JP2020503009A - 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2016年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/436182号、2017年1月6日に出願された米国仮特許出願第62/443476号、2017年3月30日に出願された米国仮特許出願第62/479173号および2017年9月22日に出願された米国仮特許出願第62/562080号の利益を主張するものである。上記参照仮特許出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ヒトジストロフィン遺伝子のエクソン51スキッピングに適した新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートおよびその医薬組成物に関する。本開示は、新規なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを用いてエクソン51スキッピングを誘導する方法、エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象にジストロフィンを産生させる方法およびエクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象を治療する方法も提供する。
このような努力にもかかわらず、ジストロフィンを産生させDMDを治療する治療法に潜在的に有用なエクソン51を標的とする改善されたアンチセンスオリゴマーならびにそれに対応する医薬組成物が依然として必要とされている。
選択した標的と結合してヒトジストロフィン遺伝子にエクソンスキッピングを誘導することが可能な長さ30サブユニットのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51標的領域に相補的な塩基の配列を含むアンチセンスオリゴマー;および
アンチセンスオリゴマーとリンカー部分によりコンジュゲートした細胞透過性ペプチド(CPP)
を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
によるものであり得るアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり;
Tは:
から選択される部分であり;
R1はC1〜C6アルキルであり;
標的化配列は、H51A(+66+95)と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51アニーリング部位に相補的である。
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを提供する。
本開示の諸実施形態は一般に、ヒトジストロフィン遺伝子にエクソンスキッピングを誘導するよう特異的に設計された改善されたアンチセンスオリゴマーコンジュゲートおよびその使用方法に関する。ジストロフィンは筋肉の機能に極めて重要な役割を果たしており、筋肉に関連する様々な疾患は変異型のジストロフィン遺伝子を特徴とする。このため、ある特定の実施形態では、本明細書に記載される改善されたアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、変異型のヒトジストロフィン遺伝子、例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)およびベッカー型筋ジストロフィー(BMD)にみられる変異ジストロフィン遺伝子などにエクソンスキッピングを誘導するものである。
選択した標的と結合してヒトジストロフィン遺伝子にエクソンスキッピングを誘導することが可能な長さ30サブユニットのアンチセンスオリゴマーであって、アニーリング部位と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51標的領域に相補的な塩基の配列を含む、アンチセンスオリゴマー;および
アンチセンスオリゴマーとリンカー部分によりコンジュゲートした細胞透過性ペプチド(CPP)
を含む、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートに関する。
「約」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量または長さに対して30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%または1%だけばらつきのある数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、大きさ、量、重量または長さを意味する。
のホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーを指す。本明細書に記載されるモルホリノは、上記の一般構造のあらゆる立体異性体および互換異性体を包含する。モルホリノオリゴマーの合成、構造および結合特性については米国特許第5,698,685号;同第5,217,866号;同第5,142,047号;同第5,034,506号;同第5,166,315号;同第5,521,063号;同第5,506,337号;同第8,076,476号;および同第8,299,206号に詳述されており、上記の特許はいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
が挙げられる。
を指す。
を指す。
のものである。
およびその互変異性型が挙げられる。
H#A/D(x:y)。
A.エクソン51スキッピングを誘導するよう設計したアンチセンスオリゴマーコンジュゲート
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、ジストロフィン遺伝子のエクソン51標的領域に相補的であり、エクソン51スキッピングを誘導する。具体的には、本開示は、アニーリング部位と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51標的領域に相補的なアンチセンスオリゴマーコンジュゲートに関する。いくつかの実施形態では、アニーリング部位はH51A(+66+95)である。
本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは様々なアンチセンスオリゴマー化学を用いることができる。オリゴマー化学の例としては、特に限定されないが、モルホリノオリゴマー、ホスホロチオアート修飾オリゴマー、2’O−メチル修飾オリゴマー、ペプチド核酸(PNA)、ロックト核酸(LNA)、ホスホロチオアートオリゴマー、2’O−MOE修飾オリゴマー、2’−フルオロ修飾オリゴマー、2’O,4’C−エチレン−架橋化核酸(ENA)、トリシクロ−DNA、トリシクロ−DNAホスホロチオアートサブユニット、2’−O−[2−(N−メチルカルバモイル)エチル]修飾オリゴマーが挙げられ、上記のいずれかのものの組合せもこれに含まれる。ホスホロチオアート化学と2’−O−Me−修飾化学を組み合わせて2’O−Me−ホスホロチオアート主鎖を作製することができる。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるPCT国際公開第2013/112053号および同第2009/008725号を参照されたい。本開示のオリゴマー化学の例示的実施形態について以下でさらに記載する。
ペプチド核酸(PNA)とは、主鎖がデオキシリボース主鎖と構造的に同形であり、ピリミジン塩基またはプリン塩基が結合したN−(2−アミノエチル)グリシン単位からなるDNA類似体のことである。天然のピリミジン塩基およびプリン塩基が含まれるPNAは、ワトソン・クリック型塩基対形成の法則に従い相補的なオリゴマーとハイブリダイズし、塩基対認識の点でDNAを模倣する(Egholm,Buchardt et al.,1993)。PNAの主鎖はホスホジエステル結合ではなくペプチド結合によって形成され、このため、PNAはアンチセンス用途によく適している(下の構造を参照されたい)。主鎖は非荷電であるため、通常よりも高い熱安定性を示すPNA/DNAまたはPNA/RNA二本鎖が生じる。PNAはヌクレアーゼにもプロテアーゼにも認識されない。PNAの非限定的な例を下に図示する:
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートには「ロックト核酸」サブユニット(LNA)も含まれ得る。「LNA」は、架橋化核酸(BNA)と呼ばれる修飾クラスのメンバーである。BNAは、リボース環の立体配座をC30−endo(ノーザン)糖パッカーに固定する共有結合を特徴とする。LNAでは、架橋が2’−O位と4’−C位の間のメチレンからなる。LNAは、主鎖の事前組織化および塩基スタッキングを促進してハイブリダイゼーションおよび熱安定性を増大させる。
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートはアンロックト核酸(UNA)サブユニットも含み得る。UNAおよびUNAオリゴマーは、サブユニットのC2’−C3’結合が切断されているRNAの類似体である。LNAが(DNAおよびRNAと比較して)立体構造的に制限されているのに対し、UNAは極めて柔軟性に富む。UNAは例えば国際公開2016/070166号に開示されている。UNAの非限定的な例を下に示す。
「ホスホロチオアート」(またはSオリゴ)は、通常のDNAの非架橋酸素の1つが硫黄に置き換わったバリアントである。ホスホロチオアートの非限定的な例を下に図示する:
トリシクロDNA(tc−DNA)は、主鎖の配座柔軟性を制限し、ねじれ角γの主鎖構造を最適化するため各ヌクレオチドがシクロプロパン環の導入により修飾されている、制約のあるDNA類似体のクラスである。ホモ塩基性のアデニン含有tc−DNAおよびチミン含有tc−DNAは、相補的なRNAと極めて安定なA−T塩基対を形成する。トリシクロ−DNAおよびその合成については、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第2010/115993号に記載されている。本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは1つまたは複数の三環DNAサブユニットが組み込まれていてよく;いくつかの場合には、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートは完全に三環DNAサブユニットからなるものであってよい。
「2’−O−Meオリゴマー」分子はリボース分子の2’−OH残基にメチル基を有するものである。2’−O−Me−RNAもDNAと同じ(または類似した)挙動を示すが、ヌクレアーゼによる分解から保護されている。2’−O−Me−RNAは、さらに安定化させるためにホスホロチオアートオリゴマー(PTO)と組み合わせることもできる。2’O−Meオリゴマー(ホスホジエステルまたはホスホチオアート)は当該技術分野で日常的な技術により合成することができる(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるYoo et al.,Nucleic Acids Res.32:2008−16,2004を参照されたい)。2’O−Meオリゴマーの非限定的な例を下に図示する:
2’−フルオロオリゴマーについては、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2004/043977号にさらに記載されている。
式中、
RはCH2CH2OCH3(メトキシエチルまたはMOE)であり;
x、yおよびzは、それぞれ5’ウィング領域、中央ギャップ領域および3’ウィング領域と命名される部分のそれぞれに含まれるヌクレオチドの数を表す。
MCEは、本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートに有用な2’O修飾リボヌクレオシドのまた別の例である。ここでは、2’OHを2−(N−メチルカルバモイル)エチル部分に誘導体化してヌクレアーゼ耐性を増大させる。MCEオリゴマーの非限定的な例を下に図示する:
MCEおよびその合成については、全体が参照により本明細書に組み込まれるYamada et al.,J.Org.Chem.(2011)76(9):3042−53に記載されている。本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは1つまたは複数のMCEサブユニットが組み込まれていてよい。
立体特異的オリゴマーとは、実質的に立体的に純粋なオリゴマーが得られる合成方法により各亜リン酸含有結合の立体化学が固定されたオリゴマーのことである。立体特異的オリゴマーの非限定的な例を下に図示する:
本開示の例示的実施形態は、Summerton,J.et al.,Antisense & Nucleic Acid Drug Development,7:187−195(1997)の図2に記載されている以下の一般構造:
のホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーに関する。本明細書に記載されるモルホリノは、上記の一般構造のあらゆる立体異性体および互換異性体を包含するものとする。モルホリノオリゴマーの合成、構造および結合特性については米国特許第5,698,685号;同第5,217,866号;同第5,142,047号;同第5,034,506号;同第5,166,315号;同第5,521,063号;同第5,506,337号;同第8,076,476号;および同第8,299,206号に詳述されており、上記の特許は参照により本明細書に組み込まれる。
が挙げられる。
によるものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中:
各Nuは、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり;
Tは:
から選択される部分であり;
R1はC1〜C6アルキルであり;
標的化配列は、H51A(+66+95)と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51アニーリング部位に相補的である。
である。
であり、標的化配列は配列番号1(5’−CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG−3’)であり、式中、各チミン(T)は必要に応じてウラシル(U)である。
であり、標的化配列は配列番号1(5’−CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG−3’)である。
によるものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってH51A(+66+95)と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51アニーリング部位に相補的な標的化配列を形成する核酸塩基である。
であり、表中、Aは
であり、Cは
であり、Gは
であり、Xは
である。ある特定の実施形態では、Xはそれぞれ独立に
である。
によるものであり、式中、各Nuは、一緒になってH51A(+66+95)と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51アニーリング部位に相補的な標的化配列を形成する核酸塩基である。
であり、表中、Aは
であり、Cは
であり、Gは
であり、Xは
である。ある特定の実施形態では、各Xは
である。
によるものまたはその薬学的に許容される塩である。
によるものである。
によるものまたはその薬学的に許容される塩である。
によるものである。
ある特定の実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートはRNA核酸塩基およびDNA核酸塩基(当該技術分野では単に「塩基」と呼ぶことが多い)からなる。RNA塩基は一般に、アデニン(A)、ウラシル(U)、シトシン(C)およびグアニン(G)として知られている。DNA塩基は一般に、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)およびグアニン(G)として知られている。様々な実施形態では、本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、アデニン(A)、5−メチルシトシン(5mC)、ウラシル(U)およびヒポキサンチン(I)からなる。
によって表されるように、イミダゾール環と縮合したピリミジン環を含む。アデニンおよびグアニンは核酸に最もよくみられる2つのプリン核酸塩基である。その他の天然に存在するプリンとしては、特に限定されないが、N6−メチルアデニン、N2−メチルグアニン、ヒポキサンチンおよび7−メチルグアニンが挙げられる。
ピリミジン
によって表されるように、6員ピリミジン環を含む。シトシン、ウラシルおよびチミンは核酸に最もよくみられるピリミジン塩基である。その他の天然のピリミジンとしては、特に限定されないが、5−メチルシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、プソイドウラシルおよび4−チオウラシルが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマーは、ウラシルの代わりにチミン塩基を含む。
本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーコンジュゲートの特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含み得るものであり、したがって、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これに関して、「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートの比較的無毒性の無機または有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与媒体または剤形の製造工程の現場で調製するか、別途、精製した遊離塩基形態の本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートと適切な有機酸または無機酸とを反応させ、このようにして形成された塩をのち精製過程で分離することにより調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Berge et al.,(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66:1−19を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーコンジュゲートの治療的送達に適した製剤または医薬組成物を提供する。したがって、ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の1つまたは複数の本明細書に記載されるアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含み、1つもしくは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤とともに製剤化された薬学的に許容される組成物を提供する。本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを単独で投与することも可能であるが、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。一実施形態では、製剤のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは式(III)によるものである。
エクソンスキッピングを用いるジストロフィンリーディングフレームの回復
ジストロフィン遺伝子のアウトオブフレーム変異を原因とするDMDの治療に有望な治療方法が、インフレーム変異を原因としBMDとして知られる比較的軽度の型のジストロフィン異常症によって示唆されている。アウトオブフレーム変異をインフレーム変異に変換することができれば、仮説上はmRNAリーディングフレームを保存し、内部が短縮されてはいるが機能性であるジストロフィンタンパク質を産生させることができる。本開示のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートは、このことを達成するため設計したものである。
またはその薬学的に許容される塩である。
本開示は、遺伝性疾患を有する患者を治療するためのキットも提供し、このキットは、適切な容器に包装された少なくとも1つのアンチセンス分子(例えば、配列番号1で記載されるアンチセンスオリゴマーを含むアンチセンスオリゴマーコンジュゲート)をその使用のための指示とともに含む。キットは、緩衝剤、安定剤などの特定の周辺試薬も含み得る。当業者は、上の方法の適用が他の多くの疾患の治療に使用するのに適したアンチセンス分子の特定に広い適用範囲を有することを理解するべきである。一実施形態では、キットは式(III)によるアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを含む。
上記の開示は、明確な理解を目的として図および例によってある程度詳細に記載されているが、本開示の教示を踏まえれば、添付の「特許請求の範囲」の趣旨も範囲も逸脱することなく本開示に特定の改変および修正を施し得ることが当業者に容易に明らかになるであろう。以下の実施例は単に説明を目的とするものであって、限定を目的とするものではない。当業者には、改変または修正を施しても実質的にほぼ同じ結果が得られる様々な重要性の低いパラメータが容易に認識されよう。
細胞および組織の培養処理条件
分化ヒト筋細胞(ZenBio社)を用いてエクソンスキッピングを測定した。具体的には、筋芽細胞(ZenBio社、SKB−F)を増殖培地(SKB−M;ZenBio社)中、37℃、5%CO2で80〜90%のコンフルエンスまで増殖させた。増殖培地を分化培地(SKM−D;ZenBio社)に入れ替えることにより分化を開始させた。エクソン51スキッピングをアッセイするため、分化した細胞1×104個を24ウェルプレートに播き、各ウェルに様々な濃度のPMOまたはPPMOを含有する分化培地(SKM−D;ZenBio社)1mLを加え、96時間インキュベートした。
ウエスタンブロット解析には、直径約5mmの9〜18×20μm組織切片に対して緩衝液133μLの比でホモジナイゼーション緩衝液(4%SDS、4M尿素、125mMトリス−HCl(pH6.8))を用いて組織をホモジナイズした。対応する溶解物を収集し、RC DC Protein Assay Kit(BioRad社、カタログ番号500−0122)を製造業者の指示通りに用いたタンパク質定量化に供した。ホモジナイゼーション緩衝液を用いて組織抽出試料を1:10に希釈してBSA標準曲線の範囲内に収まるようにした。タンパク質溶解物25μl、NuPAGE LDS Sample Buffer(Life Technologies社、カタログ番号NP0008、カールスバッド、カリフォルニア州、米国)7μl、およびNuPAGE Reducing Agent(10倍)(Life Technologies社、カタログ番号NP0004)3μlを用いて、試料35μlに所望の量のタンパク質が含まれるよう試料を調製した。タンパク質試料を95℃で5分間加熱した後、試料を遠心分離し、上清をNuPAGE Novex 10ウェル、1mm、ミニ3〜8%ポリアクリルアミドトリス酢酸ゲル(Life Technologies社、カタログ番号EA0375)上に1レーン当たりの総タンパク質負荷量が最大50μgになるように負荷した。ゲルを室温にて、ダイフロントがゲルからはみ出るまで150ボルトで泳動させた。得られたタンパク質ゲルをPVDF膜(Life Technologies社、カタログ番号LC2007)に室温で75分間、NuPAGE転写緩衝液(Life Technologies社、NP006−1)、10%メタノールおよび0.1%NuPAGE抗酸化剤(Life Technologies社、NP0005)を用いて30ボルトで転写した。
RT−PCR解析には、Illustra GEスピンキットを製造業者のプロトコル通りに用いて、細胞からRNAを単離した。NanoDropを用いてRNAの濃度および純度を求めた。エクソン49と結合する順方向プライマー、配列番号5(5’−CCAGCCACTCAGCCAGTGAAG−3’)およびエクソン52と結合する逆方向プライマー、配列番号6(5’−CGATCCGTAATGATTGTTCTAGCC−3’)を用いたRT−PCRによりエクソン51スキッピングを測定した。スキップされたエクソン51から246bpのアンプリコンが得られ、スキップされなかったエクソン51から478bpのアンプリコンが得られた。
10ミクロンのマウス四頭筋凍結組織切片を用いて、PBS中10%のヤギ血清+1%のBSAに溶かしたジストロフィン一次抗体(希釈比1:250、ウサギ、Abcam社、カタログ番号ab15277)および10%ヤギ血清+1%BSAに溶かした二次抗体Alexa−Fluoro 488ヤギ抗ウサギ(希釈比1:1000)によりジストロフィンを検出した。
スキーム2による以下のプロトコルを用いて本開示の化合物の調製を実施する:
固相合成過程のサブユニットの組込みに用いた方法により、アンカーを担持した樹脂への活性化「テール」の導入をジメチルイミダゾリジノン(DMI)中で実施した。
・脱トリチル化溶液:4:1のジクロロメタン/アセトニトリル中10%のシアノ酢酸(w/v);
・中和溶液:3:1のジクロロメタン/イソプロパノール中5%のジイソプロピルエチルアミン;ならびに
・カップリング溶液:1,3−ジメチルイミダゾリジノンに溶かした所望の塩基と結合タイプの0.18M(または20サブユニットより長く伸長したオリゴマーには0.24M)活性化モルホリノサブユニットおよび0.4M Nエチルモルホリン。
NCP2アンカーの合成:
1.メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾアート(1)の調製
100Lフラスコに4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸12.7kgを入れ、メタノール40kgおよび濃硫酸2.82kgを加えた。混合物を36時間還流攪拌(65℃)した。反応混合物を0℃に冷却した。38℃で結晶が形成された。混合物を0℃で4時間保持した後、窒素下でろ過した。100Lフラスコを洗浄し、ろ塊を0℃に冷却したメタノール10kgで洗浄した。固体のろ塊を漏斗上で1時間乾燥させ、トレーに移し、真空オーブン中、一定重量13.695kgのメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾアートになるまで室温で乾燥させた(収率100%;HPLC 99%)。
A.(Z)−メチル4−(3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソブタ−2−エン−2−イル)−3−ニトロベンゾアート(2)
100Lフラスコに前段階で得たメチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾアート(1)3.98kg、DMF 9.8kg、アセト酢酸メチル2.81kgを入れた。混合物を攪拌し、0℃に冷却した。これに温度を5℃以下に維持しながらDBU 3.66kgを約4時間かけて加えた。混合物をさらに1時間攪拌した。クエン酸8.15kgを精製水37.5kgに溶かした溶液を反応フラスコに反応温度を15℃以下に維持しながら加えた。添加後、反応混合物をさらに30分間攪拌した後、窒素下でろ過した。水分を含むろ塊を精製水14.8kgとともに100Lフラスコに戻した。スラリーを10分間攪拌した後、ろ過した。水分を含む塊を再び100Lフラスコに戻し、精製水14.8kgを用いて10分間スラリー化し、ろ過して、粗(Z)−メチル4−(3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソブタ−2−エン−2−イル)−3−ニトロベンゾアートを得た。
粗(Z)−メチル4−(3−ヒドロキシ−1−メトキシ−1−オキソブタ−2−エン−2−イル)−3−ニトロベンゾアートを窒素下で100L反応フラスコに入れた。これに1,4−ジオキサン14.2kgを加え、攪拌した。混合物に反応混合物の温度を15℃未満に維持しながら濃HCl 16.655kgと精製水13.33kgの溶液(6M HCl)を2時間かけて加えた。添加終了後、反応混合物を24時間加熱還流し(80℃)、室温に冷却し、窒素下でろ過した。固体のろ塊を精製水14.8kgで研和し、ろ過し、精製水14.8kgで再び研和し、ろ過した。固体をDCM 39.9kgとともに100Lフラスコに戻し、攪拌しながら1時間還流した。精製水1.5kgを加えて残りの固体を溶かした。底部の有機層を予め温めた72Lフラスコに分けた後、清潔な乾いた100Lフラスコに戻した。溶液を0℃に冷却し、1時間保持した後、ろ過した。固体のろ塊を2回、それぞれDCM 9.8kgとヘプタン5kgの溶液で洗浄した後、漏斗上で乾燥させた。固体をトレーに移し、一定重量1.855kgの3−ニトロ−4−(2−オキソプロピル)安息香酸になるまで乾燥させた。化合物1からの全収率42%。HPLC 99.45%。
72Lのジャケット付きフラスコにトリフェニルメチルクロリド1.805kgおよびトルエン8.3kg(TPC溶液)を窒素下で加えた。固体が溶けるまで混合物を攪拌した。100Lのジャケット付き反応フラスコにピペラジン5.61kg、トルエン19.9kgおよびメタノール3.72kgを窒素下で加えた。混合物を攪拌し、0℃に冷却した。これに反応温度を10℃以下に維持しながらTPC溶液を4時間かけて少量ずつ徐々に加えた。混合物を10℃で1.5時間攪拌した後、放置して14℃に温めた。精製水32.6kgを72Lフラスコに入れた後、内部のバッチ温度を20±5℃に維持しながら100Lフラスコに移した。層を分離させ、底部の水層を分離し保管した。有機層を精製水32kgで3回抽出し、水層を分離し、保管しておいた水溶液と合わせた。
A.1−(2−ニトロ−4(4−トリチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−オンの調製
100Lのジャケット付きフラスコに3−ニトロ−4−(2−オキソプロピル)安息香酸(3)2kg、DCM 18.3kgおよびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)1.845kgを窒素下で入れた。均一な混合物が形成されるまで溶液を攪拌した。NTP 3.048kgを室温で30分間かけて加え、8時間攪拌した。反応混合物に精製水5.44kgを加え、30分間攪拌した。層を分離させ、生成物が含まれる底部の有機層を抜き取り、保管した。水層をDCM 5.65kgで2回抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウム1.08kgを精製水4.08kgに溶かした溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム1.068kgで乾燥させ、ろ過した。硫酸ナトリウムをDCM 1.3kgで洗浄した。合わせた有機層をシリカゲル252gでスラリー化し、シリカゲル床252gの入ったフィルター漏斗でろ過した。シリカゲル床をDCM 2kgで洗浄した。合わせた有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣にTHF 4.8kgを加えた後、粗1−(2−ニトロ−4(4−トリチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)プロパン−2−オンがTHF中2.5体積に達するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。
100Lのジャケット付きフラスコに前段階で得た4を3600gおよびTHFを9800g、窒素下で入れた。攪拌した溶液を5℃以下に冷却した。溶液をエタノール11525gで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム194gを5℃以下で約2時間かけて加えた。反応混合物を5℃以下でさらに2時間攪拌した。塩化アンモニウム約1.1kgを水約3kgに溶かした溶液を徐々に加えることにより反応を停止させて温度を10℃以下に維持した。反応混合物をさらに30分間攪拌し、ろ過して無機物を除去し、再び100Lのジャケット付きフラスコに入れ、DCM 23kgで抽出した。有機層を分離し、水層をさらに2回、それぞれDCM 4.7kgで抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウム約800gを水約3kgに溶かした溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム2.7kgで乾燥させた。懸濁液をろ過し、ろ塊をDCM 2kgで洗浄した。合わせたろ液を2.0体積まで濃縮し、酢酸エチル約360gで希釈し、蒸発させた。粗生成物を窒素下、シリカ4kgをDCMとともに充填したシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル2.3kg/DCM 7.2kgで溶離した。合わせた画分を蒸発させ、残渣をトルエン11.7kgに溶かした。トルエン溶液をろ過し、ろ塊を2回、それぞれトルエン2kgで洗浄した。ろ塊を一定重量2.275kgの化合物5になるまで乾燥させた(化合物3からの収率46%)。HPLC 96.99%。
100Lのジャケット付きフラスコに化合物5 4.3kg(残留トルエンに基づきH1NMRにより重量を調整した;それに応じて以降の全試薬を計量した)およびピリジン12.7kgを窒素下で入れた。これに内部温度を35℃以下に維持しながらDSC 3.160kg(H1NMRで78.91重量%)を入れた。反応混合物を周囲温度で約22時間熟成させた後、ろ過した。ろ塊をピリジン200gで洗浄した。それぞれ2分の1の体積のろ液を含む2つのバッチで、クエン酸約11kgを水約50kgに溶かした溶液を含む100Lのジャケット付きフラスコにろ液洗浄液を徐々に入れ、30分間攪拌して固体を沈殿させた。固体をフィルター漏斗で収集し、1回当たり4.3kgの水で2回洗浄し、真空下、フィルター漏斗上で乾燥させた。
Teflon止水栓を備えた75Lの固相合成反応器にNMP約52Lおよびアミノメチルポリスチレン樹脂2300gを入れた。樹脂をNMP中で約2時間攪拌して膨潤させた後、排出した。樹脂を1回当たり約4LのDCMで2回洗浄し、次いで、1回当たり39Lの中和溶液で2回洗浄し、次いで、1回当たり39LのDCMで2回洗浄した。攪拌している樹脂溶液にNCP2アンカー溶液を徐々に加え、室温で24時間攪拌し、排出した。樹脂を1回当たり39LのNMPで4回洗浄し、1回当たり39LのDCMで6回洗浄した。樹脂を2分の1のDEDCキャッピング溶液で30分間処理して攪拌し、排出し、次の2分の1のDEDCキャッピング溶液で30分間処理して攪拌し、排出した。樹脂を1回当たり39LのDCMで6回洗浄した後、一定重量3573.71gのアンカー担持樹脂になるまでオーブンで乾燥させた。
Eteplirsen(PMO#1)粗原薬の50L固相合成
1.原料
A.活性化EG3テール
B.活性化Cサブユニット(調製用、米国特許第8,067,571号を参照されたい)
C.活性化Aサブユニット(調製用、米国特許第8,067,571号を参照されたい)
D.活性化DPGサブユニット(調製用、国際公開第2009/064471号を参照されたい)
E.活性化Tサブユニット(調製用、国際公開第2013/082551号を参照されたい)
F.アンカー担持樹脂
式中、R1は支持媒体である。
A.樹脂膨潤
アンカー担持樹脂750gおよびNMP 10.5Lを50Lのシラン処理反応器に入れ、3時間攪拌した。NMPを排出し、アンカー担持樹脂をそれぞれ5.5LのDCMで2回洗浄し、それぞれ5.5Lの30%TFE/DCMで2回洗浄した。
アンカー担持樹脂を3回、それぞれ30%TFE/DCM 5.5Lで洗浄し、排出し、CYFTA溶液5.5Lで15分間洗浄し、排出し、再びCYTFA溶液5.5Lで15分間洗浄し、排出せずに1:1のNEM/DCM 122mLを入れ、懸濁液を2分間攪拌し、排出した。樹脂を中和溶液5.5Lで5分間、2回洗浄し、排出し、次いでそれぞれ5.5LのDCMで2回洗浄し、排出した。活性化EG3テール(MW765.85)706.2gおよびNEM 234mLをDMI 3Lに溶かした溶液を樹脂に加え、室温で3時間攪拌し、排出した。樹脂を1回当たり5.5Lの中和溶液で5分間、2回洗浄し、DCM 5.5Lで1回洗浄し、排出した。無水安息香酸374.8gおよびNEM 195mLをNMP 2680mLに溶かした溶液を入れ、15分間攪拌し、排出した。樹脂を中和溶液5.5Lとともに5分間攪拌した後、DCM 5.5Lで1回洗浄し、それぞれ5.5Lの30%TFE/DCMで2回洗浄した。樹脂を30%TFE/DCM 5.5Lに懸濁させ、14時間保持した。
i.カップリング前の処理
図23に記載される各カップリングサイクルの前に、樹脂を:1)30%TFE/DCMで洗浄し;2)a)CYTFA溶液で15分間処理して排出し、b)CYTFA溶液で15分間処理し、これに1:1のNEM/DCMを加え、攪拌し、排出し;3)中和溶液とともに3回攪拌し;4)DCMで2回洗浄した。図23を参照されたい。
図23に記載されるように各サブユニット溶液を排出した後、樹脂を:1)DCMで洗浄し;2)30%TFE/DCMで2回洗浄した。次のカップリングサイクルの前に樹脂を一定時間保持した場合、2回目のTFE/DCM洗浄液は排出せず、前記TFE/DCM洗浄溶液中に樹脂を保持した。図23を参照されたい。
図23に記載される通りにカップリングサイクルを実施した。
図23に記載されるように最後のカップリング段階を実施した後、樹脂を8回、それぞれIPA 19.5Lで洗浄し、真空下、重量5,579.8gになるまで室温で約63.5時間乾燥させた。
上記の樹脂に結合したEteplisen粗原薬を2つのロットに分け、各ロットを以下の通りに処理した。2,789.9gのロットの樹脂を:1)NMP 10Lとともに2時間攪拌した後、NMPを排出し;2)それぞれ10Lの30%TFE/DCMで3回洗浄し;3)CYTFA溶液10Lで15分間処理し;4)CYTFA溶液10Lで15分間処理し、次いで、これに1:1のNEM/DCM 130mlを加え、2分間攪拌し、排出した。樹脂をそれぞれ10Lの中和溶液で3回処理し、DCM 10Lで6回洗浄し、それぞれ10LのNMPで8回洗浄した。DTT 1530.4gおよびDBU 2980をNMP 6.96Lに溶かした切断溶液で樹脂を2時間処理して樹脂からEteplirsen粗原薬を脱離させた。切断溶液を排出し、別の容器に保持した。反応器および樹脂をNMP 4.97Lで洗浄し、これを切断溶液と合わせた。
合わせた切断溶液とNMP洗浄液を圧力容器に移し、これに冷凍庫で−10℃〜−25℃の温度に冷却しておいたNH4OH(NH3・H2O)39.8Lを加えた。圧力容器を密閉し、16時間、45℃に加熱した後、25℃まで冷却させた。Eteplirsen粗原薬を含有するこの脱保護溶液を精製水で3:1に希釈し、2Mリン酸でpHを3.0に調整し、次いでNH4OHでpH8.03に調整した。HPLC(C18)73〜74%。
上のD部で得たEteplirsen粗原薬を含有する脱保護溶液をToyoPearl Super−Q 650S陰イオン交換樹脂(Tosoh Bioscience社)のカラムにかけ、0〜35%のBの勾配で17カラム体積分(緩衝液A:10mM水酸化ナトリウム;緩衝液B:10mM水酸化ナトリウム中1Mの塩化ナトリウム)溶離し、許容される純度の画分(C18およびSCX HPLC)をプールして精製製剤溶液とした。HPLC:97.74%(C18)94.58%(SCX)。
解析手順:Bruker Autoflex(商標)Speedでシナピン酸(SA)マトリックスを用いてマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量スペクトル(MALDI−TOF−MS)を記録した。3000ダイオードアレイ検出器とProPac(商標)SCX−20カラム(250×4mm)を備えたThermo Dionex UltiMate 3000システムで流速1.0mL/分(pH=2;カラム温度30℃)を用いてSCX−HPLCを実施した。移動相をA(24mM H3PO4を含有する25%アセトニトリル水溶液)およびB(1M KClと24mM H3PO4を含有する25%アセトニトリル水溶液)とした。以下の勾配溶離を用いた:0分、B35%;2分、B35%;22分、B80%;25分、B80%;25.1分、B35%;30分、B35%。
上記のPMO合成方法Bのプロトコルを用いてPMO#1を合成した:
式中、1〜30および5’〜3’の各Nuは以下の通りである:
表中、Aは
であり、Cは
であり、Gは
であり、Tは
である。
HPLC:97.7%(C18)94.6%(SCX)。
上記のプロトコルを用いて、PMO#1からPPMO#1を合成した:
式中、1〜30および5’〜3’の各Nuは以下の通りである:
表中、Aは
であり、Cは
であり、Gは
であり、Tは
である。
下の表に記載するヒトジストロフィンエクソン51を標的とする2種類の化合物、PMO#1およびPPMO#1をともに同じ配列に組み立て、エクソン51スキッピングの誘導能を評価した。
mdxマウスは、ジストロフィン遺伝子のエクソン23に変異を含み、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)の動物モデルとして認められよく特徴付けられたモデルである。M23Dアンチセンス配列(配列番号2)は、エクソン23スキッピングを誘導し機能性ジストロフィンの発現を回復されることがわかっている。6〜7週齢のmdxマウスの尾静脈に下の表のPPMO4225またはPMO4225を用量40mg/kgで単回注射するか、または生理食塩水を単回注射した。
PMO4225およびPPMO4225は、それぞれ上記のPMOの方法AおよびCPPのコンジュゲーション方法により調製した。
PPMOアンチセンスオリゴマーによるエクソンスキッピングの有効性をさらに明らかにするため、非ヒト霊長類を用いた。具体的には、下の表の投与スケジュールに従い、インタクトの筋組織を有するカニクイザルの静脈内にPPMO#1、PMO#1(実施例2のもの)または生理食塩水を注射した:
6〜7週齢のmdxマウスの尾静脈に上記のPPMO4225またはPMO4225を用量40mg/kg、80mg/kgまたは120mg/kgで単回注射した(1グループ当たりn=6)。
6〜7週齢のmdxマウスの尾静脈にPPMO4225を用量80mg/kgで単回注射するか、または生理食塩水を単回注射し、6〜7週齢の野生型マウスに生理食塩水を単回注射した。単回用量注射から30日後、処置mdxマウス、生理食塩水mdxマウスおよび野生型マウスを屠殺した(1グループ当たりn=4)。免疫組織化学の結果を図24に示す。図の結果から、PPMO4225で処置したmdxマウスでは、DMDの罹患率および死亡率と関連する組織中のジストロフィンが均一に増大していることがわかる。
ヒトジストロフィン(DMD)エクソン51を標的とし同じ配列を含む下の表に記載の2種類のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、PMO#1およびPPMO#1のDMDエクソン51スキッピングを健常ヒト筋芽細胞で評価した。
ヒトジストロフィン(DMD)エクソン51を標的とし同じ配列を含む2種類のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、PMO#1およびPPMO#1のDMDエクソン51スキッピングを健常ヒト筋管で評価した。
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Claims (26)
- 式(I)
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、各Nuが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり;
Tが、
から選択される部分であり;
R1がC1〜C6アルキルであり;
前記標的化配列が、H51A(+66+95)と命名されるジストロフィンプレmRNAのエクソン51アニーリング部位に相補的である、
アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - Nuがそれぞれ独立に、シトシン(C)、グアニン(G)、チミン(T)、アデニン(A)、5メチルシトシン(5mC)、ウラシル(U)およびヒポキサンチン(I)から選択される、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- 前記標的化配列が配列番号1(5’−CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG−3’)であり、式中、各チミン(T)が必要に応じてウラシル(U)である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
- Tが
であり、前記標的化配列が配列番号1(5’−CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG−3’)であり、式中、各チミン(T)が必要に応じてウラシル(U)である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - Tが
であり、前記標的化配列が配列番号1(5’−CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG−3’)である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 式(II)
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートであって、
式中、1〜30および5’〜3’の各Nuが(配列番号1):
であり、表中、Aが
であり、Cが
であり、Gが
であり、Xがそれぞれ独立に
である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 各Xが
である、請求項6に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 前記アンチセンスオリゴマーが式(IIA):
のものであり、式中、1〜30および5’〜3’の各Nuが(配列番号1):
であり、表中、Aが
であり、Cが
であり、Gが
であり、Xがそれぞれ独立に
である、請求項6に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 各Xが
である、請求項8に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 式(IV)
のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 - 前記アンチセンスオリゴマーが式(IVA)
のものである、請求項9に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を治療する方法であって、前記対象が、エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に請求項1〜11のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、請求項13に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、請求項13に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを3週間毎に投与する、請求項13に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、請求項13に記載の方法。
- エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のmRNAリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に請求項1〜11のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートを投与することを含む、方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎週投与する、請求項18に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを隔週に投与する、請求項18に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを3週間毎に投与する、請求項18に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーコンジュゲートを毎月投与する、請求項18に記載の方法。
- 必要とする対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を治療する方法であって、前記対象が、エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、前記対象に請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のmRNAリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、前記対象に請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、mRNAプロセシング時にジストロフィンプレmRNAからエクソン51を排除する方法であって、前記対象に請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- エクソン51スキッピングが可能なジストロフィン遺伝子の変異を有する対象のジストロフィンプレmRNAのエクソン51を結合させる方法であって、前記対象に請求項12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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