BR112019018312A2 - Plataforma de identificação de peptídeos imunogênicos personalizada - Google Patents

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Molnár Levente
R. Tõke Enikõ
Toth József
Lorincz Orsolya
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Somogyi Eszter
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Megyesi Mónika
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Abstract

a divulgação refere-se a métodos para identificar fragmentos de um polipeptídeo que são imunogênicos para um indivíduo humano específico, métodos para preparar composições farmacêuticas personalizadas compreendendo tais fragmentos de polipeptídeos, composições farmacêuticas específicas para um indivíduo humano compreendendo tais fragmentos de polipeptídeos, e métodos de tratamento usando tais composições. os métodos compreendem identificar um fragmento do polipeptídeo que se liga a múltiplos hla do indivíduo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PLATAFORMA.
DE IDENTIFICAÇÃO DE PEPTÍDEOS IMUNOGÊNICOS PERSONALIZADA
Campo [0001] A divulgação refere-se a métodos para prever se um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo humano especifico, métodos para identificar fragmentos de um peptídeo que são imunogênicos para um indivíduo humano específico, métodos para preparar composições farmacêuticas ou kits personalizados ou de precisão compreendendo tais fragmentos de polipeptídeos, composições farmacêuticas específicas para um indivíduo humano compreendendo tais fragmentos de polipeptídeos, e métodos de tratamento usando tais composições.
ANTECEDENTES [0002] Há décadas, os cientistas vêm presumindo que as doenças crônicas estivessem além do alcance das defesas naturais de uma pessoa. Recentemente, no entanto, regressões tumorais significativas observadas em indivíduos tratados com anticorpos que bloqueiam moléculas imunes inibitórias aceleraram o campo da imunoterapia contra o câncer. Estes resultados clínicos demonstram que a reativação das respostas existentes das células T resulta em benefício clínico significativo para os indivíduos. Estes avanços renovaram o entusiasmo pelo desenvolvimento de vacinas contra o câncer que
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2/230 induzam respostas de células T especificas para tumores.
[0003] Apesar da promessa, a imunoterapia atual é efetiva apenas em uma fração dos indivíduos. Além disso, a maioria dos ensaios de vacinas contra o câncer tem falhado em demonstrar uma eficácia estatisticamente significativa devido a uma baixa taxa de regressão tumoral e de respostas antitumorais de células T em indivíduos. Falhas semelhantes foram relatadas com vacinas terapêuticas e preventivas que procuravam incluir respostas de células T nos campos do HIV e da alergia. É necessário superar as falhas clinicas das imunoterapias e vacinas.
Resumo [0004] Nas células apresentadoras de antígenos (APC, do inglês antigen-presenting cells), os antígenos proteicos são processados na forma de peptídeos. Estes peptídeos ligamse às moléculas de antígeno leucocitário humano (HLAs, do inglês human leukocyte antigen) e são apresentados na superfície celular como complexos peptídeo-HLA às células T. Diferentes indivíduos expressam diferentes moléculas de HLA e diferentes moléculas de HLA apresentam peptídeos diferentes. Portanto, de acordo com o estado da técnica, um peptídeo, ou um fragmento de um polipeptídeo maior, é identificado como sedo imunogênico para um indivíduo humano específico se for
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3/230 apresentado por uma molécula de HLA que é expressa pelo indivíduo. Em outras palavras, o estado da técnica descreve peptídeos imunogênicos como epitopos restritos a HLA. No entanto, os epitopos restritos a HLA induzem respostas de células T em apenas uma fração dos indivíduos que expressam a molécula de HLA. Peptídeos que ativam uma resposta de células T em um indivíduo são inativos em outros, apesar da correspondência de alelos de HLA. Portanto, não se sabia como as moléculas de HLA de um indivíduo apresentavam os epitopos derivados de antígenos que ativam positivamente respostas de células T.
[0005] Conforme aqui proporcionado, múltiplos HLA expressos por um indivíduo precisam apresentar o mesmo peptídeo para desencadear uma resposta de células T. Portanto, os fragmentos de um antígeno polipeptídico que são imunogênicos para um indivíduo específico são aqueles que podem se ligar a múltiplos HLAs de classe I (ativar células T citotóxicas) ou de classe II (ativar células T auxiliares) expressos por esse indivíduo.
[0006] Assim, em um primeiro aspecto, a divulgação proporciona métodos para prever se um polipeptídeo ou um fragmento de um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo humano específico, o método compreendendo as etapas de
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4/230 (i) determinar se o polipeptídeo compreende:
(a) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que tem a opacidade de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; e (b) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que tem a opacidade de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) prever
A. que o polipeptídeo é imunogênico para o indivíduo se o polipeptídeo compreender pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i); ou
B. que o polipeptídeo não é imunogênico para o indivíduo se o polipeptídeo não compreender pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i).
[0007] A divulgação também proporciona métodos para identificar um fragmento de um polipeptídeo como sendo imunogênico para um indivíduo humano específico, o método compreendendo as etapas de (i) determinar que o polipeptídeo compreende:
(a) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de
células T de classe capaz de se ligar I do indivíduo; e a pelo menos duas moléculas de HLA
(b) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de
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5/230 células T que tem a cpacidade de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) identificar a referida sequência como um fragmento do polipeptídeo que é imunogênico para o indivíduo.
[0008] Em algumas modalidades, os métodos da divulgação compreendem a etapa de determinar ou obter o genótipo HLA de classe I e/ou o genótipo HLA de classe II do indivíduo humano específico.
[0009] Um antígeno polipeptídico específico pode compreender mais de um fragmento que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplos HLA de um indivíduo específico. O grupo combinado de todos esses fragmentos caracteriza o conjunto de respostas de células T específicas para antígenos do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos de cada fragmento caracteriza a especificidade de cada clone de célula T ativado.
[0010] Consequentemente, em alguns casos, o método é repetido até que tenham sido identificados todos os fragmentos do polipeptídeo que são um epítopo de células T que têm a capacidade de se ligar a pelo menos duas HLA de classe I e/ou pelo menos duas HLA de classe II do indivíduo. Este método caracteriza a resposta imune do indivíduo ao polipeptídeo.
[0011] A divulgação adicionalmente proporciona métodos
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6/230 de tratamento de um indivíduo humano com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um polipeptídeo, composição farmacêutica ou kit dos polipeptídeos de um painel de polipeptídeos que tenha sido identificado ou selecionado por qualquer um dos métodos acima ou compreendendo um fragmento de um polipeptídeo que tenha sido identificado ou selecionado por qualquer um dos métodos acima; seu uso em um método de tratamento de um indivíduo humano relevante; e o seu uso na fabricação de um medicamento para tratar um indivíduo relevante.
[0012] Os fragmentos de polipeptídeo que são determinados como sendo imunogênicos para um indivíduo humano específico de acordo com os métodos acima podem ser usados para preparar composições imunogênicas específicas para indivíduos humanos.
[0013] Consequentemente, em um aspecto adicional, a divulgação proporciona métodos para desenvolver ou preparar uma composição farmacêutica ou kit ou painel de polipeptídeos específicos para um indivíduo humano para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico, os métodos compreendendo:
(i) selecionar um fragmento de um polipeptídeo, fragmento este que tenha sido identificado como imunogênico para o
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7/230 indivíduo pelo método acima;
(ii) se o fragmento selecionado na etapa (i) for um epítopo de ligação a HLA de classe I, opcionalmente selecionar um fragmento mais longo do polipeptídeo, fragmento mais longo este que
a. compreende o fragmento selecionado na etapa (i); e
b. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três ou às moléculas de HLA de classe II mais possíveis do indivíduo;
(iii) selecionar uma primeira sequência de até 50 aminoácidos consecutivos do polipeptídeo, aminoácidos consecutivos estes ques compreendem a sequência de aminoácidos do fragmento selecionado na etapa (i) ou o fragmento mais longo selecionado na etapa (ii);
(iv) repetir as etapas (i) a (iii) para selecionar uma segunda sequência de aminoácidos de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeo ou de um polipeptídeo diferente da primeira sequência de aminoácidos;
(v) opcional e adicionalmente, repetir as etapas (i) a (iii) para selecionar um ou mais sequências de aminoácidos adicionais de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeo ou de polipeptídeos diferentes da primeira e da segunda sequências de aminoácidos; e
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8/230 (vi) desenvolver ou preparar uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipetideos específicos para um indivíduo, os polipeptídeos tendo como ingredientes ativos um ou mais polipeptídeos que, em conjunto, têm todas as sequências de aminoácidos selecionadas nas etapas anteriores, opcionalmente em que uma ou mais ou cada sequência é flanqueada no N- e/ou C-terminal por aminoácidos adicionais que não fazem parte da sequência dos polipeptídeos.
[0014] Em alguns casos, cada peptídeo consiste em uma das sequências de aminoácidos selecionadas, ou consiste em duas ou mais das sequências de aminoácidos dispostas de extremidade a extremidade ou sobrepostas em um único peptídeo.
[0015] A divulgação adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos específicos para um indivíduo humano para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico com necessidade do mesmo, em que a composição, kit ou painel compreendem como ingredientes ativos um primeiro e um segundo peptídeo e opcionalmente um de mais peptídeos adicionais, em que cada peptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que tem a opacidade de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I e/ou a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência
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9/230 de aminoácidos do epítopo de células T do primeiro, do segundo e opcionalmente de quaisquer peptídeos adicionais são diferentes umas das outras, e em que a composição farmacêutica ou kit opcionalmente compreendem pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitáveis.
[0016] A divulgação adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos específicos para um indivíduo humano para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico com necessidade do mesmo, em que a composição ou kit compreendem como ingrediente ativo um polipeptídeo compreendendo uma primeira e uma segunda região e opcionalmente uma de mais regiões adicionais, em que cada região compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I e/ou a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T da primeira, da segunda e opcionalmente de quaisquer regiões adicionais são diferentes umas das outras, e em que a composição farmacêutica ou kit opcionalmente compreendem pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitáveis.
[0017] A divulgação fornece adicionalmente um método para desenvolver ou preparar um polipeptídeo para induzir uma
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10/230 resposta imune em um indivíduo humano específico, o método compreendendo selecionar uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, e desenvolver ou preparar um polipeptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos selecionada.
[0018] Em aspectos adicionais, a divulgação proporciona um método para induzir uma resposta imune ou um método de tratamento compreendendo administrar a um indivíduo humano com necessidade do mesmo uma composição farmacêutica específica para um indivíduo humano, ou os polipeptídeos de um kit ou painel como descritos acima, em que a composição, kit ou painel de polipeptídeos é específico para o indivíduo;
uma composição imunogênica, kit ou painel específicos para um indivíduo humano, como descritos acima, para uso em um método para induzir uma resposta imune ou um método de tratamento do indivíduo humano específico; e uso de uma composição farmacêutica ou dos polipeptídeos de um kit ou painel específicos para um indivíduo humano como descritos acima na fabricação de um medicamento, em que o medicamento é para induzir uma resposta imune ou
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11/230 tratar o indivíduo específico.
[0019] Em um aspecto adicional, a divulgação proporciona um sistema compreendendo (a) um módulo de armazenamento configurado para armazenar dados compreendendo o genótipo de HLA de classe I e/ou de classe II de um indivíduo e a sequência de aminoácidos de um ou mais polipeptídeos de testes; e (b) um módulo de computação configurado para identificar e/ou quantificar sequências de aminoácidos no um ou mais polipeptídeos de testes que têm a capacidade de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou que têm a capacidade de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
[0020] A divulgação proporciona um método de tratamento de um indivíduo humano com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um polipeptídeo, um painel de polipeptídeos, uma composição farmacêutica ou os polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) de um kit descritos acima, em que se determinou que o indivíduo expresse pelo menos três moléculas de HLA de classe I e/ou pelo menos três moléculas de HLA de classe II que têm a capacidade de se ligar ao polipeptídeo ou a um ou mais dos polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) da composição farmacêutica ou kit.
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12/230 [0021] A divulgação será agora descrita em mais detalhes, a titulo de exemplo e não como limitação, e por referência aos desenhos anexos. Muitas modificações e variações equivalentes ficarão aparentes para os especialistas na técnica quando lhes for dada esta divulgação. Consequentemente, os exemplos de modalidades da divulgação apresentados são considerados ilustrativos e não limitantes. Podem ser feitas várias mudanças nas modalidades descritas sem se afastar do escopo da divulgação. Todos os documentos aqui citados, supra ou infra, são incorporados por referência na sua totalidade.
[0022] A presente divulgação inclui a combinação dos aspectos e características preferidas descritos, exceto quando tal combinação for claramente inadmissível ou quando se declara que deva ser expressamente evitada. Como usadas neste relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas singulares um, uma, o e a incluem referentes plurais, a menos que o conteúdo dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um peptídeo inclui dois ou mais desses peptídeos.
[0023] Os títulos das seções são aqui usados apenas por conveniência e não devem ser interpretados como limitantes de forma alguma.
Descrição das Figuras
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13/230 [0024] Fig. 1 [0025] Curva ROC de biomarcadores PEPI restritos a HLA.
[0026] Fig. 2 [0027] Curva ROC de Teste de PEPI3+ >1 para a determinação da acurácia diagnostica.
[0028] Fig. 3 [0029] Distribuição de PEPI3+ de HLA de classe I em comparação com as respostas de células T CD8+ medidas por um ensaio de última geração entre os pools (pequenos conjuntos) de peptídeos usados nos ensaios de resposta de células T CD8+. A: PEPI3+S restritos a HLA de classe I. O Percentual Geral de Concordância (OPA do inglês Overall Percent of Agreement) de 90% entre as respostas de células T e peptídeos PEPI3+ demonstra a utilidade dos peptídeos divulgados para a previsão do conjunto de respostas de células T induzidas por vacina dos indivíduos. B: Epítopos restritos a HLA de classe I (PEPI1+) . A OPA entre os epítopos previstos e as respostas de células T CD8+ foi de 28% (não significante estatisticamente). No cinza mais escuro: Verdadeiro Positivo (VP), foram detectadas respostas tanto de peptídeos quanto de células T; Em cinza claro: Falso Negativo (FN), foram detectadas apenas respostas de células T; No cinza mais claro: Falso Positivo (FP), foram detectados apenas peptídeos; Em cinza escuro: Verdadeiro
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Negativo (VN): não foram detectadas respostas nem de peptídeos nem de células T .
[0030] Fig. 4 [0031] Distribuição de PEPIs de HLA de classe II em comparação com as respostas de células T CD4+ medidas por um ensaio de última geração entre os pools de peptídeos usados nos ensaios. A: PEPI4+S restritos a HLA de classe II. OPA de 67% entre as respostas de PEPI4+ e de células T CD4+ (p=0, 002) . B: Os epítopos restritos a HLA de classe II. A OPA entre os epítopos restritos a HLA de classe II e as respostas de células T CD4+ foi de 66% (não significante estatisticamente) . No cinza mais escuro: Verdadeiro Positivo (VP), foram detectadas respostas tanto de peptídeos quanto de células T; Em cinza claro: Falso Negativo (FN), foram detectadas apenas respostas de células T; No cinza mais claro: Falso Positivo (FP), foram detectados apenas peptídeos; Em cinza escuro: Verdadeiro Negativo (VN): não foram detectadas respostas nem de peptídeos nem de células T .
[0032] Fig. 5 [0033] Múltiplos peptídeos de ligação a HLA que definem o conjunto de respostas de células T específicas para a vacina contra HPV-16 LPV de 18 pacientes com NIV-3 e 5 com câncer cervical. Contagens de PEPI3 restritos a HLA de classe I (A e
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B) e contagens de PEPI3 restritos a HLA de classe II (C e D) derivadas a partir de antígenos LPV de cada paciente. Em cinza claro: respondedores imunes medidos após a vacinação no ensaio clínico; Em cinza escuro: Não respondedores imunes medidos após a vacinação no ensaio clínico. Os resultados mostram que peptídeos de ligação a HLA de classe I ^3 prevêem reatividade das células T CD8+ e que peptídeos de ligação a HLA classe II ^4 prevêem reatividade das células T CD4+.
[0034] Fig. 6 [0035] Os peptídeos que se ligam a múltiplos HLA de classe I que definem o conjunto de respostas de células T específicas para a vacina contra HPV de 2 pacientes. A: Quatro antígenos de HPV na vacina contra HPV. Os retângulos representam o comprimento das sequências de aminoácidos desde o N-terminal até o C-terminal. B: Processo para identificar os peptídeos que se ligam a múltiplos HLA de classe I de duas pacientes: sequências de HLA dos pacientes marcados como genótipo de HLA de 4 dígitos diretamente a partir da ID do paciente. A localização do Io aminoácido dos epítopos 54 e 91 que podem se ligar aos HLAs (PEPI1+) do paciente 12-11 e do paciente 14-5, respectivamente, são representadas com linhas. PEPI2 representa os peptídeos selecionados a partir de PEPIl+s que podem se ligar a múltiplos HLAs de um paciente (PEPI2+) .
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PEPI3 representa peptídeos que podem se ligar a HLAs de um paciente (PEPI3+). PEPI4 representa peptídeos que podem se ligar a =Ê4 HLAs de um paciente (PEPI4+) . PEPI5 representa peptídeos que podem se ligar a ÍÊ5 HLAs de um paciente (PEPI5+) . PEPI6 representa peptídeos que podem se ligar a =Ê6 HLAs de um paciente (PEPI6+) . C: 0 conjunto de PEPI3+ específico da vacina de DNA de duas pacientes caracteriza suas respostas de células T específicas da vacina.
[0036] Fig. 7 [0037] Correlação entre o Escore de PEPI3+ e taxas de resposta de CTL de alvos peptídicos determinadas em ensaios clínicos.
[0038] Fig. 8 [0039] Correlação entre o Escore de PEPI3+ ^1 e a Taxa de Resposta Imune (TRI) clínica de vacinas de imunoterapia. Linhas tracejadas: Faixa de confiança de 95%.
[0040] Fig. 9 [0041] Correlação entre o Escore de PEPI3+ =È2 e a Taxa de Controle da Doença (TCD) de vacinas de imunoterapia. Linhas tracejadas: Faixa de confiança de 95%.
[0042] Fig. 10 [0043] Teste de HLA de respondedores a IPI. Sobrevida
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17/230 global (SG) de pacientes com melanoma tratados com Ipilimumab. Dados de 4 ensaios clínicos independentes: Respondedores a HLA (linha preta) e não respondedores a HLA (linha cinza). Análise estatística. Regressão de Sobrevida de Riscos Proporcionais de Cox. A: Ensaio 1: 18 respondedores a HLA e 30 não respondedores a HLA; B: Ensaio 2: 24 respondedores a HLA e 20 não respondedores a HLA; C: Ensaio 3: 6 respondedores a HLA e 11 não respondedores a HLA; D: Ensaio 4: 13 respondedores a HLA e 38 não respondedores a HLA.
[0044] Fig. 11 [0045] Múltiplos peptídeos de ligação a HLA em neoantígenos mutacionais. A: Correlação de carga mutacional, carga de neoantígenos (neoantígenos são neoepítopos de acordo com van Allen) e B: Correlação da carga de PEPI3+ e benefício clínico (mín-Ql-mediana-Q3-máx).
[0046] Fig. 12 [0047] Mapa HLA da Rindopepimut nos alelos de HLA dos indivíduos na População Modelo.
[0048] Fig. 13 [0049] Probabilidade de expressão de antígenos da vacina nas células tumorais da paciente XYZ. Há uma probabilidade maior gue 95% de gue 5 dos 12 antigenos-alvo no regime de vacina sejam expressos no tumor da paciente.
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Consequentemente, as 12 vacinas de peptídeos em conjunto podem induzir respostas imunes contra pelo menos 5 antígenos de câncer de ovário com 95% de probabilidade (AGP95) . Há 84% de probabilidade de que cada peptídeo induzirá respostas imunes na paciente XYZ. AGP50 é a média (valor esperado) =7,9 (é uma medida da efetividade da vacina em atacar o tumor da paciente XYZ) .
[0050] Fig. 14 [0051] Resultados de imageamento por ressonância magnética da paciente XYZ tratada com vacina personalizada (PIT) . Nesta fase tardia, a paciente com câncer de ovário consideravelmente pré-tratada teve uma resposta objetiva inesperada após o tratamento com a vacina PIT. Estes resultados de imageamento por ressonância magnética sugerem que a vacina PIT em combinação com quimioterapia reduziu significativamente sua carga tumoral. A paciente agora continua com o tratamento de vacina PIT.
[0052] Fig. 15 [0053] Probabilidade de expressão de antígenos da vacina nas células tumorais da paciente ABC. Há uma probabilidade maior que 95% de que 4 dos 13 antígenos-alvo no regime de vacina sejam expressos no tumor da paciente. Consequentemente, as 12 vacinas de peptídeos em conjunto podem
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19/230 induzir respostas imunes contra pelo menos 4 antígenos de câncer de mama com 95% de probabilidade (AGP95) . Há 84% de probabilidade de que cada peptídeo induzirá respostas imunes na paciente ABC. AGP50 é a média (valor esperado) da distribuição de probabilidade discreta = 6,45 (é uma medida da efetividade da vacina em atacar o tumor da paciente ABC).
[0054] Fig. 16 [0055] Esquema mostrando exemplos de posições de aminoácidos em epítopos de ligação a HLA de classe I e a HLA de classe II em um peptídeo 30-mérico.
Descrição das Sequências [0056] As SEQ ID NOs 1-13 apresentam as sequências peptídicas adicionais descritas na Tabela 17.
[0057] As SEQ ID NOs: 14-26 apresentam peptídeos de vacina personalizados desenhados para a paciente XYZ descritos na Tabela 26.
[0058] As SEQ ID NOs: 27-38 apresentam peptídeos de vacina personalizados desenhados para a paciente ABC descritos na Tabela 29.
[0059] As SEQ ID NOs: 39-86 apresentam epítopos adicionais de células T 9-méricos descritos na Tabela 33.
Descrição Detalhada [0060] Genótipos de HLA
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20/230 [0061] Os HLAs são codificados pelos genes mais polimórficos do genoma humano. Cada pessoa tem um alelo materno e um paterno para as três moléculas de HLA de classe I (HLAA*, HLA-B*, HLA-C*) e quatro moléculas de HLA de classe II (HLA-DP*, HLA-DQ*, HLA-DRB1*, HLA-DRB3*/4*/5*). Praticamente, cada pessoa expressa uma combinação diferente de 6 moléculas de HLA de classe I e 8 moléculas de HLA de classe II que apresentam epitopos diferentes do mesmo antígeno proteico. A função das moléculas de HLA é regular as respostas de células T. No entanto, até o momento, não se sabia como os HLAs de uma pessoa regulavam a ativação das células T.
[0062] A nomenclatura usada para designar a sequência de aminoácidos da molécula de HLA é a seguinte: nome do gene*alelo:número da proteína, podendo, por exemplo, parecerse com: HLA-A*02:25. Neste exemplo, 02 refere-se ao alelo. Na maioria dos casos, os alelos são definidos por sorotipos o que significa que as proteínas de um determinado alelo não reagirão entre si em ensaios sorológicos. Os números de proteínas (25 no exemplo acima) são atribuídos consecutivamente à medida que a proteína é descoberta. Um novo número de proteína é atribuído a qualquer proteína com uma sequência de aminoácidos diferente (por exemplo, mesmo uma mudança de um aminoácido na sequência é considerada um número
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21/230 de proteína diferente). Informações adicionais sobre a sequência de ácidos nucleicos de um determinado locus podem ser anexadas à nomenclatura de HLAs, mas tais informações não são necessárias para os métodos aqui descritos.
[0063] O genótipo de HLA de classe I ou o genótipo de HLA de classe II de um indivíduo pode referir-se à sequência de aminoácidos real de cada HLA de classe I ou de classe II de um indivíduo, ou pode referir-se à nomenclatura que, como
descrito acima, designa minimamente o alelo e o número de
proteína de cada gene ( ie HLA. Em algumas modalidades, o
genótipo de HLA de um indivíduo é obtido ou determinado
fazendo-se ensaios com uma amostra biológica do indivíduo. A amostra biológica normalmente contém o DNA do indivíduo. A amostra biológica pode ser, por exemplo, uma amostra de sangue, soro, plasma, saliva, urina, expiração, célula ou tecido. Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma amostra de saliva. Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma amostra de esfregaço (swab) bucal. Um genótipo de HLA pode ser obtido ou determinado usando-se qualquer método adequado. Por exemplo, a sequência pode ser determinada através de sequenciamento dos loci de genes de HLA usando-se métodos e protocolos conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o genótipo de HLA é determinado usando-se tecnologias de
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22/230 iniciador (primer) especifico de sequência (SSP, do inglês sequence specific primer). Em algumas modalidades, ο genótipo de HLA é determinado usando-se tecnologias de oligonucleotideo específico de sequência (SSO, do inglês sequence specific oligonucleotide). Em algumas modalidades, o genótipo de HLA é determinado usando-se tecnologias de tipagem baseada em sequência (SBT, do inglês sequence based typing). Em algumas modalidades, o genótipo de HLA é determinado usando-se sequenciamento de nova geração. Alternativamente, o conjunto de HLA de um indivíduo pode ser armazenado em uma base de dados e acessado usando-se métodos conhecidos na técnica.
[0064] Ligação epítopo-HLA [0065] Um dado HLA de um indivíduo apresentará apenas às células T um número limitado de peptídeos diferentes produzidos pelo processamento de antígenos de proteínas em uma APC. Como aqui usados, exibir ou apresentar, quando usados em relação a HLA, fazem referência à ligação entre um peptídeo (epitopo) e um HLA. A esse respeito, exibir ou apresentar um peptídeo é sinônimo de ligar(-se) (a) um peptídeo.
[0066] Como aqui usado, o termo epitopo ou epitopo de células T refere-se a uma sequência de aminoácidos contíguos contidos em um antígeno proteico que possui uma
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23/230 afinidade de ligação por (tem a capacidade de se ligar a) um ou mais HLAs. Um epítopo é específico para HLA e para antígeno (pares HLA-epítopo, previstos com métodos conhecidos), mas não é específico para um indivíduo. Um epítopo, um epítopo de células T, um polipeptídeo, um fragmento de um polipeptídeo ou uma composição compreendendo um polipeptídeo ou um fragmento do mesmo é imunogênico para um indivíduo humano específico se tiver a capacidade de induzir uma resposta de células T (uma resposta de células T citotóxicas ou uma resposta de células T auxiliares) nesse indivíduo. Em alguns casos, a resposta de células T auxiliares é uma resposta de células T auxiliares do tipo Thl. Em alguns casos, um epítopo, um epítopo de células T, um polipeptídeo, um fragmento de um polipeptídeo ou uma composição compreendendo um polipeptídeo ou um fragmento do mesmo é imunogênico para um indivíduo humano específico se for mais provável que induza uma resposta de células T ou uma resposta imune no indivíduo do que um epítopo diferente de células T (ou, em alguns casos, dois epítopos diferentes de células T cada) que tenha a capacidade de se ligar a apenas uma molécula de HLA do indivíduo.
[0067] Os termos resposta de células T e resposta imune são aqui usados de forma intercambiável e referem-se à ativação de células T e/ou à indução de uma ou mais funções
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24/230 efetoras após o reconhecimento de um ou mais pares de ligação HLA-epítopo. Em alguns casos, uma resposta imune inclui uma resposta de anticorpos, pois as moléculas de HLA de classe II estimulam respostas auxiliares que estão envolvidas na indução tanto de respostas de CTL de longa duração quanto de respostas de anticorpos. As funções efetoras incluem citotoxicidade, produção de citocinas e proliferação. De acordo com a presente divulgação, um epítopo, um epítopo de células T ou um fragmento de um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo específico se tiver a capacidade de se ligar a pelo menos dois ou, em alguns casos, a pelo menos três, HLAs de classe I ou a pelo menos dois ou, em alguns casos, a pelo menos três ou a pelo menos quatro HLAs de classe II do indivíduo.
[0068] Para os propósitos desta divulgação, cunhamos o termo epítopo pessoal, ou PEPI, para distinguir epítopos específicos de indivíduos dos epítopos específicos para HLA. Um PEPI é um fragmento de um polipeptídeo consistindo em uma sequência de aminoácidos contíguos do polipeptídeo que é um epítopo de células T capaz de se ligar a uma ou mais moléculas de HLA de classe I de um indivíduo humano específico. Em outros casos, um PEPI é um fragmento de um polipeptídeo consistindo em uma sequência de aminoácidos contíguos do polipeptídeo que é um epítopo de células T que tem capacidade
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25/230 de se ligar a uma ou mais moléculas de HLA de classe II de um indivíduo humano específico. Em outras palavras, um PEPI é um epítopo de células T que é reconhecido pelo conjunto de HLA de um indivíduo específico. Em contraste com um epítopo, os PEPIs são específicos para um indivíduo porque indivíduos diferentes têm moléculas de HLA diferentes, cada uma delas ligando-se a diferentes epitopos de células T.
[0069] PEPI1, como aqui usado, refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a uma molécula de HLA de classe I (ou, em contextos específicos, a uma molécula de HLA de classe II) de um indivíduo. PEPI1+ refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a uma ou mais moléculas de HLA de classe I de um indivíduo.
[0070] PEPI2 refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a duas moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo. PEPI2+ refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a duas ou mais moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo, isto é, a um fragmento identificado de acordo com um método aqui divulgado.
[0071] PEPI3 refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a três
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26/230 moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo. PEPI3+ refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, gue pode se ligar a três ou mais moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo.
[0072] PEPI4 refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, gue pode se ligar a guatro moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo. PEPI4+ refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, gue pode se ligar a guatro ou mais moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo.
[0073] PEPI5 refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, gue pode se ligar a cinco moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo. PEPI5+ refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a cinco ou mais moléculas de HLA de classe I (ou II) de um indivíduo.
[0074] PEPI6 refere-se a um peptídeo, ou a um fragmento de um polipeptídeo, que pode se ligar a seis moléculas de HLA de classe I (ou seis de HLA de classe II) de um indivíduo.
[0075] De um modo geral, os epítopos apresentados pelas moléculas de HLA de classe I têm um comprimento de cerca de nove aminoácidos e os epítopos apresentados pelas moléculas de
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HLA de classe II têm cerca de quinze aminoácidos de comprimento. Para os propósitos desta divulgação, no entanto, um epítopo pode ter mais ou menos do que nove (para HLA de classe I) ou mais ou menos do que quinze (para HLA de classe II) aminoácidos de comprimento, contanto que o epítopo tenha a capacidade de se ligar a HLA . Por exemplo, um epítopo capaz de se ligar a HLA de classe I pode ter entre 7, ou 8 ou 9 e 9 ou 9 ou 10 ou 11 aminoácidos de comprimento. Um epítopo capaz de se ligar a um HLA de classe II pode ter entre 13, ou 14 ou 15 e 15 ou 16 ou 17 aminoácidos de comprimento.
[0076] Portanto, a divulgação aqui inclui, por exemplo, um método para prever se um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo humano específico ou para identificar um fragmento de um polipeptídeo como sendo imunogênico para um indivíduo humano específico, o método compreendendo as etapas de (i) determinar se o polipeptídeo compreende:
a. uma seguência de 7 a 11 aminoácidos consecutivos capaz de se ligar a pelo menos dois HLA de classe I do indivíduo; ou
b. uma seguência de 13 a 17 aminoácidos consecutivos capaz de se ligar a pelo menos dois HLA de classe II do indivíduo; e (ii) prever gue o polipeptídeo é imunogênico para o
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28/230 indivíduo se o polipeptídeo compreender pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i) ; ou prever que o polipeptídeo não é imunogênico para o indivíduo se o polipeptídeo não compreender pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i); ou identificar a referida sequência consecutiva de aminoácidos como sendo a sequência de um fragmento do polipeptídeo que é imunogênico para o indivíduo.
[0077] Usando-se técnicas conhecidas no estado da técnica, é possível determinar os epítopos que se ligarão a um HLA conhecido. Qualquer método adequado pode ser usado, contanto que o mesmo método seja usado para determinar múltiplos pares de ligação HLA-epítopo que são comparados diretamente. Por exemplo, podem ser usadas análises bioquímicas. Também é possível usar listas de epítopos que se sabe serem ligados por um determinado HLA. Também é possível usar software preditivo ou de modelagem para determinar quais epítopos podem ser ligados por um determinado HLA. São fornecidos exemplos na Tabela 1. Em alguns casos, um epitopo de células T tem a capacidade de se ligar a um dado HLA se tiver uma CI50 ou uma CI50 prevista menor do que 5000 nM, menor do que 2000 nM, menor do que 1000 nM, ou menor do que 500 nM.
[0078] Tabela 1. Exemplo de softwares para determinar
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29/230 a ligação epitopo-HLA.
FERRAMENTAS DE PREVISÃO DE EPÍTOPOS ENDEREÇO NA WEB
BIMAS, NIH www-bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind/
PPAPROC, Tubingen Univ.
MHCPred, Edward Jenner Inst, of Vaccine Res.
EpiJen, Edward Jenner Inst, of Vaccine Res. http://www.ddg- pharmfac. net/epi j en/EpiJen/EpiJen.htm
NetMHC, Center for Biological Sequence Analysis http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/
SVMHC, Tubingen Univ. http://abi. inf.unituebingen. de/Services/SVMHC/
SYFPEITHI,Biomedical Informatics, Heidelberg http://www.syfpeithi.de/bin/MHCServer. dll/ EpitopePrediction.htm
ETK EPITOOLKIT, Tubingen Univ. http://etk.informatik.unituebingen. de/epipred/
PREDEP, Hebrew Univ. Jerusalém http://margalit.huj i.ac.il/Teppred/mhcbind/index.html
RANKPEP, MIF Bioinformatics http://bio.dfci . harvard.edu/RANKPEP/
IEDB, Immune Epitope Database http://tools .immuneepitope.org/main/html/t cell tools.html
BASES DE DADOS DE EPÍTOPOS ENDEREÇO NA WEB
MHCBN, Institute of Microbial Technology, Chandigarh, ÍNDIA http://www.imtech. res . in/raghava/mhcbn/
SYFPEITHI, Biomedical Informatics, Heidelberg http://www.syfpeithi. de/
AntiJen, Edward Jenner Inst, of Vaccine Res. http://www.ddg- pharmf ac. net/antijen/AntiJen/antijenhomepa ge.htm
EPIMHC database of MHC ligands, MIF Bioinformatics http://immunax.dfci . harvard.edu/epimhc/
IEDB, Immune Epitope Database http://www.iedb.org/
[0079] Como aqui proporcionada, a apresentação de epítopos de células T por múltiplos HLAs de um indivíduo é geralmente necessária para desencadear uma resposta de células T. Consequentemente, os métodos da invenção compreendem
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30/230 determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I ou a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II (PEPI2+) de um indivíduo humano específico.
[0080] O melhor previsor de uma resposta de células T citotóxicas a um dado polipeptídeo é a presença de pelo menos um epítopo de células T que é apresentado por três ou mais moléculas de HLA de classe I de um indivíduo (PEPI3+ >1) . Consequentemente, em alguns casos, o método compreende determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I de um indivíduo humano específico. Em alguns casos, o método compreende determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a apenas três moléculas de HLA de classe I de um indivíduo humano específico. Uma resposta de células T auxiliares pode ser prevista pela presença de pelo menos um epítopo de células T que é apresentado por três ou mais (PEPI3+ >1) ou 4 ou mais (PEPI4+ >1) HLA de classe II de um indivíduo. Portanto, em alguns casos, o método compreende determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II de um indivíduo humano específico. Em outros casos,
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31/230 o método compreende determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos quatro moléculas de HLA de classe II de um indivíduo humano específico. Em outros casos, o método compreende determinar se um polipeptídeo tem uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a apenas três e/ou a apenas quatro moléculas de HLA de classe II de um indivíduo humano específico.
[0081] Em alguns casos, a divulgação pode ser usada para prever se um polipeptídeo/fragmento induzirá tanto uma resposta de células T citotóxicas quanto uma resposta de células T auxiliares em um indivíduo humano específico. 0 polipeptídeo/fragmento compreende tanto uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I do indivíduo quanto uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo. Os epítopos de ligação a HLA de classe I e de ligação a HLA de classe II podem se sobrepor total ou parcialmente. Em alguns casos, tais fragmentos de um polipeptídeo podem ser identificados selecionando-se uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I (por
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32/230 exemplo, pelo menos a duas ou pelo menos a três) do indivíduo e, em seguida, triando-se um ou mais fragmentos mais longos do polipeptídeo que são estendidos no N- e/ou no C-terminal para ligação a uma ou mais moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
[0082] Alguns indivíduos podem ter dois alelos de HLA que codificam a mesma molécula de HLA (por exemplo, duas cópias para HLA-A*02:25 no caso de homozigose). As moléculas de HLA codificadas por estes alelos ligam-se todos aos mesmos epítopos de células T. Para os propósitos desta divulgação ligação a pelo menos duas moléculas de HLA do indivíduo, como aqui usado, inclui a ligação às moléculas de HLA codificadas por dois alelos de HLA idênticos em um único indivíduo. Em outras palavras, ligação a pelo menos duas moléculas de HLA do indivíduo e semelhantes poderíam, de outra forma, ser expressos como ligação a moléculas de HLA codificadas por pelo menos dois alelos de HLA do indivíduo.
[0083] Antígenos Polipeptldicos [0084] São aqui descritos métodos para prever se um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo humano específico ou para identificar um fragmento de um polipeptídeo como sendo imunogênico para um indivíduo humano específico. Como aqui usado, o termo polipeptídeo refere-se a uma proteína de
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33/230 comprimento total, uma porção de uma proteína, ou um peptídeo caracterizado como sendo uma cadeia (string) de aminoácidos. Como aqui usado, o termo peptídeo refere-se a um polipeptídeo curto compreendendo entre 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12, ou 13, ou 14, ou 15 e 10, ou 11, ou 12, ou 13, ou 14, ou 15, ou 20, ou 25, ou 30, ou 35, ou 40, ou 45, ou 50 aminoácidos.
[0085] Os termos fragmento ou fragmento de um polipeptídeo, conforme aqui usados, referem-se a uma cadeia de aminoácidos ou a uma sequência de aminoácidos tipicamente de comprimento reduzido em relação ao ou a um polipeptídeo de referência e compreendendo, ao longo da porção comum, uma sequência de aminoácidos idêntica à do polipeptídeo de referência. Tal fragmento de acordo com a divulgação pode ser, quando apropriado, incluído em um polipeptídeo maior do qual é um constituinte. Em alguns casos, o fragmento pode compreender todo o comprimento do polipeptídeo, por exemplo, quando todo o polipeptídeo, tal como um peptídeo de 9 aminoácidos, for um único epítopo de células T.
[0086] Em alguns casos, o polipeptídeo é, ou o polipeptídeo consiste em todo ou parte de um antígeno que é expresso por um organismo patogênico (por exemplo, uma bactéria ou um parasita) , um vírus ou uma célula cancerosa, que está
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34/230 associado a um transtorno ou resposta autoimune ou uma célula associada à doença, ou que é um alérgeno, ou um ingrediente de um medicamento ou composição farmacêutica, tal como uma composição de vacina ou de imunoterapia. Em alguns casos, o método da divulgação compreende uma etapa inicial para identificar ou selecionar um polipeptídeo adequado, por exemplo, um polipeptídeo como descrito em mais detalhes abaixo.
[0087] O polipeptídeo ou antígeno pode ser expresso nas células ou especificamente nas células doentes do indivíduo (por exemplo, um antígeno associado a um tumor, um polipeptídeo expresso por um vírus, bactéria intracelular ou parasita, ou no produto in vivo de uma composição de vacina ou de imunoterapia) ou adquirido do ambiente (por exemplo, um alimento, um alérgeno ou um fármaco). O polipeptídeo ou antígeno podem estar presentes em uma amostra retirada do indivíduo humano específico. Tanto os antigenos polipeptídicos quanto os HLAs podem ser exatamente definidos por sequências de aminoácidos ou de nucleotídeos e sequenciados usando-se métodos conhecidos na técnica.
[0088] O polipeptídeo ou antígeno podem ser um antígeno associado a câncer ou a tumor (TAA, do inglês tumor-associated antigen). TAAs são proteínas expressas em células cancerosas ou tumorais . A célula cancerosa ou tumoral pode estar presente
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35/230 em uma amostra obtida do indivíduo. Exemplos de TAAs incluem novos antígenos (neoantígenos) expressos durante a tumorigênese, produtos de oncogenes e genes supressores de tumores, proteínas celulares superexpressas ou expressas aberrantemente (por exemplo, HER2, MUC1), antígenos produzidos por vírus oncogênicos (por exemplo, EBV, HPV, HCV, HBV, HTLV), antígenos de câncer/testículo (CTA, do inglês cancer testis antigens) (por exemplo, família MAGE, NY-ESO) e antígenos de diferenciação específicos de tipos celulares (por exemplo, MART-1). As sequências de TAA podem ser encontradas experimentalmente, ou em artigos científicos publicados, ou através de bases de dados publicamente disponíveis, como a base de dados do Ludwig Institute for Cancer Research (www.cta.lncc.br/), a base de dados de Cancer Immunity (cancerimmunity.org/peptide/) e a base de dados de antígenos tumorais de células T TANTIGEN (cvc.dfci.harvard.edu/tadb/).
[0089] Em alguns casos, o polipeptídeo ou antígeno não é expresso ou é minimamente expresso em células ou tecidos saudáveis normais, mas é expresso (nessas células ou tecidos) em uma grande proporção de (com uma alta frequência) indivíduos com uma doença ou condição particular, como um tipo de câncer ou um câncer derivado de um tipo celular ou de tecido específicos, por exemplo, câncer de mama, câncer de ovário ou
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36/230 melanoma. Um exemplo adicional é o câncer colorretal. Outros exemplos não limitantes de câncer incluem câncer de pele não melanoma, pulmão, próstata, rim, bexiga, estômago, fígado, colo do útero, esôfago, linfoma não Hodgkin, leucemia, pâncreas, corpo do útero, lábio, cavidade oral, tireoide, cérebro, sistema nervoso, vesícula biliar, laringe, faringe, mieloma, nasofaringe, linfoma de Hodgkin, testículo e sarcoma de Kaposi. Alternativamente, o polipeptídeo pode ser expresso em níveis baixos em células saudáveis normais, mas em níveis altos (superexpressos) em células doentes (por exemplo, câncer) ou em indivíduos tendo a doença ou condição. Em alguns casos, o polipeptídeo é expresso em um nível alto em relação a células ou indivíduos saudáveis normais em pelo menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou mais de tais indivíduos, ou de uma subpopulação humana correspondente ao indivíduo. Por exemplo, a subpopulação pode ser correspondente ao indivíduo por etnia, localização geográfica, gênero, idade, doença, tipo ou estágio da doença, genótipo, ou expressão de um ou mais biomarcadores.
[0090] Em alguns casos, as frequências de expressão podem ser determinadas a partir de números publicados e publicações científicas. Em alguns casos, o método da divulgação compreende uma etapa para identificar ou selecionar
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37/230 tal polipeptídeo.
[0091] Em alguns casos, o polipeptídeo está associado ou é altamente (super)expresso em células cancerosas, ou em tumores sólidos. Exemplos de câncer incluem carcinomas, sarcomas, linfomas, leucemias, tumores de células germinativas ou blastomas. O câncer pode ou não ser um câncer relacionado a ou dependente de hormônios (por exemplo, um câncer relacionado a estrogênio ou andrógeno). O tumor pode ser maligno ou benigno. O câncer pode ou não ser metastático.
[0092] Em alguns casos, o polipeptídeo é um antígeno de câncer/testículo (CTA). Os CTA não são tipicamente expressos após o desenvolvimento embrionário em células saudáveis. Em adultos saudáveis, a expressão de CTA está limitada a células germinativas masculinas que não expressam HLAs e não podem apresentar antígenos a células T. Portanto, os CTAs são considerados neoantígenos de expressão quando expressos em células cancerosas. A expressão de CTA é (i) específica para células tumorais, (ii) mais frequente em metástases do que em tumores primários e (iii) conservada entre metástases do mesmo paciente (Gajewski ed. Targeted Therapeutics in Melanoma. Springer New York. 2012) .
[0093] O polipeptídeo pode ser um neoantígeno mutacional, que é expresso por uma célula, por exemplo, uma
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38/230 célula cancerosa do indivíduo, mas alterado a partir da proteína análoga em uma célula normal ou saudável. Em alguns casos, os métodos da divulgação compreendem a etapa para identificar um polipeptídeo gue é um neoantígeno mutacional ou que é um neoantígeno mutacional no indivíduo humano específico, ou para identificar de um neoepítopo. Por exemplo, a célula cancerosa ou tumoral pode estar presente em uma amostra obtida do indivíduo. Neoantígenos mutacionais ou neoepítopos podem ser usados para ter como alvos células associadas a doenças, tais como células cancerosas, que expressam o neoantígeno ou um neoantígeno compreendendo o neoepítopo. Mutações em um polipeptídeo expresso por uma célula, por exemplo uma célula em uma amostra retirada de um indivíduo, podem ser detectadas por, por exemplo, sequenciamento, mas a maioria não induz uma resposta imune contra as células que expressam neoantígenos. Atualmente, a identificação de neoantígenos mutacionais gue induzem uma resposta imune é baseada na previsão de epítopos mutacionais restritos a HLA e em testes adicionais in vitro da imunogenicidade de epítopos previstos na amostra de sangue de um indivíduo. Este processo é impreciso, longo e caro.
[0094] Conforme agui proporcionado, a identificação de epítopos mutacionais (neoepítopos) que se ligam reprodutivelmente a múltiplas moléculas de HLA define a
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39/230 imunogenicidade de neoantígenos mutacionais. Portanto, em alguns casos, de acordo com a divulgação, o polipeptídeo é um neoantígeno mutacional, e o fragmento imunogênico do polipeptídeo compreende uma mutação específica do neoantígeno (ou consiste em um neoepítopo).
[0095] O polipeptídeo pode ser uma proteína viral gue é expressa intracelularmente. Exemplos incluem HPV16 Εβ, E7; HIV Tat, Rev, Gag, Pol, Env; HTLV-Tax, Rex, Gag, Env, proteínas do vírus do herpes humano, proteínas do vírus da dengue. O polipeptídeo pode ser uma proteína de um parasita que é expressa intracelularmente, por exemplo proteínas da malária.
[0096] O polipeptídeo pode ser um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, como uma composição de vacina ou de imunoterapia, opcionalmente um ingrediente ativo candidato ara uma nova composição farmacêutica. O termo ingrediente ativo, conforme usado agui, refere-se a um polipeptídeo gue se destina a induzir uma resposta imune e pode incluir um produto polipeptídico de uma composição de vacina ou de imunoterapia que é produzida in vivo após administração a um indivíduo. Para uma composição de imunoterapia de DNA ou RNA, o polipeptídeo pode ser produzido in vivo pelas células de um indivíduo a quem a composição é administrada. Para uma composição baseada em células, o polipeptídeo pode ser
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40/230 processado e/ou apresentado por células da composição, por exemplo, células dendríticas autólogas ou células apresentadoras de antígeno pulsadas com o polipeptídeo ou compreendendo um construto de expressão que codifica o polipeptídeo. A composição farmacêutica pode compreender um polinucleotídeo ou célula que codificam um ou mais polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s).
[0097] Em outros casos, o polipeptídeo pode ser um antígeno polipeptídico-alvo de uma composição farmacêutica, de uma vacina ou de imunoterapia. Um polipeptídeo é um antígeno polipeptídico-alvo se a composição se destinar a ou for projetada para induzir uma resposta imune (por exemplo, uma resposta de células T citotóxicas) que tem como alvo ou é direcionado ao polipeptídeo. Um antígeno polipeptídico-alvo é tipicamente um polipeptídeo expresso por um organismo patogênico, um vírus ou uma célula doente, tal como uma célula cancerosa. Um antígeno polipeptídico alvo-pode ser um TAA ou um CTA.
[0098] Atualmente, > 200 ensaios clínicos estão investigando vacinas contra o câncer com antígenos tumorais.
[0099] 0 polipeptídeo pode ser um alérgeno que entra no corpo de um indivíduo através, por exemplo, da pele, pulmão ou vias orais.
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41/230 [0100] Exemplos não limitantes de polipeptídeos adequados incluem aqueles listados em uma ou mais das Tabelas 2 a 7.
[0101] Sequências genéticas podem ser obtidas a partir do sequenciamento de materiais biológicos. O sequenciamento pode ser realizado por qualquer método adequado que determine sequências de DNA e/ou de RNA e/ou de aminoácidos. A divulgação utiliza tanto genótipos de HLA quanto sequências de aminoácidos. No entanto, métodos para identificar o genótipo de HLA a partir de sequências genéticas de um indivíduo e métodos para obter sequências de aminoácidos derivadas de dados de sequências de DNA ou de RNA não são o objeto da divulgação.
Tabela 2 - LISTA DE ANTÍGENOS TUMORAIS DESIGEADOS
PELOS ACCESSION NUMBERS CORRESPONDENTES. CTAs = negrito e *
5T4 Q13641.1 A1BG P04217.1 A33 Q99795.1
A4GALT Q9NPC4.1 AACT P01011.1 AAG Q9M6E9.1 ABI1 Q8IZP0.1
ABI2 Q9NYB9.1 ABL1 P00519.1 ABL-BCR Q8WUG5.1 ABLIM3 094929.1
ABLL P42684.1 ABTB1 Q969K4.1 ACACA Q13085.1 ACBD4 Q8NC06.1
ACO1 P21399.1 ACRBP Q8NEB7.1* ACTL6A 096019.1 ACTL8 Q9H568.1*
ACTN4 043707.1 ACVR1 Q04771.1 ACVR1B P36896.1 ACVR2B Q13705.1
ACVRL1 P37023.1 ACS2B Q68CK6.1 ACSL5 Q9ULC5.1 ADAM-15 Q13444.1
ADAM17 P78536.1 ADAM2 Q99965.1* ADAM29 Q9UKF5.1* ADAM7 Q9H2U9.1
ADAP1 075689.1 ADFP Q99541.1 ADGRA3 Q8IWK6.1 ADGRF1 Q5T601.1
ADGRF2 Q8IZF7.1 ADGRL2 095490.1 ADHFE1 Q8IWW8.1 AEN Q8WTP8.1
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AFF1 P51825.1 AFF4 Q9UHB7.1 AFP P02771.1 AGAP2 Q99490.1
AG01 Q9UL18.1 AGO 3 Q9H9G7.1 AGO 4 Q9HCK5.1 AGR2 095994.1
AIFM2 Q9BRQ8.1 AI M2 014862.1 AKAP-1. Q12802.1 AKAP-3 075969.1*
AKAP-4 Q5JQC9.1* AKIP1 Q9NQ31.1 AKT1 P31749.1 AKT2 P31751.1
AKT3 Q9Y243.1 ALDH1A1 P00352.1 ALK Q9UM73.1 ALKBH1 Q13686.1
ALPK1 Q96QP1.1 AMIGO2 Q86SJ2.1 ANG2 015123.1 ANKRD45 Q5TZF3.1*
AN01 Q5XXA6.1 ANP32A P39687.1 ANXA2 P07355.1 APC P25054.1
APEH P13798.1 AP0A2 P02652.1 APOD P05090.1 APOL1 014791.1
AR P10275.1 ARAF P10398.1 ARF4L P49703.1 ARHGEF5 Q12774.1
ARID3A Q99856.1 ARID4A P29374.1 ARL6IP5 075915.1 ARMC3 B4DXS3.1*
ARMC8 Q8IUR7.1 ART Cl P52961.1 ARX Q96QS3.1* AT AD 2 Q6PL18.1
ATIC P31939.1 AURKC Q9UQB9.1 AXIN1 015169.1 AXL P30530.1
BAAT Q14032.1 BAFF Q9Y275.1 BAGE-1 Q13072.1* BAGE-2 Q86Y30.1*
BAGE-3 Q86Y29.1* BAGE-4 Q86Y28.1 BAGE-5 Q86Y27.1* BAI1 014514.1
BAL P19835.1 BALF2 P03227.1 BALF4 P03188.1 BALF5 P03198.1
BARF1 P03228.1 BBRF1 P03213.1 BCAN Q96GW7.1 BCAP31 P51572.1
BCL-2 P10415.1 BCL2L1 Q07817.1 BCL6 P41182.1 BCL9 000512.1
BCR P11274.1 BCRF1 P03180.1 BDLF3 P03224.1 BGLF4 P13288.1
BHLF1 P03181.1 BHRF1 P03182.1 BILF1 P03208.1 BILF2 P03218.1
BIN1 000499.1 BING-4 015213.1 BIRC7 Q96CA5.1 BLLF1 P03200.1
BLLF2 P03199.1 BMI1 P35226.1 BMLF1 Q04360.1 BMPR1B 000238.1
BMRF1 P03191.1 BNLF2a P0C739.1 BNLF2b Q8AZJ3.1 BNRF1 P03179.1
BRAF1 P15056.1 BRD4 060885.1 BRDT Q58F21.1* BRI3BP Q8WY22.1
BRINP1 060477.1 BRLF1 P03209.1 BTBD2 Q9BX70.1 BUB1B 060566.1
BVRF2 P03234.1 BXLF1 P03177.1 BZLF1 P03206.1 C15orf60 Q7Z4M0.1*
CA 12-5 Q8WXI7.1 CA 19-9 Q969X2.1 CAI 9 5 Q5TG92.1 CA9 Q16790.1
CABYR 075952.1* CADM4 Q8NFZ8.1 CAGE1 Q8CT20.1* CALCA P01258.1
CALR3 Q96L12.1 CAN P35658.1 CASC3 015234.1 CASC5 Q8NG31.1*
CASP5 P51878.1 GASP 8 Q14790.1 CBFA2T2 043439.1 CBFA2T3 075081.1
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CBL P22681.1 CBLB Q13191.1 CC3 Q9BUP3.1 CCDC110 Q8TBZ0.1*
CCDC33 Q8N5R6.1* CCDC36 Q8IYA8.1* CCDC6 Q16204.1 CCDC62 Q6P9F0.1*
CCDC68 Q9H2F9.1 CCDC83 Q8IWF9.1* CCL13 Q99616.1 CCL2 P13500.1
CCL7 P80098.1 CCNA1 P78396.1* CCNA2 P20248.1 CCNB1 P14635.1
CCND1 P24385.1 CCNE2 096020.1 CCNI Q14094.1 CCNL1 Q9UK58.1
CCR2 P41597.1 CD105 P17813.1 CD123 P26951.1 CD13 P15144.1
CD133 043490.1 CD137 Q07011.1 CD138 P18827.1 CD157 Q10588.1
CD16A P08637.1 CD178 P48023.1 CD19 P15391.1 CD194 P51679.1
CD2 P06729.1 CD2 0 P11836.1 CD21 P20023.1 CD22 P20273.1
CD229 Q9HBG7.1 CD23 P06734.1 CD27 P26842.1 CD2 8 P10747.1
CD30 P28908.1 CD317 Q10589.1 CD33 P20138.1 CD350 Q9ULW2.1
CD36 P16671.1 CD37 P11049.1 CD4 P01730.1 CD40 P25942.1
CD40L P29965.1 CD45 P08575.1 CD47 Q08722.1 CD51 P06756.1
CD52 P31358.1 CD55 P08174.1 CD61 P05106.1 CD70 P32970.1
CD74 P08922.1 CD75 P15907.1 CD79B P40259.1 CD80 P33681.1
CD86 P42081.1 CD8a P01732.1 CD8b P10966.1 CD95 P25445.1
CD98 P08195.1 CDC123 075794.1 CDC2 P06493.1 CDC2 7 P30260.1
CDC73 Q6P1J9.1 CDCA1 Q9BZD4.1* CDCP1 Q9H5V8.1 CDH3 P22223.1
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45/230
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Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 51/255
46/230
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JNK2 P45984.1 JNK3 P53779.1 JTB 076095.1 JUN P05412.1
JUP P14923.1 Kl 9 P08727.1 KAAG1 Q9UBP8.1 Kallikrein 14Q9P0G3.1
Kalli krein 4 KAT6A Q92794.1 KDM1A 060341.1 KDM5A P29375.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 52/255
47/230
Q9Y5K2.1
KIAA0100 Q14667.1* KIAA0336 Q8IWJ2.1 KIAA1199 Q8WUJ3.1 KIAA1641 A6QL64.1
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KW-2 Q96RS0.1 KW-5 (SEBD4) Q9H0Z9.1 KW-7 075475.1 L1CAM P32004.1
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48/230
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P56-LCK
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PANO1 I0J062.1 PAP Q06141.1 PAPOLG Q9BWT3.1 PARK2 060260.1
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PLEKHG5
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094827.1
PLK3 Q9H4B4.1 PLS3 P13797.1 PLVAP Q9BX97.1 PLXNB1 043157.1
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PPFIA1 Q13136.1 PPIG Q13427.1 PPP2R1B FRAME P78395.1*
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 55/255
50/230
P30154.1
PRDX5 P30044.1 PRKAA1 Q13131.1 PRKCI P41743.1 PRM1 P04553.1*
PRM2 P04554.1* PRMT3 060678.1 PRMT6 Q96LA8.1 PDL1 Q9NZQ7.1
PR0M1 043490.1 PRSS54 Q6PEW0.1* PRSS55 Q6UWB4.1* PRTN3 P24158.1
PRUNE Q86TP1.1 PRUNE2 Q8WUY3.1 PSA P07288.1 PSCA D3DWI6.1
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PTEN P60484.1 PTH-rP P12272.1 PTK6 Q13882.1 PTPN20A Q4JDL3.1*
PTPRK Q15262.1 PTPRZ P23471.1 PTTG-1 095997.1 PTTG2 Q9NZH5.1
PTTG3 Q9NZH4.1 PXDNL A1KZ92.1 RAB11FIP3 075154.1 RAB8A P61006.1
RAD1 060671.1 RAD17 075943.1 RAD51C 043502.1 RAF1 P04049.1
RAGE- 1 Q9UQ07.1 RAP1A P62834.1 RARA P10276.1 RASSF10 A6NK89.1
RB1 P06400.1 RBL2 Q08999.1 RBM46 Q8TBY0.1* RBP4 P02753.1
RCAS1 000559.1 RCVRN P35243.1 RECQL4 094761.1 RET P07949.1
RGS22 Q8NE09.1* RGS5 015539.1 RHAMM 075330.1 RhoC P08134.1
RHOXF2 Q9BQY4.1 RL31 P62888.1 RNASET2 000584.1 RNF43 Q68DV7.1
RNF8 076064.1 RON Q04912.1 ROPN1A Q9HAT0.1* RO RI Q01973.1
RPA1 095602.1 RPL10A P62906.1 RPL7A P62424.1 RPS2 P15880.1
RPS6KA5 075582.1 RPSA P08865.1 RQCD1 Q92600.1* RRAS2 P62070.1
RSL1D1 076021.1 RTKN Q9BST9.1 RUNX1 Q01196.1 RUNX2 Q13950.1
RYK P34925.1 SAGE1 Q9NXZ1.1* SART2 Q9UL01.1 SART3 Q15020.1
SASH1 094885.1 sCLU P10909.1 SCRN1 Q12765.1 SDCBP 000560.1
SDF-1 P48061.1 SDHD 014521.1 SEC31A 094979.1 SEC63 Q9UGP8.1
Semaph Q92854. orin 4D 1 SEMG1 PO4279.1* SEN P31947.1 SH2B2 014492.1
SH2D1B 014796.1 SH3BP1 Q9Y3L3.1 SHB Q15464.1 SHC3 Q92529.1
SIRT2 Q8IXJ6.1 SI VAI 015304.1 SKI P12755.1 SLBP A9UHW6.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 56/255
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SLC22A1 0 Q63ZE4.1 SLC25A47 Q6Q0C1.1 SLC35A4 Q96G79.1 SLC45A3 Q96JT2.1
SLC4A1AP Q9BWU0.1 SLC06A1 Q86UG4.1* SLITRK6 Q9H5Y7.1 Sm23 P27701.1
SMAD5 Q99717.1 SMAD6 043541.1 SMO Q99835.1 Smt3B P61956.1
SNRPD1 P62314.1 SOS1 Q07889.1 SOX-2 P48431.1 SOX-6 P35712.1
SOX-11 P35716 .1 SPA17 Q15506.1* SPACA3 Q8IXA5.1* SPAG1 Q07617.1*
SPAG17 Q6Q759.1* SPAG4 Q9NPE6.1* SPAG6 075602.1* SPAG8 Q99932.1*
SPAG9 060271.1* SPANXA1 Q9NS26.1* SPANXB Q9NS25.1* SPANXC Q9NY87.1*
SPANXD Q9BXN6.1* SPANXE Q8TAD1.1* SPANXN1 Q5VSR9.1* SPANXN2 Q5MJ10.1*
SPANXN3 Q5MJ09.1* SPANXN4 Q5MJ08.1* SPANXN5 Q5MJ07.1* SPATA19 Q7Z5L4.1*
SPEF2 Q9C093.1* SPI1 P17947.1 SPINLW1 095925.1* SPO11 Q9Y5K1.1*
SRC P12931.1 SSPN Q14714.1 SSX-1 Q16384.1* SSX-2 Q16385.1*
SSX-3 Q99909.1* SSX-4 060224.1* SSX-5 060225.1* SSX-6 Q7RTT6.1*
SSX-7 Q7RTT5.1* SSX-9 Q7RTT3.1* ST18 060284.1 ST ATI P42224.1
STEAP1 Q9UHE8.1 STK11 Q15831.1 STK25 000506.1 STK3 Q13188.1
STN Q9H668.1 SUPT7L 094864.1 Survivin 015392.1 SUV39H1 043463.1
SYCE1 Q8N0S2.1 SYCP1 Q15431.1 SYCP3 Q8IZU3.1 SYT Q15532.1
TA-4 Q96RI8.1 TACC1 075410.1 TAF1B Q53T94.1 TAF4 000268.1
TAF7L Q5H9L4.1* TAG-1 Q02246.1* TALI P17542.1 TAL2 Q16559.1
TAPBP 015533.1 TATI P00995.1 TAX1BP3 014907.1 TBC1D3 Q8IZP1.1
TBP-1 P17980.1 TCL1A P56279.1 TCL1B 095988.1 TDHP Q9BT92.1
TDRD1 Q9BXT4.1* TDRD4 Q9BXT8.1* TDRD6 060522.1* TEKT5 Q96M29.1*
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 57/255
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TEX101 Q9BY14.1* TEX14 Q8IWB6.1* TEX15 Q9BXT5.1* TEX38 Q6PEX7.1*
TF P02787.1 TFDP3 Q5H9I0.1* TFE3 P19532.1 TGFBR1 P36897.1
TGFBR2 P37173.1 THEG Q9P2T0.1* TIE2 Q02763.1 TIPRL 075663.1
TLR2 060603.1 TMEFF1 Q8IYR6.1* TMEFF2 Q9UIK5.1* TMEM108 Q6UXF1.1*
TMEM127 075204.1 TMPRSS12 Q86WS5.1* TNG P24821.1 TNFRSF17 Q02223.1
TNFSF15 095150.1 TNK2 Q07912.1 TOMM34 Q15785.1 T0P2A P11388.1
TOP2B Q02880.1 TOR3A Q9H497.1 TP73 015350.1 TPA1 8N543.1
TPGS2 Q68CL5.1 TPI1 P60174.1 TPL2 P41279.1 TPM4 P67936.1
TPO P40225.1 TPPP2 P59282.1* TPR P12270.1 TPTE P56180.1*
TRAF5 000463.1 TRAG-3 Q9Y5P2.1* TRGC2 P03986.1 TRIM24 015164.1
TRIM37 094972.1 TRIM68 Q6AZZ1.1 TRPM8 Q7Z2W7.1 TSGA10 Q9BZW7.1*
TSP50 Q9UI38.1* TSPAN6 043657.1 TSPY1 Q01534.1* TSPY2 A6NKD2.1*
TSPY3 Q6B019.1* TSPYL1 Q9H0U9.1 TSSK6 Q9BXA6.1* TTC23 Q5W5X9.1
TTK P33981.1* TULP2 000295.1* TUSC2 075896.1 TWEAK 043508.1
TXNIP Q9H3M7.1 TYMS P04818.1 TYR P14679.1 U2 snRNP B P08579.1
U2AF1 Q01081.1 UBD 015205.1 UBE2A P49459.1 UBE2C 000762.1
UBE2V1 Q13404.1 UBE4B 095155.1 UBR5 095071.1 UBXD5 Q5T124.1
UFL1 094874.1 URI1 094763.1 URLC10 Q17RY6.1 UR0C1 Q96N7 6.1
USP2 075604.1 USP4 Q13107.1 VAV1 P15498.1 VOX 3 A Q9NNX9.1
VEGFR1 P17948.1 VEGFR2 P35968.1 VHL P40337.1 VIM P08670.1
VWA5A 000534.1 WHSC2 Q9H3P2.1 WISP1 095388.1 WNK2 Q9Y3S1.1
WNT10B 000744.1 WNT3 P56703.1 WNT-5a P41221.1 WT1 P19544.1
WWP1 Q9H0M0.1 XAGE-1 Q9HD64.1* XAGE-2 Q96GT9.1* XAGE-3 Q8WTP9.1*
XAGE-4 Q8WWM0.1 XAGE-5 Q8WWM1.1* XBP1 P17861.1 XP01 014980.1
XRCC3 043542.1 YB-1 P67809.1 YEATS4 095619.1 YES1 P07947.1
YKL-40 P36222.1 ZBTB7A 095365.1 ZBTB7C A1YPR0.1 ZEB1 P37275.1
ZFYVE19 Q96K21.1 ZNF165 P49910.1* ZNF185 015231.1 ZNF217 075362.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 58/255
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ZNF320 A2RRD8.1 ZNF395 Q9H8N7.1 ZNF645 Q8N7E2.1* ZUBR1 Q5T4S7.1
ZW10 043264.1 ZWINT 095229.1
Tabela 3 - LISTA DE ACCESSION NUMBERS PARA ANTÍGENOS VIRAIS DO IEDB
Q7 6R62.1 P03182.1 P09258.1 P09310.1 P03227.1 P89466.1 P04601.1
P13285.1 P09991.1 P03468.1 A2T3Q0.1 P0C6X7.1 P89448.1 P12978.1 P09257.1
P50641.1 P14075.1 20178567,1 Q01023.1 P03188.1 P04585.1 P0C767.1 P12977.1
P89467.1 Q9W850.1 Q00683.1 P04591.1 P03211.1 9628706,1 P03460.1 P08666.1
P03485.1 Q04360.1 Q913Y7.1 P89449.1 Q81871.1 P03452.1 P17763.1 P89430.1
P03410.1 P04012.1 P27958.1 Q6WB99.1 P25212.1 Q9PZT1.1 P68593.1 P03203.1
P29996.1 9629374,1 P59633.1 042053.1 P0C6L3.1 P59635.1 Q9YZN9.1 Q6WB95.1
P10233.1 P89475.1 Q6WB98.1 Q6SW67.1 Q7TFA0.1 P0CK17.1 P59594.1 1980491,1
P14079.1 P15423.1 1891762,1 P09259.1 P09269.1 Q77Q38.1 Q786F2.1 Q6SW99.1
P24771.1 F5HB98.1 9629370,1 P68336.1 P03300.1 1980486,1 Q69027.1 P28284.1
P13290.1 9626585,1 P06923.1 P14076.1 P03346.1 042062.1 P07566.1 P03204.1
Q69091.1 P09255.1 P03206.1 036634.1 P10205.1 F5HCM1.1 P0CK16.1 Q6WB97.1
Q85601.1 P89468.1 Q69467.1 P03218.1 Q786F3.1 P59637.1 1891763,1 Q6WB94.1
P03231.1 Q9IK92.1 Q6WBA1.1 P03466.1 P14335.1 P26670.1 Q9PZT0.1 1985356,1
Q2HR63.1 P59634.1 Q6SW59.1 P03277.1 P59595.1 Q69028.1 P03383.1 P03261.1
P03200.1 P04578.1 P06484.1 F5HC97.1 S5TC82.1 P18095.1 Q96895.1 P18094.1
9629372,1 P50791.1 P03230.1 P13845.1 9629712,1 P03209.1 P03129.1 Q76R61.1
P03228.1 P0C206.1 Q9WMB5.1 P03226.1 Q9QR69.1 036633.1 042049.1 P03496.1
P03428.1 P03431.1 P0C0U1.1 P03433.1 P03508.1 1980456,1 P0C739.1 P69726.1
P69723.1 1980490,1 532129755,1 P03120.1 P04020.1 P06922.1 P03114.1 P03314.1
P06790.1 P06788.1 P06927.1 P03101.1 P03107.1 P06794.1 530787712,1 P04013.1
Q80872.1 P04014.1 P03126.1 P36811.1 P06463.1 P26554.1 P04016.1 P14078.1
P03191.1 1980471,1 P06821.1 P0C797.1 F5HF49.1 P0C045.1 P04296.1 P04485.1
P10230.1 P10221.1 P06487.1 P10215.1 P04293.1 P10211.1 P10209.1 P10225.1
P10224.1 P10238.1 P10185.1 P08392.1 P10231.1 P06492.1 P04290.1 P08393.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 59/255
54/230
P08543.1 P10210.1 P08617.1 F5HB53.1 P04019.1 P04015.1 P89442.1 P89452.1
P89462.1 P59632.1 036635.1 P07210.1 Q83884.1 Q8JUX5.1 P03089.1 Q66479.1
P03185.1 P0CAP6.1 P04618.1 56160929,1 1980519,1 PÜ8669.1 P14348.1 P03212.1
P03179.1 45617other.1 1511872,1 302317869,1 P69899.1 P09247.1 Q05127.1 P18272.1
Q9YMG2.1 Q05128.1 302371215,1 302371218,1 Q5XX08.1 302371214,1 P14336.1 138948- other.1
P08292.1 1803956,1 P35253.1 1891726,1 P09308.1 P03189.1 667489389,1 P09272.1
34365530,1 Q05320.1 P59596.1 P32886.1 55097,1 P03316.1 P03276.1 Q81870.1
Q81862.1 64320,1 1933190,1
Tabela 4 - LISTA DE ACCESSION NUMBERS PARA ANTÍGENOS BACTERIANOS DO IEDB
B8ZUD1.1 P09621.1 P9WPE5.1 Q2GI62.1 P0A5B8.1 050443.1 Q5NEZ3.1
P9WQF5.1 P9WK95.1 005311.1 P9WQD7.1 P9WKG3.1 P9WHE5.1 P0CD83.1 P9WHB9.1
P9WH91.1 P9WHE3.1 P9WNK7.1 A0A0F3MKF3.1 A1JIP3.1 B2RKS6.1 P0A1D3.1 P0A6F5.1
P0C0Z7.1 P0C923.1 P61439.1 Q9Z708.1 P0A521.1 P9WPE7.1 Q79FJ2.1 B8ZR84.1
I6Y3P5.1 Q2FYP2.1 P9WG41.1 P96890.1 006625.1 16X654.1 Q8YIE1.1 P9WQ81.1
I6XWA1.1 P11311.1 O53900.1 P9WIR7.1 P9WQB1.1 B8ZUC6.1 O06802.1 P9WMK1.1
P9WG37.1 Q2FWC4.1 Q2GGE3.1 033347.1 P9WJ09.1 P9WJ11.1 P9WF23.1 069703.1
I6X4K0.1 B2RM93.1 P71888.1 P9WFW3.1 P9WPV1.1 P9WPU7.1 P9WPV3.1 P9WPU5.1
050391.1 P9WID7.1 P9WPC3.1 P96901.1 084848.1 Q2FUX4.1 A0A0M1YNY3.1 P49944.1
P9WPQ9.1 Q45010.1 Q2FZK7.1 P9WMN3.1 P9WPQ1.1 Q45013.1 053666.1 Q5NEH1.1
P9WHR5.1 P9WIE5.1 Q5NEQ3.1 P9WNF3.1 F2QBN0.1 B8ZTB7.1 P0C922.1 P9WMJ9.1
Q5NGW2.1 P01556.1 Q8DMZ4.1 P33768.1 Q2FUY2.1 Q5NG56.1 X8CE55.1 Q5NGE4.1
P94973.1 006827.1 P96872.1 I6X9Y7.1 I6XFZ8.1 050442.1 053697.1 053978.1
P95137.1 P95144.1 053519.1 Q79FZ8.1 P9WJF5.1 P71629.1 P9WJS3.1 P9WPB7.1
Q7D9T1.1 P9WHS1.1 006393.1 P9WP69.1 P9WPN5.1 P9WNX3.1 053380.1 I6YAU3.1
P0A4V2.1 P9WQP3.1 P0C2T2.1 P9WQP1.1 P9WQN9.1 053311.1 P9WIS7.1 006159.1
H2GU79.1 Q2G2Q0.1 P9WNV1.1 P9WNV5.1 Q8YE98.1 Q59191.1 P9WGY7.1 P9WGY9.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 60/255
55/230
Q2G2W1.1 P9WGH1.1 P9WNG9.1 P9WNG7.1 084591.1 Q9Z7A6.1 P9WGR1.1 P96404.1
I6YGS0.1 Q6MX18.1 P9WNK5.1 053692.1 P9WNK3.1 P9WNK1.1 P9WNJ9.1 P9WNJ7.1
P9WNJ5.1 P9WNJ3.1 P9WNJ1.1 P9WNI9.1 P96903.1 P9WNB1.1 P9WJE1.1 P9WJD9.1
P9WJD7.1 P9WJD3.1 P9WJC5.1 P9WJC3.1 P9WJC1.1 P9WNQ3.1 P9WJE5.1 P9WJC7.1
084646.1 I6YDV4.1 P11439.1 Q5NFJ1.1 P9WNE5.1 P14738.1 P11089.1 H7C7G3.1
L7N6B9.1 I6XFI7.1 005578.1 P96218.1 P9WN39.1 P9WN59.1 Q8YBI3.1 P9WN83.1
P9WJA9.1 P9WMY9.1 Q5NH51.1 053673.1 P9WIP9.1 P0CE15.1 P72041.1 Q5NEM8.1
Q5NI16.1 P9WJA3.1 P0A4Q1.1 P9WIP1.1 P9WIN9.1 P9WNF5.1 050846.1 Q59947.1
H7C7N8.1 Q5NEC6.1 084606.1 P9WQJ9.1 P9WQJ7.1 P9WQ71.1 053611.1 P9WKL1.1
P9WKJ7.1 D5V9Y8.1 P0CC04.1 P23700.1 P9WJN5.1 Q5NHJ0.1 Q5NEY9.1 P15917.1
Q2G155.1 034094.1 Q8F8E1.1 069661.1 H6MMU4.1 P9WK61.1 P9WK55.1 Q8YGS9.1
050811.1 P9WQ59.1 P9WIN7.1 P9WIR1.1 050430.1 D5VCH6.1 Q5NHI7.1 P9WFU9.1
I6XFY8.1 B2RH54.1 Q46409.1 P30690.1 A0A0J5IWN3.1 A0PSI5.1 A4TAC4.1 B1MB69.1
B2HSY2.1 B8ZSN3.1 E4WHS0.1 P9WK17.1 V5XE39.1 I6X7G8.1 I6Y461.1 I6YGB1.1
I6YC99.1 Q79FY7.1 I6X5Z8.1 I6Y479.1 I6YA32.1 005461.1 Q2G1E2.1 P9WK19.1
I6YAW3.1 Q5NGG4.1 051624.1 P9WJW5.1 Q50584.1 B2RHG1.1 Q5NFL7.1 P9WQN7.1
P9WHH3.1 084639.1 Q5NF24.1 P9WJH1.1 P9WJH5.1 053203.1 P55969.1 050418.1
Q5NGE0.1 H7C7K8.1 054584.1 G1UB30.1 Q5NH85.1 G1UB25.1 P0A3N8.1 E1X6Y5.1
Q5NEP7.1 Q8YHH0.1 P38006.1 P43838.1 P43839.1 P0CL67.1 P0CL66.1 QOSLZO.1
Q07337.1 G5IXI6.1 007721.1 053254.1 P75330.1 I6Y936.1 L7N649.1 L7N656.1
L7N693.1 Q79FK4.1 Q79FR3.1 Q79FR5.1 Q79G04.1 Q79FS8.1 Q6MWX1.1 Q79FV6.1
Q79FS5.1 Q79FQ7.1 Q79FP3.1 Q79FP2.1 Q79FK9.1 Q79FE6.1 I6XEF1.1 Q79FD4.1
Q6MX26.1 Q6MX50.1 L7N680.1 053695.1 I6X8R2.1 053246.1 I6Y0L1.1 Q2G282.1
P14283.1 P04977.1 P9WMX7.1 P9WFR1.1 P9WN09.1 086345.1 P9WGU1.1 P9WGT9.1
P9WGT7.1 P9WPF7.1 P9WIB3.1 P9WMM9.1 P9WHM5.1 P9WQE9.1 Q8DQ08.1 Q8DQ07.1
I6Y231.1 P9WHV9.1 005877.1 007236.1 086370.1 006404.1 006410.1 B8ZRL2.1
O06807.1 033269.1 Q79FA9.1 Q79FK6.1 Q8VKN2.1 L7N675.1 Q79FK5.1 L0T7Y7.1
Q79FI9.1 Q79FE1.1 Q6MWX9.1 084616.1 084647.1 P9WQ27.1 084288.1 I6X9S5.1
P9WJW3.1 P9WPS9.1 P95149.1 053632.1 I6Y293.1 L0T243.1 P9WP43.1 P9WKC9.1
P96402.1 P71810.1 006417.1 P96365.1 L0T5B2.1 P96264.1 P9WJK5.1 P9WJQ9.1
084419.1 084818.1 Q8YG32.1 006608.1 007175.1 P9WGA3.1 053323.1 P96354.1
P9WIM9.1 B8ZRT2.1 P9WK93.1 P13423.1 084583.1 P9WG63.1 P9WIM1.1 P9WKJ3.1
P9WNZ7.1 P9WK31.1 Q50701.1 P9WID3.1 Q8YC41.1 P9WPL3.1 P9WNI3.1 P9WNI7.1
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P9WNI5.1 P9WQ49.1 P9WMG1.1 Q2GGR3.1 P9WK71.1 033192.1 P9WND5.1 P9WFL9.1
P9WMB7.1 P9WJ79.1 P9WND7.1 Q63RA7.1 Q63ID0.1 I6YET7.1 Q9S010.1 P9WGC9.1
Q50700.1 Q5NFR6.1 P9WGK3.1 P9WHI1.1 P9WHV3.1 Q5NIA7.1 P9WG27.1 P9WF73.1
P9WGA1.1 P9WIB9.1 P9WGL3.1 051381.1 P9WI83.1 P9WI79.1 P9WFT7.1 Q8YGS6.1
P05788.1 P17835.1 P9WIK9.1 Q5NHP7.1 P9WJU5.1 P9WGE7.1 Q2G2B2.1 P04958.1
P9WG67.1 P9WKE1.1 007226.1 P9WJ13.1 P9WHF3.1 P9WF43.1 Q7D7L0.1 P9WMF9.1
P9WGN1.1 P9WKJ9.1 P60230.1 P9WKH7.1 053699.1 P9WHT7.1 P9WJS5.1 Q5NII0.1
Q8YDZ3.1 Q9RPX7.1 P9WN67.1 005576.1 Q5NHL4.1 P9WN15.1 P9WMD5.1 P9WMF5.1
P9WG85.1 P9WJW7.1 P9WIH1.1 P9WIG1.1 P9WIG3.1 P9WIF5.1 P9WIF1.1 P9WIE7.1
P9WHW9.1 P9WI41.1 P9WI39.1 P9WI37.1 P9WI25.1 Q11031.1 P9WI47.1 P9WI23.1
P9WI19.1 P9WI11.1 P9WI45.1 P9WI07.1 P9WI05.1 Q79FH3.1 P9WI43.1 P9WHZ7.1
P9WHZ5.1 P9WHZ3.1 P9WHY9.1 P9WHY7.1 P9WHY5.1 Q6MX07.1 P9WHY3.1 Q6MWY2.1
Q50703.1 P9WHX3.1 P96221.1 Q7D589.1 P9WMA3.1 P9WKW1.1 P9WKS9.1 P9WM29.1
P9WGC1.1 P9WLZ5.1 P9WLZ3.1 P9WLX1.1 P9WLV9.1 P9WLS7.1 P9WLQ1.1 P9WLJ1.1
P9WLH9.1 P9WLF3.1 P9WL97.1 P9WL87.1 P9WL85.1 P9WL83.1 P9WL67.1 P9WL63.1
P9WL51.1 P9WL47.1 P9WNH3.1 P9WGL7.1 P9WQM5.1 P9WPD9.1 A0A098A1N7.1 A0A098A2B0.1
A2RGM0.1 A5LVF6.1 A5MKZ9.1 B8ZQI8.1 B8ZQM3.1 B8ZQT5.1 B8ZR82.1 B8ZRH1.1
B8ZS71.1 B8ZS85.1 B8ZS86.1 B8ZSJ5.1 B8ZSL3.1 B8ZSL7.1 B8ZSM6.1 B8ZT30.1
B8ZTD0.1 B8ZTS2.1 B8ZTV5.1 B8ZU53.1 B8ZUA4.1 B8ZUE5.1 B8ZUF0.1 B8ZUT6.1
B8ZUX6.1 C0R9U8.1 C6DPT8.1 C6DQ35.1 E1XJN6.1 G8W6L3.1 G8W6L7.1 G8W6U7.1
H6MNY3.1 H6MQD5.1 H8HRN0.1 H8HW90.1 H8L8K3.1 I6TQ53.1 I6TX52.1 P0C5B9.1
Q1BYS7.1 R4MDK6.1 S5F815.1 W6GWM1.1 P9WFC9.1 P9WFJ9.1 P14916.1 P69996.1
P9WFC5.1 Q8VKQ6.1 P9WHS3.1 A5MKI6.1
Tabela 5 - LISTA DE ACCESSION NUMBERS PARA ANTÍGENOS FÚNGICOS DO IEDB e DO UNIPROT
Q5ANA3.1 Q5A3P6.1 Q59VM7.1 Q5A1A9.1 Q5APF0.1 Q8J0P4.1 Q4WHG0.1 Q4WQ87.1
Q59X67.1 Q59Z17.1 Q59ZI3.1 Q5AA33.1 B8N4Q9.1 Q4WAW6.1 Q4WAJ6.1 Q4X1V0.1
A0A1D8PQ86. 1 Q59ZB1.1 Q873N2.1 Q59L72.1 B8NIF0.1 P46075.1 Q4WCL1.1 Q4WRP2.1
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Q59L12.1 Q59LC9.1 P48989.1 Q5AFC2.1 B8N406.1 Q4WGL5.1 Q9HEQ8.1 Q4WVI6.1
P46593.1 P82611.1 Q5ADV5.1 Q59SG9.1 P41750.1 000092.1 Q4WEN1.1 Q4WCV3.1
P0DJ06.1 094038.1 Q59WD3.1 Q59RQ0.1 B8NM71.1 Q4WLW8.1 Q4WI37.1 Q4WNI1.1
P29717.1 P46589.1 Q59W04.1 Q59RK9.1 B8MYS6.1 Q8X176.1 Q4WZS1.1 Q4WQH4.1
Q9UW14.1 Q5AF56.1 Q59VN0.1 P31353.1 B8N8Q9.1 Q96UX3.1 Q4WDA4.1 Q4WDE1.1
Q92207.1 P83773.1 Q59WB9.1 Q5ACM4.1 B8N8R3.1 Q4WPF5.1 Q4WLS7.1 Q4WJT7.1
Q5A8T7.1 Q59YU1.1 Q59P53.1 Q5ACI8.1 B8N417.1 Q92450.1 Q4WWM6.1 Q4WLG1.1
Q5A8T4.1 Q59YV2.1 Q5A432.1 Q5AB93.1 B8N8R0.1 Q4WAW9.1 Q4WP81.1 Q4WQR6.1
P43076.1 Q5ABE5.1 Q5AK64.1 Q5ALL8.1 B8NM74.1 A4GYZ0.1 Q6MYT0.1 Q4WZS2.1
Q5AP53.1 Q59LF2.1 A0A1D8PNZ7. 1 Q5A4X8.1 B8N106.1 Q4WAW3.1 Q4WTL0.1 Q4WXP0.1
Q5AL52.1 Q8NJN3.1 Q59Q30.1 Q5AD34.1 B8NHY4.1 Q70J59.1 Q4WXV2.1 Q4WU59.1
P43079.1 Q5ALN1.1 A0A1D8PN12. 1 Q59V02.1 B8NJG8.1 Q4X1A4.1 Q4X0Z3.1 Q4WUG4.1
Q5AD07.1 Q59S72.1 Q5AK24.1 Q5AHC0.1 B8NM66.1 E9R876.1 Q4WN25.1 Q4WIK9.1
Q5A0E5.1 Q59K86.1 Q5AFT2.1 Q59Y11.1 B8MYL0.1 M4VQY9.1 Q4WN21.1 Q4WYP0.1
Q5AKU6.1 Q5AGD1.1 Q5A0W6.1 Q59QA5.1 B8NM62.1 Q4WF53.1 Q4X1N0.1 Q4X0B5.1
Q59RL7.1 P79023.1 P0CB63.1 Q5AMJ5.1 B8NGT5.1 Q4WZ64.1 Q4WQV2.1 Q4WYK9.1
G1UB61.1 Q59LP6.1 Q59U11.1 Q5AMF7.1 B8NM64.1 Q4WAZ0.1 Q4WZP2.1 Q4WY33.1
Q5ABC6.1 Q5AP87.1 P83775.1 Q5ABW2.1 B8NV37.1 Q4WR16.1 Q4WVK2.1 Q4X1F8.1
A0A1D8PQB9. 1 P22274.1 Q5APF2.1 Q5APJ9.1 B8N151.1 Q4WLB9.1 Q4WUA0.1 Q4WA45.1
P87020.1 Q5AC48.1 Q59VP2.1 Q5AM72.1 B8NEJ3.1 Q4WQS0.1 A4DA84.1 Q4WKD7.1
P0CY27.1 Q5AP59.1 Q5AEE1.1 Q5ACU3.1 B8N8M2.1 Q4WEP7.1 Q4WJX0.1 Q4WCH5.1
Q59XX2.1 Q59MV1.1 Q5AMR5.1 Q5A1V3.1 B8MYV0.1 E9R9Y3.1 Q4WP38.1 Q4WXY3.1
Q59U10.1 Q5AL27.1 Q59SU5.1 Q59RF7.1 B8N7I7.1 P41748.1 Q4X1D7.1 Q4WPL7.1
Q59RW5.1 Q5AJD2.1 Q59VP1.1 Q5ACN3.1 B8NJG3.1 Q4WYG3.1 Q4W9Z9.1 Q4X136.1
Q59MQ0.1 P0CU38.1 Q5ADQ0.1 Q5AHE8.1 B8N8R1.1 P87184.1 Q4WE62.1 Q4WZ44.1
Q5ABU7.1 Q59QC5.1 Q5AK59.1 Q5AHA4.1 B8NJH2.1 Q4WBS1.1 Q4WZL3.1 Q4WTC7.1
Q9Y7F0.1 Q5A5N6.1 Q59RH5.1 Q5AEG7.1 B8NQ51.1 Q70DX9.1 Q4WB37.1 Q4WMK2.1
Q5AC08.1 Q59Q79.1 Q5ACW8.1 Q59V01.1 B8NM63.1 Q4WG16.1 Q4W9Z4.1 Q4WNC9.1
P30575.1 Q5AH38.1 Q5AGM0.1 Q5AK97.1 B8NM73.1 Q96X30.1 Q4WDD0.1 Q4WY67.1
Q5AAG6.1 Q5AMN3.1 Q59VN2.1 Q5A1B2.1 B8NYX0.1 Q4WV19.1 Q4WKB9.1 Q4WU12.1
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074189.1 Q5A1Z5.1 094069.1 Q5AJK6.1 B8N3P7.1 Q4WAZ6.1 Q4WU07.1 Q4WA61.1
Q59W62.1 Q5A6K2.1 P0CY20.1 Q59L96.1 B8NJH1.1 Q4W944.1 Q4WBL6.1 Q4WA58.1
P0CY34.1 Q59L25.1 Q59XQ1.1 Q59MD0.1 B8MXJ7.1 Q4WTV7.1 Q4WX13.1 Q4WA60.1
Q5A1D3.1 Q5A922.1 094048.1 Q5AG46.1 B8NJB0.1 Q4WMJ9.1 Q4WV71.1 Q4WX36.1
Q5AJU7.1 Q5AFG1.1 Q5ADX2.1 Q59VW6.1 B8NPS7.1 Q4WZ65.1 Q4X0C2.1 Q4WA62.1
Q5A4H5.1 Q5ALR8.1 P46586.1 Q5A8I6.1 B8N7Z8.1 A0A067Z9 B6.1 Q4WRU4.1 Q4WA59.1
Q59Y31.1 Q5AEI2.1 P83776.1 Q9UW24.1 B8NSV5.1 Q66WM4.1 Q4WGS4.1 Q4WXQ7.1
P0CY29.1 Q5AI71.1 Q5A895.1 Q59Q38.1 B8MZA3.1 Q6T267.1 Q4WP13.1 Q4WVA0.1
Q5ANJ4.1 Q5ABA6.1 Q59PP0.1 Q5ADL0.1 B8NLY9.1 Q4WLW5.1 Q4WHG5.1 Q4WDN4.1
Q59NH8.1 Q5ABX0.1 Q5AHH4.1 Q5AH11.1 B8NR69.1 Q4WMJ0.1 Q4WPF7.1 Q4WK03.1
P0CY33.1 Q5A4N0.1 Q96UX5.1 Q59W55.1 B8MZ41.1 Q4WQU0.1 Q4WH83.1 Q4WCG2.1
Q00310.1 Q59TN9.1 P87206.1 Q5AC37.1 B8N7S7.1 Q4WMJ8.1 Q4WXW1.1 Q4WX99.1
Q5A0W9.1 Q5A5S7.1 Q5A029.1 Q5A7Q3.1 B8NR71.1 Q4WWN8.1 Q8NJM2.1 Q4WV10.1
Q5A4M8.1 Q59UG3.1 Q5A1E0.1 Q59PV6.1 A0A0D9MRV9. 1 Q4WZ63.1 Q4WWD3.1 Q4WIS6.1
Q5AJC0.1 P0C075.1 Q59XL0.1 P0CH96.1 P55790.1 Q4WVN4.1 Q4WPU8.1 Q4WP65.1
Q59SU1.1 Q59R09.1 Q5A6U1.1 P83782.1 B8NM72.1 Q4WAY8.1 Q4WN99.1 Q4WUK1.1
Q5AG71.1 Q9B8D4.1 Q5A8I8.1 Q5A660.1 B8MW78.1 Q4WY07.1 P0C959.1 Q4WKN3.1
Q5AMT2.1 Q9B8D3.1 Q59PR9.1 Q59YT1.1 Q9P900.1 Q4WZ66.1 Q4X0S7.1 Q4WG58.1
Q59KY8.1 Q9B8D5.1 074261.1 P53709.1 B8NDE2.1 Q4WQZ5.1 Q4WPW2.1 Q4WXX9.1
Q59LY1.1 Q59LR2.1 Q96VB9.1 Q5ACX1.1 B8NJF4.1 042630.1 Q4X1U0.1 Q4WC37.1
Q59UT4.1 Q5AED9.1 Q5AQ47.1 Q5ADP9.1 B8NIV9.1 P0C7S9.1 Q4WP57.1 Q4X1Y0.1
Q5ABC5.1 Q5A4W8.1 Q5A985.1 Q92210.1 B8NG16.1 Q4WI46.1 Q4WPH9.1 Q4WZL8.1
Q59MV9.1 Q5ANH2.1 Q59ZW2.1 Q59MA3.1 B8NX60.1 Q4WQY4.1 Q4WDK5.1 Q4WR80.1
Q59MD2.1 Q5A649.1 P83784.1 Q5AFK3.1 B8NM75.1 Q4WAY3.1 Q4WI71.1 Q4WY53.1
Q5A8N2.1 Q5AI22.1 Q59P11.1 Q59S63.1 B8MZZ6.1 Q4WT66.1 Q4WYS7.1 Q4WL88.1
P40953.1 Q5A950.1 Q5ADN8.1 Q5A0Y2.1 B8NM67.1 Q6MY57.1 Q4WY08.1 Q4WGV9.1
Q5APR8.1 Q5ANC9.1 Q5A849.1 Q5ALW7.1 B8NRX2.1 P0C954.1 Q4WND3.1 Q4WC29.1
P10613.1 Q59UH7.1 Q5A7R7.1 Q59W52.1 B8NXJ2.1 Q4W946.1 Q4X1D2.1 Q4WKV8.1
Q5A5Q6.1 Q5ALX8.1 Q59XB0.1 Q59S42.1 B8NMD3.1 Q4WMJ5.1 Q6MY91.1 Q4WYA5.1
Q5A4F3.1 Q5AI37.1 Q59P96.1 Q5A961.1 B8NBI2.1 Q70GH4.1 Q4WRV2.1 Q4WCM6.1
P43094.1 Q5ABV4.1 Q59SR6.1 Q59ST6.1 B8NPA4.1 Q4WUL6.1 Q4WRX4.1 Q4WKB2.1
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Q9P940.1 Q5AKU4.1 Q9P975.1 Q59N74.1 B8N803.1 P61832.1 Q4WP03.1 Q4WNG7.1
Q5AJY5.1 Q59VY1.1 094083.1 Q5A6P6.1 B8NPT0.1 Q4WG11.1 Q4WTA6.1 Q4WRE8.1
P39827.1 Q59Z51.1 Q5AIA4.1 Q59XM0.1 B8MXP5.1 Q4WYU4.1 Q4WZJ0.1 Q9P8P4.1
Q59WF4.1 Q59LV8.1 Q59YF4.1 Q5A4N5.1 B8NIB8.1 Q4WYR6.1 Q4W9S8.1 Q4WJS4.1
P83774.1 Q59X11.1 Q59XW9.1 Q5A6M2.1 B8N9H4.1 Q4WNE1.1 Q4X054.1 Q4WHW1.1
Q59Q46.1 Q5ABQ7.1 Q59WU8.1 Q5A5M7.1 B8NNK9.1 Q4WQZ6.1 Q4X1I3.1 Q4WYG7.1
Q59X23.1 Q59PZ3.1 Q5AAR0.1 Q5A6N8.1 B8NI03.1 Q4WWC6.1 Q4W9V1.1 Q4WJH4.1
P46614.1 013332.1 Q5AQ62.1 Q9UVJ4.1 B8NM76.1 Q6Q487.1 Q4WDF1.1 Q4WJM6.1
Q5AQ33.1 Q5AHD6.1 Q59R35.1 Q59V88.1 B8NM79.1 P0C957.1 Q4WWN2.1 Q4WMB6.1
P82610.1 A0A1D8PPG4. 1 Q5A847.1 Q59RA0.1 B8NJG9.1 Q4WM08.1 Q4WTH0.1 Q4WMU9.1
Q5AP80.1 Q5ADW3.1 Q5A6A4.1 Q59XU5.1 B8NPL7.1 Q4W9B8.1 Q4WJQ1.1 Q4WIF3.1
P46598.1 Q5AML6.1 Q5A4Q1.1 Q5AH12.1 B8NMR5.1 Q4WWJ1.1 Q4WKL7.1 Q4WEH7.1
Q5A506.1 Q5A846.1 P0CY22.1 Q59ZX3.1 B8NP65.1 E9RCR4.1 Q4WX90.1 Q4WT34.1
Q5A599.1 A0A1D8PPI5. 1 P42800.1 Q5AB48.1 B8N5S6.1 Q4WM67.1 Q4WG69.1 Q4WT99.1
Q59NP5.1 P0CT51.1 Q59KI4.1 Q5A3Q0.1 B8NJ86.1 Q4WUN7.1 Q4WM32.1 Q4X0N1.1
Q5AHA0.1 Q59MA6.1 Q59JU3.1 Q5A6M0.1 P41747.1 E9QRF2.1 Q4WTI3.1 Q4WSA8.1
Q07730.1 Q5ALW2.1 P83777.1 Q5AL29.1 P41765.1 Q4WK60.1 Q4WHX4.1 Q4WLD1.1
Q5AD05.1 Q5ABU8.1 Q5A310.1 Q59KG2.1 B8N6V7.1 Q4WZ61.1 Q4WXE9.1 Q4WMU5.1
Q5AME2.1 Q5AEC6.1 Q59N80.1 042825.1 B8NKE9.1 Q4W945.1 Q4X0X6.1 013410.1
P41797.1 Q5A4X0.1 Q5AJ77.1 059931.1 B8NGU6.1 Q4WMA6.1 Q4W8Z9.1 Q4WG40.1
P0CY24.1 Q59LX9.1 Q59ZV4.1 Q5AM44.1 B8NBP9.1 Q4WNS8.1 Q4WEB4.1 Q4WLD5.1
Q5ACZ2.1 Q59PE7.1 Q59XA7.1 Q59RP7.1 B8N8R2.1 Q4WDE9.1 Q4WDH3.1 Q4WLD4.1
Q5ABE2.1 Q5ACL9.1 Q59L13.1 Q5AK94.1 B8NKI4.1 Q4WUR1.1 Q4X1N4.1 Q4WLD2.1
Q59M56.1 Q5ABT8.1 Q5AG97.1 Q5AKB1.1 B8NQQ7.1 Q4WQ08.1 Q4WMP0.1 Q4WLC9.1
Q5AK51.1 Q5AMH3.1 Q5AB15.1 Q59VM4.1 B8NJH0.1 Q4WF61.1 A4D9B6.1 Q4WQ54.1
Q59UT5.1 Q5AEF0.1 Q59S66.1 Q5A246.1 B8NKB9.1 Q7LKT3.1 Q4WD45.1 Q4WAZ8.1
Q5AAF4.1 Q5AJC1.1 Q59KN8.1 Q5AJ92.1 B8NM78.1 Q4WQZ3.1 Q4WM95.1 Q4X161.1
G1UBC2.1 Q59VP0.1 Q5A8X9.1 Q5A2V2.1 B8NTP7.1 Q4WAZ3.1 Q4X0I8.1 Q4WB00.1
Q5ADT1.1 Q5AGC7.1 Q5AFP8.1 Q5ABP8.1 B8MWJ5.1 Q4WNV0.1 Q4WLV6.1 Q4WQ14.1
059923.1 Q5AQ12.1 Q9P8W1.1 Q5AAV3.1 B8N7G5.1 Q4WRZ5.1 Q4W9R2.1 Q4WP12.1
Q5AL03.1 Q59X94.1 Q9P8W0.1 Q59SN0.1 B8NER4.1 Q4WPF2.1 Q4WAW8.1 Q4WCR3.1
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Q5APD4.1 Q59ZZ6.1 Q5AK25.1 Q5A0J0.1 Q4WW81.1 Q4WTB3.1 Q4X1D7.1 Q4WFS2.1
Q5ADQ9.1 Q5AH25.1 Q5AK10.1 Q59WK2.1 Q50EL0.1 Q4WRV9.1 Q4W9Z9.1 Q4WBM1.1
P83779.1 Q59XM1.1 Q5AI15.1 P43073.1 Q4WY82.1 Q4X267.1 Q4WE62.1 Q4WAU7.1
Q5AAH2.1 Q59NN8.1 Q5AEM8.1 P87220.1 Q4WSF6.1 Q4WVZ3.1 Q4WZL3.1 Q4WZS3.1
074254.1 Q5AP65.1 Q5A4J4.1 Q5ABD9.1 E9RCK4.1 Q4WR24.1 Q4WB37.1 Q4WPU9.1
Q5AL49.1 Q5AFF7.1 Q59YK4.1 P83781.1 Q4WZA8.1 Q4WPM8.1 Q4W9Z4.1 Q4WVZ0.1
P53697.1 Q59VR3.1 Q59WV0.1 Q5ANB1.1 Q4WAW7.1 Q4WE86.1 Q4WDD0.1 Q4WCX9.1
Q5ACL7.1 Q5AFH3.1 Q5AHB1.1 Q5A0E2.1 Q92405.1 A4DA70.1 Q4WKB9.1 Q4WJ38.1
Q5AEM6.1 P83780.1 Q5APK0.1 Q5AMG5.1 Q4WRY5.1 Q4WW45.1 Q4WU07.1 Q4WRC2.1
Q8TG40.1 Q5A4G9.1 Q59PW0.1 Q5A6T8.1 Q7Z7W6.1 Q4WVG2.1 Q4WBL6.1 Q4WWW5.1
Q59X38.1 Q59NQ9.1 074711.1 Q59WG5.1 Q4WZ67.1 Q4WQG9.1 Q4WX13.1 Q4WC84.1
Q59VQ3.1 A0A1D8PNP3. 1 Q5ADN9.1 Q5AI80.1 Q4WZB3.1 Q4WQN1.1 Q4WV71.1 Q4WTW3.1
Q5A7Q2.1 Q5A9Z1.1 Q5ACP5.1 Q5AB49.1 Q4WLN1.1 Q4WCF1.1 Q4X0C2.1 Q4WFV6.1
Q5AJV5.1 A0A1D8PK89. 1 Q5A1E1.1 Q59R32.1 Q4WR82.1 Q4WZC3.1 Q4WRU4.1 Q4WKD9.1
Q5A3Z6.1 Q59WB3.1 Q59L86.1 Q5A061.1 014434.1 Q4WYX7.1 Q4WGS4.1 Q4WP10.1
Q5A201.1 Q59ZC8.1 Q5AD23.1 Q59P50.1 Q4WMK0.1 Q4X0A5.1 Q4WP13.1 C5JZM2.1
093827.1 Q5A1L6.1 Q5A5U6.1 Q59WC6.1 Q4WPX2.1 Q4WUD3.1 Q4WHG5.1 P0DJ06.1
Q5AAI8.1 A0A1D8PN14 . 1 Q5ADQ7.1 Q5AI48.1 043099.1 Q4WS49.1 Q4WPF7.1 P46598.1
Q5A2J7.1 Q5A8X7.1 Q59WJ4.1 Q59ZU1.1 Q4WJ81.1 Q4WCX7.1 Q4WH83.1 P87020.1
P22011.1 Q59X39.1 Q5AGV7.1 Q5AG56.1 P67875.1 Q4WXX5.1 Q4WXW1.1 P38110.1
Q9HGT6.1 Q5ACW6.1 Q59NR8.1 Q59T36.1 Q4WZB4.1 Q4WNB5.1 Q8NJM2.1 C1GK29.1
Q9UW26.1 P0CB54.1 Q5A5K7.1 Q9P840.1 E9QUT3.1 042799.1 Q4WWD3.1
Q59LX5.1 A0A1D8PN88. 1 Q5A210.1 Q5AHB8.1 Q4WAZ9.1 Q4WHA3.1 Q4WPU8.1
Q59PT0.1 A0A1D8PMB1. 1 Q59N10.1 Q5AKU3.1 Q4WZ70.1 Q4W9M3.1 Q4WN99.1
Q3MNT0.1 Q5ABR2.1 Q5A1B3.1 Q59ZW4.1 E9RBR0.1 Q4WVH5.1 P0C959.1
Tabela 6 - LISTA DE ACCESSION NUMBERS PARA ALÉRGENOS DO IEDB
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& ALLERGENONLINE
P19594.1 P28335.1 P29000.1 M5ECN9.1 P38948.1 P00709.1 P79085.1
P49148.1 Q6R4B4.1 P42037.1 Q9HDT3.1 P42058.1 P0C0Y4.1 P27759.1 Q2KN25.1
P00304.1 Q2KN24.1 Q2KN27.1 P43174.1 P10414.1 Q8L5L5.1 Q8GZP6.1 Q8H2B8.1
Q7Z1K3.1 A1IKL2.1 Q7M1X6.1 P49372.1 P00630.1 P43238.1 Q45W87.1 Q6PSU2.1
082580.1 Q647G9.1 Q9SQH1.1 C7E3T4.1 H6VGI3.1 Q84ZX5.1 A0PJ16.1 P67875.1
P40292.1 P28296.1 P79017.1 Q96X30.1 Q4WWX5.1 060024.1 Q92450.1 Q09072.1
Q09097.1 P04403.1 P15494.1 P25816.1 P43187.1 Q39419.1 065002.1 P05814.1
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A0ERA8.1 Q8MUF6.1 A7IZE9.1 096870.1 P02663.1 P02666.1 P02668.1 Q28133.1
P00711.1 P02754.1 P02769.1 P02662.1 018873.1 P49822.1 P09582.1 B5KVH4.1
Q14790.1 E9R5X9.1 Q96385.1 Q7M1E7.1 P02229.1 Q7XCK6.1 P40108.1 P42039.1
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004701.1 004725.1 P94092.1 P04800.1 Q7M1X8.1 Q41183.1 P93124.1 P82946.1
004298.1 Q58A71.1 Q23939.1 Q967Z0.1 Q1M2P5.1 Q94507.1 Q8MVU3.1 Q86R84.1
Q00855.1 P49275.1 Q26456.1 P08176.1 Q8N0N0.1 P49278.1 Q2L7C5.1 P39675.1
Q9Y197.1 P14004.1 P49273.1 Q7Z163.1 Q9UL01.1 015315.1 P11388.1 P30575.1
Q95182.1 P41091.1 015371.1 P25780.1 Q2PS07.1 P49327.1 P30438.1 Q5VFH6.1
Q7XAV4.1 P04075.1 Q90YL0.1 P01005.1 P01012.1 P19121.1 P02230.1 P02224.1
P02227.1 Q9NJQ6.1 065809.1 P26987.1 P04776.1 P04347.1 P04405.1 P08238.1
P12031.1 P15252.1 Q7Y1X1.1 P52407.1 082803.1 Q39967.1 P02877.1 P62805.1
P43216.1 023972.1 P24337.1 Q7Y1C1.1 P93198.1 Q9SEW4.1 Q2TPW5.1 P81294.1
P81295.1 064943.1 P07498.1 Q84UI1.1 P80384.1 P31025.1 Q004B5.1 P14946.1
Q7M1X5.1 P14947.1 P14948.1 Q5TIW3.1 Q40237.1 P14174.1 Q5H786.1 P30440.1
P11589.1 P43211.1 P40967.1 Q01726.1 Q16655.1 Q07932.1 Q9ZNZ4.1 Q9H009.1
P12036.1 Q15233.1 Q5RZZ3.1 Q8GZB0.1 Q8NFH4.1 P19963.1 Q94G86.1 P01014.1
P22895.1 P43217.1 P55958.1 B8PYF3.1 075475.1 024554.1 Q0IX90.1 Q52PJ2.1
K7VAC2.1 Q3Y8M6.1 Q9URR2.1 Q9P8G3.1 A1KYZ2.1 P23284.1 Q9TZR6.1 Q25641.1
P00433.1 Q41260.1 P56164.1 Q40967.1 Q8H6L7.1 P35079.1 Q9XG86.1 P43214.1
Q5ZQK5.1 Q40960.1 P43215.1 082040.1 Q8L5D8.1 P82242.1 Q9HCM2.1 Q9ZP03.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 71/255
66/230
Q9FPR0.1 B6T2Z8.1 Q9C5M8.1 P15722.1 P25788.1 P81651.1 024248.1 P82534.1
E3SH28.1 065457.1 B6RQS1.1 P02761.1 P67876.1 Q9Y4W2.1 Q9ULX3.1 P83181.1
Q8L5K9.1 C1KEU0.1 Q91482.1 Q9XHP1.1 P15322.1 Q15020.1 B9SA35.1 P01267.1
000267.1 D2T2K3.1 Q9T0P1.1 Q07283.1 Q7M3Y8.1 P25445.1 Q5NT95.1 P07101.1
015205.1 000762.1 D2KFG9.1 H9AXB3.1 Q8W3V4.1 P49370.1 Q05110.1 Q9ULJ6.1
Q2VST0.1 ABL09307.1 ABL09312.1 AGC39172.1 AGC39173.1 AGC39174.1 P00785.4 P85204.1
AGC39168.1 CAM31908.1 ABB77213.1 P83958.1 AGC39176.1 CAA34486.1 AAA32629.1 A5HII1.1
CAM31909.1 P85206.1 P86137.2 P85524.1 CAI38795.2 ABQ42566.1 AAR92223.1 P84527.1
AGC39164.1 AGC39165.1 AGC39166.1 AGC39167.1 4X9U_B AGC39169.1 AGC39170.1 AGC39171.1
AAC37218.1 P50635.2 XP_0016575 56. 2 P18153.2 AAB58417.1 ABF18122.1 XP_0016534 62. 1 XP_0016541 43. 1
XP_0016542 91. 1 ABF18258.1 XP_0016559 48. 1 XP_0016559 54. 1 P13080.1 E37396 Q7M1X7 Q7M1X9
AAB24432.1 CAA76831.1 AAB47552.1 AAM77471.1 AAS75297.1 3V0R_A 4AUD_B CAA55071.2
P49148.1 Q6R4B4.1 P78983.2 Q00002.2 AAB48041.1 P42037.1 Q9HDT3.2 P42058.1
OWY50380.1 AA091800.1 P0C0Y4.2 AGS80276.1 CAD38167.1 ABI26088.1 ACP43298.1 AKV72168.1
P27759.1 P27760.1 P27761.1 P28744.1 AAA32669.1 CBW30986.1 CBW30987.1 CBW30988.1
CBW30989.1 CBW30990.1 CBW30991.1 CBW30992.1 CBW30993.1 CBW30994.1 CBW30995.1 AAX77686.1
P27762.1 CBJ24286.1 CBK52317.1 CBK62693.1 CBK62694.1 CBK62695.1 CBK62697.1 CBK62698.1
CBK62699.1 O04004.1 AAP15203.1 AAP15202.1 AAP15201.1 AAX77687.1 AAX77688.1 5EM1_A
5EV0_B AAX77684.1 AAX77685.1 AHA56102.1 5EGW_B P00304.2 P02878.1 AAA20065.1
AAA20067.1 AAA20064.1 AAA20066.1 AAA20068.1 P10414.2 AEK65120.1 AAM73729.1 AAM73730.2
AAN76862.1 AAL 91665.1 023791.1 Q94JN2.1 CDZ09832.1 AGC60026.1 AGC60027.1 AGC60028.1
AGC60020.1 Q7Z1K3.1 AGC60035.1 AGC60036.1 ACZ95445.1 BAJ78220.1 BAJ7 8221.1 BAJ78222.1
BAJ78223.1 AGC60029.1 AGC60030.1 AGC60031.1 BAT62430.1 AAF75225.1 Q9NJA9.1 Q9NAS5.1
AEQ28167.1 P83885.1 CAK50389.1 BAF43534.1 ABL77410.1 BAF75681.1 BAF75704.1 BAF75705.1
BAF75706.1 BAF75707.1 BAF75708.1 BAF75709.1 BAF75710.1 BAF75711.1 BAF75712.1 ABV55106.1
CAB58171.1 G37396 Q7M1X6 Q7M1Y0 A59055 AAK09361.1 Q7M4I5.1 P01502.1
P00630.3 ABF21077.1 ABF21078.1 Q08169.1 ACI25605.1 Q5BLY5.1 CAA26038.1 MEHB2
NP-0011197 15. 1 NP-0010353 60. 1 ABD51779.1 NP-0010115 64. 1 AAY21180.1 CAD56944.1 AHM25038.1 AHM25037.1
AHM25036.1 AHM25035.1 P49372.1 P92918.1 ACV04796.1 AAD29409.1 P81943.3 P86809.1
AAB22817.1 P43237.1 P43238.1 AAT00595.1 AAT00594.1 AAT00596.1 ADQ53858.1 3SMH-A
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 72/255
67/230
3S7E_A B3EWP3.1 C0HJZ1.1 B3EWP4.1 AAN77576.1 AAM78596.1 AAK96887.1 ACN62248.1
AAC63045.1 AAD47382.1 AAM46958.1 AAM93157.1 ABI17154.1 ACH91862.1 3C3V_A ADQ53859.1
AAD55587.1 ADB96066.1 AGA84056.1 AAD56337.1 AAL37561.1 1W2Q_A Q647G9.1 AAD56719.1
ABW17159.1 AAQ91847.1 ABP97433.1 ACA79908.1 ABG85155.1 ABX56711.1 ABX75045.1 AAU21499.2
AAU21500.1 AAZ20276.1 Q45W86 CAG26895.1 2X45—A AHF71021.1 AHF71022.1 AHF71023.1
AHF71024.1 AHF71025.1 AHF71026.1 AAO24900.1 CAK50834.1 P0C088.1 ACE07186.1 ACE07187.1
ACE07188.1 ACE07189.1 CAD12861.1 CAD12862.1 5EM0-A AAX85388.1 AAX85389.1 CAD23611.1
CAD23613.1 CAD23614.1 BAH09387.1 AAD13644.1 AAD13645.1 AAD13647.1 AAD13649.1 AAD13650.1
AAD13651.1 AAD13652.1 AAB93837.1 AAB93839.1 AAD13646.1 ACN32322.1 AAB26195.1 Q06811.2
2XV9_A P46436.3 Q9UVU3 CAA06305.1 AAF86369.1 P67875.1 CAA59419.1 CAB44442.1
CAA73782.1 AAB07620.1 P79017.2 AAK49451.1 Q96X30.3 AAM43909.1 Q8NKF4.2 CAI78448.1
CAI78449.1 CAI78450.1 AAB95638.1 CAM54066.1 CAA04959.1 060024.2 CAA83015.1 P46075.3
AAB60779.1 Q92450.3 042799.2 CAB64688.1 Q9UUZ6.2 CAA11266.1 Q875I9.1 EAL89830.1
Q4WB37.1 KEY81716.1 KEY78748.1 AAA32702.1 CAB06417.1 AAD13106.1 P0C1B3.1 AAA32708.1
P12547.2 ADE74975.1 P29600.1 P00780.1 AAG31026.1 BAA05540.1 BAF46896.1 AIV43661.1
BAH10149.1 P04403.2 AAO38859.1 A45786 CAA54696.1 CAA54695.1 CAA54694.1 CAA96546.1
CAA96539.1 CAA96540.1 CAA96541.1 CAA96542.1 CAA96543.1 CAA96544.1 CAA96547.1 P43186.2
CAB02155.1 CAB02156.1 CAB02157.1 CAB02158.1 CAB02159.1 CAB02160.1 CAB02161.1 CAA96545.1
CAA05186.1 CAA05187.1 CAA05188.1 CAA05190.1 CAA07318.1 CAA07319.1 CAA07323.1 CAA07324.1
CAA07325.1 CAA07326.1 CAA07327.1 CAA07329.1 CAA07330.1 CAA04823.1 CAA04 82 6.1 CAA04827.1
CAA04828.1 CAA04829.1 AAD26560.1 AAD26561.1 AAD26562.1 P43180.2 1QMR_A AAP37482.1
1LLT_A AAB20452.1 CAA07328.1 CAA07320.1 CAA54488.1 1B6F_A 4BK7_A 4B9R_A
4BKC_A 4BKD-A 4BK6_B CAA33887.1 CAA54482.1 CAA54483.1 CAA54484.1 CAA54487.1
CAA54489.1 CAA54421.1 CAA54481.1 4BTZ_A 4Z3L_D B45786 1CQA-A AAA16522.1
A4K9Z8.1 CAA55854.1 CAA60628.1 AAG22740.1 CAC84116.1 AHF71027.1 BAB21489.1 BAB21490.1
BAB21491.1 AAB25850.1 AAB25851.1 AJO53282.1 AAB29344.1 AAB29345.1 ACM24358.1 ABC86902.1
AAD13531.1 AAD13530.2 ABC68516.1 1YG9_A ABP35603.1 AAA86744.1 3LIZ_A ACY40650.1
ACY40651.1 AAA87851.1 ABP04043.1 ACJ37389.1 ACF53836.1 ACF53837.1 ABP04044.1 AAB72147.1
ABB89296.1 ABB89297.1 ABB89298.1 AAF72534.1 ABX57814.1 AAK58415.1 AAQ24541.1 ABU97466.1
AAM83103.1 AAA78904.1 2MFK_A AAC80579.1 ABH06350.1 ABH06347.1 ABH06346.1 ABH06348.1
AAX34047.1 AAM10779.1 AAQ24542.1 AAQ24543.1 AAD10850.1 ABH06352.1 ABH06359.1 2JMH_A
APU87558.1 APU87557.1 APU87556.1 APU87554.1 AAQ24545.1 ASX95438.1 AAP35069.1 ACV04860.1
Q7M4I6.1 Q7M4I3.1 P82971.1 P0CH88.1 ABB88514.1 XP—0059020 AAA62707.1 AAA30429.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 73/255
68/230
99. 2
AAA30478.1 NP-851372. 1 ABW98943.1 ABW98945.1 ABW98953.1 NP-776953. 1 AAA30430.1 AAA30431.1
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AAK58515.1 2J0N-A BAE54432.1 Q25632.1 BAJ07603.1 P86431.1 P86432.1 BAF95206.1
AFV53352.1 AAG42806.1 AAG42802.1 Q948T6.2 AAA86533.1 AAF72991.1 BAB71741.1 Q40638.2
BAD13150.1 BAC20657.1 BAA01998.1 BAA01996.1 BAA07772.1 BAA07773.1 BAA07774.1 BAA07710.1
BAA07711.1 BAA07712.1 BAA07713.1 AAB99797.1 Q01882.2 Q01883.2 BAC19997.1 BAC20650.1
ADK39021.1 ACA96507.1 CBY17558.1 AAC38996.1 BAF47265.1 BAF47266.1 2008179A CAA65123.1
CAA54587.1 CAI94601.1 CAA59370.1 CAA65122.1 P55958.1 Q9T0M8.1 Q9XG85.1 CCP19647.1
CAP05019.1 Q7M1E8 AAB36008.1 AAB36009.1 AAB36010.1 AAB36011.1 AAB36012.1 AAB46820.1
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AAB46819.1 AKF12278.1 CBM42667.1 CBM42666.1 CBM42665.1 CBM42664.1 CBM42663.1 CBM42662.1
CBM42661.1 CBM42660.1 ACA23876.1 AAX37288.1 AAO15713.1 C7E3T4.1 ADV17342.1 ADV17343.1
AAX11194.1 AAF71379.1 AAG44693.2 AAF23726.1 AAM33821.1 AAB34785.1 ADK27483.1 AAD25995.1
AAG44480.1 Q92260.1 AAK51201.1 AAR17475.1 AAD42074.1 ABB89950.1 ABM60783.1 AAD25926.1
AEX34122.1 AAG44478.1 AKH04310.1 AKH04311.1 AAX33729.1 AEV23867.1 AAD19606.1 CAB38086.1
ACS14052.1 AAC34736.1 AAC34737.1 AAB82404.1 AAC34312.1 AAD13533.1 AAP13554.1 ADB92492.1
AAX33734.1 AAX33727.1 ADR82198.1 AAB09632.1 AAB62731.1 AAB63595.1 Q25641.1 ADB92493.1
ADD17628.1 AAX33728.1 3EBW_A ACJ37391.1 AAX33730.1 AAT77152.1 ACA00204.1 AAL86701.1
AAG08988.1 CAB01591.1 AAB27445.1 Q41260.1 P56164.1 P56165.1 P56166.1 P56167.1
ADC80502.1 ADC80503.1 CAA55390.1 CAA81613.1 1N10-A CAG24374.1 2118271A AAN32987.1
CAA70609.1 ABG81289.1 ABG81290.1 ABG81291.1 ABG81292.1 ABG81293.1 ABG81294.1 ABG81295.1
CAA70608.1 CAA54686.1 CAB42886.1 CAA5352 9.1 CAD54670.2 CAF32567.2 CAF32566.2 CAQ55938.1
CAQ55939.1 CAQ55940.1 CAQ55941.1 3TSH-A CAD54671.2 CAA52753.1 S32101 S38584
Q7M1L8 2023228A CAB05371.1 CAB05372.1 CAA50281.1 AAC16525.1 AAC16526.1 AAC16527.1
AAC16528.1 AAC25994.1 AAC25995.1 AAC25997.1 AAC25998.1 AAK25823.1 CAD38384.1 CAD38385.1
CAD38386.1 CAD38387.1 CAD38388.1 CAD38389.1 CAD38390.1 CAD38391.1 CAD38392.1 CAD38393.1
CAD38394.1 CAD38395.1 CAD38396.1 CAD38397.1 1L3P_A CAD87529.1 CAA81609.1 CCD28287.1
CAA7 6556.1 CAA7 6557.1 CAA76558.1 1NLX_N CAA76887.1 3FT1-A AGT28425.1 CAD10390.1
AHC94918.1 CEJ95862.1 CTQ87571.1 ABU42022.1 ABG73109.1 ABG73110.1 ABG73108.1 ABO36677.1
ABR29644.1 CAF25233.1 CAF25232.1 CAB82855.1 AJG44053.1 A0A158V755 . 1 A0A158V976 . 1 2N81-A
CAC41633.1 CAC41634.1 CAC41635.1 CAD80019.1 ABY21305.1 ABY21306.1 ALF39466.1 ALF00099.1
CAD20556.1 CAE52833.1 CAC85911.1 CBW45298.1 A60372 F37396 CAA10520.1 AAG42254.1
P22284.1 P22286.1 A60373 P22285.1 AAA29793.1 AAD52615.1 AAD52616.1 AAT95010.1
AAS67044.1 AAS67043.1 AAS67042.1 AAS67041.1 AAP37412.1 AAT95009.1 P35780.1 P83377.1
P83542.1 A2VBC4.1 ADT89774.1 ADL09135.1 P86687.1 ADD63684.1 P86686.1 Q7Z156.2
P05946.1 AGE44125.1 ABL89183.1 ABS12234.1 AFA45339.1 ACN87223.1 AKV72167.1 AHY24177.1
BAH59276.1 AAB97141.1 ADR66945.1 ADR66946.1 ADR66947.1 ADR66948.1 AAC02632.1 AAS47037.1
AAS47036.1 AAS47035.1 1H2O_A AAF26449.1 ADR66943.1 ADR66944.1 AAD29411.1 AAB38064.1
P82534.1 ACE80974.1 AAL91662.1 3EHK_A AGR27935.1 ADN39440.1 ADN39441.1 P82952.1
ACE80939.1 ACE80956.1 ACE80958.1 ACE80957.1 ACE80959.1 ACE80955.1 ACE80972.1 P83332.1
P83335.1 AEV57471.1 ABB78006.1 AJE61291.1 AJE61290.1 P81402.1 AAV40850.1 ADR66939.1
AGW21344.1 CAD37201.1 CAD37202.1 P86888.1 BAH10154.1 COHKCO.1 AHB19227.1 AHB19226.1
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AHB19225.1 74AF26451.1 AET05733.1 AET05732.1 AET05730.1 065200.1 74AD29410.1 74AC24001.1
ABZ81045.1 ABZ81047.1 ABZ81046.1 CAC83046.1 CAC95152.1 CAC83047.1 CAC95153.1 P02761.1
Q63213 AAA41198.1 AIS82657.1 AAP30720.1 T4AT37679.1 C74A38097.1 ABG54495.1 ABG54494.1
Q91483.3 ACI68103.1 CAA66403.1 CBL79146.1 ACH70931.1 CBL79147.1 NP_0011331 81. 1 AHL24657.1
ARS33724.1 74AT99258.1 7474X11261.1 7474X11262.1 ACO34813.1 P83181.1 ACO34814.1 ACS34771.1
AHL24658.1 ADK22841.1 ADK22842.1 C74X32966.1 C74X32967.1 SHD75397.1 74AO15613.1 74AS93669.1
AAS93674.1 74AS93675.1 AAS93676.1 74AO15607.1 7474X37321.1 AGM48615.1 CAQ68366.1 BAH10151.1
Q7M1Y1 C37396 D37396 74AP06493.1 74AC67308.1 XP-0030305 91. 1 BAW32538.1 BAW32537.1
BAW32536.1 BAW32535.1 BAC66618.1 074X32965.1 AFA45340.1 AFJ80778.1 ABS12233.1 CAQ72968.1
CAQ72969.1 AAB37403.1 AAB37406.1 74AB34365.1 CAH92630.1 CAH92627.1 Q7M263 CBG76811.1
BAE54429.1 BAE54430.1 ACB55491.1 74AK15088 .1 ACI41244.1 74AD42943.1 74AK15089.1 74AG23840.1
ACH85188.1 AAD42942.1 AAD42944.1 74AK15087.1 C74A62909.1 C74A62910.1 C74A62911.1 C74A62 912.1
C74A62908.1 P15322.2 AAX77383.1 7474X77384.1 ABU95411.1 ABU95412.1 ABU53681.1 NP-0013068 83. 1
NP_0013161 23. 1 CAD10377.1 74AL29690.1 74AL75449.1 74AL75450.1 CAJ19705.1 74AB42069.1 C74A75803.1
AHC08074.1 AHC08073.1 ABA81885.1 ABB16985.1 C74A31575.1 C74A27571.1 C74A27588.1 7474A33819.1
P15476.2 P16348.1 P20347.3 74AB63099.1 B74A0414 9.1 BAH10156.1 74AF65312.1 74AF65313.1
AAC97370.1 AAC97369.1 AAB36117.1 74AB36119.1 74AB36120.1 74AB36121.1 74AT95008.1 P35775.1
74AB65434.1 P35776.2 P35779.2 ADD74392.1 AIL01319.1 AIL01318.1 AIL01316.1 AIL01317.1
AIL01320.1 AIL01321.1 ACT37324.1 1ESF-B CAJ43561.1 P34071.1 P20723.1 P06886.1
AAT 66567.1 ABS29033.1 AAT 66566.1 74AD46493.1 74AS75831.1 P00791.3 7474A30988.1 NP-0010052 08. 1
P58171.1 S43242 S43243 S43244 ADX78255.1 ADM18346.1 ADM18345.1 ADK47876.1
P86360.1 CEE03319.1 CEE03318.1 74AK63089.1 74AK63088.1 CBL79145.1 P86978.1 C74X62602.1
P86979.1 BAE54431.1 BAE46763.1 BAH10155.1 74AF07903.2 74AD52013.1 74AD52012.1 Q8J077.1
CAD23374.1 P24296.2 C74A42453.1 ACG59281.1 AKJ77988.1 AKJ77986.1 AKJ77987.1 CAI64398.1
AKJ77990.1 AKJ77985.1 C74A35238.1 C74A25593.1 C74A26383.1 C74A26384.1 C74A26385.1 7474A34275.1
AAA34276.1 AAA34279.1 AAA34280.1 7474A34281.1 7474A34282.1 7474A34283.1 7474A34284.1 B74A12318.1
P81496.1 ACE82289.1 BAE20328.1 CAR822 65.1 CAR82266.1 CAR822 67.1 B74N29067.1 CAI64397.1
CAI64396.1 P08819.2 P27357.1 ACE82291.1 C74A61945.2 C74A61943.2 C74A61944.2 CAQ57 97 9.1
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CBA13560.1 AAA34272.1 AAA34274.1 AAA34288.1 AAA34289.1 BAA11251.1 CAI78902.1 BAN29066.1
CAY54134.1 CAB96931.1 CAA43331.1 CAA31396.1 CAA26847.1 CAA24934.1 CAA43361.1 AAB02788.1
CAA27052.1 CAA24933.1 BAN29068.1 CAA31395.4 AAZ23584.1 BAC76688.1 CAI84642.1 CAA35598.1
CAZ76052.1 CBA13559.1 CAA35597.1 CAC14917.1 ACE82290.1 Q6W8Q2.1 CAA72273.1 CAB52710.1
CAZ76054.1 CAA31685.1 CAA30570.1 AAA34285.1 AAA34286.1 AAA34287.1 022116 CAA59338.1
CAA59339.1 CAA59340.1 022108 CAI79052.1 AEH31546.1 BAN29069.1 CAA65313.1 ABS58503.1
P82977.2 CCK33471.1 APY24042.1 CAA34709.1 CAA39099.1 CAA36063.1 CAA44473.1 AAA34290.1
AAX34057.1 AAX34058.1 AAX34059.1 AOD75395.1 AOD75396.1 AOD75399.1 ABQ96644.1 ABU97479.1
AAT40866.1 AAU11502.1 ABM53751.1 ABU97480.1 CAA73221.1 ACL36923.1 ABZ81991.1 AGG10560.1
AAT66607.1 AAT66609.1 ACH42744.1 AAT66610.1 ACJ65836.1 AGC36415.1 ACH42743.1 ACI44002.1
ABQ59259.1 ABQ59258.1 ABQ59255.1 ACJ54737.1 ACH42741.1 AGC36416.1 AKV72166.1 AIV43662.1
BAH10157.1 P0DMB5.1 P0DMB4.1 P0CH87.1 P35781.1 P35782.1 CBY83816.1 CBY93636.1
P81657.1 P35783.1 CAJ28931.1 P35784.1 CAJ28930.1 CAL59818.1 CAL59819.1 P51528.1
P35760.1 ABC73068.1 P0CH89.1 P35785.1 P35786.1 P0CH86.1 P35787.1 AAB48072.1
AAA30333.1 CAB42887.1 1QNX_A P49370.1 CAI77218.1 2ATM_A ACA00159.1 AAX19889.1
ABG02262.1 ABW23574.1 BAA74451.1 CAA50008.1 P80273.2 P80274.1 P33556.1 CAR48256.1
ABD79096.1 ABD79097.1 ABD79098.1 ACX37090.1 P29022.1 2209273A AAO45607.1 AAO45608.1
AAK56124.1 2HCZ-X ABD79094.1 ABD79095.1 ABF81661.1 ABF81662.1 Q1ZYQ8.2 P0C1Y5.1
AAB86960.1 ABG81312.1 ABG81313.1 ABG81314.1 ABG81315.1 ABG81316.1 ABG81317.1 ABG81318.1
CAA51718.1 CAA51719.1 CAA51720.1 AAG35601.1 5FEF-A AAA33493.1 AAA33494.1 CAI64400.1
AAX40948.1
Tabela 7 - LISTA DE ACCESSION NUMBERS PARA ANTÍGENOS AUTOIMUNES DO IEDB
I7HKY1.1 Q9P0J1.1 P61604.1 Q9NUQ2.1 Q9P212.1 P16885.1 P09543.1
P17980.1 Q99460.1 000231.1 000487.1 P48556.1 Q61733.1 P82909.1 P21953.1
Q9CHK3.1 Q9BYD6.1 Q9BYC9.1 Q96A35.1 Q9P0J6.1 P04035.1 Q99714.1 B2RLH8.1
P62277.1 P08708.1 P62269.1 P63220.1 P62851.1 P62273.1 P62861.1 P46781.1
P08865.1 P17643.1 Q9H0D6.1 F5HCM1.1 E5RK45.1 A0A0B7JKK 9.1 A1JIP3.1 B2RKS6.1
P0A6F5.1 P0C0Z7.1 Q49375.1 Q9Z708.1 P0A521.1 P42384.1 P0A520.1 P9WPE7.1
P10809.1 P10155.1 P05388.1 P05386.1 P05387.1 P27635.1 P62906.1 P40429.1
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P35268.1 A8MUS3.1 P62750.1 P61353.1 P46776.1 P46779.1 P47914.1 P39023.1
P62888.1 Q02878.1 P18124.1 P62917.1 P32969.1 Q6SW59.1 P08253.1 P11021.1
Q969T7.1 Q76LX8.1 C6AV76.1 Q2FWL5.1 B1RDC1.1 Q2G2D8.1 P42684.1 Q8IZT6.1
Q9Y4K1.1 P02709.1 P02710.1 P02711.1 P04756.1 P02708.1 P02712.1 P11230.1
Q07001.1 P02715.1 Q04844.1 P07510.1 P13536.1 F1N690.1 M9YGB9.1 043427.1
P68133.1 P62736.1 P60709.1 P63261.1 Q9NQW6.1 015144.1 Q9H981.1 Q8N3C0.1
Q6VMQ6.1 Q6JQN1.1 Q5T8D3.1 P82987.1 Q6ZMM2.1 Q9NZK5.1 Q8IUX7.1 Q9NP61.1
Q9UJY4.1 043488.1 P07897.1 P16112.1 Q73ZL3.1 Q92667.1 P49588.1 C9JKR2.1
F8ELD9.1 P15121.1 F5HF49.1 P05186.1 P55008.1 Q5STX8.1 P02763.1 P01009.1
P35368.1 P04217.1 P25100.1 P08697.1 P18825.1 P02765.1 P01023.1 P12814.1
043707.1 P35611.1 Q9UBT7.1 P61163.1 P02489.1 P02511.1 P06733.1 P06280.1
Q16352.1 Q96Q83.1 P37840.1 Q9UJX4.1 P01019.1 Q9P2G1.1 Q9H8Y5.1 Q8N6D5.1
H0YKS4.1 P04083.1 P50995.1 P07355.1 P08758.1 P08133.1 Q9NQ90.1 Q03518.1
P01008.1 Q10567.1 Q9BXS5.1 Q96CW1.1 O00203.1 P02647.1 P02652.1 P06727.1
P04114.1 P02655.1 C9JX71.1 P05090.1 P02649.1 Q9BZR8.1 P03182.1 Q9BRQ8.1
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Q5VUY2.1 P03928.1 P25705.1 P 0657 6.1 P56385.1 Q9DB20.1 P18859.1 Q9BZC7.1
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P13796.1 P07359.1 P16234.1 Q96CS7.1 Q9H7P9.1 Q15149.1 043660.1 Q8IUK5.1
Q6UX71.1 P09874.1 Q460N5.1 Q9UKK3.1 Q15365.1 Q15366.1 Q9BY77.1 A6Q6E9.1
B2RGP7.1 295413956 , 1 I6XH73.1 Q96FM1.1 043525.1 P19156.1 P18434.1 P0CG38.1
Q16633.1 084616.1 075915.1 084647.1 P68950.1 P02545.1 Q6P2Q9.1 043143.1
Q9HCS7.1 Q96IZ0.1 P9WQ27.1 084288.1 Q92841.1 Q15751.1 Q7Z333.1 084419.1
084818.1 B2RJ72.1 Q8N0Y7.1 060312.1 Q9UHA3.1 P89479.1 Q9H3G5.1 Q02809.1
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P03189.1 P78543.1 075629.1 084583.1 060888.1 P30101.1 Q14554.1 Q96JJ7.1
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Q96JQ0.1 Q9JZQ0.1 A6NMY6.1 Q6FDV9.1 Q5VTE0.1 548558395 , 1 Q2VIR3.1 Q58FF8.1
Q9HCE1.1 P13985.1 A2RGE9.1 Q8IXJ9.1 Q6P2P2.1 D3HT40.1 P42588.1 56160925, 1
Q53H96.1 P08559.1 H0YD97.1 O00330.1 P14618.1 Q9BXR0.1 Q9H974.1 Q9H2M9.1
P35241.1 Q14699.1 P0DJD1.1 Q9BYM8.1 A6NK89.1 P61106.1 B2RHG7.1 P04626.1
Q13546.1 Q92932.1 Q16849.1 P78509.1 P03209.1 P35249.1 P15927.1 P27694.1
075678.1 Q14257.1 Q9NQC3.1 Q9BZR6.1 P10276.1 P10826.1 P49788.1 Q8TC12.1
P10745.1 P02753.1 P52566.1 Q7Z6I6.1 Q9BRR9.1 Q15052.1 Q8IY67.1 P11908.1
Petição 870190111035, de 31/10/2019, pág. 85/255
80/230
Q15418.1 Q9UK32.1 043159.1 Q9ULK6.1 Q7L0R7.1 Q9C0B0.1 Q9H0A0.1 000472.1
P18333.1 Q6PD62.1 Q9NTZ6.1 Q5T481.1 Q96EV2.1 Q9BQ04.1 P35637.1 Q9UKM9.1
P22087.1 Q9Y230.1 P31153.1 Q9NSC2.1 094885.1 Q93084.1 P08168.1 P10523.1
Q9BQB4.1 014828.1 Q13018.1 Q9UHJ6.1 Q9H4L4.1 Q9GZR1.1 Q15019.1 Q14141.1
015270.1 Q92743.1 043464.1 P49842.1 Q9BZL6.1 015075.1 Q96GX5.1 Q8TD19.1
Q13153.1 F5GWT4.1 P63151.1 A6PVN5.1 Q06190.1 P53041.1 Q8N8A2.1 Q13315.1
P49591.1 Q86SQ7.1 P02787.1 P36952.1 Q14140.1 B7WNR0.1 P02768.1 Q9BYB0.1
Q5T123.1 Q9BZZ2.1 P67812.1 Q9BY50.1 P61009.1 P37108.1 P42224.1 Q92783.1
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P62308.1 P62314.1 P62316.1 P62318.1 P63162.1 P14678.1 P53814.1 Q13573.1
Q63008.1 P05023.1 Q96K37.1 Q9NQZ2.1 Q96L92.1 Q14515.1 Q13813.1 Q01082.1
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Q14683.1 095347.1 Q8IY18.1 P07566.1 P51649.1 P14410.1 O00391.1 075897.1
Q8NDZ2.1 P00441.1 014512.1 Q8IWZ8.1 Q6UWL2.1 Q8TAQ2.1 015056.1 P60880.1
Q9UQF0.1 015400.1 Q9UNK0.1 B4DHN5.1 000560.1 Q16635.1 Q9Y490.1 Q8N9U0.1
095271.1 D3YTG3.1 Q7Z7G0.1 Q9ULW0.1 P13686.1 Q86VP1.1 Q96F92.1 Q4KMP7.1
Q9UL17.1 P01730.1 Q99832.1 F5H7V9.1 P24821.1 Q9UKZ4.1 Q5VYS8.1 Q92563.1
Q8N6V9.1 Q9Y6M0.1 P04958.1 P05452.1 Q8NBS9.1 Q86V81.1 Q86YJ6.1 Q5W42.1
P40225.1 P07996.1 P35442.1 P04818.1 P63313.1 P62328.1 P01266.1 H7C1F5.1
P07202.1 P16473.1 P21463.1 Q07157.1 Q9NR96.1 J3KNT7.1 Q9Y2L5.1 P03206.1
P37837.1 P20062.1 P51532.1 Q14241.1 Q7KZ85.1 P05412.1 A0AVK6.1 Q14469.1
P31629.1 P17275.1 Q8NHW3.1 Q9ULX9.1 P35716.1 Q06945.1 P57073.1 Q02447.1
Q02446.1 015164.1 Q9BWW7.1 Q04726.1 Q04727.1 P02786.1 Q9Y4A5.1 P01137.1
Q15582.1 P61586.1 P37802.1 P29401.1 P69222.1 Q92616.1 P51571.1 Q14956.1
Q96GE9.1 P57088.1 Q9BXS4.1 Q9C0B7.1 Q9Y5L0.1 P02766.1 Q13428.1 Q5T2D2.1
Q07283.1 P22102.1 A2RCL1.1 Q8NDV7.1 Q6P9F5.1 Q6ZTA4.1 P04295.1 014773.1
Q97HE9.1 Q9Y3I0.1 P17752.1 Q8IWU9.1 Q0VAP8.1 P68363.1 Q9BQE3.1 P07437.1
Q9H4B7.1 Q13885.1 Q13509.1 P04350.1 P68371.1 Q9BUF5.1 Q14679.1 075347.1
014788.1 P48023.1 P43489.1 P25445.1 Q8N726.1 Q99816.1 Q15672.1 P14679.1
P07101.1 P23458.1 Q9Y2R2.1 P29350.1 P78324.1 P08621.1 P17133.1 Q62376.1
P09012.1 P09234.1 075643.1 Q9UMX0.1 Q9UHD9.1 Q9Y4E8.1 Q9UPT9.1 Q8NFA0.1
Q86T82.1 Q86UV5.1 015205.1 P62979.1 H0Y5H6.1 Q14157.1 000762.1 Q96LR5.1
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81/230
P62253.1 P22314.1 A0AVT1.1 Q15386.1 Q92575.1 I6ZLG2.1 015294.1 Q9DUC0.1
Q6ZRI6.1 Q9NSG2.1 Q9BWL3.1 Q9NZ63.1 P0C727.1 Q9ZDE9.1 Q89882.1 P39999.1
Q12965.1 A2A306.1 A2RGM0.1 A6NG79.1 B8ZS71.1 B8ZUA4.1 E7EPZ9.1 F8W7G7.1
H0Y335.1 J3KP29.1 M7PC26.1 M7PDR8.1 M7Q4Y3.1 Q5T8M8.1 Q7TWS5.1 S5U6K1.1
S5UMF6.1 S5USV8.1 W5Z3U0.1 Q9BSU1.1 Q49AR2.1 P69996.1 P06132.1 Q709C8.1
075436.1 Q9UBQ0.1 Q96AX1.1 P32241.1 Q3ASL6.1 Q00341.1 P08670.1 P03180.1
P02774.1 P04004.1 Q01668.1 000555.1 P27884.1 043497.1 P04275.1 Q9Y279.1
Q16864.1 075348.1 Q2M389.1 075083.1 Q9UNX4.1 C9J016.1 Q8IWA0.1 Q6UXN9.1
Q2TAY7.1 P13010.1 P12956.1 Q9Y2T7.1 A1JUA3.1 095625.1 Q8NAP3.1 Q96K80.1
Q9Y6R6.1 Q01954.1 Q9P243.1 Q96KR1.1 Q8IWU4.1 P25311.1
Previsão da resposta imune de um indivíduo a um [0102] antígeno polipeptídico [0103]
Antígenos polipeptidicos específicos induzem respostas imunes em apenas uma fração dos indivíduos humanos.
Atualmente, não há nenhum teste diagnóstico que possa prever se um antígeno polipeptídico provavelmente induzirá uma resposta imune em um indivíduo. Em particular, é necessário um teste que possa prever se uma pessoa é um respondedor imune a uma composição de vacina ou de imunoterapia.
[0104] De acordo com a presente divulgação, a resposta de células T específica para antígenos polipeptidicos de um indivíduo é definida pela presença, no polipeptídeo, de um ou mais fragmentos que podem ser apresentados por múltiplas moléculas de HLA de classe I ou múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
[0105] Em alguns casos, a divulgação proporciona um
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82/230 método para prever se um indivíduo terá uma resposta imune à administração de um polipeptídeo, em que uma resposta imune é prevista se o polipeptídeo for imunogênico de acordo com qualquer método aqui descrito. É prevista uma resposta de células T citotóxicas se o polipeptídeo compreender pelo menos uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo. É prevista uma resposta de células T auxiliares se o polipeptídeo compreender pelo menos uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e Não é prevista nenhuma resposta de células T citotóxicas se o polipeptídeo não compreender nenhuma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo. Não é prevista nenhuma resposta de células T citotóxicas se o polipeptídeo não compreender nenhuma sequência de aminoácidos que seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
[0106] Em alguns casos, o polipeptídeo é um componente ativo de uma composição farmacêutica e o método compreende prever o desenvolvimento ou a produção de anticorpos antifármacos (ADA, do inglês anti-drug antibodies) ao
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83/230 polipeptídeo. A composição farmacêutica pode ser um fármaco selecionado dentre os listados na Tabela 8. De acordo com a presente divulgação, o desenvolvimento de ADA ocorrerá se, ou na medida em que, um polipeptídeo do(s) componente(s) ativo(s) for reconhecido por múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, resultando em uma resposta de células T auxiliares para apoiar uma resposta de anticorpos ao(s) componente(s) ativo(s). A presença de tais epítopos (PEPIs) pode prever o desenvolvimento de ADA no indivíduo. O método pode ainda compreender selecionar ou recomendar para o tratamento do indivíduo humano específico para a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que se prevê que induza baixo ou nenhum ADA e, opcionalmente, administrar ainda mais da composição ao indivíduo. Em outros casos, o método prevê que a composição farmacêutica induzirá ADA inaceitável e o método compreende adicionalmente selecionar, recomendar ou tratar o indivíduo com um tratamento ou terapia diferentes. O polipeptídeo pode ser um inibidor de ponto de verificação. O método pode compreender prever se o indivíduo responderá ao tratamento com o inibidor do ponto de verificação.
Tabela 8 - Exemplos de medicamentos associados a eventos adversos relacionados a ADA
Fármaco
Evento adverso relacionado a ADA
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Abciximab anafilaxia
Adalimumabe anticorpos antifármacos e tratamento falha no
Basiliximab anafilaxia
Cetuximabe IgE, anafilaxia
Epoetina Aplasia pura de glóbulos vermelhos mediada por anticorpos
Eritropoietina aplasia pura de glóbulos vermelhos
Etanercepte nenhum efeito aparente sobre segurança
Fator-IX anafilaxia
Infliximabe anafilaxia
OKT3 anafilaxia
Pegloticase anticorpos antifármacos, tratamento falha no
rIFN-beta anafilaxia
Fator VIII recombinante anafilaxia
Trombopoietina trombocitopenia
Ustekinumab anticorpos anti-ustekinumab, tratamento afetada eficácia do
[0107] Atualmente, também não há teste que possa prever a probabilidade de uma pessoa ter uma resposta clínica ou obter benefícios clínicos de uma composição de vacina ou de imunoterapia. Isto é importante porque, atualmente, as respostas de células T medidas em uma coorte de indivíduos que participam de ensaios clínicos de vacinas ou imunoterapia pouco se correlacionam pouco com as respostas clínicas. Ou seja, a subpopulação de respondedores clínicos é substancialmente menor do que a subpopulação de respondedores imunes. Portanto, para permitir a personalização de vacinas e de imunoterapias, é importante prever não apenas a probabilidade de uma resposta
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85/230 imune em um indivíduo especifico, mas também se a resposta imune induzida pelo medicamento será clinicamente efetiva (por exemplo, podendo matar células cancerosas ou células infectadas por patógenos).
[0108] Os inventores descobriram que a presença em uma composição de vacina ou de imunoterapia de pelo menos dois fragmentos de polipeptídeos (epitopos) que podem se ligar a pelo menos três HLA de classe I de um indivíduo (PEPI3+ >2) é preditivo de uma resposta clínica. Em outras palavras, se PEPI3+ >2 puder ser identificado no(s) polipeptídeo(s) do ingrediente(s) ativo(s) de uma composição de vacina ou de imunoterapia, então um indivíduo é um provável respondedor clínico. Uma resposta clínica ou benefício clínico, conforme usados aqui, podem ser a prevenção ou um atraso no aparecimento de uma doença ou condição, a melhora de um ou mais sintomas, a indução ou prolongamento de remissão, ou o atraso de um recaída ou recorrência ou deterioração, ou qualquer outra melhora ou estabilização no status da doença de um indivíduo. Quando apropriado, uma resposta clínica pode se correlacionar com o controle da doença ou uma resposta objetiva, conforme definido pelas diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST, do inglês Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).
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86/230 [0109] Portanto, em alguns casos, a divulgação proporciona um método para prever se o indivíduo terá uma resposta clínica à administração de uma composição farmacêutica, como uma composição de vacina ou de imunoterapia compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingredientes ativos. O método pode compreender determinar se um ou mais polipeptídeos, em conjunto, compreendem pelo menos duas sequências diferentes, cada uma das quais é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas ou, em alguns casos, a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; e prever que o indivíduo terá uma resposta clínica à administração da composição farmacêutica se o um ou mais polipeptídeos, em conjunto, compreenderem pelo menos duas sequências diferentes, cada uma das quais é um epitopo de células T capaz se ligar a pelo menos duas ou, em alguns casos, a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou que o indivíduo não terá uma resposta clínica à administração da composição farmacêutica se o um ou mais polipeptídeos, em conjunto, não compreenderem mais do que uma sequência que é um epitopo de células T capaz se ligar a pelo menos dois ou, em alguns casos, a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
[0110] Para os propósitos deste método, dois epítopos
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87/230 de células T são diferentes um do outro se tiverem sequências diferentes e, em alguns casos, também se tiverem a mesma sequência que se repetir em um antígeno polipeptidico-alvo. Em alguns casos, os diferentes epitopos de células T em um antígeno polipeptidico-alvo não se sobrepõem.
[0111] Em alguns casos, todos os fragmentos de um ou mais polipeptídeos ou polipeptídeos de ingrediente(s) ativo(s) que são imunogênicos para um indivíduo humano específico são identificados usando-se os métodos aqui descritos. A identificação de pelo menos um fragmento do(s) polipeptídeo (s) que é(são) um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo prevê que o(s) polipeptídeo(s) provocará(ão) ou provavelmente provocará(ão) uma resposta de células T citotóxicas no indivíduo. A identificação de pelo menos um fragmento do(s) polipeptídeo(s) que é(são) um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas ou a pelo menos três moléculas, ou a pelo menos quatro moléculas de HLA de classe II do indivíduo prevê que o(s) polipeptídeo(s) provocará(ão) ou provavelmente provocará(ão) uma resposta de células T auxiliares no indivíduo. A identificação de nenhum fragmento do(s) polipeptídeo(s) que são epitopos de células T capaz de se ligar a pelo menos duas ou a pelo menos três
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88/230 moléculas de HLA classe I do indivíduo prevê que o(s) polipeptídeo(s) não provocará(ão) ou provavelmente não provocará(ão) uma resposta de células T citotóxicas no indivíduo. A identificação de nenhum fragmento do(s) polipeptídeo (s) que são epítopos de células T capaz de se ligar a pelo menos duas, a pelo menos três, ou a pelo menos quatro moléculas de HLA classe II do indivíduo prevê que o(s) polipeptídeo(s) não provocará(ão) ou provavelmente não provocará(ão) uma resposta de células T auxiliares no indivíduo. A identificação de pelo menos dois fragmentos de um ou mais polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) de uma composição de vacina ou de imunoterapia, em que cada fragmento é um epitopo de célula T capaz de se ligar a pelo menos duas ou a pelo menos três moléculas de HLA classe I do indivíduo prevê que é mais provável que o indivíduo tenha, ou terá uma resposta clínica à composição. A identificação de menos de dois fragmentos do um ou mais polipeptídeo (s) que é(são) um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo prevê que é menos provável que o indivíduo tenha, ou que ele não terá, uma resposta clínica à composição.
[0112] Sem se pretender estar limitado pela teoria, uma razão para o aumento da probabilidade de se obter benefício
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89/230 clinico de uma vacina/imunoterapia compreendendo pelo menos dois PEPIs que se ligam a múltiplos HLA, é que as populações de células doentes, tais como células cancerosas ou tumorais ou células infectadas por vírus ou por patógenos tais como o HIV, geralmente são heterogêneos tanto em um mesmo quanto entre indivíduos afetados. Um paciente específico com câncer, por exemplo, pode ou não expressar ou superexpressar um antígeno polipeptídico-alvo associado a um câncer em particular de uma vacina, ou seu câncer pode compreender populações celulares heterogêneas, algumas das quais (super)expressam o antígeno e outras que não. Além disso, a probabilidade de desenvolver resistência diminui quando mais PEPIs que se ligam a múltiplos HLA são incluídos por ou quando são alvos de uma vacina/imunoterapia, pois um paciente tem menos probabilidade de desenvolver resistência à composição por meio de mutação do(s) PEPI(s)-alvo.
[0113] A probabilidade de um indivíduo responder ao tratamento é, portanto, aumentada (i) pela presença de mais PEPIs que se ligam a múltiplos HLA nos polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s); (ii) pela presença de PEPIs em mais antígenos polipeptídicos-alvo; e (iii) pela (super)expressão dos antígenos polipeptídicos-alvo no indivíduo ou nas células doentes do indivíduo. Em alguns casos, a expressão dos
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90/230 antigenos polipeptidicos-alvo no indivíduo pode ser conhecida, por exemplo, se os antigenos polipeptídicos alvo estiverem em uma amostra obtida do indivíduo. Em outros casos, a probabilidade de um indivíduo específico, ou células doentes de um indivíduo específico, (super)expressarem uma combinação específica ou qualquer combinação de antigenos polipeptídicosalvo pode ser determinada usando-se dados de frequência de expressão na população. Os dados de frequência de expressão na população podem estar relacionados a uma população correspondente ao indivíduo e/ou à doença ou a população com intenção de tratar. Por exemplo, a frequência ou probabilidade de expressão de um antígeno associado a câncer em particular em um câncer em particular ou indivíduo tendo um câncer em particular, por exemplo, câncer de mama, pode ser determinada detecando-se o antígeno no tumor, por exemplo, em amostras de tumor de câncer de mama. Em alguns casos, tais freguências de expressão podem ser determinadas a partir de números publicados e publicações científicas. Em alguns casos, um método da invenção compreende uma etapa para determinar a frequência de expressão de um antígeno polipeptídico-alvo relevante em uma população relevante.
divulgada uma série de biomarcadores farmacodinâmicos para prever a atividade/efeito de vacinas em
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91/230 indivíduos humanos individuais, assim como em populações de indivíduos humanos. Os biomarcadores foram desenvolvidos especificamente para vacinas contra o câncer, mas biomarcadores similares poderão ser usados para outras composições de vacinas ou de imunoterapia. Estes biomarcadores agilizam o desenvolvimento de vacinas mais efetivas e também diminuem o custo de desenvolvimento e podem ser usados para avaliar e comparar diferentes composições. Exemplos de biomarcadores são os seguintes:
[0115] AG95 - potência de uma vacina: O número de antígenos em uma vacina contra câncer que um tipo específico de tumor expressa com 95% de probabilidade. O AG95 é um indicador da potência da vacina e é independente da imunogenicidade dos antígenos da vacina. O AG95 é calculado a partir dos dados da taxa de expressão de antígenos tumorais. Tais dados podem ser obtidos a partir de experimentos publicados em revistas científicas revisadas por pares. Tecnicamente, o AG95 é determinado a partir da distribuição binomial de antígenos na vacina levando-se em consideração todas as variações e taxas de expressão possíveis.
[0116] Contagem de PEPI3+ - imunogenicidade de uma vacina em um indivíduo: Os PEPI3+ derivados de uma vacina são epitopos pessoais que se ligam a pelo menos 3 HLAs de um
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92/230 indivíduo e induzem respostas de células T. Os PEPI3+ podem ser determinados usando-se o Teste PEPI3+ em indivíduos cujo genótipo HLA completo de 4 dígitos seja conhecido.
[0117] Contagem de AP - antigenicidade de uma vacina em um indivíduo: Número de antígenos da vacina com PEPI3+. As vacinas contêm sequências de antígenos polipeptídicos-alvo expressos por células doentes. A contagem de AP é o número de antígenos na vacina que contêm PEPI3+ e a contagem de AP representa o número de antígenos na vacina que podem induzir respostas de células T em um indivíduo. A contagem de AP caracteriza as respostas de células T específicas para os antígenos da vacina do indivíduo, uma vez ela que depende apenas do genótipo de HLA do indivíduo e é independente da doença, idade e medicação do indivíduo. O valor correto está entre 0 (nenhum PEPI apresentado pelo antígeno) e o número máximo de antígenos (todos os antígenos apresentam PEPIs).
[0118] AP50 - antigenicidade de uma vacina em um população: O número médio de antígenos da vacina com um PEPI em uma população. Ο AP50 é adequado para a caracterização de respostas de células T específicas para os antígenos da vacina em uma dada população, uma vez que depende do de genótipo HLA dos indivíduos em uma população.
[0119] Contagem de AGP - efetividade de uma vacina em
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93/230 um indivíduo: Número de antígenos da vacina expressos no tumor com PEPI. A contagem de AGP indica o número de antígenos tumorais que a vacina reconhece e contra os quais induz uma resposta das células T (atingindo o alvo) . A contagem de AGP depende da taxa de expressão de antígenos da vacina no tumor do indivíduo e no genótipo de HLA do indivíduo. O valor correto está entre 0 (nenhum PEPI apresentado pelo antígeno expresso) e o número máximo de antígenos (todos os antígenos são expressos e apresentam PEPIs) .
[0120] AGP50 - efetividade de uma vacina contra câncer em um população: O número médio de antígenos da vacina expresso no tumor indicado com PEPI (isto é, AGP) em uma população. O AGP50 indica o número médio de antígenos tumorais que as respostas das células T induzidas pela vacina podem reconhecer. O AGP50 depende da taxa de expressão dos antígenos no tipo de tumor indicado e da imunogenicidade dos antígenos na populaçãoalvo. O AGP50 pode estimar a efetividade de uma vacina em diferentes populações e pode ser usado para comparar diferentes vacinas na mesma população. O cálculo do AGP50 é semelhante ao usado para o AG50, à exceção de que a expressão é ponderada pela ocorrência de PEPI3+ no indivíduo nos antígenos expressos da vacina. Em uma população teórica, na qual cada indivíduo tem um PEPI de cada antígeno da vacina, o AGP50 será igual a
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AG50. Em outra população teórica, na qual nenhum indivíduo tem um PEPI de qualquer antígeno da vacina, o AGP50 será 0. Em geral, é válida a seguinte declaração: 0 < AGP50 < AG50.
[0121] mAGP - um biomarcador candidato para a seleção de prováveis respondedores: Probabilidade de uma vacina contra câncer induzir respostas de células T contra múltiplos antígenos expressos no tumor indicado. O mAGP é calculado a partir das taxas de expressão de antígenos da vacina, por exemplo no tumor, e a presença de PEPIs derivados da vacina no indivíduo. Tecnicamente, com base na distribuição de AGP, o mAGP é a soma das probabilidades de múltiplos AGP (>2 AGPs).
[0122] Os resultados de uma previsão, conforme estabelecido acima, podem ser usados para informar as decisões de um médico sobre o tratamento do indivíduo. Consequentemente, em alguns casos, o polipeptídeo é um ingrediente ativo, por exemplo, uma composição de vacina ou de imunoterapia, o método da divulgação prevê que o indivíduo terá, é provável que tenha, ou tem uma probabilidade mínima acima de um limite de ter uma resposta imune e/ou uma resposta clínica a um tratamento compreendendo a administração do polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s) ao indivíduo, e o método compreende adicionalmente selecionar o tratamento para ou selecionar a composição de vacina ou de imunoterapia para o tratamento do
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95/230 indivíduo humano específico. Também é proporcionado um método de tratamento com uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos específicos para o indivíduo compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingredientes ativos, em que se determinou que a composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos tem uma probabilidade mínima limite de induzir uma resposta clínica no indivíduo, em a probabilidade de resposta foi determinada usando-se um método aqui descrito. Em alguns casos, o limite mínimo é definido por um ou mais dos biomarcadores farmacodinâmicos aqui descritos, por exemplo, uma contagem mínima de PEPI3+ (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou mais PEPI3+), uma contagem mínima de AGP (por exemplo, AGP = a pelo menos 2 ou a pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou mais) e/ou um mAGP mínimo (por exemplo AGP = a pelo menos 2 ou a pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou mais). Por exemplo, em alguns casos, um indivíduo é selecionado para tratamento se a probabilidade de uma resposta direcionada a um número predefinido de antígenos polipeptídicos-alvo, opcionalmente em que (se prevê que) os antígenos polipeptídicos-alvo são (sejam) expressos, esttiver acima de um limite predeterminado (por exemplo, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 ou mais). Alternativamente, o método pode prever que o um ou mais polipeptídeo(s) da composição não
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96/230 provocarão uma resposta de células T e/ou uma resposta clínica no indivíduo e compreendem adicionalmente selecionar um tratamento diferente para o indivíduo humano específico.
[0123] Previsão de uma resposta autoimune ou imune tóxica a um antígeno polipeptídico [0124] As diferenças entre HLAs podem influenciar a probabilidade de se desenvolver uma doença, condição ou resposta autoimune. Em alguns casos, o método da divulgação pode ser usado para identificar um polipeptídeo ou um fragmento de um polipeptídeo que é imunogênico e/ou está associado a um transtorno ou resposta autoimunes. Em alguns casos, o método compreende determinar se um polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três, ou a pelo menos quatro ou a pelo menos cinco HLA de classe I de um indivíduo; ou, em outros casos, uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos quatro, ou a pelo menos cinco ou a pelo menos seis HLA de classe II de um indivíduo; e identificar o polipeptídeo ou a referida sequência como sendo imunogênica ou como estando relacionada ou associada a um transtorno autoimune ou a uma resposta autoimune no indivíduo.
[0125] As diferenças entre HLAs também podem influenciar a probabilidade de um indivíduo sofrer
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97/230 imunotoxicidade de um medicamento ou de um polipeptídeo administrados ao indivíduo. Pode haver uma resposta imune tóxica se um polipeptídeo administrado ao indivíduo compreender um fragmento que corresponde a um fragmento de um antígeno expresso em células saudáveis normais do indivíduo e que compreende um aminoácido que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplas moléculas de HLA classe da I do indivíduo. Portanto, em alguns casos, de acordo com a divulgação, o método é usado identificar uma região imunogênica tóxica ou fragmento de um polipeptídeo ou identificar indivíduos que provavelmente sofram imunotoxicidade em resposta à administração de um ou mais polipeptídeos ou fragmentos dos mesmos. O polipeptídeo pode ser um ingrediente ativo de uma composição de vacina ou de imunoterapia.
[0126] O método pode compreender determinar se o(s) polipeptídeo(s) compreende(m) uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas, ou, em outros casos, a pelo menos três moléculas de HLA de classe I de um indivíduo. Em alguns casos, o método compreende determinar que o polipeptídeo compreende uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos quatro, ou pelo menos cinco moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T
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98/230 capaz de se ligar a pelo menos quatro, ou a pelo menos cinco, ou a pelo menos seis ou a pelo menos sete HLA de classe II do indivíduo. O método pode compreender adicionalmente identificar a referida sequência como imunogênica tóxica para o indivíduo ou prever uma resposta imune tóxica no indivíduo. Em outros casos, nenhuma tal sequência de aminoácidos é identificada e o método compreende adicionalmente prever que não haverá nenhuma resposta imune tóxica no indivíduo. O método pode compreender adicionalmente selecionar ou recomendar para o tratamento do indivíduo a administração de um ou mais polipeptídeos ou de uma composição farmacêutica que se prevê que não induza nenhuma ou ou que induza uma baixa toxicidade imune e, opcional e adicionalmente, tratar o indivíduo administrando-se o polipeptídeo. A divulgação também
proporciona um método para tratar de um indivíduo com
necessidade do mesmo, administrando- -se ao indivíduo tal
polipeptídeo ou composição.
[0127] Em alguns casos, um método aqui descrito
compreende adicionalmente a mutação de um polipeptídeo que se prevê como sendo imunogênico para um indivíduo humano específico, ou que se prevê que seja imunogênico em uma proporção de indivíduos em uma população humana. Também é proporcionado um método para reduzir a imunogenicidade de um
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99/230 polipeptídeo que tenha sido identificado como sendo imunogênico em um indivíduo humano específico ou em uma proporção de uma população humana usando-se qualquer um dos métodos aqui descritos. 0 polipeptídeo pode sofrer mutação para reduzir o número de PEPIs no polipeptídeo ou para reduzir o número de moléculas de HLA de classe I ou de classe II do indivíduo ou da referida população que se ligam ao fragmento do polipeptídeo identificado como sendo imunogênico no indivíduo ou em uma proporção da referida população. Em alguns casos, a mutação pode reduzir ou impedir uma resposta imune tóxica ou aumentar a eficácia ao impedir o desenvolvimento de ADA no indivíduo ou em uma proporção da referida população. O polipeptídeo mutado pode ser adicionalmente selecionado ou recomendado para o tratamento do indivíduo ou de um indivíduo da referida população. O indivíduo pode, adicionalmente, ser tratado administrando-se o polipeptídeo com a mutação. A divulgação também proporciona um método para tratar de um indivíduo com
necessidade do mesmo, administrando-se ao indivíduo tal
polipeptídeo mutado.
[0128] Previsão da resposta de um indivíduo ao
tratamento com um inibidor de ponto de verificação [0129] Tipicamente, alguns ou todos os clones de células T específicos do tumor que são induzidos por um tumor
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100/230 estão inativos ou pouco funcionais em pacientes com câncer metastático. As células T específicas para tumor inativas não podem matar as células tumorais. Uma fração dessas células T inativas pode ser reativada por inibidores de ponto de verificação (como Ipilimumab), por exemplo, anticorpos monoclonais que reconhecem moléculas de ponto de verificação (por exemplo, CTLA-4, PD-1, Lag-3, Tim-3, TIGIT, BTLA). De acordo com a presente divulgação, o tratamento de um indivíduo com um inibidor de ponto de verificação somente será eficaz se ou na medida em que os antígenos de câncer expressos puderem ser adequadamente reconhecidos pelo HLA do indivíduo, isto é, se houver epitopos em antígenos associados a câncer ou à doença que são reconhecidos por múltiplas, preferencialmente por pelo menos três, moléculas de HLA de classe I do indivíduo. Portanto, em alguns casos, os métodos da divulgação podem ser usados para identificar um ou mais subconjuntos de clones de células T que podem ser reativados por um inibidor de ponto de verificação ou para prever prováveis respondedores a (imuno)terapias com inibidores de ponto de verificação.
[0130] Consequentemente, em alguns casos, a divulgação proporciona um método para prever se um indivíduo responderá a de câncer com um inibidor de ponto de verificação. Em alguns casos, o método compreende a etapa de identificar ou selecionar
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101/230 um ou mais polipeptídeos ou fragmentos de polipeptídeo que estão associados à doença ou à condição a ser tratada ou associados à obtenção de uma resposta imune ou clínica ao tratamento com um inibidor de ponto de verificação. Em alguns casos, o polipeptídeo é um antígeno associado ao tumor e/ou um antígeno mutacional. 0 polipeptídeo pode estar presente em uma amostra obtida do indivíduo. O polipeptídeo pode ser um que (seja) esteja frequentemente (super)expresso em uma população correspondente por indivíduos e/ou por doenças. O polipeptídeo pode consistir em ou compreender um PEPI (ou PEPI3+) identificado em um indivíduo que se sabe ter respondido positivamente a um, ou ao, inibidor de ponto de verificação. O polipeptídeo pode compreender ou consistir em uma sequência de aminoácidos que está armazenada ou registrada ou é recuperada de uma base de dados.
[0131] Em alguns casos, o método compreende determinar se o(s) polipeptídeo(s) compreende(m) uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I de um indivíduo. Em alguns casos, a presença de pelo menos duas, ou de pelo menos três, ou quatro ou cinco ou seis ou sete ou oito sequências de aminoácidos diferentes é determinada, e/ou a presença de tal sequência de aminoácidos em pelo menos duas, ou em pelo menos três, ou quatro ou cinco
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102/230 antígenos polipeptídicos-alvo diferentes. Em alguns casos, o método compreende determinar se o(s) polipeptídeo(s) compreende (m) uma sequência que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas, ou, em alguns casos, a pelo menos três ou a pelo menos quatro moléculas de HLA de classe II de um indivíduo. Uma resposta ao tratamento com o ou com um inibidor de ponto de verificação pode ser prevista se o(s) requisito(s) acima for(em) atendido(s). Não pode ser prevista nenhuma resposta ou nenhuma resposta clínica se não for(em) atendido(s) o(s) requisito(s) acima.
[0132] A divulgação também proporciona um método para identificar um fragmento de um polipeptídeo ou um epítopo de células T em um polipeptídeo que pode ser alvo da resposta imune do indivíduo após o tratamento com um inibidor de ponto de verificação, ou que será alvo de células T que sejam reativadas por tratamento com um inibidor de ponto de verificação.
[0133] O método pode adicionalmente compreender selecionar, recomendar e/ou administrar um inibidor de ponto de verificação a um indivíduo que se prevê que responda, ou selecionar, recomendar e/ou administrar um tratamento diferente a um indivíduo que se prevê que não responda a um inibidor de ponto de verificação. Em outros casos, a divulgação
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103/230 proporciona um método de tratamento de um indivíduo humano com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um inibidor de ponto de verificação, em que se tenha previsto que o indivíduo responda à administração de um inibidor de ponto de verificação pelo método aqui descrito.
[0134] Os inibidores de ponto de verificação incluem, mas não estão limitados a, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Lag-3, inibidores de Tim-3, inibidores de TIGIT, inibidores de BTLA e inibidores de CTLA-4, por exemplo. Os anticorpos coestimulatórios liberam sinais positivos através de receptores imunorregulatórios, incluindo, mas não limitados a, ICOS, CD137, CD27 OX-40 e GITR. Em uma modalidade, o inibidor de posto de controle é um receptor de CTLA-4 solúvel.
[0135] Desenvolvimento e preparação de composições farmacêuticas para um indivíduo humano [0136] Em alguns aspectos, a divulgação proporciona um método para desenvolver ou preparar um polipeptídeo, ou um ácido polinucleico que codifica um polipeptídeo, para induzir uma resposta imune, uma resposta de células T citotóxicas ou uma resposta de células T auxiliares em um indivíduo humano específico. A divulgação também proporciona um fármaco, composição imunogênica, ou composição farmacêutica, kit ou painel de peptídeos, específicos para um humano, métodos para
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104/230 desenvolver ou preparar os mesmos, composições que podem ser obtidas por esses métodos, e seu uso em um método para induzir uma resposta imune, uma resposta de células T citotóxicas, ou uma resposta de células T auxiliares no indivíduo, ou um método para tratar, vacinar ou proporcionar imunoterapia ao in. A composição farmacêutica, kit ou painel de peptídeos tem como ingredientes ativos um ou mais polipeptídeos que, em conjunto, compreendem dois ou mais epítopos de células T (PEPIs) que têm a capacidade de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I ou a múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo que são imunogênicas para o indivíduo como aqui descrito ou que tenham sido identificados como sendo imunogênicos para o indivíduo por um método aqui descrito.
[0137] A composição/kit pode, opcional e adicionalmente, compreender pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitável e/ou polipeptídeos adicionais que não compreendam nenhum PEPI. Os polipeptídeos podem ser desenvolvidos ou de ocorrência não natural. O kit pode compreender um ou mais recipientes separados, cada um contendo um ou mais peptídeos do(s) ingrediente (s) ativo(s). A composição/kit pode ser um medicamento personalizado para prevenir, diagnosticar, aliviar, tratar, ou curar uma doença de um indivíduo, tal como um câncer.
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105/230 [0138] Tipicamente, cada PEPI é um fragmento de um antígeno polipeptídico-alvo e os polipeptídeos que compreendem um ou mais dos PEPIs são os antígenos polipeptídicos-alvo para o tratamento, vacinação ou imunoterapia. O método pode compreender a etapa de identificar um ou mais antígenos polipeptídicos-alvo adequados. Tipicamente, cada antígeno polipeptídico-alvo estará associado à mesma doença ou condição, organismo patogênico ou grupo de organismos patogênicos ou vírus, ou tipo de câncer.
[0139] A composição, kit ou painel pode compreender, ou o método pode compreender selecionar, para cada PEPI, uma sequência de até 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 ou 9 aminoácidos consecutivos do antígeno polipeptídico-alvo, tal como um polipeptídeo aqui descrito, cujos aminoácidos consecutivos compreendem a sequência de aminoácidos do PEPI.
[0140] Em alguns casos, a sequência de aminoácidos é flanqueada no N- e/ou no C-terminal por aminoácidos adicionais que não fazem parte da sequência consecutiva do antígeno polipeptídico-alvo. Em alguns casos, a sequência é flanqueada em até 41 ou 35 ou 30 ou 25 ou 20 ou 15 ou 10, ou 9 ou 8 ou 7 ou 6 ou 5 ou 4 ou 3 ou 2 ou 1 aminoácido adicional no N- e/ou no C-terminal ou entre fragmentos polipeptídicos-alvo. Em
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106/230 outros casos, cada polipeptídeo ou consiste em um fragmento de um antígeno polipeptídico-alvo ou consiste em dois ou mais de tais fragmentos dispostos de extremidade a extremidade (dispostos sequencialmente no peptídeo de extremidade a extremidade) ou sobrepondo-se em um único peptídeo (em que dois ou mais dos fragmentos compreendem sequências parcialmente sobrepostas, por exemplo, onde dois PEPIs no mesmo polipeptídeo estão a 50 aminoácidos um do outro).
[0141] Quando fragmentos de diferentes polipeptídeos ou de diferentes regiões do mesmo polipeptídeo são unidos em um peptídeo desenvolvido, existe o potencial de gerar neoepítopos em torno da união ou junção. Tais neoepítopos abrangem pelo menos um aminoácido de cada fragmento de cada lado da junção e, aqui, pode-se fazer referência a eles como sequências de aminoácidos juncionais. Os neoepítopos podem induzir respostas indesejadas de células T contra células saudáveis (autoimunidade). Os peptídeos podem ser desenhados, ou os peptídeos podem ser triados, para evitar ou eliminar neoepítopos que correspondam a um fragmento de uma proteína expressa em células humanas saudáveis normais e/ou a neoepítopos capazes de se ligar a pelo menos duas, ou em alguns casos apelo menos três, ou pelo menos quatro moléculas de HLA classe I do indivíduo, ou em alguns casos a pelo menos duas,
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107/230 ou a pelo menos três ou quatro ou cinco moléculas de HLA de classe II do indivíduo. Os métodos da divulgação podem ser usados para identificar ou triar tais neoepítopos, como aqui descrito. O alinhamento pode ser determinado usando-se métodos conhecidos, como algoritmos BLAST. O software para conduzir análises BLAST está disponível publicamente através do National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).
[0142] Os pelo menos dois PEPIs que se ligam a múltiplos HLA dos polipeptídeos de composição podem ter como alvo um único antígeno (por exemplo, uma vacina de polipeptídeos compreendendo dois PEPIs que se ligam a múltiplos HLA derivados de um único antígeno, por exemplo um antígeno associado a um tumor, alvo da vacina/imunoterapia) ou pode ter como alvo diferentes antígenos (por exemplo, uma vacina de polipeptídeos compreendendo um PEPI que se liga a múltiplos HLA derivado de um antígeno, por exemplo, um antígeno associado a tumor, e um segundo PEPI que se liga a múltiplos HLA derivado de um antígeno diferente, por exemplo, um antígeno associado a um tumor diferente, ambos alvos da vacina/imunoterapia).
[0143] Em alguns casos, o(s) polipeptídeo(s) do(s) ingrediente(s) ativo(s), em conjunto, compreende(m), ou o
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108/230 método compreende selecionar, um total de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 ou mais PEPIs diferentes. Os PEPIs podem ser fragmentos de um ou mais antígenos polipeptídicos-alvo diferentes. Identificando-se os fragmentos específicos de cada antígeno polipeptídico-alvo que são imunogênicos para um indivíduo específico, é possível incorporar uma multiplicidade de tais fragmentos, opcionalmente a partir de vários antígenos polipeptídicos-alvo diferentes, em um único polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s) ou em múltiplos polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) destinados ao uso em combinação ou para maximizar o número de clones de células T que podem ser ativados por um ou mais polipeptídeos de um certo comprimento.
[0144] Atualmente, a maioria das composições de vacinas e de imunoterapia tem como alvo apenas um único antígeno polipeptídico. No entanto, de acordo com a presente divulgação, em alguns casos é benéfico proporcionar uma composição farmacêutica ou um polipeptídeo do(s) ingrediente (s) ativo(s) que tem como alvo dois ou mais antígenos polipeptídicos diferentes. Por exemplo, a maioria dos cânceres ou tumores é heterogênea, o que significa que diferentes células cancerosas ou tumorais de um indivíduo (super)expressam antígenos
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109/230 diferentes. As células tumorais de diferentes pacientes com câncer também expressam diferentes combinações de antigenos associados a tumores. As composições imunogênicas anticâncer que têm maior probabilidade de ser efetivas são as que têm como alvo múltiplos antigenos expressos pelo tumor e, portanto, mais células cancerosas ou tumorais, em um indivíduo humano ou em uma população.
[0145] O efeito benéfico de se combinarem múltiplos PEPIs em um único tratamento (administração de uma ou mais composições farmacêuticas que, em conjunto, compreendem múltiplos PEPIs) pode ser ilustrado pelos polipeptídeos de vacinas personalizadas descritos nos Exemplos 17 e 18 abaixo. Exemplos de probabilidades de expressão de CTA no câncer de ovário são as seguintes: BAGE: 30%; MAGE A9: 37%; MAGE A4: 34%; MAGE A10: 52%. Se a paciente XYZ fosse tratada com uma vacina compreendendo PEPIs apenas em BAGE e MAGE A9, então a probabilidade de ter um mAGP (múltiplos antigenos expressos com PEPI) seria de 11%. Se a paciente XYZ fosse tratada com uma vacina compreendendo apenas PEPIs para os CTAs MAGE A4 e MAGE A10, então a probabilidade de ter um multiAGP seria de 19%. No entanto, se uma vacina contivesse todos os 4 destes CTAs (BAGE, MAGE A9, MAGE A4 e MAGE A10), então a probabilidade de ter um mAGP seria de 50%. Em outras palavras, o efeito seria
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110/230 maior do que as probabilidades combinadas de mAGP para ambos os tratamentos com dois PEPI (probabilidade mAGP para BAGE/MAGE + probabilidade mAGP para MAGE A4 e MAGE A10). A vacina PIT da paciente XYZ descrita no Exemplo 17 contém 9 PEPIs adicionais e, portanto, a probabilidade de ter um mAGP é maior do que 99,95%.
[0146] Da mesma maneira, exemplos de probabilidades de expressão de CTA no câncer de mama são as seguintes: MAGE C2 : 21%; MAGE Al: 37%; SPC1: 38%; MAGE A9: 44%. Tratamento da paciente ABC com uma vacina compreendendo PEPIs apenas em MAGE C2: 21% e MAGE Al tem uma probabilidade de mAGP de 7%. Tratamento da paciente ABC com uma vacina compreendendo PEPIs apenas em SPC1: 38%; MAGE A9 tem uma probabilidade de mAGP de 11%. Tratamento da paciente ABC com uma vacina compreendendo PEPIs em MAGE C2: 21%; MAGE Al: 37%; SPC1: 38%; MAGE A9 tem uma probabilidade de mAGP de 44% (44 > 7 + 11) . A vacina PIT da paciente ABC descrita no Exemplo 18 contém 8 PEPIs adicionais e, portanto, a probabilidade de ter um mAGP é maior do que 99,93%.
[0147] Consequentemente, em alguns casos, os PEPIs dos polipeptídeos do(s) ingrediente (s) ativo(s) são de dois ou mais antígenos polipeptídicos-alvo diferentes, por exemplo antígenos diferentes associados a uma doença ou condição
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111/230 especificas, por exemplo, antígenos ou antígenos associados a câncer ou tumor expressos por um patógeno-alvo. Em alguns
casos, OS PEPIs são de um total de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,
23, 24 , 25, 2 6, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,
38, 39 ou 40 ou mais antígenos polipeptídicos-alvo diferentes. Os diferentes antígenos polipeptídicos-alvo podem ser quaisquer polipeptídeos diferentes que são úteis como alvos ou que podem seletivamente ser alvos com diferentes PEPI3+ s. Em alguns casos, antígenos polipeptídicos-alvo diferentes são não homólogos ou não parálogos ou têm menos de 95% ou 90% ou 85% ou 80% ou 75% ou 70% ou 60% ou 50% de identidade de sequência em todo o comprimento de cada polipeptídeo. Em alguns casos, polipeptídeos diferentes são aqueles que não compartilham nenhum PEPI3+. Alternativamente, em alguns casos, os PEPI3+ s são de antígenos polipeptídicos-alvo diferentes quando não são compartilhados com outros antígenos polipeptídicos que são alvos de polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s).
[0148] Em alguns casos, um ou mais ou cada um dos fragmentos polipeptídicos imunogênicos é de um polipeptídeo que está presente em uma amostra retirada do indivíduo humano específico. Isto indica que o polipeptídeo é expresso no indivíduo, por exemplo, um antígeno associado a câncer ou tumor
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112/230 ou um antígenos de câncer/testiculo expresso por células cancerosas do indivíduo. Em alguns casos, um ou mais ou cada um dos polipeptídeos é um neoantígeno mutacional, ou um neoantígeno de expressão do indivíduo. Um ou mais ou cada fragmento podem compreender uma mutação específica de neoantígeno. Uma vez que os neoantígenos mutacionais são específicos para um indivíduo, uma composição que tem como alvo uma ou mais mutações específicas de neoantígenos é personalizada em relação tanto à sua doença específica quanto ao seu conjunto HLA específico.
[0149] Em outros casos, um ou mais ou cada um dos fragmentos polipeptidicos imunogênicos é de um antígeno polipeptídico-alvo que geralmente não é expresso ou é minimamente expresso em células ou tecidos saudáveis normais, mas que é expresso em uma alta proporção de (com alta frequência) indivíduos ou nas células doentes de um indivíduo com uma doença ou condição específicas, como descrito acima. O método pode compreender identificar ou selecionar um antígeno polipeptídico-alvo. Em alguns casos, dois ou mais ou cada um dos fragmentos de polipeptídeos imunogênicos/PEPIs são de diferentes antígenos associados a câncer ou ao tumor que são, cada um, (super)expressos com uma alta frequência em indivíduos tendo um tipo de câncer ou um câncer derivado de um tipo ou de
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113/230 um tipo de células ou de tecido específicos. Em alguns casos,
os fragmentos de polipeptídicos imunogênico são de um total de
pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,
16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,
31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 ou mais polipeptídeos associados a câncer ou tumor diferentes. Em alguns casos, um ou mais ou cada um ou pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco ou pelo menos seis ou pelo menos sete dos polipeptídeos são selecionados a partir dos antígenos listados em qualquer uma das Tabelas 2 a
7.
[0150] Em alguns casos, um ou mais ou cada um dos antígenos polipeptídicos-alvo são um antígenos de câncer/testículo (CTA). Em alguns casos, os fragmentos polipeptídicos imunogênicos/ PEPIs são de pelo menos 1, ou de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 CTAs, ou de um total de 3 ou mais antígenos polipeptídicos-alvo diferentes, opcionalmente em que 1, 2 ou todos os três ou pelo menos três são CTAs, ou de 4 ou mais antígenos polipeptídicos diferentes, opcionalmente em que 1, 2, 3 ou todos os quatro ou pelo menos 1, 2, 3 ou 4 são CTAs, ou de 5 ou mais antígenos polipeptídicos diferentes, opcionalmente em que 1, 2, 3, 4 ou todos os cinco
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114/230 ou pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 são CTAs, ou de 6 ou mais antigenos poüpeptidicos diferentes, opcionalmente em que 1, 2, 3, 4, 5 ou todos os seis ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 , ou 6 são CTAs, ou de 7 ou mais antigenos polipeptidicos diferentes, opcionalmente em que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou todos os 7 ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 são CTAs, ou de 8 ou mais antigenos polipeptidicos diferentes, opcionalmente em que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou todos os 8 ou pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 são CTAs. Em alguns casos, um ou mais ou cada um dos antigenos polipeptídicos-alvo são expressos por uma bactéria, um vírus ou um parasita.
[0151] Em alguns casos, um ou mais dos fragmentos polipeptidicos compreendem uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos dois, ou pelo menos três HLA de classe I do indivíduo e um ou mais fragmentos polipeptidicos compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos dois, ou a pelo menos três ou a pelo menos quatro HLA de classe II do indivíduo, em que os fragmentos que se ligam a HLA de classe I e a HLA de classe II podem opcionalmente se sobrepor. Uma composição preparada por tal método pode provocar tanto uma resposta de células T citotóxicas quanto uma resposta de células T auxiliares no indivíduo humano
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115/230 especifico.
[0152] Composições Imunogênicas e Farmacêuticas, Métodos de Tratamento e Modos de Administração [0153] Em alguns aspectos, a divulgação refere-se a uma composição farmacêutica, kit ou painéis de polipeptídeos, conforme descritos acima, tendo um ou mais polipeptídeos como ingrediente(s) ativo(s). Estes podem ser usados em um método para induzir uma resposta imune, tratar, vacinar ou proporcionar imunoterapia a um indivíduo, e a composição farmacêutica pode ser uma composição de vacina ou de imunoterapia. Tal tratamento compreende administrar um ou mais polipeptídeos ou composições farmacêuticas que, em conjunto, compreendem todos os polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) do tratamento ao indivíduo. Múltiplos polipeptídeos ou composições farmacêuticas podem ser administrados juntos ou sequencialmente, por exemplo, todas as composições farmacêuticas ou polipeptídeos podem ser administrados ao indivíduo dentro de um período de 1 ano, 6 meses, ou 3 meses, ou 60 ou 50 ou 40 ou 30 dias.
[0154] As composições ou kits, imunogênicos ou farmacêuticos, aqui descritos podem compreender, além de um ou mais peptídeos imunogênicos, um excipiente, veículo, diluente, tampão, estabilizador, conservante, adjuvante ou outros
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116/230 materiais farmaceuticamente aceitáveis, bem conhecidos dos especialistas na técnica. Tais materiais são preferencialmente não tóxicos e preferencialmente não interferem na atividade farmacêutica do(s) ingrediente(s) ativo(s). O veiculo ou diluente farmacêuticos podem ser, por exemplo, uma solução contendo água. A natureza precisa do veículo ou de outro material pode depender da via de administração, por exemplo, vias oral, intravenosa, cutânea ou subcutânea, nasal, intramuscular, intradérmica e intraperitoneal.
[0155] As composições farmacêuticas da divulgação podem compreender um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes tipicamente são macromoléculas, grandes e metabolizadas lentamente, tais como proteínas, sacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, sacarose (Paoletti et al., 2001, Vaccine, 19:2118), trealose (WO 00/56365 ), lactose e agregados üpídicos (tais como gotículas de óleo ou lipossomos). Tais veículos são bem conhecidos dos especialistas na técnica. As composições farmacêuticas também podem conter diluentes, tais como água, solução salina, glicerol etc. Além disso, podem estar presentes substâncias auxiliares, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, substâncias tamponantes de pH e semelhantes. A solução salina fisiológica tamponada
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117/230 com fosfato, isenta de pirógenos e estéril é um veículo típico (Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ISBN:0683306472).
[0156] As composições farmacêuticas da divulgação podem estar liofilizadas ou na forma aquosa, isto é, de soluções ou suspensões. Formulações líquidas deste tipo permitem que as composições sejam administradas diretamente a partir de sua forma embalada, sem a necessidade de reconstituição em meio aquoso, e são, portanto, ideais para injeção. As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em frascos, ou podem ser apresentadas em seringas preenchidas prontas. As seringas podem ser fornecidas com ou sem agulhas. Uma seringa incluirá uma dose única, ao passo que um frasco pode incluir uma dose única ou várias doses.
[0157] As formulações líquidas da divulgação também são adequadas para reconstituir outros medicamentos a partir de uma forma liofilizada. Quando uma composição farmacêutica for usada para tal reconstituição extemporânea, a divulgação fornece um kit, o qual pode compreender dois frascos, ou o qual pode compreender uma seringa preenchida pronta e um frasco, com o conteúdo da seringa sendo usado para reconstituir o conteúdo do frasco antes da injeção.
[0158] As composições farmacêuticas da divulgação
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118/230 podem incluir um antimicrobiano, particularmente quando embalado em um formato de dose múltipla. Podem ser usados antimicrobianos como 2-fenoxietanol ou parabenos (metil, etil, propilparabenos). Qualquer conservante está preferencialmente presente em níveis baixos. O conservante pode ser adicionado exogenamente e/ou pode ser um componente dos antígenos em massa que são misturados para formar a composição (por exemplo, presente como conservante nos antígenos de pertússis).
[0159] As composições farmacêuticas da divulgação podem compreender detergente, por exemplo, Tween (polissorbato), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetilformamida). Os detergentes geralmente estão presentes em níveis baixos, por exemplo, <0,01%, mas também podem ser usados em níveis mais altos, por exemplo, 0,01 - 50%.
[0160] As composições farmacêuticas da divulgação podem incluir sais de sódio (por exemplo, cloreto de sódio) e íons fosfato livres em solução (por exemplo, pelo uso de um tampão fosfato).
[0161] Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser encapsulada em um veículo adequado para ou distribuir os peptídeos nas células apresentadoras de antígeno ou para aumentar a estabilidade. Como será entendido por um especialista na técnica, uma variedade de veículos é
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119/230 adequada para distribuir uma composição farmacêutica da divulgação. Exemplos não limitantes de sistemas de distribuição de fluidos estruturados adequados podem incluir nanopartículas, lipossomos, microemulsões, micelas, dendrímeros e outros sistemas contendo fosfolipídios. São conhecidos na arte da técnica métodos de incorporação de composições farmacêuticas em veículos de distribuição.
[0162] A fim de se aumentar a imunogenicidade da composição, as composições farmacológicas podem compreender um ou mais adjuvantes e/ou citocinas.
[0163] Os adjuvantes adeguados incluem um sal de alumínio, tais como hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, mas também pode ser um sal de cálcio, ferro ou zinco, ou pode ser uma suspensão insolúvel de tirosina acilada, ou açúcares acilados, ou podem ser sacarídeos derivados catiônica ou anionicamente, polifosfazenos, microesferas biodegradáveis, monofosforil-lipídio A (MPL), derivados do lipídio A (por exemplo, de toxicidade reduzida), MPL 3-O-desacetilado [3DMPL] , quil A, Saponina, QS21, adjuvante incompleto de Freund (Difco Laboratories, Detroit, Michigan, EUA), Merck Adjuvant 65 (Merck and Company, Inc., Rahway, NJ, EUA), AS-2 (SmithKline Beecham, Filadélfia, Pensilvânia, EUA), oligonucleotídeos de CpG, bioadesivos e mucoadesivos,
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120/230 microparticulas, lipossomos, formulações de éter de polioxietileno, formulações de ésteres de polioxietileno, peptídeos de muramil ou compostos de imidazoquinolona (por exemplo, imiquamod e seus homólogos). Também pode ser usados como adjuvantes imunomoduladores humanos adequados para uso como adjuvantes na divulgação incluem citocinas como interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-β, IL7, IL-12 etc.), fator estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF), fator de necrose tumoral (TNF), fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF).
[0164] Em algumas modalidades, as composições compreendem um adjuvante selecionado do grupo que consiste em Montanide ISA-51 (Seppic, Inc., Fairfield, NJ, Estados Unidos da América), QS-21 (Aquila Biopharmaceuticals, Inc., Lexington, Mass., Estados Unidos da América), GM-CSF, ciclofosamida, bacilo Calmette-Guerin (BCG), corynbacterium parvum, levamisol, azimezona, isoprinisona, dinitroclorobenezeno (DNCB), hemocianinas de lapa (KLH, do inglês lapa do buraco da fechadura), adjuvante de Freund (completo e incompleto), géis de minerais, hidróxido de alumínio (Alúmen) , lisolecitina, polióis plurônicos, poliânions, peptídeos, emulsões de óleos, dinitrofenol, toxina da difteria (DT).
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121/230 [0165] A titulo de exemplo, a citocina pode ser selecionada do grupo que consiste em um fator de crescimento transformador (TGF), tais como, mas não limitados a, TGF-α e TGF-β; fator de crescimento tipo insulina I e/ou fator de crescimento tipo insulina II; eritropoietina (EPO); um fator osteoindutor; um interferon, tais como mas não limitados a, interferon-α, -β e -γ; um fator estimulador de colônia (LCR), tais como mas não, limitados a, CSF de macrógagos (M-CSF); CSF de granulócitos-macrófagos (GM-CSF); e CSF de granulócitos (GCSF). Em algumas modalidades, a citocina é selecionada do grupo que consiste em fatores de crescimento de nervos, tal como NGFβ; fator de crescimento de plaquetas; um fator de crescimento transformador (TGF), tais como, mas não limitados a, TGF-α e TGF-β; fator de crescimento tipo insulina I e fator de crescimento tipo insulina II; eritropoietina (EPO); um fator osteoindutor; um interferon (IFN), tais como, mas não limitados a, IFN-a, ΙΕΝ-β e ΙΕΝ-γ; um fator estimulador de colônias (CSF), como macrófago-LCR (M-CSF); CSF de granulócitosmacrófagos (GM-CSF); e CSF de granulócitos (G-CSF); uma interleucina (II) tais como, mas não limitadas a, IL-1, IL-
l.alfa., IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12; IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18; LIE; ligante do kit ou FLT-3; angiostatina; trombospondina;
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122/230 endostatina; um fator de necrose tumoral (TNF); e LT.
[0166] Espera-se que urn adjuvante ou citocina possa ser adicionado em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por dose, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg a cerca de 5 mg por dose. Alternativamente, o adjuvante ou citocina podem estar a uma concentração de cerca de 0,01 a 50%, preferencialmente a uma concentração de cerca de 2% a 30%.
[0167] Em certos aspectos, as composições farmacêuticas da divulgação são preparadas misturando-se fisicamente o adjuvante e/ou a citocina com os PEPIs sob condições estéreis apropriadas, de acordo com técnicas conhecidas para se produzir o produto final.
[0168] Exemplos de composições adequadas de fragmentos polipeptidicos e métodos de administração são fornecidos em Esseku e Adeyeye (2011) e Van den Mooter G. (2006) . A preparação da composição da vacina e da imunoterapia é descrita em termos gerais em Vaccine Design (The subunit and adjuvant approach (eds Powell M. F. & Newman M. J. (1995) Plenum Press New York). O encapsulamento dentro dos lipossomas, que também está previsto, é descrito por Fullerton, Patente US 4.235.877.
[0169] Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são preparadas como uma vacina de ácido nucleico. Em algumas modalidades, a vacina de ácido nucleico é uma vacina
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123/230 de DNA. Em algumas modalidades, as vacinas de DNA, ou vacinas de genes, compreendem urn plasmideo com um promotor e elementos de controle de transcrição e de tradução apropriados e uma sequência de ácido nucleico que codifica um ou mais polipeptídeos da divulgação. Em algumas modalidades, os plasmídeos também incluem sequências para melhorar, por exemplo, níveis de expressão, direcionamento intracelular ou processamento proteassomal. Em algumas modalidades, as vacinas de DNA compreendem um vetor viral contendo uma sequência de ácido nucleico que codifica um ou mais polipeptídeos da divulgação. Em aspectos adicionais, as composições aqui divulgadas compreendem um ou mais ácidos nucleicos que codificam peptídeos que se determinou como tendo imunorreatividade com uma amostra biológica. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições compreendem uma ou mais sequências de nucleotídeos que codificam 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ou mais peptídeos compreendendo um fragmento que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II de um paciente. Em algumas modalidades, os peptídeos são derivados de um antígeno que é expresso no câncer. Em algumas modalidades, a vacina de DNA ou de genes também codifica
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124/230 moléculas imunomodulatórias para manipular as respostas imunes resultantes, tal como aumentar a potência da vacina, estimular o sistema imune ou reduzir a imunossupressão. Estratégias para melhorar a imunogenicidade de vacinas de DNA ou de genes incluem codificar versões xenogênicas de antígenos, a fusão de antígenos a moléculas que ativam células T ou desencadeiam o reconhecimento associativo, iniciando-se (priming) com vetores de DNA seguidos de reforço (boosting) com vetor viral, e utilização de moléculas imunomoduladoras. Em algumas modalidades, a vacina de DNA é introduzida por uma agulha, uma pistola de genes, um injetor de aerossol, com adesivos, através de microagulhas, por abrasão, entre outras formas. Em algumas formas, a vacina de DNA é incorporada em lipossomos ou em outras formas de nanocorpos. Em algumas modalidades, a vacina de DNA inclui um sistema de distribuição selecionado do grupo que consiste em um agente de transfecção; protamina; um lipossomo de protamina; uma partícula de polissacarídeo; uma nanoemulsão catiônica; um polímero catiônico; um lipossomo catiônico de polímero; uma nanopartícula catiônica; uma nanopartícula catiônica de lipídios e colesterol; uma nanopartícula catiônica de lipídios, colesterol e PEG; uma nanopartícula de dendrímero. Em algumas modalidades, as vacinas de DNA são administradas por inalação ou ingestão. Em algumas
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125/230 modalidades, a vacina de DNA é introduzida no sangue, no timo, no pâncreas, na pele, no músculo, em um tumor ou em outros locais.
[0170] Em algumas modalidades, as composições aqui divulgadas são preparadas como uma vacina de RNA. Em algumas modalidades, o RNA é mRNA não replicante ou RNA autoamplificador derivado de vírus. Em algumas modalidades, o mRNA não replicante codifica os peptídeos aqui divulgados e contém regiões não traduzidas 5' e 3' (UTRs) . Em algumas modalidades, o RNA auto-amplificador derivado de vírus codifica não apenas os peptídeos aqui divulgados, mas também a maquinaria de replicação viral que permite a amplificação intracelular de RNA e expressão abundante de proteínas. Em algumas modalidades, o RNA é diretamente introduzido no indivíduo. Em algumas modalidades, o RNA é quimicamente sintetizado ou transcrito in vitro. Em algumas modalidades, o mRNA é produzido a partir de um molde linear de DNA usando-se uma polimerase de RNA de T7, T3 ou de fago Sp6, e o produto resultante contém uma fase de leitura aberta que codifica os peptídeos aqui divulgados, flanqueando UTRs, um cap 5' e uma cauda de poli(A). Em algumas modalidades, várias versões de caps 5' são adicionadas durante ou após a reação de transcrição usando-se uma enzima de adição do cap (capping)
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126/230 do virus vaccinia ou incorporando-se análogos sintéticos do cap ou antirreversos do cap. Em algumas modalidades, um comprimento ideal da cauda de poli (A) é adicionado ao mRNA diretamente a partir do molde de DNA codificador ou usando-se a poli(A) polimerase. O RNA codifica um ou mais peptídeos compreendendo um fragmento que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II de um paciente. Em algumas modalidades, os fragmentos são derivados de um antígeno que é expresso no câncer. Em algumas modalidades, o RNA inclui sinais para melhorar a estabilidade e a tradução. Em algumas modalidades, o RNA também inclui nucleotídeos não naturais para aumentar a meia-vida ou nucleosídeos modificados para alterar o perfil imunoestimulatório. Em algumas modalidades, a vacina de RNA é introduzida por uma agulha, uma pistola de genes, um injetor de aerossol, com adesivos, através de microagulhas, por abrasão, entre outras formas. Em algumas formas, a vacina de RNA é incorporada em lipossomas ou em outras formas de nanocorpos que facilitam a absorção celular de RNA e que o protegem da degradação. Em algumas modalidades, a vacina de RNA inclui um sistema de distribuição selecionado do grupo consistindo em um agente de transfecção; protamina; um lipossomo de protamina; uma partícula de polissacarídeo;
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127/230 uma nanoemulsão catiônica; um polímero catiônico; um lipossomo de polímero catiônico; uma nanopartícula catiônica; uma nanopartícula catiônica de lipídios e colesterol; uma nanopartícula catiônica de lipídios, colesterol e PEG; uma nanopartícula de dendrímero; e/ou mRNA nu; mRNA nu com eletroporação in vivo; mRNA complexado com protamina; mRNA associado a uma nanoemulsão catiônica de óleo em água com carga positiva; mRNA associado a um dendrímero quimicamente modificado e complexado com polietilenoglicol (PEG)-lipídio; mRNA complexado com protamina em uma nanopartícula de PEGlipídio; mRNA associado a um polímero catiônico, tal como polietilenimina (PEI); mRNA associado a um polímero catiônico como PEI e um componente lipídico; mRNA associado a uma partícula ou gel de polissacarídeo (por exemplo, quitosana); mRNA em uma nanopartícula catiônica de lipídios (por exemplo, lipídios de 1,2-dioleoilóxi-3-trimetilamoniopropano (DOTAP) ou de dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE)); RNAm complexado com lipídios catiônicos e colesterol; ou mRNA complexado com lipídios catiônicos, colesterol e PEG-lipídio. Em algumas modalidades, a vacina de RNA é administrada por inalação ou ingestão. Em algumas modalidades, o RNA é introduzido no sangue, no timo, no pâncreas, na pele, no músculo, em um tumor ou em outros locais, e/ou por uma via intradérmica,
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128/230 intramuscular, subcutânea, intranasal, intranodal, intravenosa, intraesplênica, intratumoral ou outra via de distribuição.
[0171] Os componentes polinucleotidicos ou oligonucleotidicos podem ser sequências nucleotidicas nuas, ou podem estar em combinação com lipidios, polímeros ou sistemas de direcionamento catiônicos. Eles podem ser liberados por qualquer técnica disponível. Por exemplo, o polinucleotídeo ou oligonucleotídeo pode ser introduzido por injeção com agulha, preferencialmente por via intradérmica, subcutânea ou intramuscular. Alternativamente, o polinucleotídeo ou oligonucleotídeo pode ser liberado diretamente através da pele usando-se um dispositivo de liberação, como liberação/distribuição de genes mediada por partículas. O polinucleotídeo ou oligonucleotídeo pode ser administrado topicamente à pele ou às superfícies mucosas, por exemplo, por administração intranasal, oral ou intrarretal.
[0172] A absorção de construtos polinucleotidicos ou oligonucleotidicos pode ser melhorada por várias técnicas de transfecção conhecidas, por exemplo aquelas que incluem o uso de agentes de transfecção. Exemplos destes agentes incluem agentes catiônicos, por exemplo, fosfato de cálcio e DEAEDextran e lipofectantes, por exemplo, lipofectam e transfectam.
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129/230
A dosagem do polinucleotídeo ou oligonucleotídeo a ser administrado pode ser alterada.
[0173] A administração é tipicamente uma quantidade profilaticamente eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz (conforme o caso, embora a profilaxia possa ser considerada terapia), sendo isto suficiente para resultar em uma resposta clínica ou mostrar benefício clínico ao indivíduo, por exemplo, uma quantidade efetiva para prevenir ou retardar o inicio da doença ou condição, melhorar um ou mais sintomas, induzir ou prolongar a remissão, ou retardar a recaída ou recorrência.
[0174] A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, especialmente de acordo com a substância usada; a idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado; a via de administração; e o regime necessário. A quantidade de antígeno em cada dose é selecionada como uma quantidade que induz uma resposta imune. Um médico será capaz de determinar a via de administração e dosagem requeridas para qualquer doente em particular. A dose pode ser proporcionada como uma dose única ou pode ser proporcionada como doses múltiplas, por exemplo, tomadas em intervalos regulares, por exemplo 2, 3 ou 4 doses administradas por hora. Tipicamente, peptídeos, polinucleotídeos ou oligonucleotídeos são tipicamente
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130/230 administrados na faixa de 1 pg a 1 mg, mais tipicamente 1 pg a 10 pg para liberação/distribuição mediada por partículas e 1 pg a 1 mg, mais tipicamente 1-100 pg, mais tipicamente 5-50 pg para outras rotas. Geralmente, espera-se gue cada dose compreenda 0,01-3 mg de antígeno. Uma guantidade ideal para uma vacina específica pode ser determinada por estudos envolvendo a observação de respostas imunes em indivíduos.
[0175] Exemplos das técnicas e protocolos mencionados acima podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins .
[0176] Em alguns casos, de acordo com a divulgação, são administrados mais de um peptídeo ou composição de peptídeos. Duas ou mais composições farmacêuticas podem ser administradas juntas/simultaneamente e/ou em momentos diferentes ou seguencialmente. Assim, a divulgação inclui conjuntos de composições farmacêuticas e usos dos mesmos. O uso da combinação de diferentes peptídeos, tendo opcionalmente como alvos diferentes antígenos, é importante para superar os desafios da heterogeneidade genética de tumores e da heterogeneidade de HLA dos indivíduos. Várias composições farmacêuticas de PEPIs, fabricadas para uso em um regime, podem definir um produto com o fármaco.
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131/230 [0177] As vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, intranasal, oral, subcutânea, intradérmica, e intramuscular. A administração subcutânea é particularmente preferida. A administração subcutânea pode, por exemplo, ser por injeção no abdômen, aspectos laterais e anteriores do braço ou da coxa, área escapular das costas, ou área glútea ventrodorsal superior.
[0178] O especialista na técnica reconhecerá que as composições da divulgação também pode ser administrado em uma, ou mais doses, assim como por outras vias de administração. Por exemplo, essas outras vias incluem intracutânea, intravenosa, intravascular, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intratraqueal, intracardiaca, intralobal, intramedular, intrapulmonar, e intravaginal. Dependendo da duração do tratamento desejada, as composições de acordo com o divulgação podem ser administradas uma ou várias vezes, também de forma intermitente, por exemplo, mensalmente durante vários meses ou anos e em diferentes dosagens.
[0179] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, comprimidos, pílulas, pós, drágeas, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o ingrediente ativo é normalmente combinado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, cujos exemplos são
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132/230 detalhados acima. As preparações orais também podem ser administradas como suspensões aquosas, elixires, ou xaropes. Para estas, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, corantes e, se desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, assim como com diluentes tais como água, etanol, glicerina e combinações dos mesmos.
[0180] Uma ou mais composições da divulgação podem ser administradas, ou os métodos e usos para o tratamento de acordo com a divulgação podem ser realizados, sozinhos ou em combinação, com outras composições farmacológicos ou tratamentos, por exemplo quimioterapia e/ou imunoterapia e/ou vacina. As outras composições terapêuticas ou tratamentos podem, por exemplo, ser um ou mais daqueles aqui discutidos e podem ser administrados quer simultânea quer sequencialmente com (antes ou depois) a composição ou tratamento da divulgação.
[0181] Em alguns casos, o tratamento pode ser administrado em combinação com terapia de bloqueio de ponto de verificação/inibidores de ponto de verificação, anticorpos coestimulatórios, quimioterapia citotóxica ou não citotóxica e/ou radioterapia, terapia direcionada ou terapia com anticorpos monoclonais. Foi demonstrado que a quimioterapia sensibiliza os tumores a serem mortos pelas células T
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133/230 citotóxicas específicas para tumores induzidas pela vacinação (Ramakrishnan et al. J Clin Invest. 2010; 120(4):1111-1124). Exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes, incluindo mostardas de nitrogênio, tais como mecloretamina (HN2), ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano (Lsarcolisina) e clorambucil; antraciclinas; epotilonas; nitrosoureias, tais como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU) e estreptozocina (estreptozotocina); triazenos, tal como a decarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazol-carboxamida; etileniminas/metilmelaminas, tais como hexametilmelamina, tiotepa; alquilsulfonatos, tal como bussulfano; antimetabólitos incluindo análogos de ácido fólico, tal como metotrexato (ametopterina); agentes alquilantes, antimetabólitos, análogos de pirimidina, tais como fluorouracila (5-fluorouracila; 5-FU), floxuridina (fluorodeoxiuridina; FUdR) e citarabina (citosina arabinosídeo); análogos de purina e inibidores relacionados, tais como mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP), tioguanina (β-tioguanina; TG) e pentostatina (2'-desoxicoformicina); epipodofilotoxinas; enzimas como L-asparaginase; modificadores de resposta biológica, tais como IFNa, IL-2, G-CSF e GM-CSF; complexos de coordenação de platina, tais como cisplatina (cis
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DDP), oxaliplatina e carboplatina; antracenodionas, tais como mitoxantrona e antraciclina; ureia substituída, tai como hidroxiureia; derivados de metil-hidrazina, incluindo procarbazina (N-metil-hidrazina, MIH) e procarbazina; supressores adrenocorticais, tais como mitotano (o, p'-DDD) e aminoglutetimida; taxol e análogos/derivados; hormônios/terapia hormonal e agonistas/antagonistas, incluindo antagonistas de adrenocorticosteroides, tais como prednisona e equivalentes, dexametasona e aminoglutetimida, progestina como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona e acetato de megestrol, estrogênio como dietilestilbestrol e equivalentes de etinil estradiol, antiestrogênioscomo tamoxifeno, andrógenos, incluindo propionate de testosterona e fluoximesterona/equivalentes, antiandrógenos como flutamida, análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas e leuprolida e antiandrógenos não esteroidaiss, como flutamida; produtos naturais, incluindo alcalóides da vinca, como vinblastina (VLB) e vincristina, epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposídeo, antibióticos, tais como dactinomicina (actinomicina D) , daunorrubicina (daunomicina; rubidomicina), doxorrubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) mitomicina (mitomicina C) , enzimas como L-asparaginase, e modificadores de resposta
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135/230 biológica, como interferon alfenomas.
[0182] Em alguns casos, o método de tratamento é um método de vacinação ou um método de proporcionar imunoterapia. Como aqui usada, imunoterapia é o tratamento de uma doença ou condição ao se induzir ou melhorar uma resposta imune em um indivíduo. Em certas modalidades, imunoterapia refere-se a uma terapia que compreende a administração de um ou mais fármacos a um indivíduo para elicitar respostas de células T. Em uma modalidade específica, imunoterapia refere-se a uma terapia que compreende a administração ou expressão de polipeptídeos que contêm um ou mais PEPIs a um indivíduo para eliciar uma resposta de células T para reconhecer e matar células que exibem um ou mais PEPIs em sua superfície celular em em conjunto com um HLA de classe I. Em uma outra modalidade específica, a imunoterapia compreende a administração de um ou mais PEPIs a um indivíduo para eliciar uma resposta de células T citotóxicas contra células que exibem antígenos associados a tumores (TAAs) ou antígenos de câncer/testículo (CTAs) compreendendo os um ou mais PEPIs em suas superfície celular. Em outra modalidade, imunoterapia refere-se a uma terapia que compreende a administração ou expressão de polipeptídeos que contêm um ou mais PEPIs apresentados por HLAs de classe II a um indivíduo para eliciar uma resposta de T auxiliares para proporcionar
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136/230 coestimulação a células T citotóxicas que reconhecem e matam células doentes que exibem os um ou mais PEPIs em sua superfície celular em conjunto com HLAs de classe I. Ainda em uma outra modalidade específica, imunoterapia refere-se a uma terapia que compreende a administração de um ou mais fármacos a um indivíduo que reativam as células T de modo que matem célulasalvo. A teoria é que a resposta de células T citotóxicas eliminará as células que exibem um ou mais PEPIs, melhorando assim a condição clínica do indivíduo. Em alguns casos, a imunoterapia pode ser usada para tratar tumores. Em outros casos, a imunoterapia pode ser usada para tratar doenças ou transtornos intracelulares baseados em patógenos.
[0183] Em alguns casos, a divulgação refere-se ao tratamento de câncer ou ao tratamento de tumores sólidos. O tratamento pode ser de câncer ou tumores malignos ou benignos de qualquer tipo de célula, tecido ou órgão. O câncer pode ou não ser metastático. Exemplos de câncer incluem carcinomas, sarcomas, linfomas, leucemias, tumores de células germinativas ou blastomas. O câncer pode ou não ser um câncer relacionado a ou dependente de hormônios (por exemplo, um câncer relacionado a estrogênio ou andrógeno).
[0184] Em outros casos a divulgação refere-se ao tratamento de uma infecção viral, bacteriana, fúngica ou
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137/230 parasitária, ou qualquer outra doença ou condição que possa ser tratada por imunoterapia.
[0185] Sistemas [0186] A divulgação proporciona um sistema compreendendo um módulo de armazenamento configurado para armazenar dados compreendendo o genótipo de HLA de classe I e/ou de classe II de um indivíduo e a sequência de aminoácidos de um ou mais polipeptídeos de teste; e um módulo de computação configurado para identificar e/ou quantificar sequências de aminoácidos em um ou mais polipeptídeos de teste que têm a capacidade de se ligar a múltiplos HLA do indivíduo. O sistema pode ser para obter dados de pelo menos uma amostra de pelo menos um indivíduo. O sistema pode compreender um módulo de genotipagem de HLA para determinar o genótipo de HLA de classe I e/ou de classe II de um indivíduo. O módulo de armazenamento pode ser configurado para armazenar a saída de dados do módulo de genotipagem. O módulo de genotipagem de HLA pode receber uma amostra biológica obtida do indivíduo e determina o genótipo de HLA de classe I e/ou de classe II do indivíduo. A amostra biológica tipicamente contém o DNA do indivíduo. A amostra pode ser, por exemplo, uma amostra de sangue, soro, plasma, saliva, urina, expiração, célula ou tecido. O sistema pode compreender adicionalmente um módulo de saída configurado
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138/230 para exibir a sequência de um ou mais fragmentos de um ou mais polipeptídeos que se prevê que sejam imunogênicos para o indivíduo, ou qualquer previsão ou seleção de tratamento ou recomendação de saída descritas aqui ou o valor de qualquer biomarcador farmacodinâmico aqui descrito.
[0187] Modalidades adicionais da divulgação
1. Uma composição farmacêutica específica para um indivíduo humano para tratamento de uma doença ou transtorno em um indivíduo humano específico, compreendendo (a) pelo menos dois polipeptídeos diferentes, cada um dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes tendo 10-50 aminoácidos de comprimento e compreendendo um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, e em que o epítopo de células T de cada um dos pelo menos dois polipeptídeos é diferente um do outro; e (b) um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
2. A composição farmacêutica específica para um indivíduo humano do item 1, compreendendo pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11 ou pelo menos pelo menos 12 polipeptídeos diferentes.
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3. A composição farmacêutica especifica para o indivíduo humano do item 1, compreendendo 3-40 polipeptídeos diferentes.
4. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo compreende 7 a 11 aminoácidos e/ou o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe II compreende 13 a 17 aminoácidos.
5. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que os epítopos dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes são de um único antígeno.
6. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que os epítopos dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes são de dois ou mais antígenos diferentes.
7. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 5, em que o antígeno é um antígeno expresso por uma célula cancerosa, um neoantígeno expresso por uma célula cancerosa, um antígeno associado a câncer, um antígeno associado a tumor, ou um antígeno expresso por um organismo patogênico-alvo, um antígeno expresso por um vírus, um antígeno expresso por uma bactéria, um antígeno expresso por um fungo, um antígeno associado a um transtorno autoimune, ou um
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140/230 alérgeno.
8. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 7, em gue a célula cancerosa é do indivíduo.
9. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 5, em gue o antígeno é selecionado a partir dos antígenos listados nas Tabelas 2 a 7.
10. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em gue os pelo menos dois polipeptídeos diferentes compreendem adicionalmente até 10 aminoácidos flanqueando o epítopo de células T que fazem parte de uma sequência consecutiva que flanqueia o epítopo em um antígeno correspondente.
11. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que os pelo menos dois polipeptídeos diferentes compreendem adicionalmente até 10 aminoácidos flanqueando o epítopo de células T que não fazem parte de uma sequência consecutiva que flanqueia o epítopo em um antígeno correspondente.
12. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que dois dos pelo menos dois polipeptídeos estão dispostos de extremidade a extremidade ou se sobrepõem em um polipeptídeo unido.
13. A composição farmacêutica específica para o indivíduo
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141/230 humano do item 12, compreendendo dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos, em que os dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos compreendem epítopos diferentes um do outro.
14. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 13, em que os polipeptídeos unidos tenham sido triados para eliminar substancialmente todos os neoepítopos que abrangem uma junção entre os dois polipeptídeos e que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
(ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
15. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, em que os pelo menos dois polipeptídeos não compreendem nenhuma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
16. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 1, compreendendo adicionalmente um diluente,
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142/230 veiculo, conservante farmaceuticamente aceitáveis, ou combinação dos mesmos.
17. A composição farmacêutica especifica para o indivíduo humano do item 1, em que o adjuvante é selecionado do grupo que consiste em Montanide ISA-51, QS-21, GM-CSF, ciclofosamida, bacilo Calmette-Guerin (BCG), corynbacterium parvum, levamisol, azimezona, isoprinisona, dinitroclorobenezeno (DNCB), hemocianinas de lapa (KLH), adjuvante de Freund (completo), adjuvante de Freund (incompleto), géis minerais, hidróxido de alumínio (Alúmen), lisolecitina, polióis plurônicos, poliânions, emulsões de óleo, dinitrofenol, toxinas da difteria (DT) e combinações dos mesmos.
18. Um kit compreendendo um ou mais recipientes separados, cada recipiente compreendendo:
(i) um ou mais polipeptídeos com 10-50 aminoácidos de comprimento, compreendendo uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) um adjuvante, diluente, transportador, conservante ou conservante farmaceuticamente aceitáveis, ou combinação dos mesmos.
19. O kit do item 18, compreendendo pelo menos 2, pelo
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143/230 menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11 ou pelo menos 12 polipeptídeos diferentes, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T de cada um dos polipeptídeos diferentes é diferente uma da outra.
20. O kit do item 18, compreendendo adicionalmente uma bula.
21. Uma composição farmacêutica compreendendo:
uma molécula de ácido nucleico expressando dois ou mais polipeptídeos, cada polipeptídeo tendo 10-50 aminoácidos de comprimento compreendendo um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que cada um dos dois ou mais polipeptídeos compreende um epítopo de células T diferente, em que os polipeptídeos não compreendem sequências de aminoácidos que são adjacentes umas às outras em um antígeno correspondente.
22. A composição farmacêutica do item 21, em que a molécula de ácido nucleico expressa pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, ou pelo menos 12 polipeptídeos diferentes, cada um com 10-50 aminoácidos de comprimento compreendendo uma sequência de aminoácidos que é
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144/230 um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T de cada um dos diferentes polipeptídeos é diferente uma da outra.
23. Uma composição farmacêutica específica para o indivíduo humano para tratamento de uma doença ou transtorno em um indivíduo humano específico, compreendendo pelo menos um polipeptídeo diferente, cada um do pelo menos um polipeptídeo diferente compreendendo pelo menos uma primeira região e uma segunda região, (i) a primeira região com 10-50 aminoácidos de comprimento, compreendendo uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, (ii) a segunda região com 10-50 aminoácidos de comprimento, compreendendo uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T de cada uma da primeira e segunda regiões de cada um dos pelo
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145/230 menos três polipeptídeos diferentes compreende sequências diferentes.
24. A composição farmacêutica específica para um indivíduo humano do item 23, compreendendo pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11 ou pelo menos pelo menos 12 polipeptídeos diferentes.
25. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, compreendendo 2-40 polipeptídeos diferentes.
26. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, em que o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo compreende 7 a 11 aminoácidos e/ou o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe II compreende 13 a 17 aminoácidos.
27. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, em que os epítopos da primeira e segunda regiões são de um único antígeno.
28. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, em que os epítopos da primeira e segunda regiões são de dois ou mais antígenos diferentes.
29. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 27, em que o antígeno é um antígeno expresso
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146/230 por uma célula cancerosa, um neoantígeno expresso por uma célula cancerosa, um antígeno associado a câncer, um antígeno associado a tumor, ou um antígeno expresso por um organismo patogênico-alvo, um antígeno expresso por um vírus, um antígeno expresso por uma bactéria, um antígeno expresso por um fungo, um antígeno associado a um transtorno autoimune, ou um alérgeno.
30. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 29, em gue a célula cancerosa é do indivíduo.
31. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 27, em gue o antígeno é selecionado a partir dos antigenos listados nas Tabelas 2 a 7.
32. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, em que os polipeptídeos tenham sido triados para eliminar substancialmente todos os neoepítopos que abrangem uma junção entre as duas regiões e que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
(ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
33. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, em que o pelo menos um polipeptídeo não
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147/230 compreende nenhuma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
34. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 23, compreendendo adicionalmente um adjuvante, diluente, veículo, conservante farmaceuticamente aceitáveis, ou combinação dos mesmos.
35. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 34, em que o adjuvante é selecionado do grupo que consiste em Montanide ISA-51, QS-21, GM-CSF, ciclofosamida, bacilo Calmette-Guerin (BCG), corynbacterium parvum, levamisol, azimezona, isoprinisona, dinitroclorobenezeno (DNCB), hemocianinas de lapa (KLH), adjuvante de Freund (completo), adjuvante de Freund (incompleto), géis minerais, hidróxido de alumínio (Alúmen), lisolecitina, polióis plurônicos, poliânions, emulsões de óleo, dinitrofenol, toxinas da difteria (DT) e combinações dos mesmos.
36. Um método para preparar uma composição farmacêutica específica para um indivíduo humano para uso em um método de
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148/230 tratamento de um indivíduo humano específico, o método compreendendo:
(i) selecionar um fragmento de um polipeptídeo, fragmento este que tenha sido identificado como sendo imunogênico para o indivíduo
a) determinando-se se o fragmento compreende:
1) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou
2) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; ou
3) ou que atenda aos dois requisitos (1) e (2); e
b) identificando-se a sequência como sendo um fragmento do polipeptídeo que é imunogênico para o indivíduo;
(ii) selecionando-se uma primeira sequência de até 50 aminoácidos consecutivos do polipeptídeo, aminoácidos consecutivos estes ques compreendem a sequência de aminoácidos do fragmento selecionado na etapa (i); e (iii) preparando-se uma composição farmacêutica específica para um indivíduo, tendo como ingredientes ativos um ou mais polipeptídeos que, em conjunto, têm todas as sequências de aminoácidos selecionadas nas etapas anteriores.
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37. O método do item 36, compreendendo adicionalmente, antes da etapa de preparação, repetir as etapas (1) a (ii) para selecionar uma segunda sequência de aminoácidos de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeos ou de um polipeptídeo diferente da primeira sequência de aminoácidos.
38. O método do item 37, compreendendo adicionalmente, repetir adicionalmente, antes da etapa de preparação, as etapas (i) a (ii) uma ou mais vezes para selecionar uma ou mais sequências de aminoácidos adicionais de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeo ou de polipeptídeos diferentes da primeira e da segunda sequências de aminoácidos.
39. O método do item 36, compreendendo adicionalmente, antes da etapa de preparação, selecionar um fragmento mais longo do polipeptídeo se o fragmento selecionado na etapa (i) for um epítopo de ligação a HLA de classe I, fragmento mais longo este que compreende o fragmento selecionado na etapa (i); e que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
40. O método do item 36, em que cada polipeptídeo ou consiste em uma das sequências de aminoácidos selecionadas, ou compreende ou consiste em duas ou mais das sequências de aminoácidos selecionadas dispostas de extremidade a extremidade ou sobrepostas em um único polipeptídeo unido.
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41. O método do item 36, em que quaisquer neoepitopos formados na junção entre quaisquer duas das duas sequências de aminoácidos selecionadas dispostas de extremidade a extremidade em um único polipeptídeo unido tenham sido tríadas para eliminar substancialmente todos os polipeptídeos que compreendem uma sequência de aminoácidos de neoepítopo que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
(ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
42. O método do item 36, em que o um ou mais polipeptídeos tenham sido triados de modo a eliminar polipeptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
43. O método do item 36, compreendendo adicionalmente determinar o genótipo de HLA de classe I e o genótipo de HLA de classe II a partir de uma amostra biológica do indivíduo
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151/230 antes da etapa (i).
44. O método do item 43, em que se determinam o genótipo de HLA de classe I e o genótipo de HLA de classe II por métodos de tipagem baseada em sequências (SBT, do inglês sequence based typing).
45. O método do item 43, em que se determinam o genótipo de HLA de classe I e o genótipo de HLA de classe I por sequenciamento, sequenciamento de próxima geração, métodos de iniciador (primer) específico de sequência (SSP, do inglês sequence specifics primer) ou métodos de oligonucleotideo específico de sequência (SSO, do inglês sequence specific oligonucleotide).
46. O método do item 43, em que a amostra biológica é sangue, soro, plasma, saliva, esfregaço (swab) bucal, urina, expiração, célula, ou tecido.
47. O método do item 43, em que a amostra biológica é saliva ou um esfregaço (swab) bucal.
48. Um método para tratar um câncer em um indivíduo humano específico com necessidade do mesmo, compreendendo administrar a um indivíduo humano específico uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um polipeptídeo, cada um do pelo menos um polipeptídeo com 10-50 aminoácidos de comprimento, compreendendo uma primeira sequência de
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152/230 aminoácidos que é um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que o epítopo de células T de cada um do pelo menos um polipeptídeo é de um antígeno que é específico para o câncer.
49. O método do item 48, em que a composição compreende pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11 ou pelo menos 12 polipeptídeos diferentes, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T de cada um dos polipeptídeos diferentes é diferente uma da outra, e são de um ou mais antígenos que são expressos por uma célula cancerosa de um indivíduo.
50. O método do item 48, em que a composição compreende 2-40 polipeptídeos diferentes.
51. O método do item 48, em que o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo compreende 7 a 11 aminoácidos, e/ou o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe II compreende 13 a 17 aminoácidos.
52. O método do item 48, em que a composição compreende pelo menos dois polipeptídeos diferentes e os epitopos das sequências de aminoácidos dos pelo menos dois polipeptídeos
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153/230 diferentes são de um único antígeno.
53. O método do item 48, em que a composição compreende pelo menos dois polipeptídeos diferentes e os epítopos dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes são de dois ou mais antígenos diferentes.
54. O método do item 48, em que o um ou mais antígenos são um neoantígeno expresso por uma célula cancerosa, um antígeno associado a câncer, ou um antígeno associado a tumor.
55. O método do item 48, em que o um ou mais antígenos são selecionados dentre os antígenos listados na Tabela 2.
56. O método do item 48, em que o pelo menos um polipeptídeo diferente compreende adicionalmente até 10 aminoácidos flanqueando o epítopo de células T que fazem parte de uma sequência consecutiva que flanqueia o epítopo em um antígeno correspondente.
57. O método do item 48, em que o pelo menos um polipeptídeo diferente compreende adicionalmente até 10 aminoácidos flanqueando o epítopo de células T que não fazem parte de uma sequência consecutiva que flanqueia o epítopo em um antígeno correspondente.
58. O método do item 48, em que a composição compreende pelo menos dois polipeptídeos diferentes e dois dos polipeptídeos estão dispostos de extremidade a extremidade ou
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154/230 sobrepostos em um polipeptídeo unido.
59. 0 método do item 58, compreendendo dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos, em que os dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos compreendem epítopos diferentes uns dos outros.
60. 0 método do item 59, em que os polipeptídeos unidos tenham sido triados para eliminar substancialmente todos os neoepítopos que abrangem uma junção entre os dois polipeptídeos e que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
(ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
61. 0 método do item 48, em que o pelo menos um polipeptídeo não compreende nenhuma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
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155/230
62. O método do item 48, em que a composição adicionalmente compreende um adjuvante, diluente, veículo, conservante farmaceuticamente aceitáveis, ou combinação dos mesmos.
63. O método do item 62, em que o adjuvante é selecionado do grupo que consiste em Montanide ISA-51, QS-21, GM-CSF, ciclofosamida, bacilo Calmette-Guerin (BCG), corynbacterium parvum, levamisol, azimezona, isoprinisona, dinitroclorobenezeno (DNCB), hemocianinas de lapa (KLH), adjuvante de Freund (completo), adjuvante de Freund (incompleto), géis minerais, hidróxido de alumínio (Alúmen), lisolecitina, polióis plurônicos, poliânions, emulsões de óleo, dinitrofenol, toxinas da difteria (DT), e combinações dos mesmos.
64. O método do item 48, compreendendo adicionalmente administrar um agente quimioterápico, uma terapia direcionada, radioterapia, um inibidor de ponto de verificação, uma outra imunoterapia, ou combinação dos mesmos.
65. Uma composição farmacêutica específica para o indivíduo humano para tratamento de uma doença ou transtorno em um indivíduo humano específico, compreendendo: (a) um polipeptídeo de 10 a 50 aminoácidos de comprimento e compreendendo um epítopo de células T que se liga a pelo menos
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156/230 três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (b) um adjuvante farmaceuticamente aceitável.
66. A composição farmacêutica específica para um indivíduo humano do item 65, compreendendo pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, ou pelo menos 12 polipeptídeos diferentes, cada um dos polipeptídeos diferentes com 10-50 aminoácidos de comprimento compreendendo um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T de cada um dos diferentes polipeptídeos é diferente uma da outra.
67. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 66, compreendendo 2-40 polipeptídeos diferentes.
68. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 65, em que o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo compreende 7 a 11 aminoácidos e/ou o epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe II compreende 13 a 17 aminoácidos.
69. A composição farmacêutica específica para o indivíduo
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157/230 humano do item 66, compreendendo pelo menos dois polipeptídeos diferentes, em que os epitopos dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes são de um único antígeno.
70. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 66, compreendendo pelo menos dois polipeptídeos diferentes, em que os epitopos dos pelo menos dois polipeptídeos diferentes são de dois ou mais antigenos diferentes.
71. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 69, em que o antígeno é um antígeno expresso por uma célula cancerosa, um neoantígeno expresso por uma célula cancerosa, um antígeno associado a câncer, um antígeno associado a tumor, ou um antígeno expresso por um organismo patogênico-alvo, um antígeno expresso por um vírus, um antígeno expresso por uma bactéria, um antígeno expresso por um fungo, um antígeno associado a um transtorno autoimune, ou um alérgeno.
72. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 71, em que a célula cancerosa é do indivíduo.
73. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 69, em que o antígeno é selecionado a partir dos antigenos listados nas Tabelas 2 a 7.
74. A composição farmacêutica específica para o indivíduo
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158/230 humano do item 69, compreendendo pelo menos dois polipeptídeos diferentes, em que dois dos polipeptídeos estão dispostos de extremidade a extremidade ou se sobrepõem em um polipeptídeo unido.
75. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 65, em que o adjuvante é selecionado do grupo que consiste em Montanide ISA-51, QS-21, GM-CSF, ciclofosamida, bacilo Calmette-Guerin (BCG), corynbacterium parvum, levamisol, azimezona, isoprinisona, dinitroclorobenezeno (DNCB), hemocianinas de lapa (KLH), adjuvante de Freund (completo), adjuvante de Freund (incompleto), géis minerais, hidróxido de alumínio (Alúmen), lisolecitina, polióis plurônicos, poliânions, emulsões de óleo, dinitrofenol, toxinas da difteria (DT), e combinações dos mesmos.
76. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 65, compreendendo pelo menos dois polipeptídeos diferentes, em que dois dos pelo menos dois polipeptídeos estão dispostos de extremidade a extremidade ou se sobrepõem em um polipeptídeo unido.
77. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 7 6, compreendendo dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos, em que os dois ou mais polipeptídeos diferentes unidos compreendem epítopos diferentes uns dos
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159/230 outros .
78. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 77, em que os polipeptídeos unidos tenham sido triados para eliminar substancialmente todos os neoepítopos que abrangem uma junção entre os dois polipeptídeos e que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
(ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
79. A composição farmacêutica específica para o indivíduo humano do item 66, em que os pelo menos dois polipeptídeos não compreendem nenhuma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
80. Um kit compreendendo:
(a) uma primeira composição farmacêutica específica para um indivíduo humano compreendendo (i) um primeiro polipeptídeo de 10-50 aminoácidos de comprimento e compreendendo um epítopo
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160/230 de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) um adjuvante farmaceuticamente aceitável;
(b) uma segunda composição farmacêutica específica para um indivíduo humano compreendendo (i) um segundo polipeptídeo de 10-50 aminoácidos de comprimento e compreendendo um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) um adjuvante farmaceuticamente aceitável, em que o primeiro e o segundo polipeptídeos compreendem diferentes epítopos de células T.
81. O kit do item 77, em que a primeira composição e/ou a segunda composição compreendem um ou mais polipeptídeos adicionais, em que cada polipeptídeo adicional tem 10-50 aminoácidos de comprimento compreendendo uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que se liga a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que as sequências de aminoácidos compreendem diferentes epítopos de células T.
[0188] Exemplos [0189] Exemplo 1: Processo e validação de previsão de
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161/230 ligação a epítopos de HLA [0190] A ligação prevista entre um HLA em particular e epítopos (peptídeos 9-méricos) foi baseada na ferramenta Immune Epitope Database para previsão de epítopos (www.iedb.org).
[0191] 0 processo de previsão de ligação a epítopos de
HLA I foi validado por comparação com pares HLA I-epítopo determinados por experimentos de laboratório. Foi compilado um conjunto de dados de pares HLA I-epítopo relatados em publicações revisadas por pares ou em bases de dados imunológicos públicas.
[0192] A taxa de concordância com o conjunto de dados determinado experimentalmente (Tabela 9) foi determinada. Os pares HLA I-epítopo que se ligam do conjunto de dados foram previstos corretamente com uma probabilidade de 93%. Coincidentemente, os pares HLA I-epítopo que não se ligam também foram previstos corretamente com uma probabilidade de 93%.
Tabela 9: Especificidade e sensibilidade analíticas do processo de previsão de ligação HLA-epítopos.
Epítopos Epítopos verdadeiros (n=327) falsos (n=100)
Pares HLA-epítopo (Correspondência de (Correspondência de ligantes) não ligantes)
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HIV 91% (32) 82% (14)
Viral 100% (35) 100% (11)
Tumor 90% (172) 94% (32)
Outros (fungos,
100% (65) 95% (36)
bactérias etc.)
Todos 93% (304) 93% (93)
[0193] Foi determinada a acurácia da previsão de
epítopos que se ligam a múltiplos HLA. Com base na
especificidade e na sensibili dade analíticas e usando-se a
probabilidade de 93% para a previsão tanto de verdadeiros
positivos e verdadeiros negativos e a probabilidade de 7% (= 100% - 93%) para a previsão de falsos positivos e falsos negativos, pode ser calculada a probabilidade da existência de um epítopo que se liga a múltiplos HLA em uma pessoa. A probabilidade de ligação múltipla de HLA a um epítopo mostra a relação entre o número de HLAs que se ligam a um epítopo e o número mínimo esperado de ligações reais. Pela definição de PEPI, três é o número mínimo esperado de HLA que se liguem a um epítopo (negrito).
Tabela 10. Acurácia de previsões de múltiplos HLA que se ligam a epítopos.
Número mínimo esperado
Número previsto de HLAs que se ligam a um epítopo
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de ligações reais a HLA 0 1 2 3 4 5 6
1 35% 95% 100% 100% 100% 100% 100%
2 6% 29% 90% 99% 100% 100% 100%
3 1% 4% 22% 84% 98% 100% 100%
4 0% 0% 2% 16% 78% 96% 99%
5 0% 0% 0% 1% 10% 71% 94%
6 0% 0% 0% 0% 0% 5% 65%
[0194] O processo de previsão de ligação HLA-epítopo validado foi usado para determinar todos os pares de ligação HLA-epitopo descritos nos Exemplos abaixo.
[0195] Exemplo 2: A apresentação de epitopos por múltiplos HLA prevê a resposta de linfócitos T citotóxicos (CTL, do inglês cytotoxic T lymphocyte) [0196] A apresentação de um ou mais epitopos de um antígeno polipeptídico por um ou mais HLA I de um indivíduo é preditiva de uma resposta de CTL foi determinada.
[0197] O estudo foi realizado por análise retrospectiva de seis ensaios clínicos, realizados em 71 pacientes com câncer e 9 pacientes infectados pelo HIV (Tabela 11) ^7. Os pacientes desses estudos foram tratados com uma vacina contra o HPV, três diferentes vacinas NY-ESO-1 específicas contra o câncer, uma vacina contra o HIV-1 e um anticorpo monoclonal específico para
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CTLA-4 (Ipilimumab) que demonstrou reativar CTLs contra ο antígeno NY-ESO-1 em pacientes com melanoma. Todos estes ensaios clínicos mediram respostas de CTL CD8+ específicas para antígenos (imunogenicidade) nos indivíduos do estudo após a vacinação. Em alguns casos, foram relatadas correlações entre respostas de CTL e respostas clínicas.
[0198] Nenhum paciente foi excluído do estudo retroativo por qualquer outro motivo que não o de disponibilidade de dados. Os 157 conjuntos de dados de pacientes (Tabela 11) foram aleatorizados com um gerador de números aleatórios padrão para criar duas coortes independentes para estudos de treinamento e de avaliação. Em alguns casos, as coortes continham vários conjuntos de dados do mesmo paciente, resultando em uma coorte de treinamento com 76
conjuntos de dado s de 48 paci entes e uma coorte de
teste/validação com 81 conjuntos de dados de 51 pac rentes.
Tabela 11: Resumo dos conjuntos de dado s do paciente
Ensaio Imuno- Antígeno Doença # # Conjuntos Imunoensaio Método de Ref
clí- terapia - Pacientes de dados realizado genoti-
nico Alvo * (#antígeno nos pagem de
X ensaios HLA
ftpaciente) clínicos**
HPV16-E6 Câncer IFN-y SBT de
1 VGX-3100 HPV16-E7 cervical 17/18 5 x 17 ELISPOT alta 1
HPV18-E6 resolução
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165/230
HPV18-E7
HPV16/18
HIV-1
Vacina
Gag AIDS 9/12
HIVIS
HIV-1 RT
SSO de
ΙΕΝ-γ Baixa2x9 2
ELISPOT Média
Resolução
Cânceres
de mama ΙΕΝ-γ e de SBT de ELISPOT in 3
3 rNY-ESO-1 NY-ESO-1 ovário, 18/18 1 x 18 alta vitro e ex 4 melanoma resolução vivo e
sarcoma
Tipagem de baixa a média resolução
ICS após
Melanoma estimulação ,SSP de
4 Ipilimumab NY-ESO-l metastá- tico 19/20 1 x 19 de células DNA genômico f 5
T sequenciamento de alia resolução
Câncer de esôfago,
câncer ICS após Sondagem
NY-ESO-1 de estimulação SSO e SSP
5 NY-ESO-lf 10/10 1 x 10 6
(91-110) pulmão de células de DNA
de T genômico
células não pequenas
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166/230 e câncer gástrico
Câncer de
Peptídeos esôfago ICS após Sondagem
de NY-ESO-1 e câncer estimulação SSO e SSP
6 7/9 1x7 7
NY-ESO-1 (79-173) de de células de DNA
sobrepostos pulmão f T genômico
melanoma maligno
Total 67 80 157 N/D *Número de pacientes usados na análise retrospectiva em relação ao número original de pacientes dos ensaios clínicos.
**Imunoensaios são baseados em estimulação de células T com grupamentos de peptídeos antígenoespecíficos e quantificação das citocinas liberadas por diferentes técnicas.
CT (Clinical trial): Ensaio clínico; SBT (Sequence Based Typing): Tipagem Baseada em Sequência; SSO (Sequence-Specific Oligonucleotide): Oligonucleotídeo Específico de Sequência; ICS (Intracellular cytokine staining): Marcação de citocina intracelular ; SSP (Sequencespecific priming”): Iniciador Específico de Sequência.
[0199] As respostas de CTL relatadas do conjunto de dados de treinamento foram comparadas com o perfil de restrição de HLA I de epitopos (9-méricos) dos antigenos da vacina. As sequências dos antigenos e o genótipo de HLA I de cada paciente foram obtidos a partir de bases de dados de sequências de proteínas disponíveis ao público ou de publicações revisadas por pares e o processo de previsão de ligação HLA I-epítopo era cego para os dados clínicos de resposta de CTL dos pacientes. O número de epitopos de cada antígeno previstos que se liguem a pelo menos 1 (PEPI1+) , ou a pelo menos 2
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167/230 (PEPI2+) , ou a pelo menos 3 (PEPI3+) , ou a pelo menos 4 (PEPI4+) , ou a pelo menos 4 (PEPI4+) ou a pelo menos 5 (PEPI5+) , ou a todas as 6 (PEPI6) moléculas de HLA de classe I de cada paciente foi determinado e o número de HLA ligado foi usado como classificador para as respostas de CTL relatadas. A taxa de verdadeiros positivos (sensibilidade) e a taxa de verdadeiros negativos (especificidade) foram determinadas a partir do conjunto de dados de treinamento para cada classificador (número de HLA ligados) separadamente.
[0200] A análise ROC foi realizada para cada classificador. Em uma curva ROC, a taxa de verdadeiros positivos (Sensibilidade) foi plotada em função da taxa de falsos positivos (1-Especificidade) para diferentes pontos de corte (FIG. 1) . Cada ponto na curva ROC representa um par de sensibilidade/especificidade correspondente a um limite de decisão em particular (contagem de epítopos (PEPI)). A área sob a curva ROC (ASC) é uma medida de quão bem o classificador pode distinguir entre dois grupos diagnósticos (respondedor ou não respondedor a CTL).
[0201] A análise inesperadamente revelou que a apresentação de epítopos prevista por múltiplos HLAs d classe I de um indivíduo (PEPI2+, PEPI3+, PEPI4+, PEPI5+, ou PEPI6) era, em todos os casos, um melhor previstor da resposta de CTL
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168/230 do que a apresentação de epitopos por meramente um ou mais HLA de classe I (PEPI1+, ASC = 0,48, Tabela 12).
Tabela 12: Determinação do valor diagnóstico do biomarcador PEPI por análise ROC.
Classificadores ASC
PEPI1+ 0,48
PEPI2+ 0,51
PEPI3+ 0, 65
PEPI4+ 0,52
PEPI5+ 0,5
PEPI6+ 0,5
[0202] A resposta de CTL de um indivíduo foi melhor prevista considerando-se os epitopos de um antígeno que poderíam ser apresentados por pelo menos 3 HLA de classe I de um indivíduo (PEPI3+, ASC = 0,65, Tabela 12). A contagem limite de PEPI3+ (número de epitopos específicos para antígenos apresentados por 3 ou mais HLA de um indivíduo) que melhor previu uma resposta de CTL positiva foi de 1 (Tabela 13). Em outras palavras, pelo menos um epítopo derivado de antígeno é apresentado por pelo menos 3 HLA de classe I de um indivíduo (PEPI3+ >1), então o antígeno pode desencadear pelo menos um clone de CTL e o indivíduo é um provável respondedor a CTL. Usando-se o limite PEPI3+ >1 para prever prováveis
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169/230 respondedores a CTL (Teste PEPI3+ >1) resultou em 76% de sensibilidade diagnostica (Tabela 13).
Tabela 13: Determinação do limite PEPI3+ >1 para prever
prováveis respondedores treinamento. a CTL no conjunto de dados de
Contagem de PEPI3+
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sensibilidade 0,76 0,60 0,31 0,26 0,14 0,02 0 0 0 0 0 0
1-Especificidade: 0,59 0,24 0,21 0,15 0,09 0,06 0,06 0,03 0, 03 0,03 0,03 0,03
[0203] Exemplo 3: Validação do teste >1 PEPI3+ [0204] A coorte de teste de 81 conjuntos de dados de 51 pacientes foi usada para validar o limite PEPI3+ >1 para prever uma resposta de CTL específica para antígenos. Para cada conjunto de dados na coorte de teste, foi determinado se o limite PEPI3+ >1 foi atingido (pelo menos um epítopo derivado de antígeno apresentado por pelo menos três HLA de classe I do indivíduo). Isto foi comparado com as respostas de CTL determinadas experimentalmente relatadas nos ensaios clínicos (Tabela 14).
[0205] A validação clínica demonstrou que um peptídeo PEPI3+ induz resposta de CTL em um indivíduo com 84% de probabilidade. 84% é o mesmo valor que foi determinado na validação analítica da previsão de PEPI3 +, epítopos que se ligam a pelo menos 3 HLAs de um indivíduo (Tabela 10) . Estes
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170/230 dados fornecem fortes evidências de que as respostas imunes são induzidas por PEPIs em indivíduos.
Tabela 14: Características de desempenho diagnóstico do
Teste PEPI3+ >1 (n=81).
Característica de desempenho Descrição Resultados
A probabilidade de um indivíduo que atinge o
Valor limite PEPI3+ 11 ter preditivo 100%[A/(A+B)] respostas de CTL específicas 84% positivo (VPP) para os antígenos após o tratamento com imunoterapia.
A proporção de indivíduos com respostas de CTL específicas para os antígenos após
Sensibilidade 100%[A/(A+C)] 75% tratamento com imunoterapia e que atingem o limite de
PEPI3+ >1.
A proporção de indivíduos sem respostas de CTL específicas para os
Especificidade 100%[D/(B+D)] 55% antígenos após tratamento com imunoterapia e que não atingem o limite de PEPI3+
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171/230 >1.
A probabilidade de um
indivíduo que não atinge o
Valor limite de PEPI3+ 21 não ter
preditivo 100%[D/(C +D)] respostas de CTL específicas 42%
negativo para os antígenos após o
(VPN) tratamento com imunoterapia.
Percentual A porcentagem de previsões
Geral de com base no limite H PEPI3
Concordância + que corresponde ao
(OPA,do inglês 100%[(A+D)/N] resultado determinado 70%
Overall experimentalmente, positivo
percent ou negativo.
agreement (p) exato de Fisher 0,01
[0206] A análise ROC determinou a acurácia diagnostica,
usando-se a contagem de PEPI3+ como valores de corte (Fig. 2). 0 valor da ASC = 0,73. Para a análise ROC, uma ASC de 0,7 a 0,8 é geralmente considerada como um bom diagnóstico.
[0207] Uma contagem de PEPI3+ de pelo menos 1 (PEPI3+ >1) foi a que melhor previu uma resposta de CTL no conjunto de dados de teste (Tabela 15). Este resultado confirmou o limite determinado durante o treinamento (Tabela 12).
Tabela 15: Confirmação do limite PEPI3+ >1 para prever
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172/230 prováveis respondedores de CTL no conjunto de dados de teste/de validação.
Contagem de PEPI3+
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sensibilidade: 0,75 0,52 0,26 0,23 0,15 0,13 0,08 0,05 0 0 0 0
1-Especificidade: 0,45 0,15 0,05 0 0 0 0 0 0 0 0 0
[0208] Exemplo 4: 0 teste PEPI3+ >1 prevê as
reatividades de CTL CD8+ [0209] O Teste PEPI3+ >1 foi comparado com um método relatado anteriormente para prever a resposta de CTL de um indivíduo humano específico a antigenos peptídicos.
[0210] Os genótipos de HLA de 28 pacientes com câncer cervical e NIV-3 que receberam a vacina sintética de peptídeo longo (LPV) contra o HPV-16 em dois ensaios clínicos diferentes foram determinados a partir de amostras de DNA8 8 9 10 . A LPV consiste em peptídeos longos abrangendo as oncoproteínas virais E6 e E7 do HPV-16. A sequência de aminoácidos de LPV foi obtida destas publicações. As publicações também relatam as respostas de células T de cada paciente vacinada a pools de peptídeos sobrepostos da vacina.
[0211] Para cada paciente, epitopos (9-méricos) do LPV, que são apresentados por HLA de classe I de pelo menos três pacientes (PEPI3+s) , foram identificados e sua distribuição entre os pools de peptídeos foi determinada. Foi previsto
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173/230 que os peptídeos que compreendessem pelo menos um PEPI3+ (PEPI3+ >1) induziríam uma resposta de CTL. Foi previsto que os peptídeos que não contivessem PEPI3+ não induziríam uma resposta de CTL.
[0212] O Teste PEPI3+ >1 previu corretamente 489 de 512 respostas negativas de CTL e 8 de 40 respostas positivas de CTL medidas após a vacinação (Fig. 3A) . Globalmente, a concordância entre o Teste PEPI3+ >1 e a reatividade das células T CD8+ determinada experimentalmente foi de 90% (p<0,001).
[0213] Para cada paciente, também foi determinada a distribuição entre os pool de peptídeos de epítopos que são apresentados por pelo menos um HLA de classe I do paciente (PEPI1+ >1, previsão de epítopos restritos a HLA, método da técnica anterior). PEPI1+ >1 previu corretamente 116 de 512 respostas negativas de CTL e 37 de 40 respostas positivas de CTL medidas após a vacinação (FIG. 3B). Globalmente, a concordância entre a previsão de epítopos restrito a HLA (PEPI1+ >1) e a reatividade das células T CD8+ foi de 28% (não significativa).
[0214] Exemplo 5: Previsão de epítopos de células T auxiliares CD4+ restritos a HLA de classe II [0215] As 28 pacientes com câncer de cervical e NIV-3
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174/230 que receberam a vacina de peptídeo longo sintética contra o HPV-16 (LPV) em dois ensaios clínicos diferentes (conforme detalhado no Exemplo 4) foram investigadas quanto às respostas de T auxiliares CD4+ após a vacinação com LPV (FIG. 4) . A sensibilidade da previsão de epítopos restritos a HLA de classe II foi de 78%, uma vez que a ferramentade última geração previu 84 respostas positivas (reatividade positiva de células T CD4+ a um pool de peptídeos para alelos de DP de uma pessoa) em 107 (sensibilidade = 78%) . A especificidade foi de 22%, uma vez que foram excluídas 7 respostas negativas em 31. No geral, a concordância entre a previsão de epítopos restritos a HLA de classe II e a reatividade de células T CD4+ foi de 66%, o que não foi estatisticamente significativo.
[0216] Exemplo 6: O Teste PEPI3+ >1 prevê respostas de células T a polipeptídeos de LPV de comprimento total [0217] Usando-se os mesmos estudos relatados que os Exemplos 4 e 5, o Teste PEPI3+ >1 foi usado para prever as respostas das células T CD8+ e CD4+ de pacientes aos antigenos polipeptídicos E6 e E7 de comprimento total da vacina LPV. Os resultados foram comparados com as respostas determinadas experimentalmente. O Teste previu corretamente a reatividade das células T CD8+ (PEPI3+) em 1 das 15 pacientes com NIV e esultados positivos nos testes de reatividade das células T
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CD8+ (sensibilidade de 73%, VPP de 85%) e em 2 das 5 pacientes com câncer cervical (sensibilidade de 40 %, VPP de 100%) . As reatividades das células T CD4+ (PEPI4+) foram corretamente previstas em 100% tanto das pacientes com NIV-3 quanto das com câncer cervical (Fig. 5).
[0218] Observou-se também que a contagem de PEPI3+ restrita a HLA de classes I e II estava correlacionada com o beneficio clínico relatado para pacientes vacinadas com LPV. Pacientes com contagens mais altas de PEPI3+ tiveram ou uma resposta completa ou uma resposta parcial já após 3 meses.
[0219] Exemplo 7: Estudo de Caso [0220] pGX3001 é uma vacina de DNA baseada em HPV16 contendo antígenos E6 e E7 de comprimento total com um ligante (linker) entre eles. pGX3002 é uma vacina de DNA baseada em HPV18 contendo antígenos E6 e E7 de comprimento total com um ligante (linker) entre eles. Um ensaio clínico de fase II investigou as respostas das células T de 17 pacientes infectadas por HPV com câncer cervical que foram vacinadas tanto com pGX3001 quanto com pGX3002 (vacinação VGX-3100)1.
[0221] As Figs. 5-6 mostram, para duas pacientes a título de ilustração (paciente 12-11 e paciente 14-5), a posição de cada epítopo (9-mérico) apresentado por pelo menos 1 (PEPI1+), pelo menos 2 (PEPI2+), pelo menos 3 (PEPI3+), pelo
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176/230 menos 4 (PEPI4+) , pelo menos 5 (PEPI5+) ou todos os 6 (PEPI6) HLA de classe I destas pacientes dentro da sequência de comprimento total dos dois antígenos de HPV-16 e dos dois de HPV-18.
[0222] A paciente 12-11 teve uma contagem global de 54 PEPI1+ para as vacinas combinadas (54 epítopos apresentados por um ou mais HLA de classe I) . A paciente 14-5 teve uma contagem de PEPI1+ de 91. Portanto, a paciente 14-5 tem uma contagem de PEPI1+ mais alta do que a paciente 12-11 em relação aos quatro antígenos de HPV. Os PEPIl+s representam os conjuntos distintos de epítopos restritos a HLA específicos para antígenos de vacina das pacientes 12-11 e 14-5. Apenas 27 PEPIl+s eram comuns entre estas duas pacientes.
[0223] Para as contagens de PEPI3+ (número de epítopos apresentados por três ou mais HLA de classe I de pacientes) , os resultados para as pacientes 12-11 e 14-5 foram invertidos. A paciente 12-11 teve uma contagem de PEPI3+ de 8, incluindo pelo menos um PEPI3+ em cada um dos quatro antígenos de HPV16/18. A paciente 14-5 teve uma contagem de PEPI3+ de 0.
[0224] As respostas imunes relatadas destas duas pacientes corresponderam às contagens de PEPI3+, não às contagens de PEPI1+. A paciente 12-11 desenvolveu respostas imunes a cada um dos quatro antígenos pós-vacinação, conforme
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177/230 medido por ELISpot, enquanto a paciente 14-5 não desenvolveu respostas imunes a nenhum dos quatro antígenos das vacinas. Um padrão similar foi observado quando foram comparados os conjuntos de PEPI1+ e de PEPI3+ de todas as 17 pacientes no ensaio. Não houve correlação entre a contagem de PEPI1+ e as respostas de células T determinadas experimentalmente relatadas a partir do ensaio clínico. No entanto, foi observada correlação entre a imunidade de células T prevista pelo teste PEPI3+ >1 e a imunidade de células T relatada. O teste PEPI3+ >1 previu as respondedoras imunes após vacina de DNA contra o HPV.
[0225] Além disso, a diversidade do conjunto de PEPI3+ da paciente assemelhava-se à diversidade de respostas de células T geralmente encontradas em ensaios de vacinas contra câncer. As pacientes 12-3 e 12-6, de modo similar à paciente 14-5, não tinham PEPI3+S que previussem que a vacina contra o HPV não podería desencadear imunidade das células T. Todas as outras pacientes tinham pelo menos um PEPI3 prevendo a probabilidade de a vacina contra o HPV poder desencadear imunidade das células T. 11 pacientes tinham múltiplos PEPI3+, prevendo que a vacina contra o HPV provavelmente desencadeia respostas policlonais de células T. As pacientes 15-2 e 15-3 puderam montar uma imunidade de células T de alta magnitude a
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E6 de ambos os HPV, mas uma baixa imunidade a E7. Outras pacientes, 15-1 e 12-11, tiveram a mesma resposta de magnitude a E7 de HPV18 e de HPV16, respectivamente.
[0226] Exemplo 8: Composição de uma População Modelo para conduzir ensaios clínicos in silico e para identificar candidatos a alvos vacinais de precisão para uma grande população [0227] Uma coorte in silico de um ensaio com 433 indivíduos com genótipo completo de HLA de classe I de 4 dígitos (2 x HLA-A*xx:xx; 2 x HLA-B*xx:xx; 2 x HLA-C*xx:xx) e informações demográficas. Esta População Modelo tem indivíduos com etnia mista, com um total de 152 alelos de HLA diferentes que são representativos de >85% dos grupos G de alelos atualmente conhecidos.
[0228] Também foi estabelecida uma base de dados de uma Grande População contendo 7.189 indivíduos caracterizados com genótipo de HLA de quatro dígitos e informações demográficas. A Grande População tem 328 alelos de HLA de classe I diferentes. A distribuição de alelos de HLA da População Modelo correlacionou-se significativamente com a Grande População (Tabela 16) (Pearson p <0,001) . Portanto, a População Modelo de 433 pacientes é representativa para uma população 16 vezes maior.
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179/230 [0229] A População Modelo é representativa para 85% da raça humana, pela diversidade de HLA, assim como pela frequência de HLA.
[0230] Tabela 16. Análise estatística das distribuições de HLA na População Modelo versus na Grande População.
Valor R de
Nome do grupo 1 Nome do grupo 2 Correlação Valor P
Pearson
Grande
População
População de 0,89 Forte P<0,001
Modelo de 433
7.189 [0231] Exemplo 9 - Ensaios clínicos in silico, baseados na identificação de múltiplos epítopos que se ligam a HLA, preveem as taxas de resposta de células T relatadas em ensaios clínicos [0232] O objetivo deste estudo foi determinar se uma população modelo, tal como a descrita no Exemplo 8, poderia ser usada para prever as taxas de reatividade de CTL de vacinas, isto é, se poderia ser usadas em um ensaios de eficácia in silico.
[0233] Doze vacinas de peptídeos derivadas de antigenos de câncer que induziram respostas de células T em uma subpopulação de indivíduos foram identificadas em publicações
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180/230 revisadas por pares. Estes peptídeos foram investigados em ensaios clínicos envolvendo um total de 172 pacientes (4 etnias). As respostas de células T induzidas pelos peptídeos da vacina foram determinadas a partir de amostras de sangue e relatadas. Foi determinada a taxa de resposta imune como a porcentagem de indivíduos do estudo com respostas positivas de células T medidas nos ensaios clínicos (FIG. 7).
Tabela 17: Ensaios clínicos realizados com vacinas de peptídeos.
Vacinas de peptídeos Antígeno de origem Comprimento do peptí deo Ensaio de células T Pop. (n) Etnia Ref.
MMNLMQPKTQQTYTYD JUP 16mer Coloração de multímero 18 canadense 12
GRGSTTTNYLLDRDDYRNTSD ADA17 21mer Coloração de multímero 18 canadense 12
LKKGAADGGKLDGNAKLNRSLK BAP31 22mer Coloração de multímero 18 canadense 12
FPPKDDHTLKFLYDDNQRPYPP TOP2A 22mer Coloração de multímero 18 canadense 12
RYRKPDYTLDDGHGLLRFKST Abl-2 21mer Coloração 18 canadense 12
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181/230
de multimero
QRPPFSQLHRFLADALNT DDR1 18mer Coloração de multimero 18 canadense 12
ALDQCKTSCALMQQHYDQTSCFSSP ITGB8 2 5mer Coloração de multimero 18 canadense 12
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP MUC-1 2 5mer Prolifera- ção 80 canadense 13
YLEPGPVTA gplOO 9mer Tetramérico 18 EUA 14
MTPGTQSPFFLLLLLTVLTW MUC-1 21mer Citotoxi- cidade 10 israelense 15
SSKALQRPV Bcr-Abl 9mer ELISPOT 4 EUA 16
RMFPNAPYL WT-1 9mer Coloração de multimero 24 EUA 17
RMFPNAPYL (HLA-A*0201) WT-1 9mer Coloração de citocinas 18 CEU 18
[0234] Os 12 peptídeos foram investigados com o Teste PEPI3+ >1 em cada um dos 433 indivíduos da População Modelo descrita no Exemplo 8. O Escore de PEPI3+ >1 para cada peptídeo foi calculado como a proporção de indivíduos na População Modelo tendo pelo menos um epítopo derivado de vacina que podería se ligar a pelo menos três HLA de classe I específicos para o indivíduo (PEPI3+ >1). Se o ensaio clínico
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182/230 correspondente estratificava pacientes pela população de alelos de HLA, a População Modelo também era filtrada para indivíduos com o(s) respectivo(s) alelo(s) (Exemplo: WT1, HLAA*0201).
[0235] As taxas de resposta determinadas experimentalmente relatadas a partir dos ensaios foram comparadas com os Escores de PEPI3+ >1. O Percentual Geral de Concordância (OPA) foi calculado com base nos dados pareados (Tabela 18). Também encontramos uma correlação linear entre Escore de PEPI3+ >1 e taxa de resposta (R2 = 0,77) (FIG. 7). Este resultado mostra que a identificação de peptídeos que se prevê que se liguem a múltiplos HLAs de um indivíduo é útil para prever, in silico, o resultado de ensaios clínicos.
Tabela 18: Comparação de Escores de PEPI3+ >1 e taxas de resposta de CTL de 12 vacinas de peptídeos.
Vacina de peptídeo Antígeno de origem Taxa de resposta (Ensaios Clínicos) Escore de PEPI3+ >1*
(População Modelo) OPA
MMNLMQPKTQQTYTYD JUP 0% 22% NA
GRGSTTTNYLLDRDDYRNTSD ADA17 11% 18% 61%
LKKGAADGGKLDGNAKLNRSLK BAP31 11% 7% 64%
FPPKDDHTLKFLYDDNQRPYPP TOP2A 11% 39% 28%
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183/230
RYRKPDYTLDDGHGLLRFKST Abl-2 17% 12% 71%
QRPPFSQLHRFLADALNT DDR1 17% 5% 29%
ALDQCKTSCALMQQHYDQTSCFSSP ITGB8 28% 31% 90%
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP MUC-1 20% 2% 10%
YLEPGPVTA gplOO 28% 4% 14%
MTPGTQSPFFLLLLLTVLTVV MUC-1 90% 95% 95%
SSKALQRPV Bcr-Abl 0% 0% 100%
RMFPNAPYL WT-1 100% 78% 78%
de indivíduos na População Modelo com PEPI3+ derivadode vacina ^1 [0236] Exemplo 10. Ensaios clínicos in silico baseados na identificação de epítopos que se ligam a múltiplos HLA preveem as taxas de resposta de células T relatadas nos ensaios clínicos II [0237] Foram identificados dezenove ensaios clínicos com taxas de resposta imune publicadas (TRI) realizados com peptídeos ou vacinas baseadas em DNA (Tabela 19). Estes ensaios envolveram 604 pacientes (9 etnias) e abrangeram 38 vacinas derivadas de antigenos tumorais e virais. As respostas de CTL específicas para os antigenos das vacinas foram medidas em cada paciente do estudo e a taxa de resposta nas populações do estudo clínico foi calculada e relatada.
[0238] Cada peptídeo das vacinas dos 19 ensaios clínicos foi investigado com o Teste PEPI3+ >1 em cada indivíduo
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184/230 da População Modelo. A Escore de PEPI3+ hl para cada peptídeo foi calculado como a proporção de indivíduos na População Modelo tendo pelo menos um PEPI3+ derivado da vacina. As taxas de resposta determinadas experimentalmente relatadas nos ensaios foram comparadas com os escores de PEPI, como no Exemplo 9 (Tabela 20). Foi observado uma correlação linear entre a taxa de resposta e Escore de PEPI3+ >1 (R2 = 0,70) (FIG. 8). Este resultado confirma que a identificação de peptídeos previstos que se liquem a vários HLAs de um indivíduo pode prever respostas de células T de indivíduos e, em ensaios in silico, pode prever o resultado de ensaios clínicos.
Tabela 19: Taxas de resposta publicadas em ensaios clínicos.
Imunoterapia Tipo Ensaio de CTL Pop. (n) Raça/Etnia Ref.
StimuVax peptídeo Proliferação 80 canadense 13
Vacina gplOO DNA Tetramérico 18 EUA 14
ΙΜΆ901 fase I peptídeo ELISPOT 64 CEU
IMA901 fase II peptídeo Coloração de multímero 27 CEU 19
ICT107 peptídeo ICC 15 EUA 20
CEU87%, Afr.
ProstVac DNA ELISPOT 32 Am.12%, 21
Hisp.1%
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185/230
Synchrotope TA2M DNA Tetramérico 26 US 22
MELITAC 12.1 peptídeo ELISPOT 167 EUA 23
Vacina WT1 peptídeo Tetramérico 22 j aponês 24
inibidor de
Ipilimumabe (NY-ESO-1) ponto de verificação* ★ ICC 19 US 5
VGX-3100 DNA ELISPOT 17 US 1
CEU98%,
HIVIS-1 DNA ELISPOT 12 Asiáticol%, 2
Hisp.1%
ImMucin peptídeo Citotoxici- dade 10 israelense 15
NY-ESO-1 OLP peptídeo IFN-gama 7 j aponês 7
GVX301 peptídeo Proliferação 14 CEU 25
Vacina WT1 peptídeo ELISPOT 12 US 26
Vacina WT1 peptídeo ICC 18 CEU 18
DPX-0907* peptídeo Coloração de multímero 18 canadense 12
Vacina de peptídeos contra melanoma peptídeo ELISPOT 26 Branco 27
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186/230
Tabela 20: Correlação de resposta (R2 = 0,7). linear entre Escore de PEPI e taxa
Taxa de Resposta de Imunoterapia Ensaios Clínicos Escore de PEPI3+ >1* OPA
StimuVax (não demonstrou
20% 2% 10%
eficácia na Fase III)
Vacina gplOO 28% 4% 14%
IMA901 fase I 74% 48% 65%
IMA901 fase II 64% 48% 75%
ICT107 33% 52% 63%
ProstVac 45% 56% 80%
Synchrotope TA2M 46% 24% 52%
MELITAC 12.1 49% 47% 96%
Vacina WT1 59% 78% 76%
Ipilimumabe (NY-ESO-1 *) 72% 84% 86%
VGX-3100 78% 87% 90%
HIVIS-1 80% 93% 86%
ImMucin 90% 95% 95%
NY-ESO-1 OLP 100% 84% 84%
GVX301 64% 65% 98%
Vacina WT1 83% 80% 96%
Vacina WT1 81% 61% 75%
DPX-0907 61% 58% 95%
Vacina de peptídeos
52% 42% 81%
contra melanoma
*% de indivíduos na População Modelo com PEPI3+ derivado de vacina èíl
[0239] Exemplo 11: Ensaio in silico baseado na
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187/230 identificação de epítopos que se ligam a múltiplos HLA em uma vacina multipeptidica prevê a taxa de resposta imune relatada em ensaios clínicos [0240] IMA901 é uma vacina terapêutica para câncer de células renais (CCR) compreendendo 9 peptídeos derivados de peptídeos associados a tumores (TUMAPs) que são naturalmente apresentados no tecido de câncer humano. Um total de 96 indivíduos HLA-A*02+ com CCR avançado foram tratados com IMA901 em dois estudos clínicos independentes (fase I e fase II). Cada um dos 9 peptídeos de IMA901 foi identificado na técnica anterior como sendo epítopos restritos para HLA-A2. Com base nos padrões atualmente aceitos, todos estes peptídeos são fortes candidatos para aumentar as respostas de células T contra o câncer renal nos indivíduos do estudo, porque sua presença foi detectada em pacientes com câncer renal e porque os pacientes do ensaio foram especificamente selecionados de modo que tivessem pelo menos uma molécula de HLA que tivesse a capacidade de apresentar cada um dos peptídeos.
[0241] Para cada indivíduo na população Modelo, foram determinados quantos dos nove peptídeos da vacina IMA901 tiveram a pacidade de se ligar a três ou a mais HLA. Como cada peptídeo na vacina IMA901 é 9-mérico, isto corresponde à contagem de PEPI3+. Os resultados foram comparados com as taxas
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188/230 de resposta imune relatadas para os ensaios clínicos de Fase I e de Fase II (Tabela 21).
Tabela 21: Taxas de Resposta Imune a IMA901 na população modelo e em dois ensaios clínicos.
Respostas imunes a TUMAPs População Modelo (HLA-A2+) (n=180) Fase I (n=27)* Fase II (n=64)*
Nenhum peptídeo 39% 25% 36%
1 peptídeo 34% 44% 38%
é 2 peptídeos 27% (Escore de Multi-PEPI) 29% 26%
3 peptídeos 3% ND 3%
★ Número de pacientes avaliados quanto às respostas imunes [0242] Os resultados dos estudos de fase I e fase II mostram a variabilidade das respostas imunes à mesma vacina em diferentes coortes dos ensaios. No geral, contudo, houve uma boa concordância entre as taxas de resposta previstas pelo
Teste PEPI3+ >2 e as taxas de resposta clínica relatadas.
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189/230 [0243] Em uma análise retrospectiva, os investigadores clínicos dos estudos discutidos acima verificaram que a probabilidade de os indivíduos que responderam a múltiplos peptídeos da vacina IMA901 terem o controle da doença (doença estável, resposta parcial) foi significativamente (p = 0,019) maior do que a de os indivíduos que responderam apenas a um peptídeo ou dos que não tiveram resposta. 6 de 8 indivíduos (75%) que responderam a múltiplos peptídeos tiveram benefícios clínicos no ensaio, em contraste com 14% e 33% dos respondedores a 0 e 1 peptídeos, respectivamente. O estudo aleatorizado de fase II confirmou que as respostas imunes a múltiplos TUMAPs estavam associadas a uma maior sobrevida global.
[0244] Como a presença de PEPIs previu com acurácia os respondedores aos TUMAPs, os respondedores clínicos de IMA901 são provavelmente pacientes que podem apresentar PEPIs >2 de TUMAPs. Esta subpopulação representa apenas 27% dos pacientes selecionados com HLA-A*02 e, de acordo com o resultado do ensaio clínico, espera-se que 75% dessa subpopulação tenha benefício clínico. Os mesmos resultados clínicos sugerem que 100% dos pacientes teriam benefícios clínicos se a seleção dos pacientes fosse baseada em PEPIs >3 de TUMAPs, embora essa população represente apenas 3% da população selecionada de
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190/230 pacientes com HLA-A*02. Estes resultados sugerem que a taxa de controle da doença (doença estável ou resposta parcial) está entre 3% e 27% na população de pacientes que foi investigada nos ensaios clínicos de IMA901. Na ausência de resposta completa, apenas uma parte destes pacientes pode ter benefícios na sobrevida.
[0245] Estes resultados explicam a ausência de melhora na sobrevida no estudo clínico de Fase III com IMA901. Estes resultados também demonstraram que o enriquecimento em HLAA*02 da população estudada não foi suficiente para atingir o objetivo primário de sobrevida global no ensaio de Fase III com IMA901. Como observaram os pesquisadores do estudo com IMA901, é necessário o desenvolvimento de um diagnóstico complementar (CDx) para selecionar prováveis respondedores a vacinas peptídicas. Estes resultados também sugerem que a seleção de pacientes com PEPIs específicos para TUMAP >2 pode proporcionar suficiente enriquecimento para demonstrar benefício clínico significativo de IMA901.
[0246] Exemplo 12; Ensaio in silico baseado na identificação de epítopos que se ligam a múltiplos HLA derivados da vacina prevê taxas de resposta clínica experimental relatadas [0247] Foi determinada uma correlação entre o Escore
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191/230 de PEPI3+ >2 das vacinas de imunoterapia determinada na População Modelo descrita no Exemplo 8 e a Taxa de Controle da Doença (TCD, proporção de pacientes com respostas completas e com respostas parciais e doença estável) relatadas e determinadas em ensaios clínicos.
[0248] Foram identificados em revistas cientificas revisadas por pares dezessete ensaios clínicos, conduzidos com vacinas de imunoterapia contra câncer baseadas em peptídeo e DNA, que publicaram Taxas de Controle da Doença (TCDs) ou taxa de resposta objetiva (TRO) (Tabela 22) . Estes ensaios envolveram 594 pacientes (5 etnias) e abrangeu 29 antígenos tumorais e virais. As TCDs foram determinadas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), que é o padrão atual para ensaios clínicos, nos quais as respostas clínicas são baseadas em mudanças nas dimensões transversais máximas42, 43, 44· Nos caso em que não havia dados de TCD disponíveis, foram usados dados da taxa de resposta objetiva (TRO), que também são definidos de acordo com as diretrizes do RECIST.
[0249] A Tabela 23 compara o Escore de PEPI3+ >2 para cada vacina na População Modelo e a TCD ou a TRO publicadas. Foi observada uma correlação entre a TCD prevista e a medida, proporcionando-se evidências adicionais de que não apenas a
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192/230 imunogenicidade, mas também a potência das vacinas contra câncer depende das múltiplas sequências de HLA dos indivíduos (R2 = 0,76) (FIG. 9) .
Figure BR112019018312A2_D0001
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Tabela 22 . Ensaios clínicos selecionados para previsão da Taxa de Controle da cC O· £ Φ O Q
Figure BR112019018312A2_D0002
Figure BR112019018312A2_D0003
Figure BR112019018312A2_D0004
Figure BR112019018312A2_D0005
peptídeo TSPP
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Figure BR112019018312A2_D0006
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Tabela 23: As Taxas de Controle da Doença (TCDs) e os
Escores de Multi-PEPI (TCD prevista) em 17 ensaios
clínicos .
Escore de Multi- Percentual Geral
Imunoterapia TCD PEPI de Concordância
(TCD prevista)
ΙΜΆ901 fase I 43% 27% 61%
ΙΜΆ901 fase II 22% 27% 81%
Ipilimumab 60% 65% 92%
HPV-SLP 60% 70% 86%
HPV-SLP 62% 70% gplOO - 2 89%
15% 11% peptídeos 73%
Immucin 73% 59% 81%
StimuVax 0% 0% 100%
VGX-3100 50% 56% Vacina de 89%
48% 31% peptídeo TSPP Vacina de 65%
peptídeo 26% 7% KIF20A-66 Vacina de 27%
27% 10% peptídeo Vacina de 37%
coquetel de 7 10% 9% peptídeos* 90%
GVX301 29% 7% 24%
MAGE-A3 Trojan 35% 10% 29%
PepCan 52% 26% Vacina de 50%
peptídeos 12% 6% contra melanoma 50%
[0250] Exemplo 13-0 conjunto de peptídeos, a partir
de antígenos tumorais, que se ligam a múltiplos HLA prevê
respondedores à imunoterapia com o inibidor do ponto de
verificação Ipilmumab
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196/230 [0251] Foi determinado se o beneficio de sobrevida de pacientes com melanoma tratados com o inibidor do ponto de verificação Ipilimumab pode ser previsto pelo número de PEPI3+S específicos para melanoma que são potencialmente expressos no tumor do paciente.
[0252] Oitenta antígenos associados a melanoma (TAAs) foram identificados, a partir dos quais foi selecionado um painel de PEPI3+S (painel de IPI-PEPI: 627 PEPIs) que são compartilhados por pacientes com melanoma tratados com Ipilimumab com benefício clínico prolongado e que estão ausentes nos pacientes sem benefício prolongado. Estes PEPI3+ definem as células T específicas que são reativadas pelo Ipilimumab para atacar as células tumorais do paciente. Pacientes com certas sequências de HLA que podem apresentar mais PEPIs específicos para melanoma têm mais células T reativadas pelo Ipilimumab e maior chance de se beneficiar da imunoterapia com Ipilimumab.
[0253] Foi determinado benefício clínico do tratamento com Ipilimumab para 160 pacientes de quatro coortes de ensaios clínicos independentes. Duas coortes foram dos ensaios CA184-007 (Ipilimumab 10 mg/kg) e CA184002 (Ipilimumab 3 mg/kg) e duas coortes de conjuntos de dado de ensaios clínicos publicados com Ipilimumab 10 mg/kg e 3 mg/kg5, 38, 39 .
[0254] Foram previstos epítopos de 80 antígenos de
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197/230 melanoma restritos a todos os 6 HLA de classe I de cada paciente e foi, então, calculado o número de PEPI3+ específicos para melanoma restritos a pelo menos 3 HLAs de classe I de cada paciente (4.668 PEPIs). Qualificou-se como respondedor cada paciente com pelo menos um dos 627 PEPIs. O painel de IPI-PEPI prevê a sobrevida global tanto com Ipilimumab 10 mg/kg quanto com 3 mg/kg. Os resultados foram altamente significativos e consistentes nas quatro coortes independentes (Fig. 10).
[0255] Exemplo 14: Epítopos que se ligam a múltiplos HLA definem neoantígenos mutacionais.
[0256] Foi determinada a capacidade de ο PEPI3+ identificar neoantígenos de mutações. Foram determinados PEPI3+S de 110 pacientes com melanoma tratados com Ipilimumab usando-se dados publicados de mutações no exoma39. A partir dos dados de mutação no exoma, mutações em 9.502 antígenos dos 110 pacientes (Fig. 11A). A carga mutacional não sinônima mediana por amostra foi altamente variável, 309 (29-4.738) na coorte de benefícios clínicos e 147 (7-5.854) na coorte de benefícios clínicos mínimos ou nulos. Devido aos seus resultados de previsão de epítopos, estas mutações tiveram 211 (8-1950) e 56 (2-3444) neoepítopos na coorte de benefício clínico e nas coortes de benefícios clínicos mínimos ou nulos, respectivamente.
[0257] Foram determinados os neoepítopos de PEPI3+
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198/230 mutacionais a partir das mutações publicadas (Fig. 11B e Tabela 24) . Estas mutações resultaram em uma mediana de neoepitopos de 16 PEPIs e 6 PEPIs na coorte de benefícios clínicos e nas coortes de benefícios clínicos mínimos ou nulos, respectivamente.
[0258] Os resultados mostram que os PEPIs definem os neoantígenos mutacionais derivados de proteínas geneticamente alteradas e expressas em um indivíduo. Tais neoantígenos são peptídeos PEPI3+ que têm a capacidade de ativar células T no corpo do paciente. Se ocorrer uma alteração genética na célula tumoral do indivíduo que crie um PEPI3+, então este PEPI3+ poderá induzir respostas de células T. Estes peptídeos contendo PEPI3+ poderíam ser incluídos em um fármaco (por exemplo, vacina, terapia com células T) para induzir resposta imune contra o tumor individual.
Tabela 24: Previsão de neoantígenos mutacionais usandose o Teste PEPI: Resultados das análises de Van Allen et al. e Teste PEPI em 110 pacientes com melanoma.
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Parâmetros Resultados publicados por Van Allen et al. Resultado obtido a partir das análises do Teste PEPI (Epitopos e PEPIs validados)
Pacientes Beneficio clinico (n=27) Beneficio clinico mínimo ou nulo (n=73) Benefício clínico (n=27) Benefício clínico mínimo ou nulo (n=73)
Mutações medianas 555 281 - -
Mutações medianas não sinônimas 309 147 - -
Antigenos mutacionais expressos medianos 198 - -
Neoepitopo mediano (apenas 9-mérico) 211 56 130 50
Neoepitopos recorrentes 28 Não fornecido 10 76
Neoepitopos de PEPI medianos - - 16 6
Neoepitopos de PEPI recorrentes - - 1 5
[0259] Exemplo 15: Ensaios in silico baseados na identificação de epitopos que se ligam a múltiplos HLA preveem as taxas de resposta imune celular, relatadas, a uma vacina direcionada a um antígeno mutacional
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200/230 [0260] A variante III do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRvIII) é uma mutação específica para tumor amplamente expressa em glioblastoma multiforme (GBM) e em outras neoplasias. A mutação compreende uma deleção dentro de fase de 801 pb do domínio extracelular do EGFR que divide um códon e produz uma nova glicina na junção de fusão.1,2 Esta mutação codifica uma tirosina quinase constitutivamente ativa que aumenta a formação de tumores e a migração das células tumorais e aumenta a resistência contra radiação e quimioterapia.3, 4' 5' 6' 7' 8' 9 Esta inserção resulta em um epítopo específico para o tumor que não é encontrado em tecidos adultos normais, tornando o EGFRvIII um candidato-alvo adequado para imunoterapia antitumoral.10 Rindopepimut é uma vacina peptídica de 13 aminoácidos (LEEKKGNYWTDHC) que abrange a mutação EGFRvIII com um resíduo de cisteína adicional no C-terminal.11 [0261] Em um estudo clínico de fase II, o peptídeo conjugado à hemocianina de lapa (KLH) foi administrado a pacientes recém-diagnosticados com GBM e que expressam EGFRvIII. As três primeiras vacinações foram administradas quinzenalmente, começando 4 semanas após o término da radiação. As vacinas subsequentes foram administradas mensalmente até evidências radiográficas de progressão ou morte do tumor. Todas as vacinas foram administradas por via intradérmica na região inguinal. A avaliação imunológica
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201/230 mostrou apenas 3 de 18 pacientes desenvolvendo resposta imune celular avaliada pelo teste de reação com DTH.
[0262] Foi realizado um estudo in sílíco com a População Modelo de 433 indivíduos com sequência de Rindopepimut. Quatro dos 433 indivíduos apresentaram PEPI3+, confirmando-se a baixa imunogenicidade encontrada no estudo de fase II (Tabela 25).
Tabela 25. Resultados de ensaios clínicos e estudo in silico.
Respondentes Taxa de resposta
Ensaio clínico (Fase II) 3/18 16, 6%
Estudo in silico (Teste PEPI3+) 4/433 1%
[0263] Um mapa de HLA de Rindopepimut nos alelos de
HLA dos indivíduos na População Modelo (Fig. 12) ilustra que
muito poucos alelo s HLA-A e HLA-C podem se ligar aos epítopos
da vacina, o que explica a falta de PEPI3+ na coorte in
silico. [0264] Em um recente estudo cl ínico de fase III , a
ineficácia foi adicionalmente demonstrada quando 745
pacientes foram incluídos e aleatoriamente designados para Rindopepimut e temozolomida (n = 371) ou para os braços de controle e temozolomida (n = 374).12 O ensaio foi encerrado por ineficácia após a análise interina. A análise não mostrou
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202/230 nenhuma diferença significativa na sobrevida global: a sobrevida global mediana foi de 20,1 meses (IC 95% 18,522,1) no grupo Rindopepimut versus 20,0 meses (18,1-21,9) no grupo controle (HR 1,01, IC 95% 0,79-1,30); p=0,93).
Referências para o Exemplo 15 [0265] 1 Bigner et al. Characterization of the epidermal growth factor receptor in human glioma cell lines and xenografts. Cancer Res 1990;50: 8017-22.
[0266] 2 Libermann et al. Amplification, enhanced expression and possible rearrangement of EGF receptor gene in primary human brain tumours of glial origin. Nature 1985,-313: 144-7.
[0267] 3 Chu et al. Receptor dimerization is not a factor in the signalling activity of a transforming variant epidermal growth factor receptor (EGFRvIII). Biochem J 1997; 324: 855-61.
[0268] 4 Batra et al. Epidermal growth factor ligandindependent, unregulated, cell-transforming potential of a naturally occurring human mutant EGFRvIII gene. Cell Growth Differ 1995,-6: 1251-9.
[0269] 5 Nishikawa et al. A mutant epidermal growth factor receptor common in human glioma confers enhanced tumorigenicity. PNAS 1994; 91: 7727-31.
[0270] 6 hammering et al. Inhibition of the type III epidermal growth factor receptor variant mutant receptor by
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203/230 dominant-negative EGFR-CD533 enhances malignant glioma cell radiosensitivity. Clin Cancer Res 2004; 10: 6732-43.
[0271] 7 Nagane et al. A common mutant epidermal growth factor receptor confers enhanced tumorigenicity on human glioblastoma cells by increasing proliferation and reducing apoptosis. Cancer Res 1996; 56: 5079-86.
[0272] 8 hammering et al. Radiation-induced activation of a common variant of EGFR confers enhanced radioresistance. Radiother Oncol 2004; 72: 267-73.
[0273] 9 Montgomery et al. Expression of oncogenic epidermal growth factor receptor family kinases induces paclitaxel resistance and alters β-tubulin isotype expression. J Biol Chem 2000; 275: 17358-63.
[0274] 10 Humphrey et al. Anti-synthetic peptide antibody reacting at the fusion junction of deletion-mutant epidermal growth factor receptors in human glioblastoma. PNAS 1990; 87: 4207-11.
[0275] 11 Sampson et al. Immunologic Escape After Prolonged Progression-Free Survival With Epidermal Growth Factor Receptor Variant III Peptide Vaccination in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma. J Clin Oncol 28:47224729.
[0276] 12 Weller at al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIIIexpressing glioblastoma (ACT IV) : a randomised, double
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204/230 blind, international phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1373-1385.
[0277] Exemplo 16: Os peptídeos que se ligam a múltiplos HLA de indivíduos podem prever imunotoxicidade [0278] A trombopoietina (TPO) é um fármaco proteico altamente imunogênico que causa toxicidade em muitos pacientes. EpiVax/Genentech usaram uma tecnologia de última geração para identificar epitopos restritos a HLA de classe II e verificaram que a região mais imunogênica de TPO está localizada na extremidade C-terminal do TPO (US20040209324 Al) .
[0279] De acordo com a presente divulgação, definimos os epitopos que se ligam a múltiplo HLA de classe II (PEPI3 + s) a partitr de TPO em 400 indivíduos do EUA genotipados para HLA de classe II. A maioria dos peptídeos PEPI3+ destes indivíduos se localizou na região N-terminal do TPO entre 1-165 aminoácidos. PEPI3+ foi identificado esporadicamente em alguns indivíduos também na região Cterminal. No entanto, estes resultados foram diferentes do Estado da Arte.
[0280] A literatura publicada confirmou os resultados divulgados, demonstrando a prova experimental da região imunotóxica localizada na extremidade N-terminal de TPO40' 41. A maioria dos indivíduos tratados com o fármaco TPO produziu anticorpos antidrogas (ADA) contra esta região do
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205/230 fármaco. Estes anticorpos não apenas aboliram o efeito terapêutico do fármaco, mas também causaram eventos adversos sistêmicos, como a imunotoxicidade, como citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC, do inglês antibodydependent cytotoxicity} e citotoxicidade dependente do complemento associada a trombocitopenia, neutropenia e anemia. Estes dados demonstram que a identificação de peptídeos que se ligam a múltiplos HLA de indivíduos prevê a imunotoxicidade de TPO. Portanto, a divulgação é útil para identificar a região imunogênica tóxica de fármacos, para identificar indivíduos que provavelmente tenham imunotoxicidade por fármacos, para identificar regiões de um fármaco polipeptídico que pode ser alvo de ADAs, e para identificar indivíduos que provavelmente sofram ADA.
[0281] Exemplo 17: Composição de Imunoterapia Personalizada para Tratamento de Câncer de Ovário [0282] Este exemplo descreve o tratamento de uma paciente com câncer de ovário com uma composição de imunoterapia personalizada, em que a composição foi especificamente desenhada para a paciente com base em seu genótipo de HLA com base na divulgação aqui descrita. Este Exemplo e o Exemplo 19 abaixo fornecem dados clínicos para dar suporte aos princípios relacionados à ligação de epítopos por múltiplos HLA de um indivíduo para induzir uma resposta de células T citotóxicas na qual a presente divulgação se
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206/230 baseia .
[0283] O genótipo de HLA de classe I e de classe II da paciente XYZ com o câncer adenocarcinoma metastático de ovário foi determinado a partir de uma amostra de saliva.
[0284] Para fazer uma composição farmacêutica personalizada para a paciente XYZ, foram selecionados treze peptídeos, cada um dos quais atendeu aos dois critérios a seguir: (i) derivados de um antígeno que é expresso em câncer de ovário, conforme relatado em publicações científicas revisadas por pares; e (ii) compreendem um fragmento que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I da paciente XYZ (Tabela 26) . Além disso, cada peptídeo é otimizado de modo a se ligar ao número máximo de HLA de classe II da paciente.
Tabela 26: Vacina personalizada da paciente XYZ com câncer de ovário
Vacina de XYZ Antígeno- Alvo Antígeno Expressão Peptídeos 20-méricos MAX HLA de classe I MAX HLA de classe II
POC01_P1 AKAP4 89% NSLQKQLQAVLQWIAASQFN 3 5
POC01_P2 BORIS 82% SGDERSDEIVLTVSNSNVEE 4 2
POC01_P3 SPAG9 76% VQKEDGRVQAFGWSLPQKYK 3 3
POC01_P4 OY-TES-1 75% EVESTPMIMENIQELIRSAQ 3 4
POC01_P5 SP17 69% AYFESLLEKREKTNFDPAEW 3 1
POC01_P6 WT1 63% PSQASSGQARMFPNAPYLPS 4 1
POC01_P7 HIWI 63% RRSIAGFVASINEGMTRWFS 3 4
POC01_P8 PRAME 60% MQDIKMILKMVQLDSIEDLE 3 4
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207/230
POC01_P9 AKAP-3 58% ANSWSDMMVSIMKTLKIQV 3 4
POC01_P10 MAGE-A4 37% REALSNKVDELAHFLLRKYR 3 2
POC01_P11 MAGE-A9 37% ETSYEKVINYLVMLNAREPI 3 4
POC01_P12a MAGE-A10 52% DVKEVDPTGHSFVLVTSLGL 3 4
POC01_P12b BAGE 30% SAQLLQARLMKEESPWSWR 3 2
[0285] Onze peptídeos PEPI3 nesta composição de imunoterapia podem induzir respostas de células T em XYZ com probabilidade de 84% e os dois peptídeos PEPI4 (POC01-P2 e POC01-P5), com 98% de probabilidade, de acordo com a validação do Teste de PEPI mostrado na Tabela 10. As respostas de células T têm como alvo 13 antígenos expressos em cânceres de ovário. A expressão destes antígenos de câncer na paciente XYZ não foi testada. Em vez disso, a probabilidade de sucesso em matar células cancerosas foi determinada com base na probabilidade de expressão de antígenos nas células cancerosas da paciente e no valor preditivo positivo do Teste PEPI3+ >1 (contagem de AGP) . A contagem de AGP prevê a efetividade de uma vacina em um indivíduo: Número de antígenos da vacina expressos no tumor da paciente (adenocarcinoma de ovário) com PEPI. A contagem de AGP indica o número de antígenos tumorais que a vacina reconhece e contra os quais induz uma resposta das células T contra o tumor da paciente (atingindo o alvo). A contagem de AGP depende da taxa de expressão de antígenos da vacina no tumor do indivíduo e no genótipo de HLA do indivíduo. O valor correto deve estar entre 0 (nenhum PEPI apresentado
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208/230 pelo antígeno expresso) e o número máximo de antigenos (todos os antigenos são expressos e apresentam PEPI).
[0286] A probabilidade de a paciente XYZ expressar um ou mais dos 12 antigenos é mostrada na Fig. 13. AGP95 = 5, AGP50 = 7,9, mAGP = 100%, AP = 13.
[0287] Uma composição farmacêutica para a paciente XYZ pode ser composta de pelo menos 2 dos 13 peptídeos (Tabela 26), pois a presença em uma composição de vacina ou de imunoterapia de pelo menos dois fragmentos de polipeptídeos (epítopos) que podem se ligar a pelo menos três HLA de um indivíduo (PEPI3+ >2) foi determinada como sendo preditiva para uma resposta clínica. Os peptídeos são sintetizados, dissolvidos em um solvente farmaceuticamente aceitável e misturados com um adjuvante antes da injeção. É desejável que o paciente receba imunoterapia personalizada com pelo menos duas vacinas peptídicas, mas é mais preferível aumentar a probabilidade de matar células cancerosas e diminuir a chance de recaída.
[0288] Para o tratamento da paciente XYZ, os 12 peptídeos foram formulados como 4 x 3/4 de peptídeo (POC01/1, POCOl/2, POCOl/3, POCOl/4). Um ciclo de tratamento é definido como a administração de todos os 13 peptídeos dentro de 30 dias.
[0289] Histórico da paciente: Diagnóstico: Adenocarcinoma ovariano metastático
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209/230
Idade: 51
Anamnese da família: câncer de cólon e ovário (mãe), câncer de mama (avó)
Patologia do tumor:
BRCAl-185delAG, BRAF-D594Y, MAP2K1-P293S, NOTCH1-S2450N • 2011: primeiro diagnóstico de adenocarcinoma de ovário; operação de Wertheim e quimioterapia; remoção de linfonodos • 2015: metástase no tecido adiposo pericárdico, excisada • 2016: metástases hepáticas • 2017: linfonodos retroperitoneais e mesentéricos progrediram; carcinose peritoneal incipiente com pequenas ascites acompanhantes
Terapia Anterior:
• 2012: Paclitaxel-carboplatina (6x) • 2014: Caelyx-carboplatina (Ix) • 2016-2017 (9 meses): Lymparza (Olaparib) 2x400 mg/dia, oral • 2017: Inf. Hycamtin 5x2,5 mg (3x uma seria/mês)
O tratamento com a vacina PIT começou em 21 de abril de 2017 .
Tabela 27: Cronograma de tratamento da paciente XYZ com peptídeos
N° lote Vacinações
1° ciclo 2° ciclo 3° ciclo 4° ciclo
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210/230
POC01/1 N1727 21/04/2017 16/06/2017 30/08/2017 19/10/2017
POCOl/2 N1728 28/04/2017 31/05/2017
POCOl/3 N1732 16/06/2017 02/08/2017 20/09/2017
POCOl/4 N1736 15/05/2017 06/07/2017
[0290] Resultados de imageamento por ressonância magnética do tumor da paciente (linha de base 15 de abril de 2016) • A doença estava confinada principalmente ao fígado e aos linfonodos. O uso de imageamento por ressonância magnética limita a detecção de metástases pulmonares • Mai de 2016 - Jan de 2017: Tratamento com olaparibe • 25/12/2016 (antes do tratamento com a vacina PIT) Houve drástica redução da carga tumoral com confirmação da resposta obtida em FU2 • Jan - Mar de 2017 - protocolo TOPO (topoisomerase) • FU3 de 6/abril/2017 demonstrou novo crescimento das lesões existentes e aparecimento de novas lesões levando à progressão da doença • 21 de abril de 2017 INICIAR PIT • FU4 de 21/jul/17 (após o 2° Ciclo de PIT) demonstrou crescimento continuado das lesões e aumento geral do pâncreas e sinal para-pancreático anormal juntamente ascites aumentadas • 26/jul/17 - CBP+Gem+Avastin
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211/230 • FU5 de 20/set/17 (após 3 Ciclos de PIT) demonstrou reversão do crescimento da lesão e melhora do sinal pancreático/parapancreático. Os resultados sugerem pseudo progressão • FU6 28/nov/17 (após 4 Ciclos de PIT) demonstrou a melhor resposta com resolução de lesões-não alvo
[0291] Os dados de imageamento por ressonância
magnética para a paciente XYZ são mostrados na Tabela 28 e
na Figura 14.
Tabela 28: : Tabela Resumo das Respostas das Lesões
Lesão/ Momento no Tempo Linha Base (%Δ em relação à LB) FUI (%Δ em relação à LB) FU2 (%Δ em relação à LB) FU3 (%Δ em relação à LB) FU4 (%Δ em relação à LB) FU5 (%Δ em relação à LB) FU 6 (%Δ em relação à LB) Ciclo da Melhor Resposta Momento no Tempo de DP
TLl NA -56, 1 -44,4 -44, 8 +109,3 -47,8 -67,3 FU 6 FU 4
TL2 NA -100,0 -100,0 -47, 1 -13, 1 -100,0 -100,0 FUI FU 3
TL3 NA -59,4 -62,3 -62, 0 -30, 9 -66,7 -75,9 FU 6 FU 4
TL4 NA -65, 8 -100,0 -100,0 -100,0 -100,0 -100,0 FU 2 NA
SUM NA -66,3 -76,0 -68, 9 -23,5 -78,2 -85,2 FU 6 FU 4
[0292] Exemplo 18: Desenho de Composição de
Imunoterapia Personalizada para Tratamento de Câncer de Mama [0293] O genótipo de HLA de classe I e de classe II da paciente ABC com câncer de mama metastático foi determinado a partir de uma amostra de saliva. Para se fazer uma composição farmacêutica personalizada para a paciente ABC, foram selecionados doze peptídeos, cada um dos quais
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212/230 atendeu aos dois critérios a seguir: (i) derivados de um antígeno que é expresso em cânceres de mama, conforme relatado em publicações científicas revisadas por pares; e (ii) compreendem um fragmento que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I da paciente ABC (Tabela 29). Além disso, cada peptídeo é otimizado de modo a se ligar ao número máximo de HLA de classe II da paciente. Os doze peptídeos têm como alvo doze antigenos de câncer de mama. A probabilidade de a paciente ABC expressar um ou mais dos 12 antigenos é mostrada na Figura 15.
Tabela 29: 12 peptídeos para a paciente ABC com câncer de mama
Peptídeos da vacina BRC09 Antígeno- Alvo Expressão de Antigenos Peptídeo 20-mérico MAXHLA Classe I MAXHLA Classe II
PBRC01_cPl FSIP1 49% ISDTKDYFMSKTLGIGRLKR 3 6
PBRC01_cP2 SPAG9 88% FDRNTESLFEELSSAGSGLI 3 2
PBRC01_cP3 AKAP4 85% SQKMDMSNIVLMLIQKLLNE 3 6
PBRC01_cP4 BORIS 71% SAVFHERYALIQHQKTHKNE 3 6
PBRC01_cP5 MAGE-A11 59% DVKEVDPTSHSYVLVTSLNL 3 4
PBRC01_cP6 NY-SAR-35 49% ENAHGQSLEEDSALEALLNF 3 2
PBRC01_cP7 HOM-TES- 85 47% MASFRKLTLSEKVPPNHPSR 3 5
PBRC01_cP8 NY-BR-1 47% KRASQYSGQLKVLIAENTML 3 6
PBRC01_cP9 MAGE-A9 44% VDPAQLEFMFQEALKLKVAE 3 8
PBRC01_cP10 SCP-1 38% EYEREETRQVYMDLNNNIEK 3 3
PBRC01_cPll MAGE-A1 37% P EIFGKAS ESLQLVFGIDVK 3 3
PBRC01_cP12 MAGE-C2 21% DSESSFTYTLDEKVAELVEF 4 2
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213/230 [0294] Eficácia prevista: AGP95=4; 95% de probabilidade de a Vacina PIT induzir respostas de CTL contra 4 CTAs expressos nas células de câncer de mama de BRC09. Parâmetros de eficácia adicionais: AGP50 = 6,3, mAGP = 100%, AP = 12.
[0295] Eficácia detectada após a Ia vacinação com todos os 12 peptídeos: Redução de 83% da atividade metabólica do tumor (dados de PET CT).
[0296] Para o tratamento da paciente ABC, os 12 peptídeos foram formulados como peptídeo 4x3 (PBR01/1, PBR01/2, PBR01/3, PBR01/4). Um ciclo de tratamento é definido como sendo a administração de todas as 12 vacinas peptídicas diferentes dentro de 30 dias.
[0297] Histórico da paciente
Diagnóstico: carcinoma de mama metastático bilateral: A mama direita é ER positiva, PR negativa, Her2 negativa; a mama esquerda é ER, PR e Her2 negativos.
Primeiro diagnóstico: 2013 (4 anos antes do tratamento com a vacina PIT) • 2016: doença metastática extensa com envolvimento nodal tanto acima quanto abaixo do diafragma. Múltiplas metástases hepáticas e pulmonares.
• Tratamento em 2016-2017: Etrozol, Ibrance (Palbociclib) e Zoladex
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214/230 [0298] Resultados de março de 2017: Tratamento prévio com a vacina PIT
Doença multimetastática hepática com compressão verdadeiramente extrinseca da origem do dueto colédoco e dilatação maciça de todo o trato biliar intra-hepático. Adenopatia celiaca, hilar hepática e retroperitoneal 26 de maio de 2017: Após 1 ciclo de PIT [0299] Eficácia detectada: Redução de 83% da atividade metabólica do tumor (PET CT) , metástase no fígado, linfonodos pulmonares e outras. Segurança detectada: Reações cutâneas [0300] Inflamação local no local das injeções dentro de 48 horas após a administração da vacina [0301] Acompanhamento:
[0302] BRC-09 foi tratada com 5 ciclos de vacina PIT. Ela estava se sentindo muito bem e recusou um exame de PET CT em setembro de 2017. Em novembro, ela teve sintomas, o PET CT mostrou doença progressiva, mas ela recusou todos os tratamentos. Além disso, seu oncologista descobriu que não tomava Palbociclib desde a primavera/verão. A paciente ABC faleceu em janeiro de 2018.
[0303] A combinação de palbociclibe e da vacina personalizada provavelmente foi responsável pela notável resposta precoce observada após a administração da vacina. O palbociclibe demonstrou melhorar a atividade das
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215/230 imunoterapias, aumentando a apresentação de CTA por HLAs e diminuindo a proliferação de Tregs: (Goel et al. Nature. 2017:471-475) . A vacina PIT pode ser usada como complemento da terapia de última geração para se obter eficácia máxima.
[0304] Exemplo 19: Composição de Imunoterapia Personalizada para tratamento de pacientes com câncer de mama metastático em estágio tardio [0305] A paciente BRC05 foi diagnosticada com câncer de mama inflamatório à direita com carcinomatose linfangiose extensa. Câncer de mama inflamatório (CMI) é uma forma rara, mas agressiva, de câncer de mama localmente avançada. É denominado câncer de mama inflamatório porque seus principais sintomas são inchaço e vermelhidão (a mama parece frequentemente inflamada). A maioria dos cânceres de mama inflamatórios são carcinomas ductais invasivos (que começam nos dutos de leite) . Este tipo de câncer de mama está associado à expressão de oncoproteínas do Vírus do Papiloma Humano de alto risco1. De fato, o DNA do HPV16 foi diagnosticado no tumor desta paciente.
[0306] Estágio da paciente em 2011 (6 anos antes do tratamento da vacina PIT)
T4: Tumor de qualquer tamanho, com extensão direta à parede torácica e/ou à pele (ulceração ou nódulos cutâneos)
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216/230 pN3a: Metástases em > 10 linfonodos axilares (pelo menos 1 depósito tumoral >2,0 mm); ou metástases para os linfonodos infraclaviculares (linfa axilar de nivel III).
[0307] 14 peptídeos de vacina foram desenhados e preparados para a paciente BRC05 (Tabela 30). Os peptídeos PBRC05-P01-P10 foram feitos para esta paciente com base em dados de expressão populacional. Os últimos 3 peptídeos na Tabela 29 (SSX-2, MORO, MAGE-Bl) foram desenhados a partir de antígenos cuja expressão foi medida diretamente no tumor da paciente.
Tabela 30: Peptídeos da vacina para a paciente BRC05
Peptídeos da vacina BRC05 Antigeno- Alvo Expressão de Antígenos Peptídeo 20-mérico MAXHLA Classe I MAXHLA Classe II
PBRCO5_P1 SPAG9 88% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P2 AKAP4 85% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 4
PBRC05_P3 MAGE-A11 59% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P4 NY-SAR-35 49% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
PBRC05_P5 FSIP1 49% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
PBRC05_P6 NY-BR-1 47% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 4
PBRC05_P7 MAGE-A9 44% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
PBRC05_P8 SCP-1 38% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 6
PBRC05_P9 MAGE-A1 37% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
PBRC05_P10 MAGE-C2 21% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
PBRCO5_P11 MAGE-A12 13% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 4
PBRC05_P12 SSX-2 6% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 1
PBRC05_P13 MORC ND xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 4
PBRC05_P14 MAGE-Bl ND xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 3
Nota: Negrito vermelho significa PEPI CD8, sublinhado
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217/230 significa melhor alelo de ligação de CD4.
[0308] As respostas das células T foram medidas em células mononucleares periféricas 2 semanas após a Ia vacinação com a mistura de peptídeos PBRCO5_P1, PBRC05_P2, PBRC05 P3, PBRC05 P4, PBRC05 P5, PBRC05 P6, PBRC05 P7.
Tabela 31: Respostas de células T específicas para antígenos: Número de manchas / 300.000 PBMC
Antígeno Estimulante Expl Exp2 Média
SPAG9 PBRCO5_P1 2 1 1,5
AKAP4 PBRC05_P2 11 4 7,5
MAGE-A11 PBRC05_P3 26 32 29
NY-SAR- 35 PBRC05_P4 472 497 484,5
FSIP1 PBRC05_P5 317 321 319
NY-BR-1 PBRC05_P6 8 12 10
MAGE-A9 PBRC05_P7 23 27 25
Nenhum Controle Negativo (DMSO) 0 3 1,5
[0309] Os resultados mostram que uma única imunização com 7 peptídeos induziu respostas potentes de células T contra 3 dos 7 peptídeos demonstrando respostas potentes de células T específicas para MAGE-A11, NY-SAR-35, FSIP1 and MAGE-A9. Houve respostas fracas contra AKAP4 e NYBR-1 e nenhuma resposta contra SPAG9.
[0310] Exemplo 20: Composição de Imunoterapia
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Personalizada para tratamento de paciente com câncer de mama metastático em estágio inicial [0311] HISTÓRICO: Em 2011 excisão de setor da mama esquerda devido a neoplasia. Tratamento: inibidor da aromatase e irradiação da coluna lombar (metástases ósseas).
[0312] Em 2017, antes da administração do tratamento com a vacina PIT, foi observada uma lesão metastática no arco ventral da 5a costela e na 3a costela direita. Na mama esquerda, deve-se descartar malignidade recorrente. Na mama direita, pode existir uma malignidade com linfonodo axilar direito metastático.
Tabela 32: Peptídeos da vacina para a paciente do
Exemplo 20
Peptídeos da vacina da paciente Antigeno- Alvo Expressão de Antígenos Peptídeo 20-mérico MAXHLA CD8 MAXHLA CD4
PBRCO4_P1 SPAG9 88% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 1
PBRC04_P2 AKAP4 85% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 4 4
PBRC04_P3 BORIS 71% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 2
PBRC04_P4 MAGE-All 59% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 1
PBRC04_P6 NY-SAR-35 49% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 5
PBRC04_P7 FSIP1 49% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 6
PBRC04_P8 NY-BR-1 47% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 1
PBRC04_P10 LDHC 35% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 5
PBRCO4_P11 GATA-3 31% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 1
PBRC04_P13 Survivin 71% XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 2
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219/230
PBRC04_P14 MAGE-Cl 12% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 8
PBRC04_P15 PRAME 55% xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx 3 5
[0313] A paciente obteve 2 ciclos de vacina BIT.
[0314] Exemplo 21: Caracterização da toxicidade immunoBLAST [0315] Um método foi desenvolvido para ser realizado em qualquer antígeno para se determinar seu potencial de induzir reação imunotóxica, talcomo autoimunidade. Referese aqui ao método como imunoBLAST.
[0316] PolyPEPI1018 contém seis polipeptídeos 30mérico. Cada polipeptídeo consiste em dois fragmentos de peptídeo 15-méricos derivados de antígenos expressos em CRC. Os neoepítopos podem ser gerados na região da junção dos dois peptídeos 15-méricos e podem induzir respostas indesejadas de células T contra células saudáveis (autoimunidade). Isto foi avaliado usando-se a metodologia immunoBLAST.
[0317] Foi desenhado um peptídeo 16-mérico para cada um dos componentes 30-méricos de PolyPEP1018. Cada 16-mero contém 8 aminoácidos da extremidade dos 15 primeiros resíduos do 30-mero e 8 aminoácidos do início dos segundos 15 resíduos do 30-mero - abrangendo, assim, com precisão a região da junção dos dois 15-meros. Estes 16-meros são, então, analisados para identificar regiões reativas cruzadas de similaridade local com sequências humanas usando-se BLAST
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220/230 (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi2_, que compara sequências de proteínas a bases de dados de sequências e calcula a significância estatística das correspondências. Foram selecionados 8-meros dentro dos 16-meros como o comprimento do exame, pois esse comprimento representa o comprimento mínimo necessário para um peptídeo formar um epitopo e é a distância entre os pontos de ancoragem durante a ligação a HLA.
[0318] Como mostrado na Figura 16, as posições dos aminoácidos em um polipeptídeo são numeradas. As posições iniciais dos possíveis peptídeos 9-méricos que podem se ligar a HLAs e formar neoepítopos são os 8 aminoácidos nas posições 8-15. As posições iniciais dos peptídeos derivados de antígeno tumoral abrigados pelos 15-meros que podem formar os epítopos farmaceuticamente ativos têm 7+7=14 aminoácidos nas posições 1-7 e 16-22. A proporção de possíveis peptídeos geradores de neoepiítopos é de 36,4% (8/22) .
[0319] 0 Teste PEPI3+ foi usado para identificar neoepítopos e neoPEPI entre os epítopos 9-méricos na região da junção. 0 risco de PolyPEPI1018 induzir respostas indesejadas de células T foi avaliado nos 433 indivíduos na População Modelo determinando-se a proporção de indivíduos com PEPI3+ entre os 9-meros na região da junção. 0 resultado da análise de neoepítopos/neoPEPI está resumido na Tabela
33. Nos 433 indivíduos da População Modelo, o número médio
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221/230 previsto de epítopos que poderíam ser gerados por processamento intracelular foi de 40,12. Neoepítopos foram gerados frequentemente; 11,61 dos 40,12 (28,9%) epítopos são neoepítopos. A maioria dos peptídeos teve a capacidade de ser identificada como sendo um neoepítopo, mas o número de indivíduos que apresentam neoepítopos variou.
[0320] Os epítopos abrigados pelo PolyPEPI1018 criam uma média de 5,21 PEPI3+. Estes PEPIs podem ativar células T em um indivíduo. A quantidade de potenciais neoPEPIs foi muito menor do que neoepítopos (3,7%). Há uma possibilidade marginal de esses neoPEPIs competirem na ativação de células T com PEPIs em alguns indivíduos. É importante ressaltar que as células T específicas para o neoPEPI ativadas não tinham quaisquer alvos no tecido saudável.
Tabela 33: Identificação de Potenciais Neoepítopos de
PolyPEPI1018
ID do Peptídeo PolyPEPI 1018: Neoepítopo Potencial Epítopo e ligação de PEPI3+ em 433 Indivíduos da População Modelo
Ligação de Epítopo (1 x HLA) Ligação de PEPI3+ (3 x HLA)
N° Ind. % Ind. NeoEPI Contagem de NeoPEPI N° Ind. % Ind. NeoPEPI Contagem de NeoPEPI
CRC-P1 QFPVSEGKS 0 0,0% 7 0 0,0% 3
FPVSEGKSR 160 37,0% X 1 0,2% X
PVSEGKSRY 150 34,6% X 0 0,0%
VSEGKSRYR 194 44,8% X 1 0,2% X
SEGKSRYRA 113 26, 1% X 0 0,0%
EGKSRYRAQ 77 17,8% X 0 0,0%
GKSRYRAQR 37 8,5% X 0 0,0%
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222/230
ID do Peptídeo PolyPEPI 1018: Neoepitopo Potencial Epítopo e ligação de PEPI3+ em 433 Indivíduos da População Modelo
Ligação de Epitopo (1 x HLA) Ligação de PEPI3+ (3 x HLA)
N° Ind. % Ind. NeoEPI Contagem de NeoPEPI N° Ind. % Ind. NeoPEPI Contagem de NeoPEPI
KSRYRAQRF 337 77,8% X 33 7,6% X
CRC-P2 IELKHKART 32 7,4% X 7 0 0,0% 1
ELKHKARTA 63 14,5% X 0 0,0%
LKHKARTAK 59 13, 6% X 0 0,0%
KHKARTAKK 166 38,3% X 1 0,2% X
HKARTAKKV 0 0,0% 0 0,0%
KARTAKKVR 70 16,2% X 0 0,0%
ARTAK KVRR 134 30, 9% X 0 0,0%
RTAKKVRRA 41 9,5% X 0 0,0%
CRC-P3 EFSMQGLKD 0 0,0% 5 0 0,0% 1
FSMQGLKDE 188 43,4% X 0 0,0%
SMQGLKDEK 138 31, 9% X 0 0,0%
MQGLKDEKV 16 3,7% X 0 0,0%
QGLKDEKVA 0 0,0% 0 0,0%
GLKDEKVAE 0 0,0% 0 0,0%
LKDEKVAEL 186 43, 0% X 3 0,7% X
KDEKVAELV 51 11, 8% X 0 0,0%
CRC-P6 LLALMVGLK 252 58,2% X 7 0 0,0% 1
LALMVGLKD 86 19, 9% X 0 0,0%
ALMVGLKDH 65 15, 0% X 0 0,0%
LMVGLKDHR 97 22,4% X 0 0,0%
MVGLKDHRI 67 15,5% X 0 0,0%
VGLKDHRIS 0 0,0% 0 0,0%
GLKDHRIST 4 0,9% X 0 0,0%
LKDHRISTF 195 45, 0% X 5 1,2% X
CRC-P7 PALFKENRS 0 0,0% 5 0 0,0% 1
ALFKENRSG 0 0,0% 0 0,0%
LFKENRSGA 41 9,5% X 0 0,0%
FKENRSGAV 114 26,3% X 0 0,0%
KEN RS GAVM 261 60,3% X 0 0,0%
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223/230
ID do Peptídeo PolyPEPI 1018: Neoepítopo Potencial Epítopo e ligação de PEPI3+ em 433 Indivíduos da População Modelo
Ligação de Epítopo (1 x HLA) Ligação de PEPI3+ (3 x HLA)
N° Ind. % Ind. NeoEPI Contagem de NeoPEPI N° Ind. % Ind. NeoPEPI Contagem de NeoPEPI
ENRSGAVMS 0 0,0% 0 0,0%
NRSGAVMSE 227 52,4% X 0 0,0%
RSGAVMSER 197 45,5% X 2 0,5% X
CRC-P8 AVLTKKFQK 181 41, 8% X 7 0 0,0% 3
VLTKKFQKV 208 48,0% X 2 0,5% X
LTKKFQKVN 0 0,0% 0 0,0%
TKKFQKVNF 25 5,8% X 0 0,0%
KKFQKVNFF 250 57,7% X 12 2,8% X
KFQKVNFFF 273 63, 0% X 23 5,3% X
FQKVNFFFE 163 37,6% X 0 0,0%
QKVNFFFER 110 25,4% X 0 0,0%
Abreviações: CRC = câncer colorretal; HLA = antígeno leucocitário humano; PEPI = epítopo pessoal [0321] Referências 1 Bagarazzi et al. Immunotherapy against HPV16/18 generates potent TH1 and cytotoxic cellular immune responses .
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Claims (34)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para prever se um polipeptídeo ou um fragmento de um polipeptídeo é imunogênico para um indivíduo humano específico caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de (i) determinar se o polipeptídeo compreende:
    (a) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (b) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) prever
    A. que o polipeptídeo é imunogênico para o indivíduo se o polipeptídeo compreende pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i); ou
    B. que o polipeptídeo não é imunogênico para o indivíduo se o polipeptídeo não compreende pelo menos uma sequência que atenda aos requisitos da etapa (i).
  2. 2. Método para identificar um fragmento de um polipeptídeo como sendo imunogênico para um indivíduo humano específico caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de:
    (i) determinar que o polipeptídeo compreende:
    (a) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de
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    2/34 células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (b) uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (ii) identificar a referida sequência como um fragmento do polipeptídeo que é imunogênico para o indivíduo.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o epítopo de células T é capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo e consiste em 9 aminoácidos consecutivos do polipeptídeo, ou em que o epítopo de células T é capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo e consiste em 15 aminoácidos consecutivos do polipeptídeo.
  4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende determinar que o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende determinar que o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de
    Petição 870190086444, de 03/09/2019, pág. 27/62
    3/34 células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende determinar que o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente identificar um fragmento do polipeptídeo que é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos uma molécula de HLA de classe II do indivíduo, em que o epitopo de ligação a HLA de classe II compreende a sequência de aminoácidos do epitopo de células T que se liga a HLA de classe I.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é expressado por um organismo patogênico, um vírus ou uma célula cancerígena, está associado a um transtorno autoimune, ou é um alérgeno ou um ingrediente de uma composição farmacêutica.
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é selecionado a partir dos antígenos listados
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    4/34 nas Tabelas 2 a 6.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é um antígeno ou um neoantígeno expressado por uma célula cancerosa, opcionalmente em que a célula cancerosa, o antígeno ou o neoantígeno está em uma amostra retirada do indivíduo.
  11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é um neoantígeno mutacional, opcionalmente em que (a) o neoantígeno está presente em uma amostra obtida do indivíduo; e/ou (b) o fragmento imunogênico compreende uma mutação específica de neoantígeno.
  12. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que todos os fragmentos do polipeptídeo que são um epítopo de célula T capazes de de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I e/ou todos os fragmentos do polipeptídeo que são um epítopo de células T capazes de de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo são identificados, em que, opcionalmente, o método é repetido para cada polipeptídeo que é um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica específica.
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    5/34
  13. 13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente prever se o indivíduo terá uma resposta de células T citotóxicas ou uma resposta de células T auxiliares à administração de um ou mais polipeptídeos ou uma composição farmacêutica ou kit compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingrediente(s) ativo(s), em que
    A. é prevista uma resposta de células T citotóxicas se o(s) polipeptídeo(s) compreender(em) pelo menos uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo;
    B. é prevista uma resposta de células T auxiliares se o(s) polipeptídeo(s) compreender(em) pelo menos uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo;
    C. nenhuma resposta de células T citotóxicas é prevista se o(s) polipeptídeo(s) não compreender(em) nenhuma sequência de aminoácidos que seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou
    D. nenhuma resposta de células T auxiliares é prevista se o(s) polipeptídeo(s) não compreender(em) nenhuma sequência de aminoácidos que seja um epítopo de células T
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    6/34 capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
  14. 14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é previsto que o indivíduo tenha uma resposta de células T citotóxicas e/ou uma resposta de células T auxiliares, e de que o método compreenda adicionalmente determinar a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta de células T citotóxicas e/ou uma resposta de células T auxiliares que tem como alvo um antígeno polipeptídico que é expresso no indivíduo, o método compreendendo (i) identificar um ou mais antigenos polipeptidicos que compreendem uma sequência de aminoácidos que (a) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo; e (b) esteja compreendido na sequência de aminoácidos do(s) polipeptídeo(s) (ii) usando dados de frequência de expressão na população para um ou mais antigenos polipeptidicos identificados na etapa (i) para determinar a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta de células T citotóxicas e/ou uma resposta de células T auxiliares que tenha como alvo um antígeno polipeptídico que é expresso no indivíduo.
  15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 13,
    Petição 870190086444, de 03/09/2019, pág. 31/62
    7/34 caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é um componente de uma composição farmacêutica e o método compreende determinar a probabilidade de o indivíduo desenvolver anticorpos antifármacos (ADA, do inglês anti-drug antibodies) após administração do polipeptídeo, em que uma resposta de células T auxiliares prevista corresponde a uma maior probabilidade de ADA e nenhuma resposta de células T auxiliares prevista corresponde a uma menor probabilidade de ADA.
  16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é um inibidor de ponto de verificação.
  17. 17. Método, de qualquer uma das reivindicaições 1 a 14, carcterizado pelo fato de que compreende adicionalmente prever se o indivíduo terá uma resposta clínica à administração de uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingrediente(s) ativo(s), o método compreendendo determinar se um ou mais polipeptídeos do(s) ingrediente (s) ativo(s) em conjunto compreendem pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes, cada uma das quais é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; e de prever
    A. que o indivíduo terá uma resposta clínica à administração da composição farmacêutica, kit ou painel de
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    8/34 polipeptídeos se um ou mais polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) em conjunto compreenderem pelo menos duas sequências diferentes, cada uma das quais é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou
    B. que o indivíduo não terá uma resposta clínica à administração da composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos se um ou mais polipeptídeos do(s) ingrediente(s) ativo(s) em conjunto compreenderem não mais do que uma sequência que é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
  18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes estão compreendidas na sequência de aminoácidos de dois antígenos polipeptídicos diferentes que são alvos do(s) polipeptídeo(s) do(s) ingrediente (s) ativo(s).
  19. 19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, 17 e 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente determinar a probabilidade de o indivíduo humano específico ter uma resposta clínica à administração de uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingrediente (s) ativo (s), em que um ou mais dos seguintes
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    9/34 fatores corresponde a uma maior probabilidade de uma resposta clínica:
    (a) presença no(s) polipeptídeo (s) do(s) ingrediente(s) ativo(s) de um maior número de sequências de aminoácidos e/ou diferentes sequências de aminoácidos que são, cada uma, um epítopo de células T capazes de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo;
    (b) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo, compreendendo pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo;
    em que, opcionalmente, os antígenos polipeptídicos-alvo são expressados no indivíduo, em que, ainda, opcionalmente, os antígenos polipeptídicos-alvo estão em uma ou mais amostras obtidas do indivíduo;
    (c) uma probabilidade maior de o indivíduo expressar antígenos polipeptídicos-alvo, opcionalmente um número limite de antígenos polipeptídicos-alvo e/ou opcionalmente antígenos polipeptídicos-alvo que tenham sido determinados para compreender pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s)
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    10/34 ingrediente (s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo;
    e/ou (d) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que se prevê que o indivíduo expresse, opcionalmente um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que o indivíduo expressa com uma probabilidade limite, e/ou opcionalmente os antígenos polipeptídicos-alvo que se tenha determinado para compreender pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo.
  20. 20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e 17 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende determinar a probabilidade de o indivíduo humano específico ter uma resposta clínica à administração de uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingrediente(s) ativo(s), em que o método compreende (1) identificar quais antígenos polipeptídicos-alvo do(s) polipeptídeo(s) do(s) ingrediente(s) ativo(s) compreendem uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s)
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    11/34 ingrediente (s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo;
    (ii) usar dados de expressão na população para cada antígeno identificado na etapa (i) para determinar a probabilidade de o indivíduo expressar um ou mais dos antígenos identificados na etapa (i) que, em conjunto, compreendem pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes da etapa (i); e (iii) determinar a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta clínica à administração da composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, em que uma maior probabilidade determinada na etapa (ii) corresponde a uma resposta clínica mais provável.
  21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) compreende usar dados de expressão na população para cada antígeno identificado na etapa (i) para determinar a probabilidade de o indivíduo expressar dois ou mais dos antígenos identificados na etapa (i) que, em conjunto, compreendem pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes da etapa (i) .
  22. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes estão compreendidas na sequência de
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    12/34 aminoácidos de dois antígenos polipeptídicos diferentes que são alvos do(s) polipeptídeo(s) do(s) ingrediente(s) ativo(s).
  23. 23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos seguintes fatores adicionalmente correspondem a uma maior probabilidade de uma resposta clínica:
    (a) presença no(s) polipeptídeo(s) dos ingredientes ativos de um maior número de sequências de aminoácidos e/ou diferentes sequências de aminoácidos que são, cada uma, um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo;
    (b) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo, compreendendo pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo, em que, opcionalmente , os antígenos polipeptídicos-alvo são expressados no indivíduo, em que, opcionalmente, os antígenos pol ipeptídicos-alvo estão em uma ou mais amostras
    obtidas do indivíduo;
    (c) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo compreendendo
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    13/34
    i. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo; e ii. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo;
    (d) uma probabilidade maior de o indivíduo expressar antigenos polipeptídicos-alvo, opcionalmente um número limite de antigenos polipeptídicos-alvo, que tenham sido determinados para compreender pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo (e) uma maior probabilidade de o indivíduo expressar antigenos polipeptídicos-alvo, opcionalmente um número limite dos antigenos polipeptídicos-alvo, que se determinou que compreendam
    i. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s)
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    14/34 ingrediente (s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo; e ii. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo;
    (f) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que se prevê que o indivíduo expresse, opcionalmente um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que o indivíduo expressa com uma probabilidade limite, e que se tenha determinado que compreendam pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe II do indivíduo; e/ou (g) um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que se prevê que o indivíduo expresse, opcionalmente um maior número de antígenos polipeptídicos-alvo que o indivíduo expressa com uma probabilidade limite, e que se tenha determinado que compreendam
    i. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s)
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    15/34 ingrediente (s) ativo(s); quanto
    B. é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo; e ii. pelo menos uma sequência de aminoácidos que tanto
    A. está compreendida em um polipeptídeo do(s) ingrediente(s) ativo(s); quanto
    B. é um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo
    menos três HLA de c lasse II do indivíduo. 24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo fato de compreender ainda repetir o método para uma ou mais
    composições farmacêuticas, kits ou painéis de polipeptídeos e classificar as composições, kits ou painéis de polipeptídeos por sua probabilidade de induzir uma resposta clínica no indivíduo.
    25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende ainda prever se a administração do polipeptídeo, composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos induzirá uma resposta imune tóxica no indivíduo, em que (a) o(s) polipeptídeo(s) compreende(m) pelo menos uma sequência de aminoácidos que
    i. é capaz de se ligar a pelo menos três HLA da classe I do indivíduo; e ii. corresponde a um fragmento de um polipeptídeo humano
    Petição 870190086444, de 03/09/2019, pág. 40/62
    16/34 expresso em células saudáveis;
    e é prevista uma resposta imune tóxica; ou (b) o(s) polipeptídeo(s) não compreende(m) nenhuma sequência de aminoácidos que
    A. é capaz de se ligar a pelo menos três HLA da classe I do indivíduo; e
    B. corresponde a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
    e nenhuma resposta imune tóxica é prevista.
    26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente selecionar ou recomendar para tratamento do indivíduo humano específico a administração ao indivíduo de um polipeptídeo que compreende um fragmento de polipeptídeo que seja identificado como imunogênico para o indivíduo, ou de um polipeptídeo que se prevê que seja imunogênico ou que induza uma resposta de células T citotóxicas ou células T auxiliares, ou de uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos que se prevê que induzam uma resposta clínica, ou de um polipeptídeo ou composição farmacêutica que se prevê que não induzam uma resposta imune tóxica ou que não induzam ADA no indivíduo.
    27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar um ou mais dos polipeptídeos ou composições
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    17/34 farmacêuticas ou os polipeptídeos de um ou mais kits ou painéis de polipeptídeos selecionados ou recomendados ao indivíduo.
    28. Método para tratamento de um indivíduo humano com necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo um polipeptídeo que compreende um fragmento polipeptídico que tenha sido identificado como imunogênico, ou um polipeptídeo que se tenha previsto que seja imunogênico, ou um polipeptídeo ou composição farmacêutica que se tenha previsto que induzam uma resposta de células T citotóxicas ou de células T auxiliares, ou uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos que se tenha previsto que induzam uma resposta clínica, ou uma composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos que se tenha determinado que tenham uma probabilidade mínima limite para induzir uma resposta clínica, ou um polipeptídeo ou composição farmacêutica que se prevê que não induza uma resposta imune tóxica ou desenvolvimento de ADA no indivíduo usando-se um método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um ou mais polipeptídeos ou composições farmacêuticas que tenham sido selecionados ou recomendados para tratamento do indivíduo usando-se um método conforme definido na reivindicação 26.
    29. Método, de acordo com qualquer uma das
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    18/34 reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo está associado ou se suspeita que esteja associado a um transtorno autoimune ou a uma resposta autoimune no indivíduo e que determine que o polipeptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo identifica o polipeptídeo e/ou o fragmento como sendo imunogênico ou estando associado ao transtorno autoimune ou à resposta autoimune no indivíduo.
    30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaições 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente prever se o indivíduo terá uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação para tratar câncer, compreendendo o método determinar se um ou mais antígenos associados a câncer, em conjunto, compreendem pelo menos duas sequências de aminoácidos diferentes, cada um dos quais é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três HLA de classe I do indivíduo e prever
    A. que o indivíduo terá uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação se um ou mais antígenos associados a câncer, em conjunto, compreenderem pelo menos duas sequências diferentes, cada uma das quais é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo;
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    19/34 ou
    B. que o indivíduo não terá uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação se um ou mais antígenos associados a câncer, em conjunto, compreenderem não mais do que uma sequência que seja um
    epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo. 31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que
    compreende, adicionalmente, a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação para tratar o câncer, compreendendo o método (i) selecionar uma pluralidade de antígenos polipeptidicos que estão associados ao tipo de câncer do indivíduo;
    (ii) identificar qual dos referidos antígenos associados a câncer compreende uma seguência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; e (iii) usar dados de expressão na população para cada antígeno associado a câncer identificado na etapa para determinar a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação para tratar câncer, em que uma maior
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    20/34 probabilidade de que o indivíduo expresse um ou mais dos antígenos associados a câncer identificados na etapa (ii) que, em conjunto, compreendem pelo menos duas sequências de aminoácidos, cada uma das quais é um epítopo de célula T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo, corresponde a uma resposta clínica mais provável.
    32. Método, de acordo com a reivindicação 30 ou com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente selecionar ou recomendar a administração de um inibidor de ponto de verificação para o tratamento do indivíduo.
    33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a
    administração de um inibidor de ponto de verificação ao indivíduo. 34. Método de tratamento de um indivíduo humano com necessidade do mesmo caracterizado pelo fato de que o método
    compreende administrar ao indivíduo um inibidor de ponto de verificação, em que é previsto que o indivíduo responda, ou provavelmente responda, à administração de um inibidor de
    ponto de verificação por um método como definido na reivindicação 30 ou na 35. Método, de reivindicação 31 acordo com qualquer uma das
    reivindicações 13, 15 a 18 e 30, caracterizado pelo fato de
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    21/34 que foi previsto que o indivíduo tenha uma resposta imune tóxica ou desenvolvimento de ADA, ou que não tenha uma resposta de células T citotóxicas ou de células T auxiliares ou uma resposta clínica, ou que não responda ao tratamento com um inibidor de ponto de verificação e o método compreende ainda selecionar ou recomendar um tratamento diferente para o indivíduo.
    36. Método para projetar ou preparar uma composição farmacêutica ou kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (i) selecionar um fragmento de um polipeptídeo, fragmento este que tenha sido identificado como sendo imunogênico para o indivíduo pelo método definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 11;
    (ii) se o fragmento selecionado na etapa (i) for um epítopo de ligação a HLA de classe I, opcionalmente selecionando um fragmento mais longo do polipeptídeo, fragmento este mais longo que
    a. compreende o fragmento selecionado na etapa (i); e
    b. é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três ou às moléculas de HLA de classe II mais possíveis do indivíduo; e
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    22/34 (iii) selecionar uma primeira sequência de até 50 aminoácidos consecutivos do polipeptídeo, aminoácidos consecutivos estes que compreendem a sequência de aminoácidos do fragmento selecionado na etapa (i) ou o fragmento mais longo selecionado na etapa (ii);
    (iv) repetir as etapas (i) a (iii) para selecionar uma segunda sequência de aminoácidos de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeo ou de um polipeptídeo diferente da primeira sequência de aminoácidos;
    (v) opcionalmente, repetir as etapas (i) a (iii) para selecionar uma ou mais sequências de aminoácidos adicionais de até 50 aminoácidos consecutivos do mesmo polipeptídeo ou de polipeptídeos diferentes para a primeira e para a segunda sequências de aminoácidos; e (vi) desevolver ou preparar uma composição farmacêutica, kit ou painel farmacêutico, específicos para um indivíduo, de polipeptídeos que têm como ingredientes ativos um ou mais polipeptídeos que, em conjunto, tenham todas as sequências de aminoácidos selecionadas nas etapas
    anteriores, opcionalmente em que uma ou mais ou cada sequência seja flanqueada no N- e/ou no C-terminal por aminoácidos adicionais que não fazem parte da sequência dos polipeptídeos. 37. Método, de acordo com a reivindicação 36,
    caracterizado pelo fato de que cada polipeptídeo consiste em
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    23/34 uma das sequências de aminoácidos selecionadas, ou compreende ou consiste em duas ou mais das sequências de aminoácidos selecionadas dispostas de extremidade a extremidade ou sobrepostas em um único peptídeo.
    38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que todos os neoepítopos formados na junção entre quaisquer duas das sequências de aminoácidos selecionadas dispostas de extremidade a extremidade em um único polipeptídeo tenham sido tríadas para eliminar polipeptídeos que compreendem uma sequência de aminoácidos de neoepítopos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
    (ii) seja um epitopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
    39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, caracterizado pelo fato de que um ou mais polipeptídeos tenham sido triados para eliminar polipeptídeos compreendendo uma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epitopo de
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  24. 24/34 células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
    40. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, caracterizados pelo fato de que são para uso em um método para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano específico e desenvolvida ou preparada para o indivíduo conforme o método definido em qualquer uma das reivindicações 36 a 39, em que a composição ou kit opcionalmente compreende pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitáveis.
    41. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, caracterizados pelo fato de que são para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico com necessidade do mesmo, compreendendo a composição, kit ou painel como ingredientes ativos um primeiro e um segundo peptídeos e, opcionalmente, um dentre mais peptídeos adicionais, em que cada peptídeo compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I e/ou pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T do primeiro, segundo e opcionalmente quaisquer peptídeos adicionais são diferentes umas das outras, e em que a composição ou kit farmacêutico
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  25. 25/34 compreende opcionalmente pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitáveis.
    42. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, caracterizados pelo fato de que são para uso em um método de tratamento de um indivíduo humano específico com necessidade do mesmo, compreendendo a composição ou kit, como ingrediente ativo, um polipeptídeo compreendendo uma primeira região e uma segunda região e opcionalmente uma dentre mais regiões adicionais, em que cada região compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I e/ou a pelo menos duas moléculas de HLA de classe II do indivíduo, em que a sequência de aminoácidos do epítopo de células T da primeira, da segunda e, opcionalmente, de quaisquer regiões adicionais são diferentes umas das outras, e em que a composição ou kit farmacêutico compreende opcionalmente pelo menos um diluente, veículo ou conservante farmaceuticamente aceitáveis.
    43. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, de acordo com a reivindicação 41 ou com a reivindicação 42, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada um dos peptídeos ou das regiões compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar
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  26. 26/34 a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
    44. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 43, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada um dos peptídeos ou das regiões compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
    45. Composição farmacêutica, kit ou painel de polipeptídeos, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 44, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada um dos peptídeos ou das regiões compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
    46. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com a reivindicação 44 ou com a reivindicaçãa 45, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada um dos peptídeos ou das regiões compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos uma molécula de HLA de classe II do indivíduo, em que o epítopo de células T que se liga a HLA de classe II compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I
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  27. 27/34 do indivíduo.
    47. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 46, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada um dos peptídeos ou da regiões compreende uma sequência de até 50 aminoácidos consecutivos de um polipeptídeo que é expresso por um organismo patogênico, um vírus ou uma célula cancerosa, está associado a um transtorno autoimune, ou é um alérgeno, em que a sequência compreende o epítopo de células T do peptídeo ou da região capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I ou de classe II do indivíduo, em que, opcionalmente, uma ou mais ou cada uma das sequências polipeptídicas é flanqueada no N- e/ou no C-terminal por aminoácidos adicionais que não fazem parte da sequência de aminoácidos do(s) polipeptídeo(s).
    48. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 47, caracterizados pelo fato de que um ou mais do(s) polipeptídeo(s) é(são) selecionado(s) a partir dos antígenos listados nas Tabelas 2 a 6.
    49. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 48, caracterizados pelo fato de que o(s) polipeptídeo(s) é(são) antígeno(s) ou
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  28. 28/34 neoantígeno (s) expressado (s) por uma célula cancerosa, em que, opcionalmente, a célula cancerosa está em uma amostra retirada do indivíduo.
    50. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 49, caracterizados pelo fato de que o(s) polipeptídeo(s) é(são) neoantígeno(s) mutacional(is), em que, opcionalmente, o(s) neoantígeno(s) está(ão) presente(s) em uma amostra obtida do indivíduo; e/ou o(s) epítopo (s) de células T compreende (m) , cada um, uma mutação específica de neoantígenos.
    51. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 50, caracterizados pelo fato de que duas ou mais ou cada uma das sequências polipeptídicas de até 50 aminoácidos consecutivos são de polipeptídeos diferentes.
    52. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 51, caracterizados pelo fato de que uma ou mais ou cada uma das sequências de até 50 aminoácidos consecutivos compreende uma sequência de aminoácidos que (a) compreende uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T que tem a capacidade de se ligar a pelo
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  29. 29/34 menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo; e (b) é um epítopo de células T que tem a capacidade de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo ou às moléculas de HLA de classe II mais possíveis do indivíduo para uma sequência compreendendo o epítopo de ligação a HLA de classe I de (a).
    53. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo, de acordo com a reivindicação 47 a 52, caracterizados pelo fato de que um ou mais ou cada polipeptídeo ou (a) consiste em uma das referidas sequências de até 50 aminoácidos consecutivos de um polipeptídeo que é expresso por um organismo patogênico, um vírus ou uma célula cancerosa, está associado a um transtorno autoimune ou é um alérgeno; ou (b) compreende ou consiste em duas ou mais das referidas sequências de até 50 aminoácidos consecutivos dispostos de extremidade a extremidade ou sobrepostos em um único peptídeo.
    54. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com a reivindicação 53, caracterizados pelo fato de que um ou mais peptídeos não compreendem neoepítopos que abranjam uma junção entre quaisquer duas das referidas sequências de aminoácidos que estão dispostas de extremidade a extremidade
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  30. 30/34 em um único peptídeo e que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis;
    (ii) seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo; ou (iii) atenda a ambos os requisitos (i) e (ii).
    55. Composição farmacêutica, kit ou painel, específicos para um indivíduo humano, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 a 54, caracterizados pelo fato de que um ou mais polipeptídeos não compreendem uma sequência de aminoácidos que (i) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis; ou (ii) corresponda a um fragmento de um polipeptídeo humano expresso em células saudáveis e seja um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos duas moléculas de HLA de classe I do indivíduo.
    56. Método de tratamento caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo humano com necessidade do mesmo uma composição farmacêutica ou os polipeptídeos de um kit ou painel de polipeptídeos, específicos para o indivíduo humano conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 41 a 55, em que a composição, kit ou painel farmacêutico é específico para o indivíduo, em
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  31. 31/34 que, opcionalmente, o método é para o tratamento de câncer.
    57. Método de tratamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 34 e 56, caracterizado pelo fato de que o tratamento é administrado em combinação com quimioterapia, terapia direcionada ou um inibidor de ponto de verificação.
    58. Método para desenvolver ou preparar um polipeptídeo para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano específico, caracterizado pelo fato de que o método compreende selecionar uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I ou a pelo menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, e desenvolver ou preparar um polipeptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos selecionada.
    59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que é (a) um método para desenvolver ou preparar um polipeptídeo para induzir uma resposta de células T citotóxicas em um indivíduo humano específico, compreendendo o método selecionar uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a pelo menos três moléculas de HLA de classe I do indivíduo, e desenvolver ou preparar um polipeptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos selecionada; ou
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  32. 32/34 (b) um método para desenvolver ou preparar um polipeptídeo para induzir uma resposta de células T auxiliares, compreendendo o método selecionar uma sequência de aminoácidos que é um epítopo de células T capaz de se ligar a menos três moléculas de HLA de classe II do indivíduo, e desenvolver ou preparar um polipeptídeo compreendendo a sequência de aminoácidos selecionada.
    60. Método, de acordo com a reivindicação 58 ou com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, administrar o polipeptídeo ao indivíduo.
    61. Método para induzir uma resposta imune em um indivíduo caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo um polipeptídeo desenvolvido conforme descrito no método da reivindicação 58 ou na reivindicação 59.
    62. Método para induzir uma resposta imune em um indivíduo humano específico caracterizado pelo fato de que o método compreende desenvolver ou preparar um peptídeo conforme descrito no método da reivindicação 58 ou na reivindicação 59, e administrar o peptídeo ao indivíduo.
    63. Sistema, caracterizado pelo fato de que compreende (a) um módulo de armazenamento configurado para armazenar dados compreendendo o genótipo de HLA de classe I e/ou de classe II de um indivíduo e a sequência de aminoácidos de um ou mais polipeptídeos de testes; e
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  33. 33/34 (b) um módulo de computação configurado para identificar e/ou quantificar sequências de aminoácidos no um ou mais polipeptídeos de teste que têm a capacidade de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe I do indivíduo e/ou que têm a capacidade de se ligar a múltiplas moléculas de HLA de classe II do indivíduo.
    64. Sistema de armazenamento, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente (c) um módulo de saída configurado para exibir (i) uma previsão se um ou mais polipeptídeos são imunogênicos para o indivíduo; ou a sequência de um ou mais fragmentos de um ou mais polipeptídeos que se prevê sejam imunogênicos para o indivíduo;
    (ii) uma previsão se o indivíduo terá uma resposta imune à administração do um ou mais polipeptídeos ou de uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo o um ou mais polipeptídeos como ingredientes ativos;
    (iii) uma previsão se o indivíduo terá uma resposta clínica a um método de tratamento compreendendo administrar ao indivíduo uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo o um ou mais polipeptídeos como ingredientes ativos;
    (iv) a probabilidade de o indivíduo ter uma resposta clínica à administração de uma ou mais composições
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  34. 34/34 farmacêuticas compreendendo um ou mais polipeptídeos como ingredientes ativos;
    (v) uma previsão se a administração do um ou mais polipeptídeos ou de uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo o um ou mais polipeptídeos induzirá uma resposta imune tóxica no indivíduo;
    (vi) uma previsão se o um ou mais polipeptídeos está associado a um transtorno autoimune no indivíduo;
    (vii) uma previsão se o indivíduo terá uma resposta clínica à administração de um inibidor de ponto de verificação;
    (viii) uma recomendação se o indivíduo deve ou não ser tratado pela administração do um ou mais polipeptídeos e/ou uma ou mais composições farmacêuticas.
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