JP2020510428A5 - - Google Patents

Claims (15)

1. ＡＡＶｈｕ６８カプシドと少なくとも１つの発現カセットとを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクターであって、前記少なくとも１つの発現カセットが、機能性ＳＭＮタンパク質をコードする核酸配列、及び宿主細胞での前記ＳＭＮ配列の発現を促す発現制御配列を含むものであり、前記ｒＡＡＶが、
   配列番号８の１〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐｌタンパク質、配列番号７から産生されるｖｐ１タンパク質、または配列番号８の１〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ１タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ１タンパク質の異種集団、
   配列番号８の少なくとも約アミノ酸１３８〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ２タンパク質、配列番号７の少なくともヌクレオチド４１２〜２２１１を含む配列から産生されるｖｐ２タンパク質、または配列番号８の少なくとも約アミノ酸１３８〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７の少なくともヌクレオチド４１２〜２２１１と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ２タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ２タンパク質の異種集団、及び、
   配列番号８の少なくとも約アミノ酸２０３〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ３、配列番号７の少なくともヌクレオチド６０７〜２２１１を含む配列から産生されるｖｐ３タンパク質、または配列番号８の少なくとも約アミノ酸２０３〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７の少なくともヌクレオチド６０７〜２２１１と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ３タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ３タンパク質の異種集団
   を含むＡＡＶｈｕ６８カプシドを有するものである、前記ｒＡＡＶベクター。
2. 前記コードされるＳＭＮタンパク質がアイソフォームＤタンパク質であり、任意に、
   （ｉ） 前記コードされるＳＭＮアイソフォームＤタンパク質が配列番号２のアミノ酸配列を有するか；及び／または、
   （ｉｉ） ＳＭＮアイソフォームＤをコードする前記核酸配列が、
   （ａ）配列番号１、もしくはそれとの少なくとも７０％の同一性を共有し配列番号２のアミノ酸配列を有するＳＭＮタンパク質をコードする配列、
   （ｂ）配列番号４；
   （ｃ）配列番号５、または
   （ｄ）配列番号６
   からなる群から選択される、
   請求項１に記載のｒＡＡＶベクター。
3. 前記発現制御配列がプロモーターを含み、任意に、前記プロモーターがニワトリβ−アクチン（ＣＢ）プロモーターである、請求項１又は２に記載のｒＡＡＶベクター。
4. （ｉ） エンハンサー、イントロン、コザック配列、ポリＡ、転写後調節エレメントのうちの１つ以上をさらに含むか；及び／または、
   （ｉｉ） 前記カプシドを供給する前記ＡＡＶとは異なるＡＡＶからのＡＡＶ末端逆位反復（ＩＴＲ）配列をさらに含み、任意に、前記ＩＴＲがＡＡＶ２からのものである、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載のｒＡＡＶベクター。
5. ＡＡＶ ５’ＩＴＲ、ＣＢ７プロモーター、イントロン、配列番号１の核酸配列、ポリＡ及びＡＡＶ ３’末端逆位反復配列を含むベクターゲノムが中にパッケージングされているＡＡＶカプシドを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）ベクター。
6. 前記ベクターゲノムが配列番号１５または配列番号２５を有する、請求項５に記載のｒＡＡＶ。
7. 前記ＡＡＶがＡＡＶｈｕ６８カプシドを有し、前記ＡＡＶｈｕ６８カプシドが、
   配列番号８の１〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐｌタンパク質、配列番号７から産生されるｖｐ１タンパク質、または配列番号８の１〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ１タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ１タンパク質の異種集団、
   配列番号８の少なくとも約アミノ酸１３８〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ２タンパク質、配列番号７の少なくともヌクレオチド４１２〜２２１１を含む配列から産生されるｖｐ２タンパク質、または配列番号８の少なくとも約アミノ酸１３８〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７の少なくともヌクレオチド４１２〜２２１１と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ２タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ２タンパク質の異種集団、及び、
   配列番号８の少なくとも約アミノ酸２０３〜７３６の予測アミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ３、配列番号７の少なくともヌクレオチド６０７〜２２１１を含む配列から産生されるｖｐ３タンパク質、または配列番号８の少なくとも約アミノ酸２０３〜７３６の予測アミノ酸配列をコードし配列番号７の少なくともヌクレオチド６０７〜２２１１と少なくとも７０％同一である核酸配列から産生されるｖｐ３タンパク質、から選択されるＡＡＶｈｕ６８ ｖｐ３タンパク質の異種集団
   を含み、
   任意に、前記ＡＡＶｈｕ６８がさらに、位置１５７のバリン及び任意選択の位置６７のグルタミン酸を有することによって特徴付けられる、
   請求項５又は６に記載のｒＡＡＶ。
8. ＡＡＶが、患者の脊髄性筋萎縮症を治療するのに有用である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター。
9. 薬学的に許容できる担体、賦形剤及び／または保存剤、ならびに請求項１〜８のいずれか１項に記載のＡＡＶベクターを含む、医薬組成物。
10. 脊髄性筋萎縮症の治療に用使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記組成物がクモ膜下腔内に投与される、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記組成物が哺乳動物に投与される、請求項１０又は１１に記載の組成物。
13. 前記組成物が、
    （ｉ） 別の療法と組み合わせて投与されるか；
    （ｉｉ） 約１×１０ ¹⁰ 〜約３×１０ ¹⁴ ＧＣ／ｇ脳質量の投薬量で；任意に約５×１０ ¹³ ＧＣの投薬量か又は約１．８５×１０ ¹⁴ ＧＣの投薬量で、投与されるか；及び／または、
    （ｉｉｉ） １回より多く投与される、
    請求項１０〜１２のいずれかに記載の組成物。
14. 前記組成物が、７．２〜７．８のｐＨを有する水溶液の中に懸濁している、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 脊髄性筋萎縮症が、１８歳未満の子供におけるか、または成人におけるものである、請求項９から１４のいずれか１項に記載の組成物。