲＫＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩＨＤＩＩＬＥＣＶＹＣＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮＰＹＡＶＣＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩＳＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫＱＲＨＬＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴＧＲＣＭＳＣＣＲＳＳＲＴＲＲＥＴＱＬ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ６特異的Ｔ細胞を含む。Ｅ６特異的Ｔ細胞は、Ｅ６に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、Ｅ６に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ６ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、ＨＰＶ株１６−８ Ｅ６のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２４１２（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３１２６）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥ６抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＨＱＫＲＴＡＭＦＱＤＰＱＥＲＰＲＫＬＰＱＬＣＴＥＬＱＴＴＩＨＤＩＩＬＥＣＶＹＣＫＱＱＬＬＲＲＥＶＹＤＦＡＦＲＤＬＣＩＶＹＲＤＧＮＰＹＡＶＣＤＫＣＬＫＦＹＳＫＩＳＥＹＲＨＹＣＹＳＬＹＧＴＴＬＥＱＱＹＮＫＰＬＣＤＬＬＩＲＣＩＮＣＱＫＰＬＣＰＥＥＫＱＲＨＬＤＫＫＱＲＦＨＮＩＲＧＲＷＴＧＲＣＭＳＣＣＲＳＳＲＴＲＲＥＴＱＬ。
いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、Ｅ６に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ６ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ６特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ６ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＥ６由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ６ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、Ｅ６を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表２８１〜２８７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表２８８〜２９４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表２９５〜２８０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、Ｅ６特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ６ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表２８１（配列番号２４１３〜２４１７）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表２８２（配列番号２４１８〜２４２２）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表２９０（配列番号２４５８〜２４６２）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表２９１（配列番号２４６３〜２４６７）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表２９５（配列番号２４８３〜２４８７）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表２９６（配列番号２４８８〜２４９２）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８１（配列番号２４１３〜２４１７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８１（配列番号２４１３〜２４１７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８１（配列番号２４１３〜２４１７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８１（配列番号２４１３〜２４１７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８２〜２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８２（配列番号２４１８〜２４２２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８２（配列番号２４１８〜２４２２）から選択されるＭＡＧＥ−Ａ３由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８２（配列番号２４１８〜２４２２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８２（配列番号２４１８〜２４２２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１及び２８３〜２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８３（配列番号２４２３〜２４２７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８３（配列番号２４２３〜２４２７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８３（配列番号２４２３〜２４２７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８３（配列番号２４２３〜２４２７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１〜２８２及び２８４〜２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８４（配列番号２４２８〜２４３２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８４（配列番号２４２８〜２４３２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８４（配列番号２４２８〜２４３２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８４（配列番号２４２８〜２４３２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１〜２８３及び２８５〜２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８５（配列番号２４３３〜２４３７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８５（配列番号２４３３〜２４３７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８５（配列番号２４３３〜２４３７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８５（配列番号２４３３〜２４３７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１〜２８４及び２８６〜２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８６（配列番号２４３８〜２４４２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８６（配列番号２４３８〜２４４２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８６（配列番号２４３８〜２４４２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８６（配列番号２４３８〜２４４２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１〜２８５及び２８７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８７（配列番号２４４３〜２４４７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８７（配列番号２４４３〜２４４７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８７（配列番号２４４３〜２４４７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８７（配列番号２４４３〜２４４７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８１〜２８６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８８〜３００（配列番号２４４８〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８８（配列番号２４４８〜２４５２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８８（配列番号２４４８〜２４５２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８８（配列番号２４４８〜２４５２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８８（配列番号２４４８〜２４５２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８９〜２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８９（配列番号２４５３〜２４５７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８９（配列番号２４５３〜２４５７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８９（配列番号２４５３〜２４５７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２８９（配列番号２４５３〜２４５７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８及び２９０〜２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９０（配列番号２４５８〜２４６２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９０（配列番号２４５８〜２４６２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９０（配列番号２４５８〜２４６２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９０（配列番号２４５８〜２４６２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８〜２８９及び２９１〜２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９１（配列番号２４６３〜２４６７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９１（配列番号２４６３〜２４６７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９１（配列番号２４６３〜２４６７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９１（配列番号２４６３〜２４６７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８〜２９０及び２９２〜２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９２（配列番号２４６８〜２４７２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９２（配列番号２４６８〜２４７２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９２（配列番号２４６８〜２４７２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９２（配列番号２４６８〜２４７２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８〜２９１及び２９３〜２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９３（配列番号２４７３〜２４７７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９３（配列番号２４７３〜２４７７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９３（配列番号２４７３〜２４７７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９３（配列番号２４７３〜２４７７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８〜２９２及び２９４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９４（配列番号２４７８〜２４８２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９４（配列番号２４７８〜２４８２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９４（配列番号２４７８〜２４８２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９４（配列番号２４７８〜２４８２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２８８〜２９３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２８７及び２９５〜３００（配列番号２４１３〜２４４７及び２４８３〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９５（配列番号２４８３〜２４８７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９５（配列番号２４８３〜２４８７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９５（配列番号２４８３〜２４８７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９５（配列番号２４８３〜２４８７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９６〜３００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２４１３〜２４８２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９６（配列番号２４８８〜２４９２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９６（配列番号２４８８〜２４９２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９６（配列番号２４８８〜２４９２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９６（配列番号２４８８〜２４９２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９５及び２９７〜３００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２２１１〜２２８０）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９７（配列番号２４９３〜２４９７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９７（配列番号２４９３〜２４９７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９７（配列番号２４９３〜２４９７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９７（配列番号２４９３〜２４９７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９５〜２９６及び２９８〜３００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２４１３〜２４８２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９８（配列番号２４９８〜２５０２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９８（配列番号２４９８〜２５０２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９８（配列番号２４９８〜２５０２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９８（配列番号２４９８〜２５０２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９５〜２９７及び２９９〜３００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２４１３〜２４８２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９９（配列番号２５０３〜２５０７）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９９（配列番号２５０３〜２５０７）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９９（配列番号２５０３〜２５０７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表２９９（配列番号２５０３〜２５０７）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９５〜２９８及び３００のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２４１３〜２４８２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表３００（配列番号２５０８〜２５１２）から選択される１つ以上のＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表３００（配列番号２５０８〜２５１２）から選択されるＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表３００（配列番号２５０８〜２５１２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ６標的化Ｔ細胞亜集団を、表３００（配列番号２５０８〜２５１２）のペプチドを含むＥ６由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表２９５〜２９９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ６由来ペプチドはまた、表２８１〜２９４（配列番号２４１３〜２４８２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ６抗原性ペプチド
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ７特異的Ｔ細胞を含む。Ｅ７特異的Ｔ細胞は、Ｅ７に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、Ｅ７に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ７ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、ＨＰＶ株１６−８ Ｅ７のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２５１３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３１２９）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥ７抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴＤＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥＤＥＩＤＧＰＡＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦＣＣＫＣＤＳＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲＴＬＥＤＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）株１６ Ｅ７特異的Ｔ細胞を含む。Ｅ７特異的Ｔ細胞は、Ｅ７に対する１つ以上の抗原性ペプチドを用いて、以下に記載されるように生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、Ｅ７に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ７ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、ＨＰＶ株１６−８ Ｅ７のタンパク質アミノ酸配列：配列番号２５１３（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ−Ｐ０３１２９）をスキャニングすることで形成される、各配列間でアミノ酸重複（例えば、１１個のアミノ酸の重複）を含有するペプチドのプール（例えば、１５マー）を含むＥ７抗原ライブラリーを用いて生成される：
ＭＨＧＤＴＰＴＬＨＥＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴＤＬＹＣＹＥＱＬＮＤＳＳＥＥＥＤＥＩＤＧＰＡＧＱＡＥＰＤＲＡＨＹＮＩＶＴＦＣＣＫＣＤＳＴＬＲＬＣＶＱＳＴＨＶＤＩＲＴＬＥＤＬＬＭＧＴＬＧＩＶＣＰＩＣＳＱＫＰ。
いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、Ｅ７に対する１つ以上の抗原性ペプチド、またはＥ７ペプチド由来の修飾もしくはヘテロクリティックペプチドを用いて生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、クラスＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、クラスＩＩ ＭＨＣ分子を認識するペプチドで生成される。いくつかの実施形態では、Ｅ７特異的Ｔ細胞は、クラスＩ及びクラスＩＩ ＭＨＣ分子の両方を認識するペプチドで生成される。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ７ペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチド、及びドナーのＨＬＡと最も一致するＥ７由来のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ７ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ制限ペプチド、ＨＬＡ−Ｂ制限ペプチド、またはＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドのうちの少なくとも１つ以上から選択されるＨＬＡ制限ペプチド由来である。抗原からＨＬＡ制限ペプチドを生成する適当な方法は、例えば、Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ，ＨＧ．，Ｂａｃｈｍａｎｎ，Ｊ．，Ｅｍｍｅｒｉｃｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ：ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ＭＨＣ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｔｉｆｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９９）５０：２１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００２５１００５０５９５に記載されている。
本明細書で提供するように、ドナー細胞源のＨＬＡプロファイルを決定し、Ｅ７を標的化するＴ細胞亜集団を得ることができ、Ｔ細胞亜集団を、ドナーのＨＬＡプロファイルにＨＬＡ制限されるペプチド群を用いて、プライミングし、増殖する。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、１つ以上のＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＨＬＡ−Ａ制限、ＨＬＡ−Ｂ制限、及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドを含むペプチドミックスに暴露され、ＨＬＡ−Ａ一致ペプチドは、表３０１〜３０７のペプチドから選択され、ＨＬＡ−Ｂペプチドは、表３０８〜３１４のペプチドから選択され、及びＨＬＡ−ＤＲペプチドは、表３１５〜３２０のペプチドから選択される。例えば、ドナー細胞源が、ＨＬＡ−Ａ＊０１／＊０２：０１；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１／＊１８；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／＊０３０１であるＨＬＡプロファイルを有する場合には、Ｅ７特異的Ｔ細胞亜集団のプライミング及び増殖に使用されるＥ７ペプチドは、特異的ＨＬＡプロファイルに制限され、ＨＬＡ−Ａ＊０１の表３０１（配列番号２５１４〜２５１８）；ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１の表３０２（配列番号２５１９〜２５２３）；ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１の表３１０（配列番号２５５９〜２５６３）；ＨＬＡ−Ｂ＊１８の表３１１（配列番号２５６４〜２５６８）；ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１の表３１５（配列番号２５８４〜２５８８）；及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１の表３１６（配列番号２５８９〜２５９３）で同定されたペプチドを含む場合がある。いくつかの実施形態では、ペプチドマスターミックスは、重複ペプチドライブラリー、及びドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドの両方を含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０１（配列番号２５１４〜２５１８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０１（配列番号２５１４〜２５１８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０１（配列番号２５１４〜２５１８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０１（配列番号２５１４〜２５１８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０２〜３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０２（配列番号２５１９〜２５２３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０２（配列番号２５１９〜２５２３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０２（配列番号２５１９〜２５２３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０２（配列番号２５１９〜２５２３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１、及び３０３〜３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０３（配列番号２５２４〜２４２７）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０３（配列番号２５２４〜２４２７）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０３（配列番号２５２４〜２４２７）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊０３であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０３（配列番号２５２４〜２４２７）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１〜３０２及び３０４〜３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０４（配列番号２５２９〜２５３３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０４（配列番号２５２９〜２５３３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０４（配列番号２５２９〜２５３３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０４（配列番号２５２９〜２５３３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１〜３０３及び３０５〜３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０５（配列番号２５３４〜２５３８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０５（配列番号２５３４〜２５３８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０５（配列番号２５３４〜２５３８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０５（配列番号２５３４〜２５３８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１〜３０４及び３０６〜３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０６（配列番号２５３９〜２５４３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０６（配列番号２５３９〜２５４３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０６（配列番号２５３９〜２５４３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊２６であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０６（配列番号２５３９〜２５４３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１〜３０５及び３０７のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２５４７〜２６１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０７（配列番号２５４４〜２５４８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０７（配列番号２５４４〜２５４８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０７（配列番号２５４４〜２５４８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ａ＊６８：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０７（配列番号２５４４〜２５４８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ａプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０１〜３０６のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０８〜３２０（配列番号２４４７〜２５１２）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０８（配列番号２５４９〜２５５３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０８（配列番号２５４９〜２５５３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０８（配列番号２５４９〜２５５３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０８（配列番号２５４９〜２５５３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０９〜３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０９（配列番号２５５４〜２５５８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０９（配列番号２５５４〜２５５８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０９（配列番号２５５４〜２５５８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊０８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３０９（配列番号２５５４〜２５５８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８及び３１０〜３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１０（配列番号２５５９〜２５６３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１０（配列番号２５５９〜２５６３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１０（配列番号２５５９〜２５６３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１０（配列番号２５５９〜２５６３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８〜３０９及び３１１〜３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１１（配列番号２５６４〜２５６８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１１（配列番号２５６４〜２５６８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１１（配列番号２５６４〜２５６８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊１８であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１１（配列番号２５６４〜２５６８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８〜３１０及び３１２〜３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１２（配列番号２５６９〜２５７３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１２（配列番号２５６９〜２５７３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１２（配列番号２５６９〜２５７３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１２（配列番号２５６９〜２５７３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８〜３１４及び３１３〜３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１３（配列番号２５７４〜２５７８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１３（配列番号２５７４〜２５７８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１３（配列番号２５７４〜２５７８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１３（配列番号２５７４〜２５７８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８〜３１２及び３１４のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１４（配列番号２５７９〜２５８３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１４（配列番号２５７９〜２５８３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１４（配列番号２５７９〜２５８３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１４（配列番号２５７９〜２５８３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−Ｂプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３０８〜３１３のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３０７及び３１５〜３２０（配列番号２５１４〜２５４８及び２５８４〜２５１３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−ＤＲ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１５（配列番号２５８４〜２５８８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１５（配列番号２５８４〜２５８８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１５（配列番号２５８４〜２５８８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１５（配列番号２５８４〜２５８８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１６〜３２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１６（配列番号２５８９〜２５９３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１６（配列番号２５８９〜２５９３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１６（配列番号２５８９〜２５９３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１６（配列番号２５８９〜２５９３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１５及び３１７〜３２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１７（配列番号２５９４〜２５９８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１７（配列番号２５９４〜２５９８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１７（配列番号２５９４〜２５９８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１７（配列番号２５９４〜２５９８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１５〜３１６及び３１８〜３２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１８（配列番号２５９９〜２６０３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１８（配列番号２５９９〜２６０３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１８（配列番号２５９９〜２６０３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１８（配列番号２５９９〜２６０３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１５〜３１７及び３１９〜３２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１９（配列番号２６０４〜２６０８）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１９（配列番号２６０４〜２６０８）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１９（配列番号２６０４〜２６０８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３１９（配列番号２６０４〜２６０８）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１５〜３１８及び３２０のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２０（配列番号２６０９〜２６１３）から選択される１つ以上のＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２０（配列番号２６０９〜２６１３）から選択されるＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２０（配列番号２６０９〜２６１３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチドでプライミングし、増殖する。いくつかの実施形態では、ドナー細胞源は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１であり、及びＥ７標的化Ｔ細胞亜集団を、表３２０（配列番号２６０９〜２６１３）のペプチドを含むＥ７由来ペプチド、及びドナー細胞源ＨＬＡ−ＤＲプロファイルに基づいて少なくとも１つの追加のペプチドセットでプライミングし、増殖し、少なくとも１つの追加のペプチドセットは、表３１５〜３１９のペプチドから選択される。いくつかの実施形態では、Ｅ７由来ペプチドはまた、表３０１〜３１４（配列番号２５１４〜２５８３）から選択される１つ以上のＨＬＡ−Ａ及びＨＬＡ−Ｂ制限ペプチドセットを含む。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率
本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、各々が単一ＴＡＡを標的化する２つ以上のＴ細胞亜集団から構成される。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、投与用の単回剤形で組み合わせることができるか、または各々は、別々に投与され、別々のＴ細胞亜集団は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を集合的に含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者の相対的に同定されたＴＡＡ発現プロファイルを反映するかまたはそれと相関する比率またはパーセンテージでＴ細胞亜集団を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、様々なＴＡＡに特異的である。
本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、各々が単一ＴＡＡを標的化する２つ以上のＴ細胞亜集団から構成される。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、投与用の単回剤形で組み合わせることができるか、または各々は、別々に投与され、別々のＴ細胞亜集団は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を集合的に含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者の相対的に同定されたＴＡＡ発現プロファイルを反映するかまたはそれと相関する比率またはパーセンテージでＴ細胞亜集団を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、様々なＴＡＡに特異的である。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率は、患者の腫瘍特性の知識または医療提供者の最良の判断に基づいて選択されてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、２つのＴ細胞亜集団を含み、ＭＵＳＴＡＮＧは、（ｉ）少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の第１のＴ細胞亜集団、及び（ｉｉ）少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、または５５％の第２のＴ細胞亜集団を含み、パーセンテージは、合計で１００重量％となる。
いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定される、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。Ｔ細胞亜集団ごとに生成された活性データを使用し、確実に各Ｔ細胞亜集団の活性をおよそ等しくまたは正規化することができる。図１０に示すように、実施例５に記載されるＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＰＲＡＭＥ活性は、ＷＴ１及びサバイビンの活性のおよそ１０倍以上である。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の活性レベルを制御するため、異なる量のＴ細胞亜集団を組み合わせて、所望の場合、全ての抗原にわたってほぼ等しい活性を有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成することができ、または、異なる量のＴ細胞亜集団を使用し、患者の腫瘍の発現プロファイルに基づいて、変動比率を生成することもできる。３つ全ての抗原について等しい活性を有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成するために、ＷＴ１、サバイビン、及びＰＲＡＭＥ Ｔ細胞亜集団を１０：１０：１の比率で組み合わせる必要がある。この比率は、最終ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の各Ｔ細胞亜集団の所望の活性に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、第１及び第２のＴ細胞亜集団のパーセンテージは、第１及び第２のＴ細胞亜集団のパーセンテージが、腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルと相関するように、悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づく。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のＴ細胞亜集団を含み得る。Ｔ細胞亜集団は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に、ほぼ等しい比率で、または患者のＴＡＡ発現プロファイルによって決定される個々のＴＡＡ発現を反映する比率で、または別の比率で含まれ得る。別の実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、高い免疫原性を示す公知のＴＡＡに向けられるより大きなパーセンテージのＴ細胞亜集団を反映する比率で含まれ得る。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも２つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、及び第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＭＡＧＥ−Ａ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも２つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、サバイビンに特異的であり、及び第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＭＡＧＥ−Ａ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも２つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１に特異的であり、及び第２のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＭＡＧＥ−Ａ３からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも２つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び第２のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、第１のＴ細胞亜集団、第２のＴ細胞亜集団、及び第３のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、様々なＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率である。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率は、患者の腫瘍特性の知識または医療提供者の最良の判断に基づいて選択されてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、３つのＴ細胞亜集団を含み、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、（ｉ）少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の第１のＴ細胞亜集団、（ｉｉ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２５％の第２のＴ細胞亜集団、及び（ｉｉｉ）少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％の第３のＴ細胞亜集団を含み、パーセンテージは、合計で１００重量％となる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、第１、第２、及び第３のＴ細胞亜集団のパーセンテージが、腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルと相関するように、悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づく。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定される、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。
いくつかの実施形態では、ＴＡＡは、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、及びＷＴ１から選択される。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも３つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１に特異的であり、及び第３のＴ細胞亜集団は、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びＭＡＧＥ−Ａ３からなる群から選択される。
別の特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも３つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び第３のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である。
別の特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも３つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団組成物は、ＷＴ１に特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び第３のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、第１のＴ細胞亜集団、第２のＴ細胞亜集団、第３のＴ細胞亜集団、及び第４のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、様々なＴＡＡに特異的である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率である。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率は、患者の腫瘍特性の知識または医療提供者の最良の判断に基づいて選択されてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、４つのＴ細胞亜集団を含み、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、（ｉ）少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の第１のＴ細胞亜集団、（ｉｉ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％の第２のＴ細胞亜集団、（ｉｉｉ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％の第３のＴ細胞亜集団、及び（ｉｖ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％または４５％の第４のＴ細胞亜集団を含み、パーセンテージは、合計で１００重量％となる。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定される、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、第１、第２、第３、及び第４のＴ細胞亜集団のパーセンテージが、腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルと相関するように、悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づく。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、及びＷＴ１から選択されるＴＡＡに特異的である。
特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも４つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１に特異的であり、第３のＴ細胞亜集団は、サバイビンに特異的であり、及び第４のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３及びＮＹ−ＥＳＯ−１からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも４つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１に特異的であり、第３のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び第４のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である。
さらなる別の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも４つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、サバイビンに特異的であり、第３のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び第４のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、第１のＴ細胞亜集団、第２のＴ細胞亜集団、第３のＴ細胞亜集団、第４のＴ細胞亜集団、及び第５のＴ細胞亜集団を含み、各Ｔ細胞亜集団は、異なる腫瘍関連抗原に特異的である。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の生成に使用されるＴ細胞亜集団は、ほぼ等しい比率である。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中のＴ細胞亜集団の比率は、患者の腫瘍特性の知識または医療提供者の最良の判断に基づいて選択されてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、５つのＴ細胞亜集団を含み、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、（ｉ）少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％の第１のＴ細胞亜集団、（ｉｉ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の第２のＴ細胞亜集団、（ｉｉｉ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の第３のＴ細胞亜集団、（ｉｖ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の第４のＴ細胞亜集団、及び（ｖ）少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％の第５のＴ細胞亜集団を含み、パーセンテージは、合計で１００重量％となる。いくつかの実施形態では、各Ｔ細胞亜集団の比率またはパーセンテージは、例えば、限定されるものではないが、ＥｌｉＳｐｏｔアッセイによって測定される、ＴＡＡに対する各Ｔ細胞亜集団の測定活性に基づいて正規化される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団のパーセンテージは、第１、第２、第３、第４、及び第５のＴ細胞亜集団のパーセンテージが、腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルと相関するように、悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づく。いくつかの実施形態では、５つのＴ細胞亜集団の各々は、それぞれ、サバイビン、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＲＡＭＥ、及びＷＴ１に特異的である。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも５つのＴ細胞亜集団を含み、第１のＴ細胞亜集団は、ＰＲＡＭＥに特異的であり、第２のＴ細胞亜集団は、ＷＴ１に特異的であり、第３のＴ細胞亜集団は、サバイビンに特異的であり、第４のＴ細胞亜集団は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的であり、及び第５のＴ細胞亜集団は、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的である。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団が単離される単核細胞サンプルは、組成物が投与されるヒト由来である（自家）。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団が単離される単核細胞サンプルは、細胞ドナー由来である（同種異系）。ある特定の実施形態では、同種異系Ｔ細胞亜集団組成物は、患者と共通して少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する。ある特定の実施形態では、同種異系Ｔ細胞亜集団組成物は、患者と共通して２つ以上のＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する。ある特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の腫瘍関連抗原活性は、患者と共通して少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを通じてである。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、同じ共有ＨＬＡ制限を通じて認識される。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、異なる共有ＨＬＡ制限を通じて認識される。
第２の態様では、本発明は、有効量の本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物を、それを必要とする患者、典型的には、ヒトに投与することを含む、疾患または障害の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、方法は、単核細胞サンプルを、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を投与する患者、典型的には、ヒト（自家）から単離することをさらに含み、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、単核細胞サンプルから作製されたＴ細胞亜集団を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、単核細胞サンプルを細胞ドナー（同種異系）から単離することをさらに含み、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、単核細胞サンプルから作製されたＴ細胞亜集団を含む。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者と共通して少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者と共通して２つ以上のＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する。ある特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴＡＡ活性は、患者と共通して少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを通じてである。ある特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴＡＡ活性は、患者と共通して２つ以上のＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを通じてである。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、同じ共有ＨＬＡ制限を通じて認識される。ある特定の実施形態では、同種異系ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団は、異なる共有ＨＬＡ制限を通じて認識される。ある特定の実施形態では、選択されたＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、最も共有しているＨＬＡ対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせ、及び最も高いＴＡＡ特異性を有する。
ある特定の実施形態では、方法は、患者の悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルに基づいて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を選択することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、方法は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与後に、患者に存在するＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルに基づいて、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を選択することをさらに含む。患者に存在するＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルの測定方法は、当該技術分野で公知であり、及び非限定的な例示的な方法としては、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイ、ＴＣＲシーケンシング、細胞内サイトカイン染色、及びＭＨＣペプチド多量体の使用を通じてが挙げられる。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を投与することによって、腫瘍を有する患者を治療する方法
本発明は、有効量の本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を投与することによって、腫瘍を有する患者、典型的には、ヒトを治療する方法を含む。
本発明は、有効量の本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を投与することによって、腫瘍を有する患者、典型的には、ヒトを治療する方法を含む。
投与される用量は、変化し得る。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、１×１０６個の細胞／ｍ２〜１×１０８個の細胞／ｍ２の範囲の用量で、患者、例えば、ヒトに投与される。用量は、例えば、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むＴ細胞亜集団の全ての組み合わせを含む単回用量、または複数の別々の用量であってよく、各用量は、別々のＴ細胞亜集団を含み、Ｔ細胞亜集団の集合的に別々の用量は、総ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含む。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与量は、１×１０６個の細胞／ｍ２、２×１０６個の細胞／ｍ２、３×１０６個の細胞／ｍ２、４×１０６個の細胞／ｍ２、５×１０６個の細胞／ｍ２、６×１０６個の細胞／ｍ２、７×１０６個の細胞／ｍ２、８×１０６個の細胞／ｍ２、９×１０６個の細胞／ｍ２、１×１０７個の細胞／ｍ２、２×１０７個の細胞／ｍ２、３×１０７個の細胞／ｍ２、４×１０７個の細胞／ｍ２、５×１０７個の細胞／ｍ２、６×１０７個の細胞／ｍ２、７×１０７個の細胞／ｍ２、８×１０７個の細胞／ｍ２、９×１０７個の細胞／ｍ２、または１×１０８個の細胞／ｍ２である。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、任意の適切な方法によって投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者、例えば、ヒトに、注入とし、特定の実施形態では、１〜１０ｃｃの総容積の注入で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｃｃ注入とし、患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、注入として存在する場合、それを必要とする患者に、１０、２０、３０、４０、５０、６０分間、またはそれ以上をかけて投与される。
いくつかの実施形態では、注入を受けている患者は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の注入前、注入中、及び注入の１時間後に、バイタルサインを監視する。ある特定の実施形態では、初期注入後に最長で６週間、安定疾患（ＳＤ）、部分奏効（ＰＲ）または、完全奏効（ＣＲ）を有する患者は、数週間おきに、例えば、最長で約２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間おきに、追加注入、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回の追加注入を受けることが適格であり得る。
腫瘍関連抗原発現プロファイルの決定
ＴＡＡ発現プロファイルを決定することは、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。腫瘍関連抗原発現プロファイルを決定する非限定的な例示的な方法は、Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏ Ｍｅｄ（２０１２）９：７３−７６；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）３３（３）３８４−３９０；及びＷｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００９）２３：１６３４−１６４２に見出すことができる。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ発現プロファイルは、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者から収集したサンプルから生成される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、骨髄、及び腫瘍生検からなる群から選択される。
ＴＡＡ発現プロファイルを決定することは、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。腫瘍関連抗原発現プロファイルを決定する非限定的な例示的な方法は、Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏ Ｍｅｄ（２０１２）９：７３−７６；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９）３３（３）３８４−３９０；及びＷｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００９）２３：１６３４−１６４２に見出すことができる。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ発現プロファイルは、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者から収集したサンプルから生成される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、骨髄、及び腫瘍生検からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＡＡ発現プロファイルは、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の血液サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ発現プロファイルは、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の骨髄サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ発現プロファイルは、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の腫瘍生検サンプルから決定される。
いくつかの実施形態では、遺伝子物質は、悪性腫瘍または腫瘍を有する患者から収集したサンプルから抽出される。いくつかの実施形態では、遺伝子物質は、総ＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ及びゲノムＤＮＡからなる群から選択される。
遺伝子物質の抽出後、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）は、対象のＴＡＡから発生されたプライマーを利用し、遺伝子物質で行う。
患者の腫瘍細胞は、本明細書に記載の細胞傷害性アッセイを含む任意の公知の方法を用いて、活性化Ｔ細胞亜集団、及び／または本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に対する反応性についてチェックすることができる。
ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルの決定
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の注入後のＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルを決定することは、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルを決定する非限定的な例示的な方法としては、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイ、細胞内サイトカイン染色、多量体分析、及びＴＣＲシーケンシングが挙げられ、Ｃｈａｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１３）５（１７４）：１７４ｒａ２７及びＨａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１５）７（２８５）：２８５ｒａ６３に見出すことができる。それらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物で処置した悪性腫瘍または腫瘍を有する患者から収集したサンプルから生成される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、末梢血単核細胞、及び骨髄からなる群から選択される。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の注入後のＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルを決定することは、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルを決定する非限定的な例示的な方法としては、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイ、細胞内サイトカイン染色、多量体分析、及びＴＣＲシーケンシングが挙げられ、Ｃｈａｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１３）５（１７４）：１７４ｒａ２７及びＨａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１５）７（２８５）：２８５ｒａ６３に見出すことができる。それらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物で処置した悪性腫瘍または腫瘍を有する患者から収集したサンプルから生成される。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液、末梢血単核細胞、及び骨髄からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物で処置した悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の血液サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物で処置した悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の末梢血単核細胞サンプルから決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物で処置した悪性腫瘍または腫瘍を有する患者の骨髄サンプルから決定される。
いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、細胞内サイトカイン染色アッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、多量体分析を用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環レベルは、ＴＣＲシーケンシングによって決定される。
治療のために標的化される血液学的及び固形腫瘍
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、固形腫瘍または血液学的腫瘍を有する患者を治療することができる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、固形腫瘍または血液学的腫瘍を有する患者を治療することができる。
リンパ系新生物は、前駆体リンパ系新生物及び成熟Ｔ細胞、Ｂ細胞またはナチュラルキラー細胞（ＮＫ）新生物に大まかに分類される。慢性白血病は、血液及び骨髄中で原発性発現を呈する可能性が高いものである一方、リンパ腫は、典型的には、髄外部位で見られ、血液または骨における二次事象である。７９，０００例を超えるリンパ腫の新たな症例が、２０１３年に推定された。リンパ腫は、白血球細胞の一種であるリンパ球のがんである。リンパ腫は、ホジキンまたは非ホジキンとして分類される。４８，０００例を超える白血病の新たな症例が、２０１３年に予想された。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群から選択される血液悪性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用し、白血病を治療することができる。例えば、患者、例えば、ヒトは、限定されるものではないが、急性リンパ白血病芽球（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬの亜型）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病などのリンパ球または骨髄起源の急性または慢性白血病を患っていてもよい。いくつかの実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄白血病芽球（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄白血病芽球（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３亜型[Ｍ３Ｖ]）；骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核白血病芽球（Ｍ７）を患う。
特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、またはリンパ球性もしくは骨髄性の増殖障害もしくは異常である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を使用し、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンストレームマクログロブリン血症などの非ホジキンリンパ腫を有する患者、例えば、ヒトを治療することができる。
あるいは、本明細書に記載の方法を使用し、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優位型ＨＬなどのホジキンリンパ腫を有する宿主、例えば、ヒトを治療することができる。
あるいは、本明細書に記載の方法を使用し、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病−亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫などの特定のＢ細胞リンパ腫または増殖性障害を有する患者、例えば、ヒトを治療することができる。
Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／またはＮＫ細胞の異常増殖は、広範ながんを生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えば、ヒトを、有効量の本明細書に記載されるＴＡＡ−Ｌ組成物で治療し、症状の減少（緩和剤）または基礎疾患の減少（疾患修飾剤）を達成することができる。
あるいは、本明細書に記載の方法を使用し、血液悪性腫瘍、例えば、限定されるものではないが、Ｔ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫もしくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ−δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ−δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器もしくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫を有する患者、例えば、ヒトを治療することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の前後のいずれかに、選択された造血悪性腫瘍を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、ＨＳＣＴ後に、選択された造血悪性腫瘍を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、ＨＳＣＴ後に最長でおよそ３０、３５、４０、４５、または５０日まで、選択された造血悪性腫瘍を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、ＨＳＣＴ後の期間中の好中球生着後に、選択された造血悪性腫瘍を有する患者を治療する。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を使用し、ＨＳＣＴ前、例えば、ＨＳＣＴの１週間前、２週間前、３週間前、またはそれ以前に、選択された造血悪性腫瘍を有する患者を治療する。
いくつかの態様では、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ウィルムス腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、骨肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、横紋筋肉腫である。
本発明に従って治療することができる腫瘍の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、男性乳癌、後期転移性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多形性膠芽腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口部癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））、重鎖病（例えば、α鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎癌（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与
養子細胞療法のための細胞の投与方法は、公知であり、提供される方法及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物と関連して使用し得る。例えば、養子Ｔ細胞療法の方法は、例えば、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌの米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，６９０，９１５号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２０１１）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．８（１０）：５７７−８５）に記載されている。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（１０）：９２８−９３３；Ｔｓｕｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ４３８（１）：８４−９；Ｄａｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（４）：ｅ６１３３８を参照されたい。
養子細胞療法のための細胞の投与方法は、公知であり、提供される方法及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物と関連して使用し得る。例えば、養子Ｔ細胞療法の方法は、例えば、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌの米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，６９０，９１５号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２０１１）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．８（１０）：５７７−８５）に記載されている。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（１０）：９２８−９３３；Ｔｓｕｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ４３８（１）：８４−９；Ｄａｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（４）：ｅ６１３３８を参照されたい。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与は、変化し得る。一態様では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の初期投与後に、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、またはそれ以上に１回から選択される間隔で、患者、例えば、ヒトに投与してもよい。典型的な実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、初期用量で投与された後、４週間おきに投与される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、組成物の初期投与後に、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の回数で繰り返し投与してもよい。典型的な実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の初期投与後に、最大でさらに１０回繰り返し投与される。別の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の初期投与後に、１０回以上投与される。
いくつかの実施形態では、患者、例えば、ヒトの悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の初期投与前に行われる。いくつかの実施形態では、患者の悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルは、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のその後の各投与前に行われ、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を調整するオプションが可能になる。いくつかの実施形態では、その後の投与のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、初期投与と同じままである。いくつかの実施形態では、その後の投与のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、患者の悪性腫瘍または腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルの変化に基づいて変わる。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、細胞または細胞集団、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物などの医薬組成物の形態で対象に投与される。いくつかの実施形態における医薬組成物は、化学療法剤、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどのような他の薬学的に活性な剤または薬物をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、塩、例えば、薬学的に許容される塩の形態で投与される。適切な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、及び酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、及びアリールスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものが含まれる。
医薬組成物中の担体の選択は、一部には、細胞組成物の投与に使用される特定の方法によって決定され得る。したがって、種々の適切な製剤が存在する。例えば、医薬組成物は、防腐剤を含み得る。適切な防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられ得る。いくつかの態様では、２つ以上の防腐剤の混合物が使用される。防腐剤またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．０００１重量％〜約２重量％の量で存在する。
加えて、いくつかの態様における緩衝剤は、組成物に含まれる。適切な緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、並びに他の様々な酸及び塩が挙げられる。いくつかの態様では、２つ以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．００１重量％〜約４重量％の量で存在する。投与可能な医薬組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；２１ｓｔ ｅｄ．（Ｍａｙ １，２００５）においてより詳細に記載されている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効な量または予防上有効な量などの、疾患または状態を治療または予防するために有効な量のＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含む。したがって、いくつかの実施形態では、投与の方法は、有効量でのＭＵＳＴＡＮＧ組成物の投与を含む。いくつかの実施形態における治療または予防の有効性は、治療対象の定期的な評価によって監視する。数日間またはそれ以上にわたる反復投与については、状態に応じて、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、治療が繰り返される。しかしながら、他の投与レジメンも有用であり得、決定され得る。所望の投与量は、組成物の単回ボーラス投与によって、組成物の複数回ボーラス投与によって、または組成物の持続注入投与によって送達することができる。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、所望の投与量で投与され、いくつかの態様では、所望の用量または細胞数、及び／またはＴ細胞亜集団の所望の比率を含む。したがって、細胞の投与量は、いくつかの実施形態では、全細胞数（または体表面積１ｍ２当たりの数、または体重１ｋｇ当たりの数）、及び個々の集団またはサブタイプの所望の比率に基づく。いくつかの実施形態では、細胞の投与量は、個々の集団における細胞または個々の細胞型の所望の総数（体表面積１ｍ２当たりの数、または体重１ｋｇ当たりの数）に基づく。いくつかの実施形態では、投与量は、所望の全細胞数、所望の比率、及び個々の集団における所望の全細胞数などの、かかる特徴の組み合わせに基づく。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、Ｔ細胞の所望の用量などの全細胞の所望の用量の許容差でまたは許容差内で投与される。いくつかの態様では、所望の用量は、細胞の所望の数、細胞が投与される対象の単位体表面積当たりの細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の単位体重当たりの細胞の所望の数、例えば、細胞／ｍ２または細胞／ｋｇである。いくつかの態様では、所望の用量は、細胞の最小数もしくは最小数より上、または単位体表面積もしくは単位体重当たりの細胞の最小数しくは最小数より上である。いくつかの態様では、所望の用量で投与される全細胞のうち、個々の集団またはサブタイプは、本明細書に記載される所望の産生比またはそれに近い比率で、例えばそのような比のある特定の許容差または誤差内で存在する。
いくつかの実施形態では、細胞は、所望の用量の許容差または許容差内で投与される。いくつかの態様では、所望の用量は、細胞の所望の数、細胞が投与される対象の単位体表面積当たりの細胞の所望の数、または細胞が投与される対象の単位体重当たりの細胞の所望の数、例えば、細胞／ｍ２または細胞／ｋｇである。所望の用量は、集団の細胞の最小数もしくは最小数より上、または単位体表面積または単位体重当たりの集団の細胞の最小数もしくは最小数より上である。
したがって、いくつかの実施形態では、投与量は、全細胞の所望の固定用量及び所望の比率に基づき、及び／または個々のＴ細胞亜集団の２つ以上、例えば、各々の、所望の固定用量に基づく。したがって、いくつかの実施形態では、投与量は、Ｔ細胞亜集団の所望の固定用量もしくは最小用量、及びＴ細胞亜集団の所望の比率に基づく。
ある特定の実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、約１００万〜約１０００億個の細胞の範囲で、例えば、例えば、１００万個〜約５００億個の細胞（例えば、約５００万個の細胞、約２５００万個の細胞、約５億個の細胞、約１０億個の細胞、約５０億個の細胞、約２００億個の細胞、約３００億個の細胞、約４００億個の細胞、または前記値のいずれか２つによって定義される範囲）、例えば、約１０００万〜約１０００億個の細胞（例えば、約２０００万個の細胞、約３０００万個の細胞、約４０００万個の細胞、約６０００万個の細胞、約７０００万個の細胞、約８０００万個の細胞、約９０００万個の細胞、約１００億個の細胞、約２５０億個の細胞、約５００億個の細胞、約７５０億個の細胞、約９００億個の細胞、または前記値のいずれか２つによって定義される範囲）、及びいくつかの場合には、約１億個の細胞〜約５００億個の細胞（例えば、約１２０００万個の細胞、約２５０００万個の細胞、約３５０００万個の細胞、約４５０００万個の細胞、約６５０００万個の細胞、約８億個の細胞、約９億個の細胞、約３０億個の細胞、約３００億個の細胞、約４５０億個の細胞）、またはこれらの範囲の間の任意の値で、対象に投与される。
いくつかの実施形態では、全細胞の用量、及び／または細胞の個々のＴ細胞亜集団の用量は、約１０４〜約１０９個の細胞／平方メートル（ｍ２）体表面積、例えば、１０５〜１０６個の細胞／ｍ２体表面積、例えば、約１×１０５個の細胞／ｍ２、１．５×１０５個の細胞／ｍ２、２×１０５個の細胞／ｍ２、または１×１０６個の細胞／ｍ２体表面積の範囲内である。例えば、いくつかの実施形態では、細胞は、約１０４〜約１０９個のＴ細胞／平方メートル（ｍ２）体表面積、例えば、１０５〜１０６個のＴ細胞／ｍ２体表面積、例えば、約１×１０５個のＴ細胞／ｍ２、１．５×１０５個のＴ細胞／ｍ２、２×１０５個のＴ細胞／ｍ２、または１×１０６個のＴ細胞／ｍ２体表面積のある特定の誤差の範囲、または誤差の範囲内で投与される。
いくつかの実施形態では、細胞は、ある特定の誤差の範囲で、または、約１０４〜約１０９個の細胞／平方メートル（ｍ２）体重、例えば、１０５〜１０６個の細胞／ｍ２体重、例えば、約１×１０５個の細胞／ｍ２、１．５×１０５個の細胞／ｍ２、２×１０５個の細胞／ｋｇ、または１×１０６個の細胞／ｍ２体表面積のある特定の誤差の範囲、または誤差の範囲内で投与される。
Ｔ細胞亜集団の生成物放出試験及び特徴付け
注入前に、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、安全性及び放出試験のために特徴付けてもよい。生成物放出試験は、ロットまたはバッチ放出試験としても知られ、原薬及び医薬品の品質管理プロセスにおける重要な工程である。この試験は、Ｔ細胞亜集団及び／またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物が、所定の仕様セットを満たすことを検証する。Ｔ細胞亜集団及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物の所定の放出仕様には、細胞生成物が、７０％を超えて生存可能であり、５．０ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを有し、好気性、嫌気性、菌類病原体、及びマイコプラズマに対して陰性であり、及び同種異系ＰＨＡ芽球に対する反応性が欠如している、例えば、ＰＨＡ芽球に対する１０％未満の溶解であることの確認が含まれる。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の表現型は、１つの非限定的な実施形態では、２％未満の樹状細胞及び２％未満のＢ細胞を含むクリアランスの要件で決定され得る。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物とドナーの間のＨＬＡ同一性も確認する。
注入前に、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、安全性及び放出試験のために特徴付けてもよい。生成物放出試験は、ロットまたはバッチ放出試験としても知られ、原薬及び医薬品の品質管理プロセスにおける重要な工程である。この試験は、Ｔ細胞亜集団及び／またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物が、所定の仕様セットを満たすことを検証する。Ｔ細胞亜集団及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物の所定の放出仕様には、細胞生成物が、７０％を超えて生存可能であり、５．０ＥＵ／ｍｌ未満のエンドトキシンを有し、好気性、嫌気性、菌類病原体、及びマイコプラズマに対して陰性であり、及び同種異系ＰＨＡ芽球に対する反応性が欠如している、例えば、ＰＨＡ芽球に対する１０％未満の溶解であることの確認が含まれる。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の表現型は、１つの非限定的な実施形態では、２％未満の樹状細胞及び２％未満のＢ細胞を含むクリアランスの要件で決定され得る。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物とドナーの間のＨＬＡ同一性も確認する。
Ｔ細胞亜集団の抗原特異性は、インターフェロンγ酵素結合免疫測定法（ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイを介して試験することができる。また、他のサイトカインを利用し、ＴＮＦα及びＩＬ−４を含む抗原特異性を測定することができる。予め刺激したエフェクター細胞、及び対象のＴＡＡでパルスした標的細胞を、１：２のＥ／Ｔ比で、９６ウェルプレートでインキュベートする（抗ＩＮＦ−γ抗体でプレインキュベートする）。それらを、陽性対照とし、非ＴＡＡ対照、Ｔ細胞生成に使用しない無関係ペプチド、及びＳＥＢと比較する。洗浄後、プレートをビオチン化抗ＩＦＮ−γ抗体でインキュベートする。ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼ及び基質でインキュベートすることによって、スポットを検出する。スポット形成細胞（ＳＦＣ）を計数し、自動化プレートリーダーを用いて評価する。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の表現型は、抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５、ＣＤ１９、ＣＤ１６、ＣＤ５６、ＣＤ１４、ＣＤ４５、ＣＤ８３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＣＲαβ、ＴＣＲγδによる細胞外抗体染色によって決定し、フローサイトメーターで分析することができる。アネキシン−Ｖ及びＰＩ抗体は、生存率対照として使用することができ、データは、ＦｌｏｗＪｏフローサイトメトリーソフトウェア（Ｔｒｅｅｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ，ＵＳＡ）で分析する。
Ｔ細胞亜集団の溶解能は、５１クロム（５１Ｃｒ）及びユウロピウム（Ｅｕ）放出細胞傷害性アッセイを介して評価し、Ｔ細胞亜集団及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物による標的細胞の認識及び溶解を試験することができる。
典型的には、活性化プライムＴ細胞（エフェクター細胞）は、例えば、４０：１、２０：１、１０：１、及び５：１のエフェクター対標的の比率で、５１Ｃｒ標識標的細胞に対して試験することができる。細胞溶解性活性は、ガンマカウンター上の上清への５１Ｃｒ放出を測定することによって決定することができる。自発的放出は、標的細胞のみをインキュベートすることで評価され、最大溶解は、１％ Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ−１００を添加することで評価する。特異的溶解は、以下のように計算した：特異的溶解（％）＝（実験的放出−自発的放出）／（最大放出−自発的放出）×１００。
また、ユウロピウム放出アッセイを利用し、Ｔ細胞亜集団及びＭＵＳＴＡＮＧ組成物の溶解能を測定することができる。これは、従来のクロム−５１（５１Ｃｒ）放出アッセイの非放射性代替物であり、放射性アッセイと同じ原理に基づいて動作する。標的細胞は、ＢＡＴＤＡのアセトキシメチルエステルに最初に充填する。リガンドは、細胞膜を迅速に通過する。細胞内で、エステル結合が加水分解されて、親水性リガンド（ＴＤＡ）を形成し、細胞膜を通過しなくなる。細胞がエフェクター細胞によって溶解される場合には、ＴＤＡは、細胞の外から上清に放出される。ユウロピウム溶液を上清に添加する際に、ユウロピウムは、放出されたＴＤＡ（ＥｕＴＤＡ）と蛍光性が高くかつ安定したキレートを形成することができる。測定された蛍光シグナルは、細胞傷害性アッセイにおいて、溶解細胞数と直接相関する。特異的溶解は、以下のように計算した：特異的溶解（％）＝（実験的放出−自発的放出）／（最大放出−自発的放出）×１００。
モニタリング
細胞の投与後、投与された細胞集団の生物活性は、いくつかの実施形態では、例えば、多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボ、例えば、イメージングによる、またはエクスビボ、例えば、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーによる、Ｔ細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。ある特定の実施形態では、投与された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えば、Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，３２（７）：６８９−７０２（２００９）、及びＨｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８５（１）：２５−４０（２００４）に記載される細胞傷害性アッセイなどの当該技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。これら全ては参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、ＩＦＮγ、ＩＬ−２、及びＴＮＦなどの１つ以上のサイトカインの発現及び／または分泌を評価することによって測定される。いくつかの態様では、生物活性は、腫瘍負担または負荷の低下などの臨床転帰を評価することによって測定される。
細胞の投与後、投与された細胞集団の生物活性は、いくつかの実施形態では、例えば、多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボ、例えば、イメージングによる、またはエクスビボ、例えば、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーによる、Ｔ細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。ある特定の実施形態では、投与された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えば、Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，３２（７）：６８９−７０２（２００９）、及びＨｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２８５（１）：２５−４０（２００４）に記載される細胞傷害性アッセイなどの当該技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。これら全ては参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、ＩＦＮγ、ＩＬ−２、及びＴＮＦなどの１つ以上のサイトカインの発現及び／または分泌を評価することによって測定される。いくつかの態様では、生物活性は、腫瘍負担または負荷の低下などの臨床転帰を評価することによって測定される。
併用療法
本発明の一態様では、本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、有益、付加、または相乗効果のために、別の治療レジメンと組み合わせて有益に投与することができる。
本発明の一態様では、本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、有益、付加、または相乗効果のために、別の治療レジメンと組み合わせて有益に投与することができる。
いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、血液悪性腫瘍を治療するために、別の治療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、固形腫瘍を治療するために、別の治療法と組み合わせて投与される。第２の療法は、複合または相乗アプローチによる治療の有効性を増加させるための医薬品または生物剤（例えば、抗体）であり得る。
いくつかの実施形態では、追加療法は、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。いくつかのＭＡｂは、腫瘍細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって天然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは、腫瘍細胞表面を「コーティング」し、免疫系によるその破壊を惹起する。このタイプのＦＤＡ承認済のＭＡｂには、非ホジキンリンパ腫細胞上に見られるＣＤ２０抗原を標的にするリツキシマブ、及びＢ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞上に見られるＣＤ５２抗原を標的にするアレムツズマブが含まれる。リツキシマブはまた、細胞死（アポトーシス）を直接惹起し得る。ＭＡｂの別の群は、免疫細胞の表面上の受容体に結合し、腫瘍細胞を含む体自身の組織に免疫細胞が攻撃することを防ぐシグナルを阻害することによって、抗腫瘍免疫応答を刺激する。他のＭＡｂは、腫瘍増殖に必要なタンパク質の作用を干渉する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍細胞、及び腫瘍血管の発症を促進する腫瘍の微小環境における他の細胞によって分泌されるタンパク質である、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）を標的にする。ベバシズマブに結合すると、ＶＥＧＦは、その細胞性受容体と相互作用することができず、新たな血管の増殖をもたらすシグナル伝達を防ぐ。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的にする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的化受容体が正常な増殖促進シグナルを送ることを防ぐ。ＭＡｂはまた、アポトーシスを惹起し、腫瘍細胞を破壊するための免疫系を活性化し得る。腫瘍治療用ＭＡｂの別の群は、免疫複合体である。免疫毒素または抗体−薬物複合体と呼ばれることもあるこれらのＭＡｂは、植物または細菌毒素、化学療法薬、または放射性分子などの細胞殺傷物質に付着した抗体からなる。抗体は、腫瘍細胞の表面上のその特異抗原にしっかりと結合し、細胞殺傷物質は、細胞に取り込まれる。このように働くＦＤＡ承認済の共役ＭＡｂには、放射性イットリウム−９０をＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞に送達するために、ＣＤ２０抗原を標的にする９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン；放射性１３１Ｉを非ホジキンリンパ腫細胞に送達するために、ＣＤ２０抗原を標的にする１３１Ｉ−トシツモマブが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）、例えば、限定されるものではないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＴ細胞活性化（ＶＩＳＴＡ）阻害剤のＶドメインＩｇサプレッサー、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、続いて、免疫抑制を阻害するＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ａｎｄ ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）ＳＨＲ−１２−１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）から選択されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ホジキンリンパ腫の治療のために有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。この実施形態の別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））である。この実施形態の追加態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に有効量で投与されるＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断し、続いて、免疫抑制を阻害するＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）、及びＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、有効量で投与されるＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。この実施形態の別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、有効量で投与されるデュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。実施形態のさらに別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤の追加例は、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）であるが、この阻害剤による臨床試験は、２０１５年現在一時中断されている。
この実施形態の一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害剤は、有効量で投与されるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））である。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びデュアルＰＤ−１及びＬＡＧ−３阻害剤 ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。この実施形態のさらに別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３免疫チェックポイント阻害剤である。特異的ＴＩＭ−３阻害剤としては、ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に記載の本発明と組み合わせて使用される他の免疫チェックポイント阻害剤としては、Ｂ７−Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＭＧＡ２１７、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば、インドキシモド及びＩＮＣＢ０２４３６０、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば、リリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５）、癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３、及び／または−５）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６及びＷＯ２０１４／０２２３３２に記載されており、例えば、ＵＳ ２００４／００４７８５８、米国特許第７，１３２，２５５号、及びＷＯ９９／０５２５５２に記載される、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７、及び５Ｆ４；またはそれらの組み換え型である。他の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２；５（９）．ｐｉｉ：ｅ１２５２９（ＤＯＩ：１０：１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２１１４６）に記載されるＣＥＡＣＡＭ−５に結合し、または、例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１及びＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されるＣＥＡＣＡＭ−１及びＣＥＡＣＡＭ−５と交差反応する。さらに他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載されるように、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター分子（ＢＴＬＡ）に向けられる分子で有り得、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）に対するモノクローナル抗体は、インビトロでのＢ細胞増殖に全く効果を有さず、活性化刺激に対し、トランス型ではなくシス型で提示される場合に、インビトロでのＴ細胞増殖を阻害するように作用する（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；１６３（１）：７７−８７）。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、ＡＭＬを治療するために使用されるものが挙げられ、例えば、シタラビン（シトシンアラビノシドまたはａｒａ−Ｃ）及びアンスラサイクリン薬剤（例えば、ダウノルビシン／ダウノマイシン、イダルビシン、及びミトキサントロン）が挙げられる。ＡＭＬを治療するために使用され得る他の化学療法薬としては、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、トポテカン、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、コルチコステロイド薬剤、例えば、プレドニソンまたはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、メトトレキセート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。追加の薬剤としては、ダサチニブ、及びチェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びアテゾリズマブが挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、ＣＬＬ及び他のリンパ腫に使用されるものが挙げられ、例えば、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））などのプリン類似体、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））及びクラドリビン（２−ＣｄＡ、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、並びに、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））及びシクロホスファミド（シトキサン（登録商標））及びベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））を含むアルキル化剤が挙げられる。ＣＬＬに時々使用される他の薬剤としては、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、メトトレキセート、オキサリプラチン、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、及びシタラビン（ａｒａ−Ｃ）が挙げられる。他の薬剤としては、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、及びイブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））が挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、ＣＭＬに使用されるものが挙げられ、例えば、インターフェロン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、化学療法薬ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、シタラビン（アラック）、ブスルファン、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標））、及びビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））が挙げられる。オマセタキシン（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））は、使用中にＴＫＩの一部に耐性を示すＣＭＬを治療するために承認された化学療法薬である。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、ＣＭＭＬに使用されるものが挙げられ、例えば、デフェラシロクス（Ｅｘｊａｄｅ（登録商標））、イダルビシンと共にシタラビン、トポテカンと共にシタラビン、及びフルダラビンと共にシタラビン、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバメート、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、及びデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））が挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、多発性骨髄腫に使用されるものが挙げられ、例えば、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、プレドニソン、及びメチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、及びハイドロコーチゾンが挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、ホジキン病に使用されるものが挙げられ、例えば、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））：抗ＣＤ−３０、リツキシマブ、アドリアマイシン（登録商標）、（ドキソルビシン）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）が挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、非ホジキン病に使用されるものが挙げられ、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、イブリツモマブ（ゼバリン（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））（ＣＤ５２抗原）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、及びレナリドマイド（レブラミド（登録商標））が挙げられる。
本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物と併用され得る現在の化学療法薬としては、Ｂ細胞リンパ腫に使用されるものが挙げられ、例えば、
びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫：ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニソン）、さらに単クローン抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）が挙げられる。この療法は、Ｒ−ＣＨＯＰとして知られており、通常約６ヵ月間与えられる。
原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫：Ｒ−ＣＨＯＰ。
ろ胞性リンパ腫：単一の化学療法薬（例えば、ベンダムスチンまたはフルダラビン）または例えば、ＣＨＯＰまたはＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン）などの薬剤の組み合わせのいずれかの、化学療法を併用したリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）療法。放射性単クローン抗体、イブリツモマブ（ゼバリン）及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）は、可能な治療オプションでもある。さらに集中的な化学療法が認容できない患者に対し、単独でリツキシマブ、よりマイルドな化学療法薬（例えば、クロラムブシルまたはシクロホスファミド）。
慢性リンパ性白血病／小型リンパ性リンパ腫：Ｒ−ＣＨＯＰ。
マントル細胞リンパ腫：フルダラビン、クラドリビン、またはペントスタチン；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）及びレナリドマイド（レブラミド）及びイブルチニブ（イムブルビカ）。
節外性周縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連のリンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫：リツキシマブ；クロラムブシルまたはフルダラビンまたはＣＶＰなどの組み合わせ、しばしばリツキシマブに加える。
節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫：単一の化学療法薬（例えば、ベンダムスチンまたはフルダラビン）または例えば、ＣＨＯＰまたはＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン）などの薬剤の組み合わせのいずれかの、化学療法を併用したリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）療法。放射性単クローン抗体、イブリツモマブ（ゼバリン）及びトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）は、可能な治療オプションでもある。さらに集中的な化学療法が認容できない患者に対し、単独でリツキシマブ、よりマイルドな化学療法薬（例えば、クロラムブシルまたはシクロホスファミド）。
脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫：リツキシマブ；ＨｅｐＣ抗ウイルスを有する患者。
バーキット−リンパ種：メトトレキセート；ハイパーＣＶＡＤ−シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン（別名アドリアマイシン）、及びデキサメタゾン。過程Ｂは、メトトレキセート及びシタラビンからなる；ＣＯＤＯＸ−Ｍ−シクロホスファミド、ドキソルビシン、高用量メトトレキサート／イホスファミド、エトポシド及び高用量シタラビン；エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びプレドニソン（エポック）
リンパ形質細胞性リンパ腫−リツキシマブ。
有毛細胞白血病−クラドリビン（２−ＣｄＡ）またはペントスタチン；リツキシマブ；インターフェロンアルファ
Ｔ細胞リンパ腫、例えば：
前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病−シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、エルアスパラギナーゼ、メトトレキセート、プレドニソン及び、ときに、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）。脳及び脊髄へ広がるリスクがあるため、メトトレキセートなどの化学療法薬は、脊髄液にも与えられる。
皮膚リンパ腫：ゲムシタビンリポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）；メトトレキセート；クロラムブシル；シクロホスファミド；ペントスタチン；エトポシド；テモゾロマイド；プララトレキサート；Ｒ−ＣＨＯＰ。
血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫：プレドニソンまたはデキサメタゾン。
節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型タイプ：ＣＨＯＰ。
未分化大細胞型リンパ腫：ＣＨＯＰ；プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）などのターゲットの薬剤またはロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、またはアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）及びデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ）などの免疫療法薬剤。
原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫−メトトレキセート；リツキシマブ。
適切な化学療法剤のさらに全体的なリストとしては、放射性分子、細胞の生存性に有害である任意の作用物質を含む、細胞毒素または細胞毒性剤とも称される毒素、化学療法化合物を含む薬剤、及びリポソームまたは他のベシクルが含まれるが、これらに限定されない。適切な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ））、抗有糸分裂剤、ｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ Ｌｉｖｅ（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン、（以前のアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストロゲンエステル、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、ゴセレリン酢酸塩、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣｌ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリマイシン、カルムスチンインプラント入りポリフェプロサン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、トレミフェンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン酒石酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物と組み合わせて投与することができる追加の治療剤には、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオール、フィナスネート、バタラニブ、バンデタニブ、アフリバーセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、サキナビルメシル酸塩、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インジナビル硫酸塩、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、オブリメルセン、プリチデプシン、タルマピモド、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドマイド、サリドマイド、シンバスタチン、及びセレコキシブが含まれ得る。
本発明の一態様では、本明細書に開示したＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせて投与される。免疫抑制剤は、例えば、シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤、または、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））などのアスコマイシン、タクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えば、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、フィンゴリモドまたはその類似物、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えば、ナトリウム塩またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニソン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ブレキナルナトリウム、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾリビン、メトトレキセート、デキサメタゾン、ピメクロリムス（Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、アバタセプト、ベラタセプト、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））、エンリモマブ、ＡＢＸ−ＣＢＬ、抗胸せん細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、及びエファリズマブからなる群から選択されてもよい。
本発明の一態様では、本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも１つの抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、抗炎症薬の例としては、限定するものではないが、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、ブチレートクロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリソンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラックナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の一態様では、本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、少なくとも１つの免疫調節剤と組み合わせて投与することができる。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物の製造方法
本明細書に記載の、治療的投与のためのＭＵＳＴＡＮＧ組成物に組み合わされる、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団は、当該技術分野においてまたは本明細書に記載される任意の公知の方法を用いて生成することができる。腫瘍の抗原の少なくとも１つのエピトープを認識する活性化Ｔ細胞亜集団は、当該技術分野においてまたは本明細書に記載される任意の公知の方法を用いて生成することができる。腫瘍の抗原の少なくとも１つのエピトープを認識する活性化Ｔ細胞亜集団を生成する非限定的な例示的な方法は、例えば、Ｓｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（２０１０）５１（５）：８７０−８８０；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０１１）１７（２２）：７０５８−７０６６；Ｑｕｉｎｔａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１２）：３３５３−３３６２；及び Ｃｈａｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１３）５（１７４）：１７４ｒａ２７に見出すことができ、これら全ては参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の、治療的投与のためのＭＵＳＴＡＮＧ組成物に組み合わされる、単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団は、当該技術分野においてまたは本明細書に記載される任意の公知の方法を用いて生成することができる。腫瘍の抗原の少なくとも１つのエピトープを認識する活性化Ｔ細胞亜集団は、当該技術分野においてまたは本明細書に記載される任意の公知の方法を用いて生成することができる。腫瘍の抗原の少なくとも１つのエピトープを認識する活性化Ｔ細胞亜集団を生成する非限定的な例示的な方法は、例えば、Ｓｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ（２０１０）５１（５）：８７０−８８０；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，（２０１１）１７（２２）：７０５８−７０６６；Ｑｕｉｎｔａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１７（１２）：３３５３−３３６２；及び Ｃｈａｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ（２０１３）５（１７４）：１７４ｒａ２７に見出すことができ、これら全ては参照により本明細書に組み込まれる。
一般的に、本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団を生成することは、（ｉ）末梢血単核細胞生成物をドナーから収集すること；（ｉｉ）単核細胞生成物のＨＬＡ亜型を決定すること；（ｉｉｉ）単核細胞生成物の単球とリンパ球を分離すること；（ｉｖ）樹状細胞（ＤＣ）を単球から生成し、成熟すること；（ｖ）ＤＣをＴＡＡでパルスすること；（ｖｉ）ＣＤ４５ＲＡ＋選択を任意選択で実施し、ナイーブリンパ球を単離すること；（ｖｉｉ）ナイーブリンパ球を、サイトカインカクテルの存在下で、ペプチドパルスＤＣで刺激すること；（ｖｉｉｉ）Ｔ細胞刺激を、サイトカインカクテルの存在下で、新鮮なペプチドパルスＤＣまたは他のペプチドパルス抗原提示細胞で繰り返すこと；（ｉｘ）ＴＡＡ−Ｌを採取し、将来の使用のために凍結保存することを含み得る。
いくつかの態様では、本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団を生成することは、（ｉ）末梢血単核細胞生成物をドナーから収集すること；（ｉｉ）単核細胞生成物のＨＬＡ亜型を決定すること；（ｉｉｉ）単核細胞生成物の単球とリンパ球を分離すること；（ｉｖ）樹状細胞（ＤＣ）を単球から生成し、成熟すること；（ｖ）ＤＣをＴＡＡでパルスすること；（ｖｉ）ＣＤ４５ＲＡ＋選択を任意選択で実施し、ナイーブＴ細胞を単離すること；（ｖｉｉ）ナイーブＴ細胞を、サイトカインカクテルの存在下で、ペプチドパルスＤＣで刺激すること；（ｖｉｉｉ）Ｔ細胞刺激を、サイトカインカクテルの存在下で、新鮮なペプチドパルスＤＣまたは他のペプチドパルス抗原提示細胞で繰り返すこと；（ｉｘ）ＴＡＡ−Ｌを採取し、将来の使用のために凍結保存することを含み得る。
ドナー由来の末梢血単核細胞生成物の収集
単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団の生成には、一般的に、出発物質として、同種異系ドナーまたは自家ドナーのいずれかのドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）生成物を必要とする。ＰＢＭＣの単離は、当該技術分野で周知である。ＰＢＭＣを単離する非限定的な例示的な方法は、Ｇｒｉｅｖｉｎｋ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ：Ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ，”Ｂｉｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ＢｉｏＢａｎｋｉｎｇで提供され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。ＰＢＭＣ生成物は、ドナーによって提供される全血、アフェレーシスサンプル、白血球アフェレーシスサンプル、または骨髄サンプルから単離することができる。いくつかの実施形態では、出発物質は、アフェレーシスサンプルであり、これは、多数の最初に出発する単核細胞を提供することで、多数の異なるＴ細胞亜集団を生成することができる可能性がある。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ生成物は、ドナーによって提供される末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含有するサンプルから単離される。いくつかの実施形態では、ドナーは、健康なドナーである。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ生成物は、臍帯血由来である。いくつかの実施形態では、ドナーは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）用の幹細胞を提供する同じドナーである。
単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団の生成には、一般的に、出発物質として、同種異系ドナーまたは自家ドナーのいずれかのドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）生成物を必要とする。ＰＢＭＣの単離は、当該技術分野で周知である。ＰＢＭＣを単離する非限定的な例示的な方法は、Ｇｒｉｅｖｉｎｋ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ：Ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ，ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ，”Ｂｉｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ＢｉｏＢａｎｋｉｎｇで提供され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。ＰＢＭＣ生成物は、ドナーによって提供される全血、アフェレーシスサンプル、白血球アフェレーシスサンプル、または骨髄サンプルから単離することができる。いくつかの実施形態では、出発物質は、アフェレーシスサンプルであり、これは、多数の最初に出発する単核細胞を提供することで、多数の異なるＴ細胞亜集団を生成することができる可能性がある。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ生成物は、ドナーによって提供される末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含有するサンプルから単離される。いくつかの実施形態では、ドナーは、健康なドナーである。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣ生成物は、臍帯血由来である。いくつかの実施形態では、ドナーは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）用の幹細胞を提供する同じドナーである。
ＨＬＡ亜型の決定
Ｔ細胞亜集団が、同種異系の健康なドナーから生成される場合、ドナー供給源のＨＬＡ亜型プロファイルが決定され、特徴付けられる。ＨＬＡ亜型を決定すること（すなわち、ＨＬＡ遺伝子座を型分類すること）は、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。ＨＬＡ亜型を決定する非限定的な例示的な方法は、Ｌａｎｇｅ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１４）１５：６３；Ｅｒｌｉｃｈ，Ｈ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ（２０１２）８０：１−１１；Ｂｏｎｔａｄｉｎｉ，Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１２）５６：４７１−４７６；Ｄｕｎｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ（２０１１）３８：４６３−４７３；ａｎｄ Ｈｕｒｌｅｙ，Ｃ．Ｋ．，“ＤＮＡ−ｂａｓｅｄ ｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ＨＬＡ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．”ｉｎ Ｌｅｆｆｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓに見出すことができ、各々は独立して、参照により本明細書に組み込まれる。各ドナー供給源のＨＬＡの亜型分類は可能な限り完了しているのが好ましい。
Ｔ細胞亜集団が、同種異系の健康なドナーから生成される場合、ドナー供給源のＨＬＡ亜型プロファイルが決定され、特徴付けられる。ＨＬＡ亜型を決定すること（すなわち、ＨＬＡ遺伝子座を型分類すること）は、当該技術分野で公知の任意の方法によって行うことができる。ＨＬＡ亜型を決定する非限定的な例示的な方法は、Ｌａｎｇｅ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１４）１５：６３；Ｅｒｌｉｃｈ，Ｈ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ（２０１２）８０：１−１１；Ｂｏｎｔａｄｉｎｉ，Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１２）５６：４７１−４７６；Ｄｕｎｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ（２０１１）３８：４６３−４７３；ａｎｄ Ｈｕｒｌｅｙ，Ｃ．Ｋ．，“ＤＮＡ−ｂａｓｅｄ ｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ＨＬＡ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．”ｉｎ Ｌｅｆｆｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓに見出すことができ、各々は独立して、参照により本明細書に組み込まれる。各ドナー供給源のＨＬＡの亜型分類は可能な限り完了しているのが好ましい。
いくつかの実施形態では、決定されたＨＬＡ亜型は、少なくとも４つのＨＬＡ遺伝子座、好ましくは、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、及びＨＬＡ−ＤＲＢ１を含む。いくつかの実施形態では、決定されたＨＬＡ亜型は、少なくとも６つのＨＬＡ遺伝子座を含む。いくつかの実施形態では、決定されたＨＬＡ亜型は、少なくとも６つのＨＬＡ遺伝子座を含む。いくつかの実施形態では、決定されたＨＬＡ亜型は、公知のＨＬＡ遺伝子座の全てを含む。一般的に、型分類されているＨＬＡ遺伝子座が多ければ、選択された同種異系Ｔ細胞亜集団が、患者または患者における疾患細胞と共通したＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する他の同種異系Ｔ細胞亜集団と比べて、最も高い活性を有する可能性が高くなるため、より多くのＨＬＡ遺伝子座の型分類が、本発明を実施するために好ましい。
末梢血単核細胞生成物の単球とリンパ球の分離
一般的に、ＰＢＭＣ生成物は、種々の細胞型、例えば、血小板、赤血球細胞、リンパ球、及び単球、及びリンパ球及び単球に分離され、Ｔ細胞亜集団の初期生成のために保持してよい。ＰＢＭＣに分離は、当該技術分野で公知である。単球及びリンパ球を分離する非限定的な例示的な方法としては、Ｖｉｓｓｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８８ Ｊｕｎ １３；１１０（２）：２０３−７ ａｎｄ Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）７．６Ａ．１−７．６Ａ．１０が挙げられ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、単球の分離は、プレート付着、ＣＤ１４＋選択、または他の公知の方法によって生じ得る。単球画分は、一般的に、Ｔ細胞亜集団の製造において抗原提示細胞として使用される樹状細胞を生成するために保持される。ＰＢＭＣ生成物のリンパ球画分は、必要になるまで凍結保存することができ、例えば、リンパ球画分（約5×107個の細胞）のアリコートは、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球増殖及びＴ細胞亜集団生成の両方のために、別々に凍結保存することができる。
一般的に、ＰＢＭＣ生成物は、種々の細胞型、例えば、血小板、赤血球細胞、リンパ球、及び単球、及びリンパ球及び単球に分離され、Ｔ細胞亜集団の初期生成のために保持してよい。ＰＢＭＣに分離は、当該技術分野で公知である。単球及びリンパ球を分離する非限定的な例示的な方法としては、Ｖｉｓｓｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９８８ Ｊｕｎ １３；１１０（２）：２０３−７ ａｎｄ Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）７．６Ａ．１−７．６Ａ．１０が挙げられ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、単球の分離は、プレート付着、ＣＤ１４＋選択、または他の公知の方法によって生じ得る。単球画分は、一般的に、Ｔ細胞亜集団の製造において抗原提示細胞として使用される樹状細胞を生成するために保持される。ＰＢＭＣ生成物のリンパ球画分は、必要になるまで凍結保存することができ、例えば、リンパ球画分（約5×107個の細胞）のアリコートは、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球増殖及びＴ細胞亜集団生成の両方のために、別々に凍結保存することができる。
樹状細胞の生成
Ｔ細胞をプライミングするために抗原提示に使用される成熟樹状細胞の生成は、当該技術分野で周知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１２）０ ７：Ｕｎｉｔ７．３２．ｄｏｉ：１０．１００２／０４７１１４２７３５．ｉｍ０７３２ｓ９９ ａｎｄ Ｃａｓｔｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１１ Ａｐｒ；６０（４）：４５７−６６に含まれ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、単球画分は、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍなどの閉鎖系バイオリアクターに入れることができ、細胞を２〜４時間付着させることができ、この時点で、１，０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを加えることができる。ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４の濃度を維持することができる。樹状細胞は、サイトカインカクテルを用いて成熟することができる。いくつかの実施形態では、サイトカインカクテルは、ＬＰＳ（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−４（１，０００Ｕ／ｍＬ）、ＧＭ−ＣＳＦ（８００Ｕ／ｍＬ）、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）からなる。樹状細胞成熟は、一般的に、２〜５日間に生じる。いくつかの実施形態では、付着ＤＣを収穫し、血球計算盤を用いて計数する。いくつかの実施形態では、ＤＣの一部は、追加のさらなる刺激のために凍結保存される。
Ｔ細胞をプライミングするために抗原提示に使用される成熟樹状細胞の生成は、当該技術分野で周知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．” Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１２）０ ７：Ｕｎｉｔ７．３２．ｄｏｉ：１０．１００２／０４７１１４２７３５．ｉｍ０７３２ｓ９９ ａｎｄ Ｃａｓｔｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１１ Ａｐｒ；６０（４）：４５７−６６に含まれ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、単球画分は、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍなどの閉鎖系バイオリアクターに入れることができ、細胞を２〜４時間付着させることができ、この時点で、１，０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを加えることができる。ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−４の濃度を維持することができる。樹状細胞は、サイトカインカクテルを用いて成熟することができる。いくつかの実施形態では、サイトカインカクテルは、ＬＰＳ（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−４（１，０００Ｕ／ｍＬ）、ＧＭ−ＣＳＦ（８００Ｕ／ｍＬ）、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ）からなる。樹状細胞成熟は、一般的に、２〜５日間に生じる。いくつかの実施形態では、付着ＤＣを収穫し、血球計算盤を用いて計数する。いくつかの実施形態では、ＤＣの一部は、追加のさらなる刺激のために凍結保存される。
樹状細胞のパルシング
非成熟及び成熟樹状細胞を、単一ＴＡＡの１つ以上のペプチドでパルスした。
非成熟及び成熟樹状細胞を、単一ＴＡＡの１つ以上のペプチドでパルスした。
いくつかの実施形態では、非成熟及び成熟樹状細胞をパルスするのに使用されるＴＡＡペプチドは、例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来である。いくつかの実施形態では、非成熟及び成熟樹状細胞をパルスするのに使用されるＴＡＡペプチドは、例えば、市販の重複ペプチドライブラリーで提供されるように、腫瘍抗原の重複ペプチド断片のライブラリー由来であり、ライブラリーは、患者の腫瘍によって発現される１つ以上の具体的な公知のまたは同定されたエピトープでさらに強化されている。いくつかの実施形態では、非成熟及び成熟樹状細胞をパルスするのに使用されるＴＡＡペプチドは、ドナー供給源のＨＬＡプロファイルを決定することによって生成される特異的に選択されたＨＬＡ制限ペプチドを含み、ドナーのＨＬＡ型を通じて活性な標的化ＴＡＡ由来のペプチドエピトープを含む。樹状細胞をＴＡＡでパルスする方法は、公知である。例えば、ＴＡＡ、例えば、ペプチドライブラリーの１つ以上のペプチドの約１００ｎｇを、１０００万個の樹状細胞ごとに加えて、約３０〜１２０分間インキュベートすることができる。
リンパ球のナイーブＴ細胞選択
特異的ＴＡＡ活性化Ｔ細胞の潜在的な数を増加させて、他の抗原を標的にするＴ細胞を減らすために、出発物質としてナイーブＴ細胞を利用するのが好ましい。ナイーブＴ細胞を単離するため、リンパ球は、選択、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞選択を受けることができる。ＣＤ４５ＲＡ＋細胞選択方法は、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法は、Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９７；９１（３）：３３１−３３９及びＭｃＢｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００１ Ｍａｙ；７５（９）：４０９１−４１０２に見られ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞を選択するため、１００ｍＬのＣｌｉｎｉＭＡＣＳ緩衝液、及びおよそ３ｍＬの１０％ヒトＩＶＩＧ、１０ｕｇ／ｍＬのＤＮＡａｓｅ Ｉ、及び２００ｍｇ／ｍＬの塩化マグネシウムによるインキュベーションの５〜３０分間後、１×１０１１個の細胞ごとに、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社製のＣＤ４５ＲＡマイクロビーズの１バイアルを用いて、細胞を標識することができる。３０分間後、細胞を十分に洗浄し、２０ｍＬのＣｌｉｎｉＭＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。その後、ＣＬＩＮＩＭＡＣＳ Ｐｌｕｓデバイスにバッグをセットし、製造者の推奨に従って、選択プログラムを実行することができる。プログラムが完了後、細胞を計数し、洗浄し、４４．５％のＥＨＡＡ Ｃｌｉｃｋ’ｓ、４４．５％のＡｄｖａｎｃｅｄ ＲＰＭＩ、１０％のヒト血清、及び１％のＧｌｕｔａＭＡＸからなる「ＣＴＬ培地」中で再懸濁した。
特異的ＴＡＡ活性化Ｔ細胞の潜在的な数を増加させて、他の抗原を標的にするＴ細胞を減らすために、出発物質としてナイーブＴ細胞を利用するのが好ましい。ナイーブＴ細胞を単離するため、リンパ球は、選択、例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞選択を受けることができる。ＣＤ４５ＲＡ＋細胞選択方法は、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法は、Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｅ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１９９７；９１（３）：３３１−３３９及びＭｃＢｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００１ Ｍａｙ；７５（９）：４０９１−４１０２に見られ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＣＤ４５ＲＡ＋細胞を選択するため、１００ｍＬのＣｌｉｎｉＭＡＣＳ緩衝液、及びおよそ３ｍＬの１０％ヒトＩＶＩＧ、１０ｕｇ／ｍＬのＤＮＡａｓｅ Ｉ、及び２００ｍｇ／ｍＬの塩化マグネシウムによるインキュベーションの５〜３０分間後、１×１０１１個の細胞ごとに、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社製のＣＤ４５ＲＡマイクロビーズの１バイアルを用いて、細胞を標識することができる。３０分間後、細胞を十分に洗浄し、２０ｍＬのＣｌｉｎｉＭＡＣＳ緩衝液中に再懸濁した。その後、ＣＬＩＮＩＭＡＣＳ Ｐｌｕｓデバイスにバッグをセットし、製造者の推奨に従って、選択プログラムを実行することができる。プログラムが完了後、細胞を計数し、洗浄し、４４．５％のＥＨＡＡ Ｃｌｉｃｋ’ｓ、４４．５％のＡｄｖａｎｃｅｄ ＲＰＭＩ、１０％のヒト血清、及び１％のＧｌｕｔａＭＡＸからなる「ＣＴＬ培地」中で再懸濁した。
ナイーブＴ細胞をペプチドパルス樹状細胞で刺激
ナイーブＴ細胞を樹状細胞で刺激する前に、ＤＣを、例えば、２５Ｇｙで照射するのが好ましい場合がある。その後、ＤＣ及びナイーブＴ細胞を共培養する。ナイーブＴ細胞は、約１：５〜１：５０、例えば、１：５；１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、または約１：５０のＤＣ対Ｔ細胞の比率の範囲で共培養することができる。ＤＣ及びＴ細胞は、一般的に、サイトカインと共培養される。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１５（５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１２（１０ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ−２１（１０ｎｇ／ｍＬ）からなる群から選択される。
ナイーブＴ細胞を樹状細胞で刺激する前に、ＤＣを、例えば、２５Ｇｙで照射するのが好ましい場合がある。その後、ＤＣ及びナイーブＴ細胞を共培養する。ナイーブＴ細胞は、約１：５〜１：５０、例えば、１：５；１：１０、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、または約１：５０のＤＣ対Ｔ細胞の比率の範囲で共培養することができる。ＤＣ及びＴ細胞は、一般的に、サイトカインと共培養される。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１５（５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１２（１０ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ−２１（１０ｎｇ／ｍＬ）からなる群から選択される。
第２のＴ細胞刺激
一般的に、１つまたは追加の刺激手順でＴ細胞亜集団をさらに刺激するのが好ましい。追加刺激は、上記と同様に、例えば、最初の刺激で使用したものと同じペプチドでパルスした新鮮なＤＣで行うことができる。いくつかの実施形態では、第２の刺激中に使用したサイトカインは、ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ）からなる群から選択される。
一般的に、１つまたは追加の刺激手順でＴ細胞亜集団をさらに刺激するのが好ましい。追加刺激は、上記と同様に、例えば、最初の刺激で使用したものと同じペプチドでパルスした新鮮なＤＣで行うことができる。いくつかの実施形態では、第２の刺激中に使用したサイトカインは、ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ）からなる群から選択される。
あるいは、ペプチドパルスＰＨＡ芽球は、抗原提示細胞として使用することができる。ペプチドパルスＰＨＡ芽球を使用して、Ｔ細胞を刺激し、増殖することは、当該技術分野で周知である。非限定的な例示的な方法は、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｓｅｐ １５；１９（１８）：５０７９−５０９１、及びＮｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１４ Ｍａｙ；３７（４）：１９３−２０３に見出すことができ、それらは参照により本明細書に組み込まれる。ペプチドパルスＰＨＡ芽球を使用して、１０：１〜１：１０のＰＨＡ芽球対増殖Ｔ細胞の比率の範囲で、Ｔ細胞亜集団を増殖することができる。例えば、ＰＨＡ芽球対Ｔ細胞の比は、１０：１、１０：１〜９：１、９：１〜８：１、８：１〜７：１、７：１〜６：１、６：１〜５：１、５：１〜４：１、４：１〜３：１、３：１〜２：１、２：１〜１：１、１：１〜１：２、１：２〜１：３、１：３〜１：４、１：４〜１：５、１：５〜１：６、１：６〜１：７、１：７〜１：８、１：８〜１：９、１：９〜１：１０であり得る。一般的に、サイトカインは、共培養に含まれ、ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ）からなる群から選択される。
追加のＴ細胞増殖及びＴ細胞亜集団収穫
追加のＴ細胞刺激は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物に使用される、必要な数のＴ細胞亜集団を生成する必要がある場合がある。任意の刺激及び増殖の後、Ｔ細胞亜集団を収穫し、洗浄し、濃縮した。いくつかの実施形態では、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、５０％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、及び４０％のハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の最終濃度を含有する溶液を、次いで、凍結保存バッグに加える。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、液体窒素で凍結保存されるであろう。
追加のＴ細胞刺激は、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物に使用される、必要な数のＴ細胞亜集団を生成する必要がある場合がある。任意の刺激及び増殖の後、Ｔ細胞亜集団を収穫し、洗浄し、濃縮した。いくつかの実施形態では、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、５０％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、及び４０％のハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の最終濃度を含有する溶液を、次いで、凍結保存バッグに加える。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、液体窒素で凍結保存されるであろう。
Ｔ細胞亜集団のさらなる特徴付け
本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に使用されるＴ細胞亜集団は、ＨＬＡ型分類され、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に使用または包含する前にさらに特徴付けることができる。例えば、Ｔ細胞亜集団の各々は、例えば、ｉ）Ｔ細胞亜集団のＴＡＡ特異性を決定すること；ｉｉ）Ｔ細胞亜集団が特異的である腫瘍関連抗原エピトープ（複数可）を同定すること；ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団がＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ制限サブセットまたは両方の組み合わせを含むかどうかを決定すること；ｉｖ）Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じて、抗原活性を相関させること；及びｖ）Ｔ細胞亜集団の免疫エフェクター亜型濃度、例えば、エフェクターメモリー細胞、セントラルメモリー細胞、γδＴ細胞、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、ＮＫＴ細胞の集団を特徴付けることのうちの１つ以上によってさらに特徴付けられ得る。
本発明のＭＵＳＴＡＮＧ組成物に使用されるＴ細胞亜集団は、ＨＬＡ型分類され、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に使用または包含する前にさらに特徴付けることができる。例えば、Ｔ細胞亜集団の各々は、例えば、ｉ）Ｔ細胞亜集団のＴＡＡ特異性を決定すること；ｉｉ）Ｔ細胞亜集団が特異的である腫瘍関連抗原エピトープ（複数可）を同定すること；ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団がＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ制限サブセットまたは両方の組み合わせを含むかどうかを決定すること；ｉｖ）Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じて、抗原活性を相関させること；及びｖ）Ｔ細胞亜集団の免疫エフェクター亜型濃度、例えば、エフェクターメモリー細胞、セントラルメモリー細胞、γδＴ細胞、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、ＮＫＴ細胞の集団を特徴付けることのうちの１つ以上によってさらに特徴付けられ得る。
Ｔ細胞亜集団の腫瘍関連抗原特異性の決定
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、その標的化腫瘍抗原に対する各Ｔ細胞亜集団の特異性を決定することによって、さらに特徴付けることができる。特異性は、任意の公知の手順、例えば、ＥＬＩＳＡベースの免疫スポットアッセイ（ＥＬＩＳｐｏｔ）を用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団の腫瘍関連抗原特異性は、ＥＬＩＳｐｏｔアッセイによって決定される。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイは、ヒト及び動物の両方における適応免疫応答を監視するために広く使用される。方法は、元々は、Ｂ細胞からの抗体分泌を測定するために、標準ＥＬＩＳＡアッセイから開発された（Ｃｚｅｒｋｉｎｓｋｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ａ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｐｏｔ（ＥＬＩＳＰＯＴ）ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１０９−２１）、これは、参照により本明細書に組み込まれる。アッセイは、Ｔ細胞からの分泌サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γを検出するように適応されており、ヘルパーＴ細胞応答を理解するために不可欠なツールである。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、その標的化腫瘍抗原に対する各Ｔ細胞亜集団の特異性を決定することによって、さらに特徴付けることができる。特異性は、任意の公知の手順、例えば、ＥＬＩＳＡベースの免疫スポットアッセイ（ＥＬＩＳｐｏｔ）を用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団の腫瘍関連抗原特異性は、ＥＬＩＳｐｏｔアッセイによって決定される。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイは、ヒト及び動物の両方における適応免疫応答を監視するために広く使用される。方法は、元々は、Ｂ細胞からの抗体分泌を測定するために、標準ＥＬＩＳＡアッセイから開発された（Ｃｚｅｒｋｉｎｓｋｙ Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ａ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｐｏｔ（ＥＬＩＳＰＯＴ）ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：１０９−２１）、これは、参照により本明細書に組み込まれる。アッセイは、Ｔ細胞からの分泌サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γを検出するように適応されており、ヘルパーＴ細胞応答を理解するために不可欠なツールである。
Ｔ細胞ＥＬＩＳｐｏｔアッセイは、一般的には、以下の工程を含む：
ｉ）選択された分析物に特異的な捕捉抗体、例えば、ＩＦＮ−γを、ＰＶＤＦプレート上に被覆する；
ｉｉ）プレートを、通常では、血清で遮断する；
ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団を、特異的な標的化腫瘍関連抗原と一緒に加える；
ｉｖ）プレートをインキュベートし、分泌サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γを、ＰＶＤＦ表面上の固定化抗体によって捕捉する；
ｖ）洗浄後、ビオチン化検出抗体を加えて、捕捉サイトカインを検出させる；及び
ｖｉ）分泌サイトカインは、アビジン−ＨＲＰまたはアビジン−ＡＬＰ複合体及び着色沈殿基質を用いて視覚化される。
ｉ）選択された分析物に特異的な捕捉抗体、例えば、ＩＦＮ−γを、ＰＶＤＦプレート上に被覆する；
ｉｉ）プレートを、通常では、血清で遮断する；
ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団を、特異的な標的化腫瘍関連抗原と一緒に加える；
ｉｖ）プレートをインキュベートし、分泌サイトカイン、例えば、ＩＦＮ−γを、ＰＶＤＦ表面上の固定化抗体によって捕捉する；
ｖ）洗浄後、ビオチン化検出抗体を加えて、捕捉サイトカインを検出させる；及び
ｖｉ）分泌サイトカインは、アビジン−ＨＲＰまたはアビジン−ＡＬＰ複合体及び着色沈殿基質を用いて視覚化される。
各々の着色スポットは、サイトカインを分泌する細胞を表す。スポットは、肉眼によって、または、自動化プレートリーダーを用いることで計数することができる。多くの異なるサイトカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、及びグランザイムＢは、この方法を用いて検出することができる。スポットのサイズは、細胞ごとの生産性、及び結合のアビディティーの指標である。Ｔ細胞認識のアビディティーが高ければ、生産性は高く、大きな明確なスポットが得られる。
Ｔ細胞亜集団が特異的なＴＡＡエピトープ（複数可）の同定
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、Ｔ細胞亜集団が特異的な特異的ＴＡＡエピトープ（複数可）を同定することによって、さらに特徴付けることができる。これは、２つ以上のＴＡＡペプチドを使用して、Ｔ細胞亜集団をプライミングする場合に特に有用であり得る。ＴＡＡエピトープ特異性を決定することは、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｏｈｍｉｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０００ Ｊａｎ １；９５（１）：２８６−９３；Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０００ Ｆｅｂ；５１（２）：９９−１０７；及びＢａｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．２００５ Ｍａｒ ２２；５：６が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＴＡＡ特異的活性抗原性ペプチドライブラリーでエピトープを同定することは、プールにグループ化することができ、ここで、各ペプチドは、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイにおける迅速スクリーニングツールとして、２つ以上のプールで表され、活性を示すプールが決定される。その後、両方のプールで表される共通のペプチドをさらにスクリーニングし、活性を示す特異的ペプチドエピトープをさらに同定することができる。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、Ｔ細胞亜集団が特異的な特異的ＴＡＡエピトープ（複数可）を同定することによって、さらに特徴付けることができる。これは、２つ以上のＴＡＡペプチドを使用して、Ｔ細胞亜集団をプライミングする場合に特に有用であり得る。ＴＡＡエピトープ特異性を決定することは、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｏｈｍｉｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０００ Ｊａｎ １；９５（１）：２８６−９３；Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０００ Ｆｅｂ；５１（２）：９９−１０７；及びＢａｃｈｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ．２００５ Ｍａｒ ２２；５：６が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＴＡＡ特異的活性抗原性ペプチドライブラリーでエピトープを同定することは、プールにグループ化することができ、ここで、各ペプチドは、Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイにおける迅速スクリーニングツールとして、２つ以上のプールで表され、活性を示すプールが決定される。その後、両方のプールで表される共通のペプチドをさらにスクリーニングし、活性を示す特異的ペプチドエピトープをさらに同定することができる。
Ｔ細胞亜集団のＭＨＣ−クラスＩまたはクラスＩＩ制限サブセットの決定
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、亜集団のＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ サブセット制限応答を決定することによって、さらに特徴付けることができる。これは、エピトープ認識が、ＣＤ８＋（クラスＩ）またはＣＤ４＋（クラスＩＩ）Ｔ細胞によって媒介されるかどうかを決定するために行われる。ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ応答を決定する一般的な方法は、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法は、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｓｅｐ １５；１９（１８）：５０７９−５０９１に見られ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＨＬＡ制限応答を決定するために、Ｔ細胞をクラスＩまたはＩＩ遮断抗体で１時間プレインキュベートした後、対照としてパルス無しＰＨＡ芽球を有する標的として自家ペプチドパルスＰＨＡ芽球を用いて、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにおける抗原性ペプチドを追加することができる。ＩＦＮγ−分泌は、各遮断抗体の存在下で測定される。クラスＩ遮断抗体でプレインキュベートする場合に、ＩＦＮγ−分泌がバックグラウンドレベルに低下する場合には、これは、クラスＩ制限の指標であり、エピトープ認識は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介される。クラスＩＩ遮断抗体でプレインキュベートする場合に、ＩＦＮγ−分泌がバックグラウンドレベルに低下する場合には、これは、クラスＩＩ制限の指標であり、エピトープ認識は、ＣＤ４＋Ｔ細胞によって媒介される。
ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＴ細胞亜集団は、亜集団のＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ サブセット制限応答を決定することによって、さらに特徴付けることができる。これは、エピトープ認識が、ＣＤ８＋（クラスＩ）またはＣＤ４＋（クラスＩＩ）Ｔ細胞によって媒介されるかどうかを決定するために行われる。ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ応答を決定する一般的な方法は、一般的に、当該技術分野で公知である。非限定的な例示的な方法は、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３ Ｓｅｐ １５；１９（１８）：５０７９−５０９１に見られ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＨＬＡ制限応答を決定するために、Ｔ細胞をクラスＩまたはＩＩ遮断抗体で１時間プレインキュベートした後、対照としてパルス無しＰＨＡ芽球を有する標的として自家ペプチドパルスＰＨＡ芽球を用いて、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイにおける抗原性ペプチドを追加することができる。ＩＦＮγ−分泌は、各遮断抗体の存在下で測定される。クラスＩ遮断抗体でプレインキュベートする場合に、ＩＦＮγ−分泌がバックグラウンドレベルに低下する場合には、これは、クラスＩ制限の指標であり、エピトープ認識は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介される。クラスＩＩ遮断抗体でプレインキュベートする場合に、ＩＦＮγ−分泌がバックグラウンドレベルに低下する場合には、これは、クラスＩＩ制限の指標であり、エピトープ認識は、ＣＤ４＋Ｔ細胞によって媒介される。
可溶性ペプチド主要組織適合抗原複合体（ｐＭＨＣ）分子の四量体を用いた抗原特異的Ｔ細胞の直接検出は、基礎及び臨床免疫学の両方で広く使用される。ＨＬＡ分子の四量体複合体を使用して、ＦＡＣＳ分析における抗原特異的Ｔ細胞を染色することができる。インビトロ合成した可溶性ＨＬＡペプチド複合体を、四量体複合体として使用して、ＦＡＣＳ分析における抗原特異的Ｔ細胞を染色する（Ａｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４：９４−９６，１９９６）。ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団は、インビトロ刺激中の種々の時点で、ＣＤ８フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）及びフィコエリトリン（ＰＥ）標識ＭＨＣ五量体で染色される。抗原特異性は、フローサイトメトリーによって測定される。
Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性の相関
Ｔ細胞亜集団は、Ｔ細胞亜集団の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性を相関させることによって、さらに特徴付けることができる。対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じて抗原活性を相関させることは、任意の公知の方法を用いて行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＬＡ制限アッセイを使用し、対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性を決定する。Ｔ細胞制限を決定する方法は、当該技術分野で公知であり、遺伝子座特異的抗体による阻害、続いて、対象の種々の遺伝子座で一致または不一致の細胞株のパネルによる抗原提示アッセイ（ＥＬＩＳＰＯＴ）を伴う（例えば、（Ｏｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１０）１８５（２）：９４３−９５５；Ｏｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）１８９（２）：６７９−６８８；Ｗａｎｇ Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌ（２００９）Ｃｈａｐ．２０，ｐａｇｅ １０；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００１）７５（９）：４１９５−４２０７を参照されたい）、各々は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合しているエピトープは、Ｔ細胞活性化に絶対に必要である（が十分ではない）ため、インビトロＨＬＡ結合アッセイからのデータは、可能な制限を絞り込むためにも有用である（Ａｒｌｅｈａｍｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２ｂ）１８８（１０）：５０２０−５０３１）。これは、通常、特定のドナーで発現される特異的ＨＬＡ分子に結合するための所与のエピトープを試験し、エピトープが結合しないＨＬＡ分子をさらなる検討から排除することによって達成される。同定されたエピトープのＨＬＡ制限を決定するため、ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ中にＴ細胞を供し、単一対立遺伝子で一致するＰＨＡ芽球でＴＡＡペプチドをパルスし、最も強い抗原活性を測定し、対応する対立遺伝子を同定することができる。
Ｔ細胞亜集団は、Ｔ細胞亜集団の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性を相関させることによって、さらに特徴付けることができる。対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じて抗原活性を相関させることは、任意の公知の方法を用いて行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＨＬＡ制限アッセイを使用し、対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性を決定する。Ｔ細胞制限を決定する方法は、当該技術分野で公知であり、遺伝子座特異的抗体による阻害、続いて、対象の種々の遺伝子座で一致または不一致の細胞株のパネルによる抗原提示アッセイ（ＥＬＩＳＰＯＴ）を伴う（例えば、（Ｏｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１０）１８５（２）：９４３−９５５；Ｏｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２）１８９（２）：６７９−６８８；Ｗａｎｇ Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌ（２００９）Ｃｈａｐ．２０，ｐａｇｅ １０；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００１）７５（９）：４１９５−４２０７を参照されたい）、各々は、独立して、参照により本明細書に組み込まれる。ＨＬＡクラスＩＩ分子に結合しているエピトープは、Ｔ細胞活性化に絶対に必要である（が十分ではない）ため、インビトロＨＬＡ結合アッセイからのデータは、可能な制限を絞り込むためにも有用である（Ａｒｌｅｈａｍｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２ｂ）１８８（１０）：５０２０−５０３１）。これは、通常、特定のドナーで発現される特異的ＨＬＡ分子に結合するための所与のエピトープを試験し、エピトープが結合しないＨＬＡ分子をさらなる検討から排除することによって達成される。同定されたエピトープのＨＬＡ制限を決定するため、ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ中にＴ細胞を供し、単一対立遺伝子で一致するＰＨＡ芽球でＴＡＡペプチドをパルスし、最も強い抗原活性を測定し、対応する対立遺伝子を同定することができる。
Ｔ細胞亜集団の免疫エフェクター亜型濃度の特徴付け
Ｔ細胞亜集団は、異なるリンパ球細胞サブセット、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）、及びＴＣＲ γδＴ細胞（γδＴ細胞）の組み合わせから構成される可能性が高い。特に、Ｔ細胞亜集団は、プライミングされており、腫瘍殺傷及び／または交差提示のために単一特異的ＴＡＡを標的化することができる少なくともＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞を含む可能性がある。Ｔ細胞亜集団は、抗腫瘍応答を媒介することができる活性化γδＴ細胞及び／または活性化ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ＮＫＴ細胞をさらに含み得る。したがって、Ｔ細胞亜集団は、種々のリンパ球亜型の集団、及びそのような亜型のさらなる分類を決定することによって、例えば、細胞によって発現されて、細胞亜型を決定するような、分化（ＣＤ）マーカーまたは他の細胞表面マーカーのある特定のクラスターの存在または不在を決定することによって、さらに特徴付けることができる。
Ｔ細胞亜集団は、異なるリンパ球細胞サブセット、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）、及びＴＣＲ γδＴ細胞（γδＴ細胞）の組み合わせから構成される可能性が高い。特に、Ｔ細胞亜集団は、プライミングされており、腫瘍殺傷及び／または交差提示のために単一特異的ＴＡＡを標的化することができる少なくともＣＤ４＋Ｔ細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞を含む可能性がある。Ｔ細胞亜集団は、抗腫瘍応答を媒介することができる活性化γδＴ細胞及び／または活性化ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ＮＫＴ細胞をさらに含み得る。したがって、Ｔ細胞亜集団は、種々のリンパ球亜型の集団、及びそのような亜型のさらなる分類を決定することによって、例えば、細胞によって発現されて、細胞亜型を決定するような、分化（ＣＤ）マーカーまたは他の細胞表面マーカーのある特定のクラスターの存在または不在を決定することによって、さらに特徴付けることができる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団を分析して、ＣＤ８＋Ｔ細胞集団、ＣＤ４＋、Ｔ細胞集団、γδＴ細胞集団、ＮＫＴ細胞集団、及びリンパ球亜型の他の集団を決定することができる。例えば、Ｔ細胞亜集団内のＣＤ４＋Ｔ細胞の集団を決定し、ＣＤ４＋Ｔ細胞亜型をさらに決定することができる。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団を決定した後、例えば、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、濾胞性ヘルパーＴ細胞（Ｔｆｈ）、及びＴヘルパー９（Ｔｈ９）の集団を同定することによってさらに定義することができる。同様に、Ｔ細胞亜集団を含む他のリンパ球亜型を決定し、さらに特徴付けることができる。
加えて、Ｔ細胞亜集団は、例えば、成熟または疲弊と関連する１つ以上のマーカーの、例えば、存在または不在についてさらに特徴付けることができる。Ｔ細胞疲弊（Ｔｅｘ）は、持続的抗原及び炎症（これらは両方とも、腫瘍組織でよく見られる）から生じる機能不全の状態である。疲弊の反転または防止は、腫瘍免疫療法の研究の主要な領域である。Ｔｅｘ細胞集団は、多数の表現型パラメーターを単独または組み合わせのいずれかを用いて分析することができる。Ｔ細胞疲弊の監視に一般的に使用されるホールマークは、当該技術分野で公知であり、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４／ＣＤ１５２（細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４）、ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３；ＣＤ２２３）、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン−３）、２Ｂ４／ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ１６０、及びＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の組成物のＴ細胞亜集団には、所望の場合、さらに選択を施すことができる。例えば、本明細書に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含める特定のＴ細胞亜集団は、亜集団の枯渇または濃縮を通じたさらなる選択を受けることができる。例えば、プライミング、増殖、及び選択の後、他のクラスターの分化（ＣＤ）マーカー、陽性または陰性のいずれかについて、細胞をさらに選択することができる。例えば、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞の選択後、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、例えば、セントラルメモリーＴ細胞（Ｔｃｍ）についてさらに選択を施すことができる。例えば、ＣＤ４＋Ｔｃｍ細胞の濃縮は、ナイーブＴ細胞上に存在する表面マーカー、例えば、ＣＤ４５ＲＡを発現する細胞の負の選択、または、Ｔｃｍ細胞上に存在し、ナイーブＴ細胞上に存在しない表面マーカー、例えば、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２７、ＣＤ１２７、及び／またはＣＤ４４を発現する細胞の正の選択を含む。加えて、本明細書に記載のＴ細胞亜集団をさらに選択して、ある特定の疲弊マーカー、例えば、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、ＣＴＬＡ−４／ＣＤ１５２（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）、ＬＡＧ−３（リンパ球活性化遺伝子−３；ＣＤ２２３）、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン−３）、２Ｂ４／ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ１６０、及びＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）を発現する細胞を排除することができる。
リンパ球細胞亜型を特徴付ける方法は、当該技術分野で周知、例えば、フローサイトメトリーである。これは、Ｐｏｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１５ Ｎｏｖ ２；６６：１８．８．１−３４に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
投与に最も適したＭＵＳＴＡＮＧ組成物の同定
各Ｔ細胞亜集団組成物の特徴付けにより、任意の所与の患者に対するＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含める最も適当なＴ細胞亜集団を選択することができる。目的は、生成物を、最大数の共有の対立遺伝子を通じて、最も高いＨＬＡ一致と、最も大きいＴＡＡ活性の両方を有する患者と一致させることでる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する少なくとも１つの共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する２つ以上の共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、最も共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせ、及び、共有の対立遺伝子及び対立遺伝子の組み合わせを通じて特異性が最も高いＴ細胞亜集団を、それを必要とするヒトに提供する。例えば、Ｔ細胞亜集団１が、３つの共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する患者と５／８のＨＬＡ一致である一方、Ｔ細胞亜集団２が、１つの共有の対立遺伝子を通じて、ＴＡＡ活性を有する患者と６／８のＨＬＡ一致である場合には、Ｔ細胞亜集団１は、より大きな数の共有の対立遺伝子を通じたＴＡＡ活性を有するため、当業者は、Ｔ細胞亜集団１を選択するであろう。
各Ｔ細胞亜集団組成物の特徴付けにより、任意の所与の患者に対するＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含める最も適当なＴ細胞亜集団を選択することができる。目的は、生成物を、最大数の共有の対立遺伝子を通じて、最も高いＨＬＡ一致と、最も大きいＴＡＡ活性の両方を有する患者と一致させることでる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する少なくとも１つの共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する２つ以上の共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、最も共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせ、及び、共有の対立遺伝子及び対立遺伝子の組み合わせを通じて特異性が最も高いＴ細胞亜集団を、それを必要とするヒトに提供する。例えば、Ｔ細胞亜集団１が、３つの共有の対立遺伝子または対立遺伝子の組み合わせを通じて、ＴＡＡ活性を有する患者と５／８のＨＬＡ一致である一方、Ｔ細胞亜集団２が、１つの共有の対立遺伝子を通じて、ＴＡＡ活性を有する患者と６／８のＨＬＡ一致である場合には、Ｔ細胞亜集団１は、より大きな数の共有の対立遺伝子を通じたＴＡＡ活性を有するため、当業者は、Ｔ細胞亜集団１を選択するであろう。
患者の腫瘍に対するＴ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物反応性の試験
患者の腫瘍に対する活性化Ｔ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物の細胞溶解活性を評価することができる。腫瘍細胞に対するＴ細胞亜集団の反応性を試験する方法は、周知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｊｅｄｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３：２６７７−２６８２；Ｎｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１３；（８２）：５１１０５及びＢａｕｍｇａｅｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ“Ｃｈｒｏｍｉｕｍ−５１（５１Ｃｒ）Ｒｅｌｅａｓｅ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｖｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．”（２０１６）６（１６）：ｅ１９０６が挙げられる。例えば、Ｔ細胞亜集団を患者の腫瘍でインキュベートし、腫瘍細胞の溶解率を決定することができる。例えば、生検または血液サンプルは、患者から収集される。患者からの標的細胞は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で蛍光標識され、ペプチドパルスし、４０：１のエフェクター対標的の比で、活性化Ｔ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物で６〜８時間インキュベートする。インキュベーション後にエチジウムホモダイマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、死細胞を染色する。サンプルは、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで取得する。生標的細胞数は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル陽性、エチジウムホモダイマー陰性の細胞でゲーティングすることによって決定され、これを使用して、細胞溶解活性を以下のように計算する：溶解（％）＝１００−（（生標的個の細胞／サンプル／生標的細胞対照）×１００）。
患者の腫瘍に対する活性化Ｔ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物の細胞溶解活性を評価することができる。腫瘍細胞に対するＴ細胞亜集団の反応性を試験する方法は、周知である。非限定的な例示的な方法としては、Ｊｅｄｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３：２６７７−２６８２；Ｎｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．２０１３；（８２）：５１１０５及びＢａｕｍｇａｅｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ“Ｃｈｒｏｍｉｕｍ−５１（５１Ｃｒ）Ｒｅｌｅａｓｅ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｈｕｍａｎ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｖｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．”（２０１６）６（１６）：ｅ１９０６が挙げられる。例えば、Ｔ細胞亜集団を患者の腫瘍でインキュベートし、腫瘍細胞の溶解率を決定することができる。例えば、生検または血液サンプルは、患者から収集される。患者からの標的細胞は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で蛍光標識され、ペプチドパルスし、４０：１のエフェクター対標的の比で、活性化Ｔ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物で６〜８時間インキュベートする。インキュベーション後にエチジウムホモダイマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、死細胞を染色する。サンプルは、ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターで取得する。生標的細胞数は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル陽性、エチジウムホモダイマー陰性の細胞でゲーティングすることによって決定され、これを使用して、細胞溶解活性を以下のように計算する：溶解（％）＝１００−（（生標的個の細胞／サンプル／生標的細胞対照）×１００）。
患者の腫瘍に対して最も高いレベルの反応性を有するＴ細胞亜集団またはＭＵＳＴＡＮＧ組成物を選択して、患者に投与し、成功する可能性の高い治療効果を提供することができる。
単一腫瘍関連抗原に向けられたバンクＴ細胞亜集団
選択して、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるための、別々の、特徴付けられたＴ細胞亜集団を含むＴ細胞亜集団バンクの確立は、直ちに利用可能なドナーの必要性を回避して、自家Ｔ細胞生成に必要な待機を排除する。ドナー、例えば、健康なボランティアまたは臍帯血を用いて、特異的な公知の腫瘍抗原に向けられるＴ細胞亜集団を調製することによって、投与にすぐに利用可能なＴ細胞亜集団を生成し、バンクすることができる。Ｔ細胞亜集団が特徴付けられているため、適切なＴ細胞亜集団の選択は、患者からの最小情報、例えば、ＨＬＡ亜型、及び任意選択で、ＴＡＡ発現プロファイルに基づいて、迅速に決定することができる。
選択して、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中に含めるための、別々の、特徴付けられたＴ細胞亜集団を含むＴ細胞亜集団バンクの確立は、直ちに利用可能なドナーの必要性を回避して、自家Ｔ細胞生成に必要な待機を排除する。ドナー、例えば、健康なボランティアまたは臍帯血を用いて、特異的な公知の腫瘍抗原に向けられるＴ細胞亜集団を調製することによって、投与にすぐに利用可能なＴ細胞亜集団を生成し、バンクすることができる。Ｔ細胞亜集団が特徴付けられているため、適切なＴ細胞亜集団の選択は、患者からの最小情報、例えば、ＨＬＡ亜型、及び任意選択で、ＴＡＡ発現プロファイルに基づいて、迅速に決定することができる。
単一ドナーから、Ｔ細胞組成物を生成して、特定のＴＡＡに対する活性を有するＨＬＡ対立遺伝子を共有する多数の患者に使用することができる。本発明のＴ細胞亜集団バンクは、本明細書に記載されるように特徴付けられたＴ細胞亜集団の集団を含む。例えば、バンクのＴ細胞亜集団は、ＨＬＡ亜型及び以下のうちの１つ以上として特徴付けられる：ｉ）Ｔ細胞亜集団のＴＡＡ特異性；ｉｉ）Ｔ細胞亜集団が特異的なＴＡＡエピトープ（複数可）；ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団ＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ制限サブセット；ｉｖ）Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性；及びｖ）免疫エフェクター亜型濃度、例えば、エフェクターメモリー細胞、セントラルメモリー細胞、γδＴ細胞、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、ＮＫＴ細胞の集団。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）適格なドナーサンプルを得ること；（ｉｉ）単一ＴＡＡに特異的なＴ細胞亜集団を生成すること；（ｉｉｉ）Ｔ細胞亜集団を特徴付けること；（ｉｖ）Ｔ細胞亜集団を凍結保存すること；及び（ｖ）Ｔ細胞亜集団組成物の特徴付けデータのデータベースを生成することを含むＴ細胞亜集団バンクを生成する方法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、それらのドナー供給源に従って保存される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ＴＡＡ特異性によって保存される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞亜集団は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）亜型及び制限によって保存される。
本明細書に記載のバンクＴ細胞亜集団を、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物を含むように使用して、腫瘍患者に投与した後、患者のＨＬＡ亜型、及び必要に応じて、患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定する。
実施例１．多重ＴＡＡ重複するペプチドを用いた、末梢血からのＴ細胞亜集団の生成
ＴＡＡ特異的Ｔ細胞株は、総ヒト血液末梢単核細胞から生成した（工程１）。成熟樹状細胞（ＤＣ）を収穫し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）として使用し、ＷＴ１、サバイビン、及びＰＲＡＭＥの３つの重複ペプチドライブラリーのミックスでペプチドパルスした（工程２）。ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−６、及びＩＬ−２７を含有するサイトカインミックスを用いて、Ｔ細胞を最初に刺激した（工程３）。その後の刺激（工程４及び５）は、照射ＤＣまたは照射フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球を用いて行った。概して、図１を参照されたい。これらの工程の各々の実験手順を以下に提供する。
ＴＡＡ特異的Ｔ細胞株は、総ヒト血液末梢単核細胞から生成した（工程１）。成熟樹状細胞（ＤＣ）を収穫し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）として使用し、ＷＴ１、サバイビン、及びＰＲＡＭＥの３つの重複ペプチドライブラリーのミックスでペプチドパルスした（工程２）。ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−６、及びＩＬ−２７を含有するサイトカインミックスを用いて、Ｔ細胞を最初に刺激した（工程３）。その後の刺激（工程４及び５）は、照射ＤＣまたは照射フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球を用いて行った。概して、図１を参照されたい。これらの工程の各々の実験手順を以下に提供する。
工程１．単核細胞の単離
ヘパリン化末梢血を、等量の温かいＲＰＭＩ １６４１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＰＢＳで希釈した。５０ｍＬの遠心分離管で、１０〜１５ｍＬのリンフォプレップ（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を、２０〜３０ｍＬの希釈血液で薄く覆った。混合物を、周囲温度で、８００×ｇで２０分間または４００×ｇで４０分間遠心分離することで、加速及び減速を「１」に設定して、インターフェースの破壊を防ぐことを保証する。１ｍＬの血漿アリコートを保存し、−８０℃で保管した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）インターフェースを、等量のＲＰＭＩ １６４０に収穫し、周囲温度で、４５０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を吸引した。ペレットを緩めて、ＲＰＭＩ １６４０またはＰＢＳの容量で細胞を再懸濁し、１０×１０６個の細胞／ｍＬをもたらし、推定された。細胞のアリコートを除去して、５０％の赤血球溶解緩衝液またはトリパンブルー、及び血球計算盤を用いて計数した。付着（以下の工程２）を用いてＤＣ生成用にＰＢＭＣを保存し、非付着細胞を開始時に使用するため凍結保存した。
ヘパリン化末梢血を、等量の温かいＲＰＭＩ １６４１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＰＢＳで希釈した。５０ｍＬの遠心分離管で、１０〜１５ｍＬのリンフォプレップ（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を、２０〜３０ｍＬの希釈血液で薄く覆った。混合物を、周囲温度で、８００×ｇで２０分間または４００×ｇで４０分間遠心分離することで、加速及び減速を「１」に設定して、インターフェースの破壊を防ぐことを保証する。１ｍＬの血漿アリコートを保存し、−８０℃で保管した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）インターフェースを、等量のＲＰＭＩ １６４０に収穫し、周囲温度で、４５０×ｇで１０分間遠心分離し、上清を吸引した。ペレットを緩めて、ＲＰＭＩ １６４０またはＰＢＳの容量で細胞を再懸濁し、１０×１０６個の細胞／ｍＬをもたらし、推定された。細胞のアリコートを除去して、５０％の赤血球溶解緩衝液またはトリパンブルー、及び血球計算盤を用いて計数した。付着（以下の工程２）を用いてＤＣ生成用にＰＢＭＣを保存し、非付着細胞を開始時に使用するため凍結保存した。
工程２．樹状細胞（ＤＣ）生成
ＰＢＭＣを、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引した。細胞を、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＣｅｌｌＧｅｎｉｘ ＤＣ培地中で、およそ５×１０６個の細胞／ｍＬで再懸濁し、細胞を６ウェルプレート（２ｍＬ／ウェル）で平板培養した。ＰＢＭＣ非付着画分を１〜２時間後に除去し、ウェルを２〜５ｍＬのＣｅｌｌＧｅｎｉｘ ＤＣ培地またはＰＢＳですすぎ、収穫した培地／非付着画分に加えた。非付着画分を、その後の凍結保存用に保管した。１，０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（ＣＮＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｙ）を含有する２ｍＬのＤＣ培地を付着細胞に追加した。全ての周囲のウェルに、およそ２ｍＬの滅菌水またはＰＢＳを満たし、プレート内の湿度を維持し、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターにプレートを載置した。３〜４日目に、１，０００Ｕ／ｍＬ ＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬ ＧＭ−ＣＳＦを細胞に供給した。５〜６日目に、リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ）（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−４（１，０００Ｕ／ｍＬ）、ＧＭ−ＣＳＦ（８００Ｕ／ｍＬ）、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ）、及びＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有するＤＣ培地の２ｍＬ／ウェルで、ＤＣを成熟させた。穏やかな再懸濁によって、成熟ＤＣを７〜８日目に収穫した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させて、１〜５×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＣＤに加えた。ＤＣと重複ペプチドライブラリーを混合し、インキュベーターに移した。混合物を、３７℃及び５％のＣＯ２で、６０〜９０分間インキュベートした。
ＰＢＭＣを、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引した。細胞を、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＣｅｌｌＧｅｎｉｘ ＤＣ培地中で、およそ５×１０６個の細胞／ｍＬで再懸濁し、細胞を６ウェルプレート（２ｍＬ／ウェル）で平板培養した。ＰＢＭＣ非付着画分を１〜２時間後に除去し、ウェルを２〜５ｍＬのＣｅｌｌＧｅｎｉｘ ＤＣ培地またはＰＢＳですすぎ、収穫した培地／非付着画分に加えた。非付着画分を、その後の凍結保存用に保管した。１，０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（ＣＮＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｙ）を含有する２ｍＬのＤＣ培地を付着細胞に追加した。全ての周囲のウェルに、およそ２ｍＬの滅菌水またはＰＢＳを満たし、プレート内の湿度を維持し、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターにプレートを載置した。３〜４日目に、１，０００Ｕ／ｍＬ ＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬ ＧＭ−ＣＳＦを細胞に供給した。５〜６日目に、リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ）（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−４（１，０００Ｕ／ｍＬ）、ＧＭ−ＣＳＦ（８００Ｕ／ｍＬ）、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ）、及びＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含有するＤＣ培地の２ｍＬ／ウェルで、ＤＣを成熟させた。穏やかな再懸濁によって、成熟ＤＣを７〜８日目に収穫した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させて、１〜５×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＣＤに加えた。ＤＣと重複ペプチドライブラリーを混合し、インキュベーターに移した。混合物を、３７℃及び５％のＣＯ２で、６０〜９０分間インキュベートした。
工程３．Ｔ細胞集団開始
重複ペプチドライブラリーでパルスした後、ＤＣに２５Ｇｙを照射した。ＤＣをＤＣ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを、１０％のヒト血清（ＨＳ、Ｖａｌｌｅｙ）を有する２〜４×１０５個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、開始した。１ｍＬの照射ＤＣ／ウェルを、２４ウェル組織培養処理プレートで平板培養した。
重複ペプチドライブラリーでパルスした後、ＤＣに２５Ｇｙを照射した。ＤＣをＤＣ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを、１０％のヒト血清（ＨＳ、Ｖａｌｌｅｙ）を有する２〜４×１０５個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、開始した。１ｍＬの照射ＤＣ／ウェルを、２４ウェル組織培養処理プレートで平板培養した。
工程１からの予め凍結されたＰＢＭＣを３７℃で解凍し、１０ｍＬの温培地／１ｍＬの凍結細胞で希釈した。ＰＢＭＣを、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離し、５〜１０ｍＬの培地で再懸濁し、血球計算盤を用いて、細胞計数を行った。ＰＢＭＣを２×１０６個の細胞／ｍＬで再懸濁した。ＤＣ及びＰＢＭＣをプレート中で組み換えて、１：１０〜１：５比のＤＣ：ＣＴＬで、ＣＴＬを刺激した。サイトカインＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２を加えて、最終濃度のＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））、ＩＬ−１５（５ｎｇ／ｍＬ、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ）、ＩＬ−６（１００ｎｇ／ｍＬ、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ）、及びＩＬ−１２（１０ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を達成した。全ての周囲のウェルに、およそ２ｍＬのＰＢＳを満たし、プレート内の湿度を維持した。細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで７〜８日間培養した。１／２培地を４〜５日目に変えて、ほぼコンフルエントである場合には、ウェルを１：１に分割した。
工程４．２４ウェルプレートにおける第２のＴ細胞刺激
重複ペプチドライブラリーパルス自家ＤＣ（手順Ａ）または重複ペプチドライブラリーパルス自家フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球（手順Ｂ）のいずれかを抗原提示細胞として用いて、第２のＴ細胞刺激を行った。
重複ペプチドライブラリーパルス自家ＤＣ（手順Ａ）または重複ペプチドライブラリーパルス自家フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球（手順Ｂ）のいずれかを抗原提示細胞として用いて、第２のＴ細胞刺激を行った。
手順Ａ：抗原提示細胞（ＡＰＣ）として重複ペプチドライブラリーパルス自家ＤＣを用いた刺激
適当な重複ペプチドライブラリー（ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐ Ｍｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でパルスした後、ＤＣに２５Ｇｙを照射した。ＤＣをＤＣ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを、１０％のＨＳ（Ｖａｌｌｅｙ）を有する０．５〜２×１０５個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、開始した。１ｍＬの照射ＤＣ／ウェル（０．５〜２×１０５個の細胞）を、２４ウェル組織培養処理プレートで平板培養した。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬの最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を補充したＴ細胞培地の１×１０６個の細胞／ｍＬで細胞を再懸濁し、２４ウェルプレートのウェルごとに１ｍＬをアリコートした。細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。培地をＩＬ−２（〜１００Ｕ／ｍＬ 最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。第２の刺激後に、細胞を凍結することができる。
適当な重複ペプチドライブラリー（ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐ Ｍｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でパルスした後、ＤＣに２５Ｇｙを照射した。ＤＣをＤＣ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＤＣを、１０％のＨＳ（Ｖａｌｌｅｙ）を有する０．５〜２×１０５個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、開始した。１ｍＬの照射ＤＣ／ウェル（０．５〜２×１０５個の細胞）を、２４ウェル組織培養処理プレートで平板培養した。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬの最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を補充したＴ細胞培地の１×１０６個の細胞／ｍＬで細胞を再懸濁し、２４ウェルプレートのウェルごとに１ｍＬをアリコートした。細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。培地をＩＬ−２（〜１００Ｕ／ｍＬ 最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。第２の刺激後に、細胞を凍結することができる。
手順Ｂ：ＡＰＣとして重複ペプチドライブラリーパルス自家フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球を用いた刺激
穏やかな再懸濁によって、自家ＰＨＡ芽球を７日目に収穫し、血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させた。１〜１０×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＰＨＡ芽球に加えた。ＰＨＡ芽球を３０〜６０分間インキュベートした。ＰＨＡ芽球を５〜１０ｍＬの培地で再懸濁し、５０Ｇｙ（または、Ｇ−ｒｅｘで使用する場合には、１００Ｇｙ）で照射した。ＰＨＡ芽球をＣＴＬ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞計数を行った。ＰＨＡ芽球を０．５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、およそ１：１のＰＨＡ芽球：Ｔ細胞の比で、Ｔ細胞を再刺激した。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＩＬ−７（１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬの最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を補充したＣＴＬ培地の０．５×１０６個の細胞／ｍＬでＴ細胞を再懸濁した。ＰＨＡ芽球のみのウェルを１つ、照射対照として維持した。細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。培地をＩＬ−２（約１００Ｕ／ｍＬ最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。
穏やかな再懸濁によって、自家ＰＨＡ芽球を７日目に収穫し、血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させた。１〜１０×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＰＨＡ芽球に加えた。ＰＨＡ芽球を３０〜６０分間インキュベートした。ＰＨＡ芽球を５〜１０ｍＬの培地で再懸濁し、５０Ｇｙ（または、Ｇ−ｒｅｘで使用する場合には、１００Ｇｙ）で照射した。ＰＨＡ芽球をＣＴＬ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞計数を行った。ＰＨＡ芽球を０．５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、およそ１：１のＰＨＡ芽球：Ｔ細胞の比で、Ｔ細胞を再刺激した。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＩＬ−７（１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬの最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を補充したＣＴＬ培地の０．５×１０６個の細胞／ｍＬでＴ細胞を再懸濁した。ＰＨＡ芽球のみのウェルを１つ、照射対照として維持した。細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。培地をＩＬ−２（約１００Ｕ／ｍＬ最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。
工程５．ＡＰＣとしてＰＨＡ芽球を用いた、Ｇ−Ｒｅｘ１０における第３のＴ細胞刺激
穏やかな再懸濁によって、自家ＰＨＡ芽球を７日目に収穫し、血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させた。１〜１０×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＰＨＡ芽球に加え、ＰＨＡ芽球を３０〜６０分間インキュベートした。ＰＨＡ芽球を５〜１０ｍＬの培地で再懸濁し、５０Ｇｙ（または、Ｇ−ｒｅｘで使用する場合には、１００Ｇｙ）で照射した。ＰＨＡ芽球をＣＴＬ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を０．５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、およそ１：１のＰＨＡ芽球：Ｔ細胞の比で、Ｔ細胞を再刺激した。１０ｍＬの細胞懸濁液を、２４ウェル対照プレート中のＧ−Ｒｅｘ１０及び１ｍＬ／ウェル（０．５×１０６個のＰＨＡ芽球）に加えた。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。Ｔ細胞を０５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、１０ｍＬ（５×１０６ ＣＴＬ）を、２４ウェル対照プレート中のＧ−Ｒｅｘ１０及び１ｍＬ／ウェル（０．５×１０６個のＣＴＬ）に加えた。ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ最終濃度；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ最終濃度；Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を培地に補充し、細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。２４ウェルプレートの１つのウェルを、照射対照としてＰＨＡ芽球のみで残した。培地をＩＬ−２（約１００Ｕ／ｍＬ最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。
穏やかな再懸濁によって、自家ＰＨＡ芽球を７日目に収穫し、血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を１５ｍＬの遠心分離管に移し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレットを指で弾いて再懸濁させた。１〜１０×１０６個の細胞当たり１００μＬの適当な重複ペプチドライブラリーマスターミックス（２００ｎｇ／２００μＬ中のペプチド；ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンＰｅｐＭｉｘ（商標）；ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をＰＨＡ芽球に加え、ＰＨＡ芽球を３０〜６０分間インキュベートした。ＰＨＡ芽球を５〜１０ｍＬの培地で再懸濁し、５０Ｇｙ（または、Ｇ−ｒｅｘで使用する場合には、１００Ｇｙ）で照射した。ＰＨＡ芽球をＣＴＬ培地で洗浄し、周囲温度で、４００×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、洗浄工程をさらに２回繰り返した。血球計算盤を用いて、細胞を計数した。ＰＨＡ芽球を０．５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、およそ１：１のＰＨＡ芽球：Ｔ細胞の比で、Ｔ細胞を再刺激した。１０ｍＬの細胞懸濁液を、２４ウェル対照プレート中のＧ−Ｒｅｘ１０及び１ｍＬ／ウェル（０．５×１０６個のＰＨＡ芽球）に加えた。Ｔ血球計算盤を用いて、細胞を計数した。Ｔ細胞を０５×１０６個の細胞／ｍＬのＣＴＬ培地で再懸濁し、１０ｍＬ（５×１０６ ＣＴＬ）を、２４ウェル対照プレート中のＧ−Ｒｅｘ１０及び１ｍＬ／ウェル（０．５×１０６個のＣＴＬ）に加えた。ＩＬ−７（１０ｎｇ／ｍＬ最終濃度；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ最終濃度；Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）を培地に補充し、細胞を、３７℃及び５％のＣＯ２で、インキュベーターで３〜４日間培養した。２４ウェルプレートの１つのウェルを、照射対照としてＰＨＡ芽球のみで残した。培地をＩＬ−２（約１００Ｕ／ｍＬ最終濃度、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）に変えて、さらに３〜４日間培養した。
実施例２．Ｔ細胞機能の分析のためのＥＬＩＳＰＯＴ平板培養及び開発
サバイビン、ＰＲＡＭＥ、及びＷＴ１に特異的な多重ＴＡＡのペプチド認識は、ＩＦＮ−γ酵素結合免疫スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイで試験した。プールＴＡＡ並びに単一抗原の認識は、無ペプチド培地対照（ＳＥＢ ９０％）、ＣＴＬ無し、及びアクチンと比較して試験した。結果を図２に示す。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを行う３日間の手順を以下に詳細する。
サバイビン、ＰＲＡＭＥ、及びＷＴ１に特異的な多重ＴＡＡのペプチド認識は、ＩＦＮ−γ酵素結合免疫スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイで試験した。プールＴＡＡ並びに単一抗原の認識は、無ペプチド培地対照（ＳＥＢ ９０％）、ＣＴＬ無し、及びアクチンと比較して試験した。結果を図２に示す。ＥＬＩＳｐｏｔアッセイを行う３日間の手順を以下に詳細する。
さらに、固形腫瘍患者から生成された２１個のＴ細胞集団のペプチド認識は、上記と同じ手順に従って、ＩＦＮ−γ酵素結合免疫スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）アッセイで試験した。プールＴＡＡ並びに単一抗原の認識は、無ペプチド培地対照（ＳＥＢ ９０％）、ＣＴＬ無し、及びアクチンと比較して試験した。抗原特異性は、腫瘍関連抗原による刺激後に、ＩＦＮ−γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイによって示された。全ての生成物は、陽性対照であるＳＥＢに反応を示した。アクチンを陰性対照として使用して、非特異的活性を検出した。アクチンに対する特異性は、ペプチド：ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンの結果から差し引いた。陽性は、アクチンを差し引いた後、１０ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞またはそれ以上の結果として定義した。１つの生成物は、アクチンを含むいずれの抗原にも特異性を有さなかった。残りの生成物の半分は、特異的ＴＡＡへのアクチン超過活性に対する高バックグラウンド活性を示した。アクチン活性全体は、０〜１５９．５ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞の範囲であり、中央値は、２３．２５ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞であった。アクチンを差し引いた特異抗原に対する応答は、以下の通りであった：ＷＴ１（中央値０．７５、範囲０〜５６１ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞）；ＰＲＡＭＥ（中央値６．２５、範囲０〜６５３．５ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞）；サバイビン（中央値０、範囲０〜５４０ ＩＦＮγ ＳＦＣ／２．５×１０５個の細胞）。１７％の生成物は、３つ全ての抗原に対して、１１％の生成物は、２つの抗原に対して、１１％の生成物は、１つの抗原に対して、上で定義されるように、陽性を示し；６１％の生成物は、これらの基準で定義されるように、ＥＬＩＳｐｏｔによっていずれの特異性も示さなかった。２１個のＴＡＡ−Ｌ生成物に対するＥＬＩＳｐｏｔアッセイの結果を図３に示す。
さらに、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．は、５つのＴＡＡ：ＷＴ１、Ｐｒ３、ＮＥ、ＭＡＧＥ−Ａ３、及びＰＲＡＭＥに特異的な１０人のドナーから多重ＴＡＡを生成した。プールＴＡＡ並びに単一抗原の認識は、無ペプチド培地対照（ＳＥＢ ９０％）、ＣＴＬ無し、及びアクチンと比較して試験した。結果を図４及び５に示す。
１日目：ＥＬＩＳＰＯＴプレート調製
ＥＬＩＳＰＯＴ被覆緩衝液は、１．５９ｇのＮａ２ＣＯ３を１リットルの滅菌水に溶解した後、滅菌ろ過によって調製した。ＩＮＦγ−捕捉抗体（Ａｂ）溶液は、１００μＬのＩＦＮ−γ ｍＡＢ １−Ｄ１Ｋ（ＭａｂＴｅｃｈ）を１０ｍＬごとのＥＬＩＳＰＯＴ被覆緩衝液に加えることによって調製した。３５μＬの７０％のエタノールは、２００μＬのマルチチャンネルピペットを用いて、９６ウェルろ過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の各ウェルに加える。エタノールを投入し、プレートを１５０μＬのＰＢＳで２回直ちに洗浄する。最後のＰＢＳ洗浄を投入し、１００μＬのＡｂ溶液を各ウェルに直ちに加える。プレートエッジをパラフィルムで覆って、蒸発を防ぎ、プレートを４℃で最小６時間置いた。これらの被覆プレートは、４℃で最長４週間安定である。
ＥＬＩＳＰＯＴ被覆緩衝液は、１．５９ｇのＮａ２ＣＯ３を１リットルの滅菌水に溶解した後、滅菌ろ過によって調製した。ＩＮＦγ−捕捉抗体（Ａｂ）溶液は、１００μＬのＩＦＮ−γ ｍＡＢ １−Ｄ１Ｋ（ＭａｂＴｅｃｈ）を１０ｍＬごとのＥＬＩＳＰＯＴ被覆緩衝液に加えることによって調製した。３５μＬの７０％のエタノールは、２００μＬのマルチチャンネルピペットを用いて、９６ウェルろ過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の各ウェルに加える。エタノールを投入し、プレートを１５０μＬのＰＢＳで２回直ちに洗浄する。最後のＰＢＳ洗浄を投入し、１００μＬのＡｂ溶液を各ウェルに直ちに加える。プレートエッジをパラフィルムで覆って、蒸発を防ぎ、プレートを４℃で最小６時間置いた。これらの被覆プレートは、４℃で最長４週間安定である。
２日目：ＥＬＩＳＰＯＴ細胞の平板培養
ＥＬＩＳＰＯＴ培地は、２５０ｍＬのＲＰＭＩ、１２．５ｍＬのヒト血清（ＨＳ）、及び２．５ｍＬの滅菌ろ過ＧｌｕｔａＭＡＸを組み合わせることによって調製する。９６ウェルプレート中に被覆緩衝液を投入し、ウェルを１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄する。１００μＬのＥＬＩＳＰＯＴ培地を各ウェルに加え、プレートを、３７℃で最小１時間、インキュベーターに載置した。
ＥＬＩＳＰＯＴ培地は、２５０ｍＬのＲＰＭＩ、１２．５ｍＬのヒト血清（ＨＳ）、及び２．５ｍＬの滅菌ろ過ＧｌｕｔａＭＡＸを組み合わせることによって調製する。９６ウェルプレート中に被覆緩衝液を投入し、ウェルを１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄する。１００μＬのＥＬＩＳＰＯＴ培地を各ウェルに加え、プレートを、３７℃で最小１時間、インキュベーターに載置した。
プレートをインキュベートしながら、ペプチドプールを２４ウェルプレートで調製する。以下のペプチドプールは、２５０μＬのＥＬＩＳＰＯＴ培地、及び２．５μＬのペプチド：ＰＢＭＣ；アクチン；ブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；１．０μＬのペプチドで投与）；ＰＲＡＭＥ；サバイビン；ＷＴ１；及びＴＡＡ（ＰＲＡＭＥ＋サバイビン＋ＷＴ１）を用いて調製する。細胞を収穫し、血球計算盤を用いて計数する。４．０×１０６個の細胞をアリコートし、４００×ｇで５分間遠心分離し、上清を除去する。細胞をＥＬＩＳＰＯＴ培地で再懸濁し、２．５×１０５個の細胞／１００μＬ培地を確保する。インキュベーション後、ＥＬＩＳＰＯＴ培地をプレートから投入し、１００μＬの細胞を適当なウェルに載置する。１００μＬのペプチドプールを適当なウェルで混合し、３７℃で一晩インキュベートする。
３日目：ＥＬＩＳＰＯＴプレート開発
細胞をプレートからデカントし、プレートをＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０溶液で６回洗浄する。ビオチン緩衝液は、２．５ｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）粉末を５００ｍＬのＰＢＳに加えた後、滅菌ろ過によって調製する。ビオチン化抗体溶液は、１０μＬのｍＡｂ ７−Ｂ６（ＭａｂＴｅｃｈ）を１０ｍＬごとのビオチン緩衝液に加えることによって調製する。最後のプレート洗浄をデカントし、１００μＬのビオチン化抗体溶液を各ウェルに加える。プレートを、３７℃で１〜２時間インキュベートする。ビオチン化抗体溶液をデカントし、プレートをＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０溶液で６回洗浄する。１００μＬのアビジン−ペルオキシダーゼ複合体（ＡＰＣ）溶液を、マルチチャンネルピペットを用いて各ウェルに加える。プレートをホイルで覆い、室温で１〜２時間放置した。３−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）基質溶液を調製する一方、５０ｍＬの遠心分離管でＡＥＣ錠を２．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、４７．５ｍＬの酢酸緩衝液（４．６ｍＬの０．１Ｎ酢酸、１１ｍＬの０．１Ｍ酢酸ナトリウム、及び４６．９ｍＬの滅菌水を混合することで調製した）及び２５μＬの過酸化水素を加え、反転して混合することによって、プレートをインキュベートする。ＡＰＣ溶液をデカントし、プレートを普通のＰＢＳ溶液で３回洗浄する。その後、１００μＬのＡＥＣ基質溶液を各ウェルに加え、プレートをホイルで覆い、４分間インキュベートする。ＡＥＣ溶液をデカントし、水を勢いよく流してすすぐことで、プレート開発を停止する。プレートバッキングを除去し、膜を水ですすぎ、プレートをペーパータオルでしっかりたたいて、余分な水を除去する。フード格子に縁がない状態でプレートを逆さに置くことによって乾燥させた。乾燥する際に、プレートをペーパータオルで包み、暗い場所に保管して、スポットの漂白を防ぐ。
細胞をプレートからデカントし、プレートをＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０溶液で６回洗浄する。ビオチン緩衝液は、２．５ｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）粉末を５００ｍＬのＰＢＳに加えた後、滅菌ろ過によって調製する。ビオチン化抗体溶液は、１０μＬのｍＡｂ ７−Ｂ６（ＭａｂＴｅｃｈ）を１０ｍＬごとのビオチン緩衝液に加えることによって調製する。最後のプレート洗浄をデカントし、１００μＬのビオチン化抗体溶液を各ウェルに加える。プレートを、３７℃で１〜２時間インキュベートする。ビオチン化抗体溶液をデカントし、プレートをＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０溶液で６回洗浄する。１００μＬのアビジン−ペルオキシダーゼ複合体（ＡＰＣ）溶液を、マルチチャンネルピペットを用いて各ウェルに加える。プレートをホイルで覆い、室温で１〜２時間放置した。３−アミノ−９−エチルカルバゾール（ＡＥＣ）基質溶液を調製する一方、５０ｍＬの遠心分離管でＡＥＣ錠を２．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、４７．５ｍＬの酢酸緩衝液（４．６ｍＬの０．１Ｎ酢酸、１１ｍＬの０．１Ｍ酢酸ナトリウム、及び４６．９ｍＬの滅菌水を混合することで調製した）及び２５μＬの過酸化水素を加え、反転して混合することによって、プレートをインキュベートする。ＡＰＣ溶液をデカントし、プレートを普通のＰＢＳ溶液で３回洗浄する。その後、１００μＬのＡＥＣ基質溶液を各ウェルに加え、プレートをホイルで覆い、４分間インキュベートする。ＡＥＣ溶液をデカントし、水を勢いよく流してすすぐことで、プレート開発を停止する。プレートバッキングを除去し、膜を水ですすぎ、プレートをペーパータオルでしっかりたたいて、余分な水を除去する。フード格子に縁がない状態でプレートを逆さに置くことによって乾燥させた。乾燥する際に、プレートをペーパータオルで包み、暗い場所に保管して、スポットの漂白を防ぐ。
スポット形成細胞（ＳＦＣ）を、自動化プレートリーダーシステム（Ｋａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）を用いて計数し、評価した。
実施例３．多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞集団の細胞溶解活性を測定するための細胞傷害性アッセイ
Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．からの多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞集団の細胞溶解活性もまた、細胞傷害性アッセイで測定した。標的細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で蛍光標識し、ペプチドパルスし、異なるエフェクター対標的の比で、Ｔ細胞で６〜８時間インキュベートした。インキュベーション後に、エチジウムホモダイマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、死細胞を染色した。ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターでサンプルを取得した。生標的細胞数は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル陽性で、エチジウムホモダイマー陰性の細胞でゲーティングすることで決定され、これを使用して、細胞溶解活性を以下のように計算した：溶解（％）＝１００−（（生標的個の細胞／サンプル／生標的細胞対照）×１００）。細胞傷害性アッセイの結果を図６に示す。
Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．からの多重ＴＡＡ特異的Ｔ細胞集団の細胞溶解活性もまた、細胞傷害性アッセイで測定した。標的細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で蛍光標識し、ペプチドパルスし、異なるエフェクター対標的の比で、Ｔ細胞で６〜８時間インキュベートした。インキュベーション後に、エチジウムホモダイマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、死細胞を染色した。ＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーターでサンプルを取得した。生標的細胞数は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル陽性で、エチジウムホモダイマー陰性の細胞でゲーティングすることで決定され、これを使用して、細胞溶解活性を以下のように計算した：溶解（％）＝１００−（（生標的個の細胞／サンプル／生標的細胞対照）×１００）。細胞傷害性アッセイの結果を図６に示す。
実施例４．部分的にＨＬＡ一致したＡＭＬ芽球に対する抗白血病活性
多重ＴＡＡミックス特異的Ｔ細胞の抗白血病活性をインビトロで評価するため、Ｔ細胞は、対を含む、少なくとも１つのＨＬＡ抗原（範囲１〜３）で一致した原発性白血病芽球サンプルと共培養し、これは、ＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子にのみ一致した。利用可能な場合、ＭＡＧＥ−Ａ３及びＰＲＡＭＥの発現について、ＡＭＬ芽球サンプルを評価した。低発現は、免疫組織化学によって検出可能であった（データ不図示）。図７は、５つの原発性ＡＭＬ芽球サンプルのパネルに対して試験した５つのＴ細胞株の結果を示す。特異的な白血病認識及び排除は、単一のＨＬＡクラスＩまたはＩＩ対立遺伝子が標的に一致した場合でも発生した。非特異的溶解または同種異系反応性の対照として、同じドナーから生成された無関係な特異性（ウイルス抗原）を有する細胞傷害性Ｔ細胞株を全ての実験で使用した。全てのドナー由来多重ＴＡＡミックス特異的Ｔ細胞は、ＣＦＵアッセイ、ＩＦＮγ−ＥＬＩＳｐｏｔ、及び細胞内サイトカイン検出によって決定されるように、白血病特異的殺傷、並びにＴ細胞活性化を示した。ＡＭＬ芽球による共培養実験の代表的な例を図７に示す。特異的細胞傷害性Ｔ細胞による３日間の共培養は、対照細胞傷害性Ｔ細胞による共培養に存続する６％芽球と比較して、白血病芽球（０．５％）を排除した。
多重ＴＡＡミックス特異的Ｔ細胞の抗白血病活性をインビトロで評価するため、Ｔ細胞は、対を含む、少なくとも１つのＨＬＡ抗原（範囲１〜３）で一致した原発性白血病芽球サンプルと共培養し、これは、ＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子にのみ一致した。利用可能な場合、ＭＡＧＥ−Ａ３及びＰＲＡＭＥの発現について、ＡＭＬ芽球サンプルを評価した。低発現は、免疫組織化学によって検出可能であった（データ不図示）。図７は、５つの原発性ＡＭＬ芽球サンプルのパネルに対して試験した５つのＴ細胞株の結果を示す。特異的な白血病認識及び排除は、単一のＨＬＡクラスＩまたはＩＩ対立遺伝子が標的に一致した場合でも発生した。非特異的溶解または同種異系反応性の対照として、同じドナーから生成された無関係な特異性（ウイルス抗原）を有する細胞傷害性Ｔ細胞株を全ての実験で使用した。全てのドナー由来多重ＴＡＡミックス特異的Ｔ細胞は、ＣＦＵアッセイ、ＩＦＮγ−ＥＬＩＳｐｏｔ、及び細胞内サイトカイン検出によって決定されるように、白血病特異的殺傷、並びにＴ細胞活性化を示した。ＡＭＬ芽球による共培養実験の代表的な例を図７に示す。特異的細胞傷害性Ｔ細胞による３日間の共培養は、対照細胞傷害性Ｔ細胞による共培養に存続する６％芽球と比較して、白血病芽球（０．５％）を排除した。
実施例５．多重ＴＡＡ、単一ＴＡＡ、及び単一ＴＡＡ組成物（ＭＵＳＴＡＮＧ組成物）の等比率の組み合わせによって生成されるＴ細胞組成物の抗原活性の比較
単核細胞生成物は、ドナーによって提供された。多重ＴＡＡＴ細胞集団は、実施例１で概説し、図８に示すプロセスを用いて生成した。具体的には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、リンフォプレップ密度勾配分離を用いて、全血またはロイコパックから単離した。ＰＢＭＣをＰＢＳ １Ｘで洗浄し、計数し、直ちに使用して、及び樹状細胞（ＤＣ）を生成した、または、将来の使用のために、５０〜１００×１０６個の細胞／ｍＬ／バイアルで凍結した。ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地中で２０×１０６個のＰＢＭＣ／ウェルの１〜２時間インキュベーションによる６ウェルプレートへの付着によって単球を単離した後、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘで３回洗浄し、非付着細胞（ＮＡＣ）を除去した。その後、ＮＡＣを計数し、将来の使用のために、２０〜５０×１０６個の細胞／ｍＬ／バイアルで凍結した。１０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地中で単球を６〜９日間培養することによって、ＤＣを生成した後、１０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４、８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−α、１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β、及び３０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ中で２４時間成熟させた。成熟ＤＣを掻き取って収穫し、計数し、４つのチューブに均等に分割し、４つの異なるペプチドミックス（ＰｅｐＭｉｘ（商標）ＷＴ１、Ｐｒａｍｅ、サバイビン、または全て一緒にしたＴＡＡ）に１時間暴露した後、照射した。その後、ＰＢＭＣまたはＮＡＣを、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１５、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２、及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６を補充した２ｍＬのＣＴＬ培地（４５％のアドバンストＲＰＭＩ、４５％のクリック培地、１０％のヒト血清及び１％のｇｌｕｔａｍａｘ）中で、最大で２×１０６個の細胞／ウェルで、１：５（ＤＣ：ＰＢＭＣ／ＮＡＣ）の比で、２４ウェルプレート中でＤＣにより開始し、７〜８日間培養した。収穫した細胞を計数し、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７及び１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を補充したＣＴＬ培地中で、１：２〜１：４８（ＤＣ：ＣＴＬ）の比で、ＰｅｐＭｉｘ（商標）に暴露した照射成熟ＤＣで、２回目を開始した。ＣＴＬをさらに７日間培養し、分析のために収穫し、または、フィトヘマグルチニン芽球（ＰＨＡ芽球）で３回目を開始した。ＰＨＡ芽球は、１０６個の細胞／ウェル／２ｍＬのＣＴＬ培地で、２４ウェルプレート中で５μｇ／ｍＬのＰＨＡに２４時間に暴露した１０×１０６個の解凍ＮＡＣで生成した。翌日、ＰＨＡ芽球を収穫し、計数し、同じＰｅｐＭｉｘ（商標）（ＷＴ１、Ｐｒａｍｅ、サバイビン、及びＴＡＡ）に１時間暴露した後、照射した。第２の開始からのＣＴＬ（５×１０６個の細胞）を、１：８〜１：１８（ＰＨＡ芽球：ＣＴＬ）の比で、照射ＰＨＡ芽球で培養した。１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７及び１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を補充した２０ｍＬのＣＴＬ培地中のＧＲｅｘで株を７日間培養し、分析のために最終的に収穫した。等量の単一抗原ＴＡＡ重複ペプチドライブラリー（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）を一緒に混合し、ＡＰＣ及びａＡＰＣのプライミングに使用して、多重ＴＡＡＴ細胞組成物を生成した。単一ＴＡＡＴ細胞亜集団は、実施例１で概説し、図８に示すプロセスを用いて生成した。単一抗原重複ペプチドライブラリー（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）を使用して、ＡＰＣ及びａＡＰＣをプライミングし、単一ＴＡＡＴ細胞組成物を生成した。単一ＴＡＡＴ細胞組成物を、１：１：１の比で一緒に混合した。ＥｌｉＳｐｏｔアッセイを利用して、得られたＴ細胞組成物の各々の抗原特異性について試験し、そのプロセスは、実施例２で概説する。結果は、１０５個の細胞当たりのスポット形成単位（ＳＦＵ）の対数として図１０に示し、陽性対照であるアクチンに正規化する。多重ＴＡＡ方法論を用いて生成された生成物は、抗原の２つ（ＷＴ１及びＰＲＡＭＥ）に対する活性のみを示した一方、単一抗原Ｔ細胞亜集団の１：１：１ミックスは、抗原の３つ全て（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）に対する活性を示した。
単核細胞生成物は、ドナーによって提供された。多重ＴＡＡＴ細胞集団は、実施例１で概説し、図８に示すプロセスを用いて生成した。具体的には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、リンフォプレップ密度勾配分離を用いて、全血またはロイコパックから単離した。ＰＢＭＣをＰＢＳ １Ｘで洗浄し、計数し、直ちに使用して、及び樹状細胞（ＤＣ）を生成した、または、将来の使用のために、５０〜１００×１０６個の細胞／ｍＬ／バイアルで凍結した。ＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地中で２０×１０６個のＰＢＭＣ／ウェルの１〜２時間インキュベーションによる６ウェルプレートへの付着によって単球を単離した後、ＣｅｌｌＧｅｎｉｘで３回洗浄し、非付着細胞（ＮＡＣ）を除去した。その後、ＮＡＣを計数し、将来の使用のために、２０〜５０×１０６個の細胞／ｍＬ／バイアルで凍結した。１０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４及び８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ培地中で単球を６〜９日間培養することによって、ＤＣを生成した後、１０００Ｕ／ｍＬのＩＬ−４、８００Ｕ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ、１０ｎｇ／ｍＬのＴＮＦ−α、１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β、及び３０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを補充したＣｅｌｌＧｅｎｉｘ中で２４時間成熟させた。成熟ＤＣを掻き取って収穫し、計数し、４つのチューブに均等に分割し、４つの異なるペプチドミックス（ＰｅｐＭｉｘ（商標）ＷＴ１、Ｐｒａｍｅ、サバイビン、または全て一緒にしたＴＡＡ）に１時間暴露した後、照射した。その後、ＰＢＭＣまたはＮＡＣを、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１５、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２、及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６を補充した２ｍＬのＣＴＬ培地（４５％のアドバンストＲＰＭＩ、４５％のクリック培地、１０％のヒト血清及び１％のｇｌｕｔａｍａｘ）中で、最大で２×１０６個の細胞／ウェルで、１：５（ＤＣ：ＰＢＭＣ／ＮＡＣ）の比で、２４ウェルプレート中でＤＣにより開始し、７〜８日間培養した。収穫した細胞を計数し、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７及び１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を補充したＣＴＬ培地中で、１：２〜１：４８（ＤＣ：ＣＴＬ）の比で、ＰｅｐＭｉｘ（商標）に暴露した照射成熟ＤＣで、２回目を開始した。ＣＴＬをさらに７日間培養し、分析のために収穫し、または、フィトヘマグルチニン芽球（ＰＨＡ芽球）で３回目を開始した。ＰＨＡ芽球は、１０６個の細胞／ウェル／２ｍＬのＣＴＬ培地で、２４ウェルプレート中で５μｇ／ｍＬのＰＨＡに２４時間に暴露した１０×１０６個の解凍ＮＡＣで生成した。翌日、ＰＨＡ芽球を収穫し、計数し、同じＰｅｐＭｉｘ（商標）（ＷＴ１、Ｐｒａｍｅ、サバイビン、及びＴＡＡ）に１時間暴露した後、照射した。第２の開始からのＣＴＬ（５×１０６個の細胞）を、１：８〜１：１８（ＰＨＡ芽球：ＣＴＬ）の比で、照射ＰＨＡ芽球で培養した。１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−７及び１００Ｕ／ｍＬのＩＬ−２を補充した２０ｍＬのＣＴＬ培地中のＧＲｅｘで株を７日間培養し、分析のために最終的に収穫した。等量の単一抗原ＴＡＡ重複ペプチドライブラリー（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）を一緒に混合し、ＡＰＣ及びａＡＰＣのプライミングに使用して、多重ＴＡＡＴ細胞組成物を生成した。単一ＴＡＡＴ細胞亜集団は、実施例１で概説し、図８に示すプロセスを用いて生成した。単一抗原重複ペプチドライブラリー（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）を使用して、ＡＰＣ及びａＡＰＣをプライミングし、単一ＴＡＡＴ細胞組成物を生成した。単一ＴＡＡＴ細胞組成物を、１：１：１の比で一緒に混合した。ＥｌｉＳｐｏｔアッセイを利用して、得られたＴ細胞組成物の各々の抗原特異性について試験し、そのプロセスは、実施例２で概説する。結果は、１０５個の細胞当たりのスポット形成単位（ＳＦＵ）の対数として図１０に示し、陽性対照であるアクチンに正規化する。多重ＴＡＡ方法論を用いて生成された生成物は、抗原の２つ（ＷＴ１及びＰＲＡＭＥ）に対する活性のみを示した一方、単一抗原Ｔ細胞亜集団の１：１：１ミックスは、抗原の３つ全て（ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビン）に対する活性を示した。
Ｔ細胞亜集団ごとに生成された活性データを使用し、各Ｔ細胞亜集団の活性を確実に等しくすることができる。図１０に示すように、実施例５に記載のＭＵＳＴＡＮＧ組成物のＰＲＡＭＥ活性は、ＷＴ１及びサバイビンの活性のおよそ１０倍超である。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の活性レベルを制御するため、異なる量のＴ細胞亜集団を組み合わせて、所望の場合に、全ての抗原にわたってほぼ等しい活性を有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成することができる、または、それを使用して、患者の腫瘍の発現プロファイルに基づいて、変動比率を生成することができる。３つ全ての抗原に対して等しい活性を有するＭＵＳＴＡＮＧ組成物を生成するために、ＷＴ１、サバイビン、及びＰＲＡＭＥＴ細胞亜集団を１０：１０：１の比で組み合わせる必要がある。この比率は、最終ＭＵＳＴＡＮＧ組成物中の各Ｔ細胞亜集団の所望の活性に基づいて調整することができる。さらに、ＭＵＳＴＡＮＧ組成物のインビト抗腫瘍活性は、実施例４に記載のプロセスを用いて決定することができる。ＴＡＡ ＣＴＬの追加の特徴付けには、ＴＡＡ活性を有するエピトープの同定、ＨＬＡ制限応答の決定、及びＨＬＡ制限アッセイを行った、対応する対立遺伝子を通じた抗原活性の決定が含まれる。組成物を決定するため、患者の血液または生検サンプルが提供され、それを使用して、血液悪性腫瘍または腫瘍を有する対象のＨＬＡ亜型及び抗原発現プロファイルを決定する。ＭＵＳＴＡＮＧ組成物は、共有の対立遺伝子を通じた最も高い抗原特異性に基づいて、利用可能な単一ＴＡＡ ＣＴＬから選択される。このプロセスを示す概略図を図９に示す。
本明細書は、本発明の実施形態に関して記載している。本発明は、種々の実施形態に関して記載しており、これらは添付の実施例により説明される。しかしながら、本発明は、異なる形態で実施することができ、本明細書で記載される実施形態に限られるものとして解釈するべきでない。本明細書の教示を与えられたならば、当業者は、所望の目的のために発明を改変できるであろう。そして、かかる変更は、本発明の範囲内と考えられる。
Claims (86)
- ２つ以上のＴ細胞亜集団を含む腫瘍を有する患者に投与するための単離Ｔ細胞組成物であって、
各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、定義された比率で、前記Ｔ細胞組成物中で組み合わせて、
前記定義された比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかであり；及び、
前記単一腫瘍関連抗原は、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンを含む、前記単離Ｔ細胞組成物。 - 腫瘍を有する患者に投与するための単離Ｔ細胞組成物であって、
前記単離Ｔ細胞組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団を含み；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、同種異系ドナー細胞源由来であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボで互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナー細胞源の１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させて；及び
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、定義された比率で、前記Ｔ細胞組成物中で組み合わせて、前記定義された比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかである、前記単離Ｔ細胞組成物。 - 腫瘍を有する患者に投与するための単離Ｔ細胞組成物であって、
前記単離Ｔ細胞組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団を含み；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、同種異系ドナー細胞源由来であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボで互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナー細胞源の１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させて、前記ＨＬＡ対立遺伝子は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、またはＨＬＡ−Ｃから選択され；及び
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、定義された比率で、前記Ｔ細胞組成物中で組み合わせて、前記定義された比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかである、前記単離Ｔ細胞組成物。 - 前記Ｔ細胞組成物中の前記Ｔ細胞亜集団の各々の前記定義された比率は、各Ｔ細胞亜集団の全細胞数に基づいている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞組成物中の前記Ｔ細胞亜集団の各々の前記定義された比率は、各Ｔ細胞亜集団の正規化細胞活性に基づいている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞組成物中の前記Ｔ細胞亜集団の各々の前記定義された比率は、ほぼ等しい、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞亜集団の各々は、前記患者の腫瘍によって発現される腫瘍関連抗原に特異的である、請求項２〜６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記単一腫瘍関連抗原のうちの１つ以上が、ＷＴ１、ＰＲＡＭＥ、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、Ｐｒ３、サイクリンＡ１、ＳＳＸ２、好中球エラスターゼ（ＮＥ）、ＨＰＶ Ｅ６、ＨＰＶ Ｅ７、ＥＢＶ ＬＭＰ１、ＥＢＶ ＬＭＰ２、ＥＢＶ ＥＢＮＡ１、またはＥＢＶ ＥＢＮＡ２からなる群から選択される、請求項７に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞組成物が、少なくとも３つのＴ細胞亜集団を含む、請求項２〜８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記組成物が、前記第１のＴ細胞亜集団の少なくとも約４５％、前記第２のＴ細胞亜集団の少なくとも約１０％、及び前記第３のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％を含む、請求項９に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞組成物が、４つのＴ細胞亜集団からなる、請求項２〜８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記組成物が、前記第１のＴ細胞亜集団の少なくとも約４５％、前記第２のＴ細胞亜集団の少なくとも約１０％、及び前記第３のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％、及び前記第４のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％を含む、請求項１１に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞組成物が、５つのＴ細胞亜集団からなる、請求項２〜８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記組成物が、前記第１のＴ細胞亜集団の少なくとも約４５％、前記第２のＴ細胞亜集団の少なくとも約１０％、及び前記第３のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％、前記第４のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％、及び前記第５のＴ細胞亜集団の少なくとも約５％を含む、請求項１３に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍が、血液悪性腫瘍である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原のうちの少なくとも１つが、ＰＲＡＭＥまたはサバイビンである、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原のうちの少なくとも１つが、ＰＲＡＭＥである、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原のうちの少なくとも１つが、ＷＴ１である、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンである、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、サバイビン、及びＮＹ−ＥＳＯ−１である、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、及びＭＡＧＥ−Ａ３である、請求項２〜１６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記第１のＴ細胞亜集団が、ＰＲＡＭＥに特異的であり、前記第２のＴ細胞亜集団が、ＷＴ１に特異的であり、及び前記第３のＴ細胞亜集団が、サバイビンに特異的である、請求項１０に記載のＴ細胞組成物。
- 前記第１のＴ細胞亜集団が、ＰＲＡＭＥに特異的であり、前記第２のＴ細胞亜集団が、ＷＴ１に特異的であり、前記第３のＴ細胞亜集団が、サバイビンに特異的であり、及び前記第４のＴ細胞亜集団が、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的である、請求項１２に記載のＴ細胞組成物。
- 前記第１のＴ細胞亜集団が、ＰＲＡＭＥに特異的であり、前記第２のＴ細胞亜集団が、ＷＴ１に特異的であり、前記第３のＴ細胞亜集団が、サバイビンに特異的であり、前記第４のＴ細胞亜集団が、ＮＹ−ＥＳＯ−１に特異的であり、及び前記第５の腫瘍関連抗原は、ＭＡＧＥ−Ａ３に特異的である、請求項１４に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞亜集団のうちの１つ以上が、臍帯血由来である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞亜集団の各々を、少なくともドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、及びＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いてプライミングし、増殖させる、請求項１〜２６のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも１つにＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させる、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも両方にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子が、ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ−Ａ＊２６、及びＨＬＡ−Ａ＊６８：０１を含む群から選択される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子が、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１（Ｂ６２）、ＨＬＡ−Ｂ＊１８、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１、及びＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２を含む群から選択される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子が、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１（ＤＲ１７）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１（ＤＲ４Ｄｗ４）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１、及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１（ＤＲ２ｂ）を含む群から選択される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 腫瘍を有する患者に投与するための単離Ｔ細胞組成物であって、
前記単離Ｔ細胞組成物は、２つ以上のＴ細胞亜集団を含み；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、同種異系ドナー細胞源由来であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボで互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも１つにＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、定義された比率で、前記Ｔ細胞組成物中で組み合わせて、前記定義された比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかであり、及び前記単一腫瘍関連抗原は、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンを含む、前記単離Ｔ細胞組成物。 - 前記Ｔ細胞亜集団の各々を、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも両方にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群を用いて、プライミングして増殖させる、請求項３３に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−Ａ対立遺伝子が、ＨＬＡ−Ａ＊０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３、ＨＬＡ−Ａ＊１１：０１、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２、ＨＬＡ−Ａ＊２６、及びＨＬＡ−Ａ＊６８：０１を含む群から選択される、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子が、ＨＬＡ−Ｂ＊０７：０２、ＨＬＡ−Ｂ＊０８、ＨＬＡ−Ｂ＊１５：０１（Ｂ６２）、ＨＬＡ−Ｂ＊１８、ＨＬＡ−Ｂ＊２７：０５、ＨＬＡ−Ｂ＊３５：０１、及びＨＬＡ−Ｂ＊５８：０２を含む群から選択される、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記ＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子が、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１（ＤＲ１７）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１（ＤＲ４Ｄｗ４）、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１１０１、及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１（ＤＲ２ｂ）を含む群から選択される、請求項３３及び３４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＷＴ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１〜７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＷＴ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表８〜１５から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＷＴ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１６〜２０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜３９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２１〜２７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２８〜３５から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４１のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲＡＭＥであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表３５〜４０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４２のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、サバイビンであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表４１〜４７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、サバイビンであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表４８〜５５から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、サバイビンであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表５５〜６０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＮＹ−ＥＳＯ−１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表６１〜６７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表６８〜７４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表７５〜８０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ３であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表８１〜８７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表８８〜９４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表９５〜１００から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ４であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１０１〜１０７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１０８〜１１４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１１５〜１２０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＳＳＸ２であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１２１〜１２７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１２８〜１３４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１３５〜１４０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＰＲ３であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１４１〜１４７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１４８〜１５４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１５５〜１６０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、サイクリン−Ａ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１６１〜１６７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１６８〜１７４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１７５〜１８０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、好中球エラスターゼであり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１８１〜１８７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１８８〜１９４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表１９５〜２００から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＥＢＶ ＬＭＰ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２０１〜２０７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２０８〜２１４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２１５〜２２０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＥＢＶ ＬＭＰ２であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２２１〜２２７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２２８〜２３４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２３５〜２４０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＥＢＶ ＥＢＮＡ１であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２４１〜２４７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２４８〜２５４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２５５〜２６０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＥＢＶ ＥＢＮＡ２であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２６１〜２６７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２６８〜２７４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２７５〜２８０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＨＰＶ Ｅ６であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２８１〜２８７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２８８〜２９４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表２９５〜３００から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 前記腫瘍関連抗原が、ＨＰＶ Ｅ７であり、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ａであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表３０１〜３０７から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−Ｂであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表３０８〜３１４から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含み、及び前記ＨＬＡ型が、ＨＬＡ−ＤＲであり、かつ、プライミング及び増殖のための前記特異的ペプチドが、表３１５〜３２０から選択される１つ以上のＨＬＡ制限セットを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- 悪性腫瘍または腫瘍の治療方法であって、
有効量の請求項１〜６９のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記腫瘍が、血液悪性腫瘍である、請求項６０に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項６０に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、ウィルムス腫瘍、骨肉腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、軟部組織肉腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞組成物が、前記患者と共通して少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞組成物が、前記患者と共通して２つ以上のＨＬＡ対立遺伝子またはＨＬＡ対立遺伝子の組み合わせを有する、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与が、第１用量に続いて、少なくとも１回の追加用量を投与することを含み、前記追加用量は、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、または８週間ごとから選択される間隔で投与される、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の方法。
- 腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）前記患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）前記患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化腫瘍関連抗原に対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、Ｔ細胞組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の前記Ｔ細胞組成物を前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）前記患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）前記患者の腫瘍のＴＡＡ発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化ＴＡＡに対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々をエクスビボで増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、Ｔ細胞組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の前記Ｔ細胞組成物を前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）前記患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）前記患者の腫瘍の腫瘍関連抗原発現プロファイルを決定すること；
ｉｉｉ）腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること；
ｉｖ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化腫瘍関連抗原に対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の前記第１のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること；
ｖｉｉ）腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、前記第１のＴ細胞組成物に対する前記患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）前記患者の腫瘍関連抗原発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）前記患者の腫瘍関連抗原発現プロファイルが変化している場合には、腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで前記患者が、前記第１のＴ細胞組成物からの任意の腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、その腫瘍関連抗原を標的化することを除外すること；
ｘ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化腫瘍関連抗原に対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の前記第２のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の前記第３のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 腫瘍を有する患者の治療方法であって、
ｉ）前記患者のＨＬＡ亜型を決定すること；
ｉｉ）前記患者の腫瘍型を診断すること；
ｉｉｉ）腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記腫瘍型と関連する２つ以上の腫瘍関連抗原の事前選択されたセットを同定すること；
ｉｖ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、各標的化腫瘍関連抗原に対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第１のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｖｉ）有効量の前記第１のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること；
ｖｉｉ）ＴＡＡ特異的Ｔ細胞の循環の存在を測定することによって、前記第１のＴ細胞組成物に対する前記患者の反応を監視すること；
ｖｉｉｉ）前記患者の腫瘍関連抗原発現プロファイルに対する変化を監視すること；
ｉｘ）前記患者の腫瘍関連抗原発現プロファイルが変化している場合には、腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団で標的化するための前記患者の腫瘍によって発現される２つ以上の腫瘍関連抗原を同定すること、ここで前記患者が、前記第１のＴ細胞組成物からの任意の腫瘍関連抗原特異的Ｔ細胞亜集団（複数可）に対してロバストな反応を示している場合には、その腫瘍関連抗原を標的化することを除外すること；
ｘ）前記患者と前記Ｔ細胞亜集団の間で共有される１つ以上のＨＬＡ対立遺伝子を通じて、工程ｉｘ）から各標的化腫瘍関連抗原に対する活性が最も高い１つのバンクされたＴ細胞亜集団を選択すること、ここで、各Ｔ細胞亜集団は、単一腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて、前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
ｘｉ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第２のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｘｉｉ）有効量の前記第２のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること；
ｘｉｉｉ）工程ｖｉｉｉ）乃至ｘｉｉ）を任意選択で繰り返すこと、及び、
ｘｉｖ）各選択された、バンクされたＴ細胞亜集団を組み合わせて、第３のＴ細胞組成物を生成すること；及び、
ｘｖ）有効量の前記第３のＴ細胞組成物を前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記患者に投与される前記Ｔ細胞組成物を、投与前に前記患者の腫瘍に対する反応性について試験する、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞組成物が、同種異系ドナー由来である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞組成物が、臍帯血由来である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞亜集団のうちの１つ以上が、臍帯血由来である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、血液悪性腫瘍である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、ウィルムス腫瘍、骨肉腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、軟部組織肉腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される、請求項６８〜７１のいずれか１項に記載の方法。
- ２つ以上の特徴付けられたＴ細胞亜集団を含む単離Ｔ細胞亜集団のバンクまたはライブラリーであって、
各Ｔ細胞亜集団が、同種異系ドナー由来であり；
各Ｔ細胞亜集団が、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々が、
ｉ）ＨＬＡ表現型；
ｉｉ）その特異的ＴＡＡに対する特異性；
ｉｉｉ）各Ｔ細胞亜集団が特異的なエピトープ（複数可）；
ｉｖ）前記Ｔ細胞亜集団が制限されるＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩ；
ｖ）前記Ｔ細胞の対応するＨＬＡ対立遺伝子を通じた抗原活性；及び
ｖｉ）免疫エフェクター亜型濃度；
によって特徴付けられ；
各Ｔ細胞亜集団の前記特徴付けは、今後の参考のためにデータベース中に記録され；及び前記Ｔ細胞亜集団は、今後の使用のために凍結保存される、前記バンクまたはライブラリー。 - １つ以上のＴ細胞亜集団が、プライミングされ、重複ペプチドライブラリーで増殖される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- １つ以上のＴ細胞亜集団が、プライミングされ、重複ペプチドライブラリー、及び、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも１つ、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも１つにＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群の両方で増殖される、請求項８２に記載のＴ細胞組成物。
- １つ以上のＴ細胞亜集団が、プライミングされ、重複ペプチドライブラリー、及び、前記ドナーのＨＬＡ−Ａ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、前記ドナーのＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子のうちの少なくとも両方、及び前記ドナーのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子のうちの少なくとも両方にＨＬＡ制限される各腫瘍関連抗原に特異的なペプチドを含むペプチド群の両方で増殖される、請求項８２及び８３のいずれか１項に記載のＴ細胞組成物。
- ２つ以上のＴ細胞亜集団を含む単離Ｔ細胞組成物であって、
各Ｔ細胞亜集団が、単一腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々は、異なる腫瘍関連抗原に特異的であり；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、互いに別々にプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、エクスビボでプライミングして増殖させて；
前記Ｔ細胞亜集団の各々を、定義された比率で、前記Ｔ細胞組成物中で組み合わせて、前記定義された比率は、全細胞数または正規化細胞活性のいずれかであり；及び、
前記単一腫瘍関連抗原は、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、及びサバイビンまたはそれら由来のエピトープから選択される抗原の１つまたは組み合わせを含む、前記単離Ｔ細胞組成物。 - 前記腫瘍抗原が、表１乃至表３０２の任意の配列に少なくとも７５％、８５％、９５％または１００％の配列同一性を含むエピトープを含む、請求項７に記載の単離Ｔ細胞組成物。
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