JP2020188768A - 補体成分iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ASCII形式で電子的に提出されている配列表を含む。2014年12月11日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、121301−01120_SL.txtであり、サイズは266,080バイトである。
本出願は、全内容が参照により本明細書に援用される、2013年12月12日に出願された米国仮特許出願第61/915,210号の優先権の利益を主張するものである。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIIb)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIc)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
一実施形態において、式(III)が、式(IIId):
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIId)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Na及びNa’が、独立して、2〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本発明は、補体成分遺伝子の発現を阻害するiRNAを提供する。一実施形態において、iRNA剤は、本明細書に記載される補体成分に関連する疾病、例えば、PNHに罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞中のCFB遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。別の実施形態において、iRNA剤は、本明細書に記載される補体成分に関連する疾病、例えば、PNHに罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞中のC3遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。更なる実施形態において、iRNA剤は、本明細書に記載される補体成分に関連する疾病、例えば、PNHに罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞中のC9遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、標的遺伝子、即ち、CFB、C3、又はC9遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に相補的な相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。標的遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR又は分岐DNA(bDNA)法、あるいは例えば、ウエスタンブロット法又はフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に少なくとも約10%、標的遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又は鳥類のCFB、C3、又はC9遺伝子)の発現を阻害する。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNAi剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,710号明細書、又はPCT/米国特許出願公開第2010/065691号明細書に開示される化学的修飾を有する薬剤が挙げられる。
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Naが、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);又は
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’(Ia)。
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);又は
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’(IId)。
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’(Ia)。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np ’−Na ’−(X’X’X’)k−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−(Z’Z’Z’)l−Na ’−nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Na ’−nq ’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na−nq ’5’
(IIId)
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides & Nucleotides,1995,14:969−973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell−permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD−アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα−へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書において使用される際、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの、特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−、又は−OC(O)−で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0〜20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XXXV):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、本明細書に記載される補体成分に関連する疾患に罹患している対象などの、iRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。あるいは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
CFB、C3、又はC9遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物も本明細書に提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、CFB、C3、及び/又はC9遺伝子の発現又は活性に関連する疾病又は障害、例えば、本明細書に記載される補体成分に関連した疾病を処置するのに有用である。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、非経口投与を介した、例えば、皮下(SC)又は静脈内(IV)送達による全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば、持続性ポンプ注入などによる脳への注入による、脳実質への直接送達用に製剤化される組成物である。本発明の医薬組成物は、C5遺伝子の発現を阻害するのに十分な投与量で投与され得る。一般に、本発明のiRNAの好適な用量は、1日当たりレシピエントの体重1キログラムにつき約0.001〜約200.0ミリグラムの範囲、一般に、1日当たり体重1キログラムにつき約1〜50mgの範囲である。例えば、dsRNAは、単回投与当たり約0.01mg/kg、約0.05mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、又は約50mg/kgで投与され得る。
本発明の組成物及び方法に使用するためのiRNAは、膜分子集合体、例えば、リポソーム又はミセル中の送達用に製剤化され得る。本明細書において使用される際、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層、例えば、1つの二重層又は複数の二重層に配置された両親媒性の脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層及び多層小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常、iRNA組成物を含まないが、場合によっては、含むことがある。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造が類似しているため、リポソームが組織に付着されると、リポソームの二重層が、細胞膜の二重層と融合する。リポソーム及び細胞の融合が進むにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が、細胞に送達され、ここで、iRNAは、標的RNAに特異的に結合することができ、RNAiを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に指向するように、特異的に標的化される。
本発明のiRNAすなわちdsRNAは、脂質製剤中、例えばLNP中に完全に封入されてもよく、又は他の核酸−脂質粒子を形成してもよい。
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG−DMG:PEG−ジジミリストイル(didimyristoyl)グリセロール(C14−PEG、又はPEG−C14)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−DSG:PEG−ジスチリルグリセロール(C18−PEG、又はPEG−C18)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−cDMA:PEG−カルバモイル−1,2−ジミリスチルオキシプロピルアミン(2000の平均分子量を有するPEG)
SNALP(l,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DLinDMA))を含む製剤が、参照により本明細書に援用される、2009年4月15日に出願された国際公開第2009/127060号パンフレットに記載されている。
本発明の核酸−脂質粒子に使用される、例えば、カチオン性脂質などの化合物のいずれも、実施例により詳細に記載される方法を含む公知の有機合成技術によって調製され得る。全ての置換基は、特に示されない限り、以下に定義されるとおりである。
ある実施形態において、本発明の核酸−脂質粒子は、式A:
DLin−M−C3−DMA(すなわち、(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート)の調製は以下のとおりであった。ジクロロメタン(5mL)中の(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−オール(0.53g)、4−N,N−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.51g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.61g)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.53g)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、希塩酸で洗浄し、続いて、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を回転蒸発器において除去した。残渣を、1〜5%のメタノール/ジクロロメタン溶出勾配を用いてシリカゲルカラム(20g)に通した。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて。溶媒を除去し、無色油(0.54g)を得た。ALNY−100の合成
二口丸底フラスコ(1L)中で、200mlの無水THF中のLiAlH4(3.74g、0.09852mol)の撹拌懸濁液に、70mLのTHF中の514(10g、0.04926mol)の溶液を、窒素雰囲気下で、00Cでゆっくりと加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温まで温め、次に、4時間加熱還流させた。反応の進行をTLCによって監視した。(TLCによる)反応の完了後、混合物を00Cに冷却し、飽和Na2SO4溶液の慎重な添加によってクエンチした。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ろ過して取り除いた。残渣をTHFで十分に洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合し、400mLのジオキサン及び26mLの濃HClで希釈し、室温で20分間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で取り除いて、白色の固体として515の塩酸塩を得た。収量:7.12g 1H−NMR(DMSO、400MHz):δ=9.34(broad,2H)、5.68(s,2H)、3.74(m,1H)、2.66〜2.60(m,2H)、2.50〜2.45(m,5H)。
250mLの二口丸底フラスコ中で、100mLの乾燥DCM中の化合物515の撹拌溶液に、NEt3を加え(37.2mL、0.2669mol)、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。50mLの乾燥DCM中のN−(ベンジルオキシ−カルボニルオキシ)−スクシンイミド(20g、0.08007mol)をゆっくりと加えた後、反応混合物を、室温まで温めた。反応(TLCによって2〜3時間)の完了後、混合物を、1NのHCl溶液(1×100mL)及び飽和NaHCO3溶液(1×50mL)で連続して洗浄した。次に、有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗材料を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の塊として516を得た。収量:11g(89%)。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.36〜7.27(m,5H)、5.69(s,2H)、5.12(s,2H)、4.96(br.,1H)2.74(s,3H)、2.60(m,2H)、2.30〜2.25(m,2H)。LC−MS[M+H]−232.3(96.94%)。
シクロペンテン516(5g、0.02164mol)を、500mLの一口丸底フラスコ中で、220mLのアセトン及び水(10:1)の溶液に溶解させ、それに、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.6g、0.06492mol)、続いて、4.2mLの、tert−ブタノール中のOsO4(0.275g、0.00108mol)の7.6%溶液を室温で加えた。反応(約3時間)の完了の後、混合物を、固体Na2SO3の添加によってクエンチし、得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(300mL)で希釈し、水(2×100mL)、続いて、飽和NaHCO3(1×50mL)溶液、水(1×30mL)及び最後に塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ジアステレオマーの混合物を得て、それを、分取HPLCによって分離した。収量:−6gの粗517A−ピーク−1(白色の固体)、5.13g(96%)。1H−NMR(DMSO、400MHz):δ=7.39〜7.31(m,5H)、5.04(s,2H)、4.78〜4.73(m,1H)、4.48〜4.47(d,2H)、3.94〜3.93(m,2H)、2.71(s,3H)、1.72〜1.67(m,4H)。LC−MS−[M+H]−266.3、[M+NH4+]−283.5存在、HPLC−97.86%。X線により確認された立体化学。
化合物505の合成について記載されるのと同様の手順を用いて、化合物518(1.2g、41%)を無色油として得た。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.35〜7.33(m,4H)、7.30〜7.27(m,1H)、5.37〜5.27(m,8H)、5.12(s,2H)、4.75(m,1H)、4.58〜4.57(m,2H)、2.78〜2.74(m,7H)、2.06〜2.00(m,8H)、1.96〜1.91(m,2H)、1.62(m,4H)、1.48(m,2H)、1.37〜1.25(br m,36H)、0.87(m,6H)。HPLC−98.65%。
ヘキサン(15mL)中の化合物518(1当量)の溶液を、THF(1M、2当量)中のLAHの氷冷した溶液に滴下して加えた。完全に加えた後、混合物を、0.5時間にわたって40℃で加熱し、次に、氷浴上で再度冷却した。混合物を、飽和Na2SO4水溶液を用いて慎重に加水分解し、次に、セライトを通してろ過し、還元して油にした。カラムクロマトグラフィーにより、純粋な519(1.3g、68%)が得られ、これは、無色油として得られた。13C NMR δ=130.2、130.1(×2)、127.9(×3)、112.3、79.3、64.4、44.7、38.3、35.4、31.5、29.9(×2)、29.7、29.6(×2)、29.5(×3)、29.3(×2)、27.2(×3)、25.6、24.5、23.3、226、14.1;エレクトロスプレーMS(+ve):C44H80NO2についての分子量(M+H)+計算値654.6、実測値654.6。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、該構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185−215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3〜5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のRNAi剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組合せを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤などの更なる、適合可能な、医薬的に活性な材料を含有することができ、又は、染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの、本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、本明細書に記載される補体成分の発現を阻害する方法を提供する。一態様において、本発明は、細胞中のCFBの発現を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞を、細胞中のCFBの発現を阻害するのに有効な量のRNAi剤、例えば、二本鎖RNAi剤と接触させ、それによって、細胞中のCFBの発現を阻害する工程を含む。
本発明は、本明細書に記載される補体成分に関連する疾病、例えば、PNH又はaHUSに罹患している対象に、本発明のiRNA剤、iRNA剤を含む医薬組成物、又はiRNAを含むベクターを投与する工程を含む処置及び予防方法を提供する。
テロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、メチルプレドニゾロン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド/メントール、アモキシシリン/クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、モキシフロキサシンhcl、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン/d−メトルファン、p−エフェドリン/cod/クロルフェニル(chlorphenir)、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フランカルボン酸モメタゾン、サルメテロールキシナホ酸塩、ベンゾナテート、セファレキシン、pe/ヒドロコドン/クロルフェニル(chlorphenir)、セチリジンhcl/プソイドエフェド(pseudoephed)、フェニレフリン/cod/プロメタジン、コデイン/プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン/プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン/ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリン硫酸塩、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、硫酸メタプロテレノール、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、クロピドグレル二硫酸塩、カルベジロール、アテノロール、モルヒネ硫酸塩、コハク酸メトプロロール、ワルファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、エナラプリルマレイン酸塩、トルセミド、レタバーゼ(retavase)、ロサルタンカリウム、キナプリルhcl/mag carb、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラト、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンhcl m−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、アトロピン硫酸塩、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンhcl、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミブ/シンバスタチン、アバシミブ、及びカリポリドが挙げられる。
試薬供給源
本明細書に試薬供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学用の試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
ヒト(Homo sapiens)、カニクイザル(Macaca fascicularis;以後、「カニクイザル(cyno)」)、マウス(ハツカネズミ(Mus musculus))、及びラット(ドブネズミ(Rattus norvegicus))転写物を標的とするsiRNAを特定するために、siRNA設計を行った。一般に、二本鎖の設計には、NCBI Gene database(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)において注釈付けされた、NCBI RefSeq collectionからのヒト、マウス、及びラット転写物を使用した。カニクイザルの場合、設計には、カニクイザル(M.fascicularis)ゲノムプロジェクト(http://macaque.genomics.org.cn/page/species/download.jsp)からダウンロードされる転写物及び/又は肝臓由来のcDNAライブラリーから得られる転写物のいずれかを使用した。
全ての可能な19量体(19mer)の予測される特異性を、各配列から予測した。次に、7ヌクレオチドより長い反復がない候補19量体を選択した。
GalNacコンジュゲート設計のための以下の21/23量体(21/23mer)二本鎖セットを合成し、二本鎖に形成した。
一般的な小規模及び中規模のRNA合成手順
標準的な固相オリゴヌクレオチド合成プロトコルにしたがって、市販されている、ウリジンの5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ホスホロアミダイトモノマー、4−N−アセチルシチジン、6−N−ベンゾイルアデノシン及び2−N−イソブチリルグアノシン及び対応する2’−O−メチル及び2’−フルオロホスホロアミダイトを用いて、0.2〜500μmolの規模で、RNAオリゴヌクレオチドを合成した。アミダイト溶液を、0.1〜0.15Mの濃度で調製し、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(アセトニトリル中0.25〜0.6M)を、活性剤として使用した。酸化工程のために、ルチジン:アセトニトリル(1:1)(v;v)中の0.2Mのフェニルアセチルジスルフィド(PADS)又はピリジン中の0.1Mの3−(ジメチルアミノメチレン)アミノ−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(DDTT)を用いて、合成中にホスホロチオエート骨格修飾を導入した。合成の完了後、配列を固体担体から切断し、メチルアミン、続いてトリエチルアミン.3HFを用いて脱保護して、存在する2’−O−t−ブチルジメチルシリル保護基を除去した。
3’末端でGalNAcリガンドとコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド合成のための4,4’−ジメトキシトリチル(DMT)保護第一級ヒドロキシ基を有するY字型のリンカー及びテザーを介して結合されたGalNAcリガンドが予め充填された固体担体を用いて、0.2〜500μmolの規模で合成した。
細胞培養及びトランスフェクション
Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBS、ストレプトマイシン、及びグルタミン(ATCC)が補充されたイーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium)(ATCC)中、5%のCO2の雰囲気下、37℃でほぼコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理によりプレートから解放した。細胞を洗浄し、0.25×106個の細胞/mlで再懸濁させた。トランスフェクションの際、細胞を、ウェル当たり約20,000個の細胞を含む96ウェルプレート上に平板培養した。
細胞を採取し、150μlの溶解/結合緩衝液中に溶解させた後、エッペンドルフサーモミキサー(Eppendorf Thermomixer)を用いて、850rpmで5分間混合した(混合速度は、プロセス全体を通して同一であった)。10マイクロリットルの磁気ビーズ及び80μlの溶解/結合緩衝液混合物を丸底プレートに加え、1分間混合した。磁気スタンドを用いて磁気ビーズを捕捉し、ビーズを乱すことなく上清を除去した。上清の除去後、溶解した細胞を残りのビーズに加え、5分間混合した。上清の除去後、磁気ビーズを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、1分間混合した。ビーズを再度捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズを150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉し、上清を除去した。最後に、ビーズを2分間乾燥させた。乾燥後、50μlの溶出緩衝液を加え、70℃で5分間混合した。ビーズを磁石上で5分間捕捉した。45μlの上清を除去し、別の96ウェルプレートに加えた。
反応当たり2μlの10倍緩衝液、0.8μlの25倍dNTP、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNアーゼ阻害剤及び3.2μlのH2Oのマスターミックスを調製した。等体積のマスターミックス及びRNAを、インビトロスクリーニング試料のために12μl又はインビボスクリーニング試料のために20μlの最終体積になるように混合した。Bio−Rad C−1000又はS−1000サーモサイクラー(Hercules,CA)を用いて、以下の工程によってcDNAを生成した:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、及び4℃で保持。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)中、ウェル当たり、2μlのH2O、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号4326317E、初代マウス肝細胞についてはカタログ番号352339E又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)、0.5μlの適切なTaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号Hs00156197_m1又は初代マウス肝細胞についてはmm00439275_m1又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Rocheカタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、Roche LC480 Real Time PCRシステム(Roche)において行った。インビトロスクリーニングの場合、特に断りのない限り、各二本鎖を、2回の生物学的反復(biological replicate)で試験し、各リアルタイムPCRを、2回の技術的反復(duplicate technical replicate)で行った。インビボスクリーニングの場合、各二本鎖を、1回又は複数回の実験(群当たり3匹のマウス)で試験し、各リアルタイムPCRを、二回の技術的反復で行った。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号39);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号40).
3つのCFB GalNACコンジュゲートiRNAのサブセット、AD−60304、AD−60331、及びAD−60344を、更なるインビボ評価のために選択した。これらのiRNA剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖のヌクレオチド配列が、表18に示される。表19に示されるように、AD−60304のヌクレオチド配列は、マウス及びラットヌクレオチド配列と完全に一致する。AD−60331のヌクレオチド配列及びAD−60344のヌクレオチド配列は、マウス遺伝子に対するヌクレオチドミスマッチ(「MM」;太字で、下線を引かれたヌクレオチドを参照)を有するが、マウス肝細胞における活性を有する。
Claims (137)
- 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号1〜5、27、及び30のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号12〜16、33、及び36のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含むdsRNA。
- 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表3及び4に列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むdsRNA。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、AD−60304、AD−60331、及びAD−60344並びに表3及び4に列挙される薬剤のいずれか1つからなる群から選択される配列を含む、請求項2に記載のdsRNA。
- 細胞中の補体成分C3の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号6〜8、28、及び31のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号17〜19、34、及び37のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含むdsRNA。
- 細胞中の補体成分C3の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表5及び6に列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むdsRNA。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、AD−60169並びに表5及び6に列挙される薬剤のいずれか1つからなる群から選択される配列を含む、請求項5に記載のdsRNA。
- 細胞中の補体成分C9の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号9〜11、29、及び32のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号20〜22、35、及び38のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含むdsRNA。
- 細胞中の補体成分C9の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)であって、前記dsRNAが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表7及び8に列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むdsRNA。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、表7及び8に列挙される薬剤のいずれか1つからなる群から選択される配列を含む、請求項8に記載のdsRNA。
- 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - iが0であり;jが0であり;iが1であり;jが1であり;i及びjの両方が0であり;又はi及びjの両方が1である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- kが0であり;lが0であり;kが1であり;lが1であり;k及びlの両方が0であり;又はk及びlの両方が1である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- XXXが、X’X’X’に相補的であり、YYYが、Y’Y’Y’に相補的であり、ZZZが、Z’Z’Z’に相補的である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記YYYモチーフが、前記センス鎖の切断部位又はその近傍に存在する、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’Y’Y’モチーフが、前記5’末端の前記アンチセンス鎖の11位、12位及び13位に存在する、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’が、2’−O−メチルである、請求項17に記載の二本鎖RNAi剤。
- 式(III)が、式(IIIa):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
によって表される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIIb):
センス:5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIIb)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIIc):
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIc)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIId):
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIId)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Na及びNa’が、独立して、2〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記二本鎖領域が、15〜30ヌクレオチド対長である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜23ヌクレオチド対長である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜25ヌクレオチド対長である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、23〜27ヌクレオチド対長である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、19〜21ヌクレオチド対長である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、21〜23ヌクレオチド対長である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が、15〜30のヌクレオチドを有する、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、LNA、CRN、cET、UNA、HNA、CeNA、2’−メトキシエチル、2’−O−メチル、2’−O−アルキル、2’−O−アリル、2’−C−アリル、2’−フルオロ、2’−デオキシ、2’−ヒドロキシル、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾である、請求項30に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、前記センス鎖の3’末端に結合される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の3’末端にある、請求項36に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項37に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項37に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端にある、請求項36に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項40に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項40に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端及び3’末端の両方にある、請求項36に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項43に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖の前記アンチセンス鎖の5’末端の1位における塩基対が、AU塩基対である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Yヌクレオチドが、2’−フルオロ修飾を含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾を含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’>0である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’=2である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0であり、p=0であり、q=0であり、p’オーバーハングヌクレオチドが、前記標的mRNAに相補的である、請求項49に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0であり、p=0であり、q=0であり、p’オーバーハングヌクレオチドが、前記標的mRNAに非相補的である、請求項49に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、合計で21のヌクレオチドを有し、前記アンチセンス鎖が、合計で23のヌクレオチドを有する、請求項49に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合される、請求項48〜52のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 全てのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合される、請求項53に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、表3及び4に列挙されるRNAi剤の群から選択される、請求項10に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、RNAi剤AD−60304、AD−60331、及びAD−60344の群から選択される、請求項10に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、表5及び6に列挙されるRNAi剤の群から選択される、請求項11に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、表7及び8に列挙されるRNAi剤の群から選択される、請求項12に記載の二本鎖RNAi剤。
- 表3、5、及び7のいずれか1つに列挙されるRNAi剤を含む二本鎖RNAi剤。
- 修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤を含む組成物であって、前記剤が、細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能であり、表3に列挙される配列の群から選択されるセンス配列に相補的な配列を含み、前記ポリヌクレオチドが、約14〜約30ヌクレオチド長である組成物。
- 修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤を含む組成物であって、前記剤が、細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能であり、表5に列挙される配列の群から選択されるセンス配列に相補的な配列を含み、前記ポリヌクレオチドが、約14〜約30ヌクレオチド長である組成物。
- 修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤を含む組成物であって、前記剤が、細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能であり、表7に列挙される配列の群から選択されるセンス配列に相補的な配列を含み、前記ポリヌクレオチドが、約14〜約30ヌクレオチド長である組成物。
- 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、CFBをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C3をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、前記二本鎖RNAi剤が、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、C9をコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組合せを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、
前記二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1〜5、27、及び30のいずれか1つのヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号12〜16、33、及び36のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において分枝鎖状の二価又は三価リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされる二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分C3の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、
前記二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号6〜8、28、及び31のいずれか1つのヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号17〜19、34、及び37のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において分枝鎖状の二価又は三価リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされる二本鎖RNAi剤。 - 細胞中の補体成分C9の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、
前記二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号9〜11、29、及び32のいずれか1つのヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号20〜22、35、及び38のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において分枝鎖状の二価又は三価リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされる二本鎖RNAi剤。 - 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項78〜80のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 請求項1、2、4、5、7、8、10〜12、及び59〜80のいずれか一項に記載の剤を含有する細胞。
- 請求項1、2、4、5、7、8、10〜12、及び60〜80のいずれか一項に記載の剤の少なくとも1つの鎖をコードするベクター。
- 請求項83に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1、2、10、59、63〜67、及び78のいずれか一項に記載の剤を含む、補体成分B因子遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項4、5、11、59、68〜72、及び79のいずれか一項に記載の剤を含む、補体成分C3遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項7、8、12、59、73〜77、及び80のいずれか一項に記載の剤を含む、補体成分C9遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 剤が、非緩衝液中で投与される、請求項60〜62及び85〜87のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が、生理食塩水又は水である、請求項88に記載の医薬組成物。
- 前記剤が、緩衝液とともに投与される、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、プロラミン緩衝液、炭酸緩衝液、若しくはリン酸緩衝液又はそれらの任意の組合せを含む、請求項90に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項90に記載の医薬組成物。
- 細胞中の補体B因子(CFB)の発現を阻害する方法であって、
(a)前記細胞を、請求項1、2、10、59、63〜67、及び78のいずれか一項に記載の剤又は請求項60、85、及び88〜92のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させる工程と;
(b)工程(a)で産生される前記細胞を、CFB遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、前記細胞中の前記CFB遺伝子の発現を阻害する工程と
を含む方法。 - 細胞中の補体成分3(C3)の発現を阻害する方法であって、
(a)前記細胞を、請求項4、5、11、59、68〜72、及び79のいずれか一項に記載の剤又は請求項61、86、及び88〜92のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させる工程と;
(b)工程(a)で産生される前記細胞を、C3遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、前記細胞中の前記C3遺伝子の発現を阻害する工程と
を含む方法。 - 細胞中の補体成分9(C9)の発現を阻害する方法であって、
(a)前記細胞を、請求項7、8、12、59、73〜77、及び80のいずれか一項に記載の剤又は請求項62及び87〜92のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させる工程と;
(b)工程(a)で産生される前記細胞を、C9遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、前記細胞中の前記C9遺伝子の発現を阻害する工程と
を含む方法。 - 前記細胞が、対象中にある、請求項93〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項96に記載の方法。
- 前記ヒト対象が、補体成分に関連する疾病に罹患している、請求項97に記載の方法。
- 前記補体成分に関連する疾病が、発作性夜間血色素尿症(PNH)、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、非典型溶血性尿毒症症候群、志賀毒素産生性大腸菌(E.coli)に関連する溶血性尿毒症症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、デンスデポジット糸球体腎炎、C3神経障害、加齢性黄斑変性症、寒冷凝集素症、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、液性及び血管性移植拒絶反応、移植片機能不全、心筋梗塞、移植の感作レシピエント、及び敗血症からなる群から選択される、請求項98に記載の方法。
- 前記補体成分に関連する疾病が、発作性夜間血色素尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、又は関節リウマチである、請求項99に記載の方法。
- 前記CFBの発現が、少なくとも約30%阻害される、請求項93及び96〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C3の発現が、少なくとも約30%阻害される、請求項94及び96〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C9の発現が、少なくとも約30%阻害される、請求項95〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約0.01mg/kg〜約10mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記剤が、約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与される、請求項104に記載の方法。
- 前記剤が、皮下投与される、請求項100に記載の方法。
- 前記剤が、静脈内投与される、請求項100に記載の方法。
- 補体B因子(CFB)の発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1、2、10、59、63〜67、及び78のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含む方法。
- 補体B因子(CFB)の発現の低下から利益を得られ得る疾病又は障害に罹患している対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、治療有効量の、請求項1、2、10、59、63〜67、及び78のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、CFBの発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 補体成分C3(C3)の発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の、請求項4、5、11、59、68〜72、及び79のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含む方法。
- 補体成分C3(C3)の発現の低下から利益を得られ得る疾病又は障害に罹患している対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、治療有効量の、請求項4、5、11、59、68〜72、及び79のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、C3の発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 補体成分C9(C9)の発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の、請求項7、8、12、59、73〜78、及び80のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程を含む方法。
- 補体成分C9(C9)の発現の低下から利益を得られ得る疾病又は障害に罹患している対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、治療有効量の、請求項7、8、12、59、73〜78、及び80のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、C9の発現の低下から利益を得られ得る障害に罹患している前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 前記障害が、補体成分に関連する疾病である、請求項108〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補体成分に関連する疾病が、発作性夜間血色素尿症(PNH)、喘息、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、非典型溶血性尿毒症症候群、志賀毒素産生性大腸菌(E.coli)に関連する溶血性尿毒症症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、デンスデポジット糸球体腎炎、C3神経障害、加齢性黄斑変性症、寒冷凝集素症、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、液性及び血管性移植拒絶反応、移植片機能不全、心筋梗塞、移植の感作レシピエント、及び敗血症からなる群から選択される、請求項114に記載の方法。
- 前記補体成分に関連する疾病が、発作性夜間血色素尿症(PNH)又は非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、請求項115に記載の方法。
- 前記対象への前記剤の前記投与が、溶血の減少及び/又はCFBタンパク質蓄積の減少を引き起こす、請求項108又は109に記載の方法。
- 前記対象への前記剤の前記投与が、溶血の減少及び/又はC3タンパク質蓄積の減少を引き起こす、請求項110又は111に記載の方法。
- 前記対象への前記剤の前記投与が、溶血の減少及び/又はC9タンパク質蓄積の減少を引き起こす、請求項112又は113に記載の方法。
- 前記対象へのエクリズマブの投与を更に含む、請求項108〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象へのコンプスタチンの投与を更に含む、請求項108〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約0.01mg/kg〜約10mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与される、請求項108〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与される、請求項122に記載の方法。
- 前記剤が、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、及び30mg/kgからなる群から選択される用量で投与される、請求項122に記載の方法。
- 前記剤が、週に1回、前記対象に投与される、請求項122に記載の方法。
- 前記剤が、月に2回、前記対象に投与される、請求項122に記載の方法。
- 前記対象におけるLDHレベルを測定する工程を更に含む、請求項108〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における補体B因子(CFB)の発現を阻害する方法であって、
治療有効量の、請求項1、2、10、59、63〜67、及び78のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるCFBの発現を阻害する工程を含む方法。 - 対象における補体成分C3(C3)の発現を阻害する方法であって、
治療有効量の、請求項4、5、11、59、68〜72、及び79のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるC3の発現を阻害する工程を含む方法。 - 対象における補体成分C9(C9)の発現を阻害する方法であって、
治療有効量の、請求項7、8、12、59、73〜77、及び80のいずれか一項に記載の剤を前記対象に投与し、それによって、前記対象におけるC9の発現を阻害する工程を含む方法。 - エクリズマブを前記対象に投与する工程を更に含む、請求項128〜130のいずれか一項に記載の方法。
- コンプスタチンを前記対象に投与する工程を更に含む、請求項128〜130のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約0.01mg/kg〜約10mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で投与される、請求項128〜130のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤が、約10mg/kg〜約30mg/kgの用量で投与される、請求項133に記載の方法。
- 前記剤が、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、及び30mg/kgからなる群から選択される用量で投与される、請求項133に記載の方法。
- 前記剤が、週に1回、前記対象に投与される、請求項133に記載の方法。
- 前記剤が、月に2回、前記対象に投与される、請求項133に記載の方法。
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