JP2020074789A - 疾患の治療のための改変されたミュラー管抑制物質(mis)タンパク質およびその使用 - Google Patents
疾患の治療のための改変されたミュラー管抑制物質(mis)タンパク質およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、引用によりその内容がその全体において組み込まれる、2013年3月12日に出願された米国仮出願第61/777,135号の米国特許法第119条(e)下の恩典を主張する。
本願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出されており、かつ、その全体において引用により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2014年3月12日に作成されたそのASCIIコピーは、030258-076964-PCT_SL.txtと名付け、28,114バイトの大きさである。
本発明は、改良された切断、ならびに野生型ヒトMISタンパク質と比べて増加した生物活性および増加した効力を有する改良型組換えヒトMISタンパク質に関する。特定の態様において、その組換えヒトMISタンパク質は、次の構成物:切断を増大させるための改良されたKex切断部位、FLAGタグ、および通常のMISリーダー配列に替わる非MISリーダー配列、のうちの少なくとも1つを含む。本発明の別の態様は、癌、たとえばMISレセプター・タイプII(MISRII)を発現する癌の治療、または過剰なアンドロゲンを特徴とする疾患の治療のための、組換えヒトMISタンパク質を含む、方法、使用、およびキットに関する。
本発明は、National Institutes of Health (NIH)により授与された認可番号CA17393下の政府支援で成されたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
抗ミュラー管ホルモン(AMH)としても知られるミュラー管抑制物質(MIS)は、糖タンパク質の大きなトランスフォーミング成長因子−β(TGFβ)多重遺伝子族の140kDaジスルフィド結合ホモダイマー糖タンパク質メンバーである。この遺伝子族のタンパク質は、全てが二量体の前駆体として生産され、切断および解離を要求する活性化のための転写後プロセッシングを行って生物活性C末端フラグメントを遊離する。
からなる群から選択される。
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K.lactis)キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1ハイブリッドシグナル配列
、K.lactisキラー/MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリン(Fibulin)B前駆体シグナル配列
、クラステリン(clusterin)前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらの機能的フラグメントからなる群から選択される。
またはその機能的な誘導体もしくはバリアントであるタグを含む。特定の実施形態において、タグ、たとえばFLAGタグは、配列番号:1のアミノ酸残基452の後、配列番号:1のアミノ酸残基453の前に位置する。特定の実施形態において、タグは、MISのC末端ドメインのN末端に位置する。特定の実施形態において、タグは、50アミノ酸以下、たとえば約50、約40、約30、約20、もしくは約10アミノ酸以下の長さ、または約7アミノ酸の長さである。
本発明は、次の特徴:改良された切断、生物活性の増加、効力の増加、の少なくとも1つを有し、野生型ヒトMISタンパク質と比べて高い収率で生産され得る、改良された組換えヒトMISタンパク質に関する。ここで、その組換えヒトMISタンパク質は、次の特徴:切断の増加のための改良されたKex切断部位、および通常のMISリーダー配列に替わる非MISリーダー配列、の組み合わせを含み、生物活性タンパク質の収率を改善する。特定の実施形態において、改良されたMISは、その精製を容易にするために、内部標識またはタグを伴う、または伴わない。
利便性のため、(明細書、実施例、および特許請求の範囲を含む)本願全体に用いる特定の用語をここにまとめる。他に定義されない限り、本明細書に用いるすべての技術および科学用語は、本発明の属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
ミュラー管抑制物質(MIS)
リーダー配列
またはその変異体である。HSAシグナル配列(
)のプレプロ領域は、フラグメント、たとえば、HSAシグナル配列のプレプロ領域(
)またはその変異体、たとえば
を含む。
;スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
; インベルターゼシグナル配列
; 酵母接合因子アルファシグナル配列(たとえば、 K. lactis キラートキシンリーダー配列); ハイブリッドシグナル配列
; HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列 (HSA/kex2としても知られる)
; K. lactis キラー/ MFα-1 融合リーダー配列
; イムノグロブリンIgシグナル配列
フィブリン B 前駆体シグナル配列
; クラステリン前駆体シグナル配列
; およびインスリン様成長因子結合タンパク質 4 シグナル配列
を含む。
改変切断部位
精製を増強するためのタグ
ヒト組換えMISタンパク質のバリアント
組換えヒトMISタンパク質への他の改変
標的化
組換えヒトMISタンパク質の精製
組換えヒトMISタンパク質の活性を決定するためのアッセイ
組換えヒトMISタンパク質のデリバリー
増殖性疾患および癌を治療するための方法
使用
過剰アンドロゲン状態の治療のための組換えヒトMISタンパク質またはその機能的誘導体もしくはアナログの使用
薬学的組成物の投与
薬学的組成物
遺伝子療法
キット
1.改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1の残基448〜452の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変を含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質。
2.配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントをさらに含む、項1の組換えMISタンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
3.前記組換えMISタンパク質が、タグ(Tag)タンパク質をさらに含む、項1または2記載の組換えMISタンパク質。
4.前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、項2記載の組換えMISタンパク質。
5.前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、項4記載の組換えMISタンパク質。
6.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
7.前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
8.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
9.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
10.前記HSAリーダー配列のフラグメントが、
からなる群から選択される、項5記載の組換えMISタンパク質。
11.前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K. lactis キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、項2記載の組換えMISタンパク質。
12.その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸450の改変を含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
13.その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸452の改変をさらに含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
14.前記タグがFLAGタグである、項3記載の組換えMISタンパク質。
15.前記FLAGタグが、アミノ酸配列:DYKDDDDK (配列番号:8)、またはその機能的フラグメントもしくはバリアントを含む、項14記載の組換えMISタンパク質。
16.前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基452の後、配列番号:1のアミノ酸残基453の前に位置する、項14記載の組換えMISタンパク質。
17.前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基452〜453の間に位置する、項14記載の組換えMISタンパク質。
18.配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
19.配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
20.配列番号:4の核酸配列によりコードされる、項18記載の組換えMISタンパク質。
21.配列番号:5の核酸配列によりコードされる、項19記載の組換えMISタンパク質。
22.項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
23.項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
24.前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、項23記載のポリヌクレオチド。
25.前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、項23記載のポリヌクレオチド。
26.項23〜25のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
27.前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、項26記載のベクター。
28.前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、項27記載のベクター。
29.前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、項27記載のベクター。
30.前記ウイルスベクターがアデノ関連ウイルスベクター(AAV)である、項27記載のベクター。
31.前記AVVがAVV9である、項30記載のベクター。
32.前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、項26〜31のいずれか一項記載のベクター。
33.項1記載の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
34.項26〜32のいずれか一項記載のベクターを含む宿主細胞。
35.項26〜32のいずれか一項記載のベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
36.項1〜21のいずれか一項記載の組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
37.癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1の残基448〜452の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変を含む、方法。
38.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、項37記載の方法。
39.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントを含むプレプロタンパク質から生産される、項37記載の方法。
40.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項37記載の方法。
41.前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、項39記載の方法。
42.前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、項41記載の方法。
43.前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸450の改変を含む、項37記載の方法。
44.前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、項40記載の方法。
45.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:2のアミノ酸残基25〜559またはその機能的フラグメントを含む、項37記載の方法。
46.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:3のアミノ酸残基25〜567またはその機能的フラグメントを含む、項37記載の方法。
47.前記癌が、MIS応答性II癌である、項37記載の方法。
48.前記癌が、卵巣癌である、項37記載の方法。
49.前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、項37記載の方法。
50.前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、項37記載の方法。
51.前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、項37記載の方法。
52.前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、項51記載の方法。
53.前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、項52記載の方法。
54.前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、項52記載の方法。
55.前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、項37記載の方法。
56.前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、項37記載の方法。
57.前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、項49記載の方法。
58.前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、項37記載の方法。
59.前記投与が予防的投与である、項37記載の方法。
60.前記投与が治療的投与である、項37記載の方法。
61.前記対象が哺乳動物である、項37記載の方法。
62.前記対象がヒトである、項61記載の方法。
63.少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、項37記載の方法。
64.前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、項63記載の方法。
65.前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、項64記載の方法。
66.前記化学療法剤が、放射線治療剤である、項64記載の方法。
67.前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、項64記載の方法。
68.前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、項67記載の方法。
69.癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
70.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項69記載の方法。
71.癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
72.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項71記載の使用。
73.前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、項71記載の使用。
74.パッケージング材料と、項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
75.癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が項22または35記載の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
76.前記生物学的試料が、組織試料である、項75記載の方法。
77.前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、項76記載の方法。
78.前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、項76記載の方法。
79.前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、項75記載の方法。
80.前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、項75記載の方法。
81.必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含む、使用。
82.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項81記載の使用。
83.1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、項81記載の使用。
84.前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、項81記載の使用。
85.前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、項81記載の使用。
86.前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、項81記載の使用。
87.前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、項81記載の使用。
88.アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、項22または35記載の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
89.対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
90.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項89記載の方法。
91.前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、項89記載の方法。
92.前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、項89〜91のいずれか一項記載の方法。
93.項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
94.癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、項93記載のキット。
構成物およびプラスミドのクローニング
(太線で示すリーダー配列をコードする核酸を伴う)およびMISの位置451〜432のバックワードプライマー:
を用いてMISリーダーの場所にクローン化した。
トランスフェクションおよびクローニング
培地および培養条件
MISの精製
抗MIS 6E11イムノアフィニティーカラムを用いる精製
電気泳動およびウエスタンブロット
動物および器官培養
実施例1
実施例2
実施例3
[本発明1001]
改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
[本発明1002]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1003]
前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1004]
前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1005]
前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1004の組換えMISタンパク質。
[本発明1006]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1007]
前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1008]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1009]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1010]
前記HSAリーダー配列のフラグメントが、
からなる群から選択される、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1011]
前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K. lactis) キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1012]
その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1013]
その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸451の改変をさらに含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1014]
前記タグがFLAGタグである、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1015]
前記FLAGタグが、アミノ酸配列
、またはその機能的フラグメントもしくはバリアントを含む、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1016]
前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451の後、配列番号:1のアミノ酸残基452の前に位置する、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1017]
前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451〜452の間に位置する、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1018]
配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1019]
配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1020]
配列番号:4の核酸配列によりコードされる、本発明1018の組換えMISタンパク質。
[本発明1021]
配列番号:5の核酸配列によりコードされる、本発明1019の組換えMISタンパク質。
[本発明1022]
本発明1001〜1021のいずれかの組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
[本発明1023]
本発明1001〜1021のいずれかの組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
[本発明1024]
前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、本発明1023のポリヌクレオチド。
[本発明1025]
前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、本発明1023のポリヌクレオチド。
[本発明1026]
本発明1023〜1025のいずれかのポリヌクレオチドを含むベクター。
[本発明1027]
前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、本発明1026のベクター。
[本発明1028]
前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、本発明1027のベクター。
[本発明1029]
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、本発明1027のベクター。
[本発明1030]
前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、本発明1026〜1029のいずれかのベクター。
[本発明1031]
本発明1001の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
[本発明1032]
本発明1026〜1030のいずれかのベクターを含む宿主細胞。
[本発明1033]
本発明1026〜1030のいずれかのベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
[本発明1034]
本発明1001〜1021のいずれかの組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
[本発明1035]
癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、方法。
[本発明1036]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1035の方法。
[本発明1039]
前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、本発明1035の方法。
[本発明1041]
前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、本発明1035の方法。
[本発明1042]
前記癌が、MIS応答性II癌である、本発明1035の方法。
[本発明1043]
前記癌が、卵巣癌である、本発明1035の方法。
[本発明1044]
前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、本発明1035の方法。
[本発明1045]
前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、本発明1035の方法。
[本発明1046]
前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、本発明1035の方法。
[本発明1047]
前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、本発明1035の方法。
[本発明1051]
前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、本発明1035の方法。
[本発明1052]
前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、本発明1044の方法。
[本発明1053]
前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、本発明1035の方法。
[本発明1054]
前記投与が予防的投与である、本発明1035の方法。
[本発明1055]
前記投与が治療的投与である、本発明1035の方法。
[本発明1056]
前記対象が哺乳動物である、本発明1035の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1059]
前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記化学療法剤が、放射線治療剤である、本発明1059の方法。
[本発明1062]
前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、本発明1059の方法。
[本発明1063]
前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
[本発明1065]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
[本発明1067]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1066の使用。
[本発明1068]
前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、本発明1066の使用。
[本発明1069]
パッケージング材料と、本発明1001〜1021のいずれかの組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
[本発明1070]
癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が本発明1022または1033の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
[本発明1071]
前記生物学的試料が、組織試料である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、本発明1071の方法。
[本発明1074]
前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、本発明1070の方法。
[本発明1075]
前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、本発明1070の方法。
[本発明1076]
必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含む、使用。
[本発明1077]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1076の使用。
[本発明1078]
1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、本発明1076の使用。
[本発明1079]
前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、本発明1076の使用。
[本発明1080]
前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、本発明1076の使用。
[本発明1081]
前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、本発明1076の使用。
[本発明1082]
前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、本発明1076の使用。
[本発明1083]
アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、本発明1022または1033の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
[本発明1084]
対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
[本発明1085]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、本発明1084の方法。
[本発明1087]
前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、本発明1084〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
本発明1001〜1021のいずれかの組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
[本発明1089]
癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、本発明1088のキット。
Claims (89)
- 改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項4記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K. lactis) キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項1記載の組換えMISタンパク質。 - その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸451の改変をさらに含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記タグがFLAGタグである、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451の後、配列番号:1のアミノ酸残基452の前に位置する、請求項14記載の組換えMISタンパク質。
- 前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451〜452の間に位置する、請求項14記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:4の核酸配列によりコードされる、請求項18記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:5の核酸配列によりコードされる、請求項19記載の組換えMISタンパク質。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、請求項23記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、請求項23記載のポリヌクレオチド。
- 請求項23〜25のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、請求項26記載のベクター。
- 前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、請求項27記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、請求項27記載のベクター。
- 前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、請求項26〜29のいずれか一項記載のベクター。
- 請求項1記載の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
- 請求項26〜30のいずれか一項記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項26〜30のいずれか一項記載のベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
- 癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447〜451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、請求項35記載の方法。
- 前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項35記載の方法。
- 前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項38記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、請求項35記載の方法。
- 前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、MIS応答性II癌である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、請求項35記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、請求項35記載の方法。
- 前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、請求項46記載の方法。
- 前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、請求項47記載の方法。
- 前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、請求項47記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、請求項44記載の方法。
- 前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、請求項35記載の方法。
- 前記投与が予防的投与である、請求項35記載の方法。
- 前記投与が治療的投与である、請求項35記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項35記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項56記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、請求項35記載の方法。
- 前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、請求項58記載の方法。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、請求項59記載の方法。
- 前記化学療法剤が、放射線治療剤である、請求項59記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、請求項59記載の方法。
- 前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、請求項62記載の方法。
- 癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項64記載の方法。
- 癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項66記載の使用。
- 前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、請求項66記載の使用。
- パッケージング材料と、請求項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
- 癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が請求項22または33記載の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
- 前記生物学的試料が、組織試料である、請求項70記載の方法。
- 前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、請求項71記載の方法。
- 前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、請求項71記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、請求項70記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、請求項70記載の方法。
- 必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含む、使用。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項76記載の使用。
- 1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、請求項76記載の使用。
- アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、請求項22または33記載の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
- 対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1〜25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項84記載の方法。
- 前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、請求項84記載の方法。
- 前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、請求項84〜86のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
- 癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、請求項88記載のキット。
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WO2018112168A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | The General Hospital Corporation | Mullerian inhibiting substance (mis) proteins for ovarian and uterine oncoprotection, and ovarian reserve and uterine preservation |
CN107523586B (zh) * | 2017-10-20 | 2020-03-17 | 广州万孚生物技术股份有限公司 | 免疫质粒及用于检测抗穆勒氏管激素的单抗、杂交瘤细胞及其制备方法和应用 |
WO2020044298A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Preglem Sa | A novel use of the anti-müllerian hormone |
WO2020243679A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Detti Laura | Anti-mullerian hormone receptor binding peptides |
CN112251444B (zh) * | 2020-10-21 | 2023-05-16 | 恺佧生物科技(上海)有限公司 | 一种改造的amh基因序列及利用其制备amh的方法 |
RU2770003C1 (ru) * | 2021-04-05 | 2022-04-14 | Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства | Моноклональное антитело к С-концевому фрагменту антимюллерова гормона |
CN115554403B (zh) * | 2022-08-16 | 2024-03-08 | 山东大学 | 类固醇激素dhea作为受体adgrg2激动剂配体的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62190084A (ja) * | 1985-10-30 | 1987-08-20 | バイオジェン インコーポレイテッド | ミュレル管抑制物質の活性を示すポリペプチドをコードするdna,組換dnaおよび形質転換宿主 |
JPH02117384A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-05-01 | Tonen Corp | 酵母宿主によるヒト血清アルブミンaの製造 |
JP2003509377A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-03-11 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 過剰なアンドロゲン状態を処置するためのミューラー阻害物質の使用 |
JP2007506420A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | タンパク質の産生に使用するためのリーダー配列 |
JP6698015B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2020-05-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 疾患の治療のための改変されたミュラー管抑制物質(mis)タンパク質およびその使用 |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4447A (en) | 1846-04-04 | Car- wheel | ||
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US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
IT1190891B (it) | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
GB8308483D0 (en) | 1983-03-28 | 1983-05-05 | Health Lab Service Board | Secretion of gene products |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
WO1995013796A1 (en) | 1993-11-16 | 1995-05-26 | Depotech Corporation | Vesicles with controlled release of actives |
US4625014A (en) | 1984-07-10 | 1986-11-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cell-delivery agent |
ATE78515T1 (de) | 1984-10-05 | 1992-08-15 | Genentech Inc | Dna, zellkulturen und verfahren zur sekretion von heterologen proteinen und periplasmische proteinrueckgewinnung. |
US4963495A (en) | 1984-10-05 | 1990-10-16 | Genentech, Inc. | Secretion of heterologous proteins |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4946787A (en) | 1985-01-07 | 1990-08-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5049386A (en) | 1985-01-07 | 1991-09-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
EP0437427A4 (en) * | 1985-10-30 | 1992-07-01 | Biogen, Inc. | Cleaved dimers of mullerian inhibiting substance-like polypeptides |
US5427780A (en) | 1985-10-30 | 1995-06-27 | Biogen, Inc. | Composition comprising Mullerian inhibiting substance-like polypeptides |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8529014D0 (en) | 1985-11-25 | 1986-01-02 | Biogen Nv | Enhanced secretion of heterologous proteins |
US4959217A (en) | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
US5010055A (en) | 1986-06-24 | 1991-04-23 | The General Hospital Corporation | Use of EGF to reverse the contraceptive activity of MIS |
US4753794A (en) | 1986-06-24 | 1988-06-28 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance as a contraceptive agent |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4925678A (en) | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
US5080646A (en) | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
GB8723662D0 (en) | 1987-10-08 | 1987-11-11 | British Bio Technology | Synthetic gene |
US5061641A (en) | 1988-04-01 | 1991-10-29 | Immunomedics, Inc. | Method for radiolabeling proteins |
US5057301A (en) | 1988-04-06 | 1991-10-15 | Neorx Corporation | Modified cellular substrates used as linkers for increased cell retention of diagnostic and therapeutic agents |
IL90190A0 (en) | 1988-05-09 | 1989-12-15 | Us Health | Vector for secretion of proteins directly into periplasm or culture medium and method for synthesizing pure proteins utilizing the same |
US5759802A (en) | 1988-10-26 | 1998-06-02 | Tonen Corporation | Production of human serum alubumin A |
US5661126A (en) | 1989-01-19 | 1997-08-26 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance for treating certain tumors and for modulating class I major histocompatibility antigen expression |
US5693622A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-02 | Vical Incorporated | Expression of exogenous polynucleotide sequences cardiac muscle of a mammal |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5676954A (en) | 1989-11-03 | 1997-10-14 | Vanderbilt University | Method of in vivo delivery of functioning foreign genes |
US5167616A (en) | 1989-12-14 | 1992-12-01 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery method |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5981276A (en) | 1990-06-20 | 1999-11-09 | Dana-Farber Cancer Institute | Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof |
US5641671A (en) | 1990-07-06 | 1997-06-24 | Unilever Patent Holdings B.V. | Production of active Pseudomonas glumae lipase in homologous or heterologous hosts |
WO1992013951A1 (en) | 1991-02-04 | 1992-08-20 | The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. | Production of human serum albumin in methylotrophic yeast cells |
US5225182A (en) | 1991-10-31 | 1993-07-06 | Sharma Yash P | Vectored drug delivery system using a cephaloplastin linking agent and a methed of using the system |
ATE258188T1 (de) | 1992-08-27 | 2004-02-15 | Deakin Res Ltd | Retro-, inverso-, und retro-inverso synthetische peptidanaloge |
EP0673431A1 (en) | 1992-12-03 | 1995-09-27 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
PT695169E (pt) | 1993-04-22 | 2003-04-30 | Skyepharma Inc | Lipossomas multivesiculares de ciclodextrina encapsulando compostos farmacologicos e metodos para a sua utilizacao |
US5914254A (en) | 1993-08-02 | 1999-06-22 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Expression of fusion polypeptides transported out of the cytoplasm without leader sequences |
US5665557A (en) | 1994-11-14 | 1997-09-09 | Systemix, Inc. | Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof |
US6495357B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-12-17 | Novozyme A/S | Lipolytic enzymes |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
WO1997014809A2 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Novel expression vectors and methods of use |
GB9526733D0 (en) | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
ATE314097T1 (de) | 1996-10-28 | 2006-01-15 | Amersham Health As | Kontrastmittel |
US6180084B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-01-30 | The Burnham Institute | NGR receptor and methods of identifying tumor homing molecules that home to angiogenic vasculature using same |
US6361989B1 (en) | 1997-10-13 | 2002-03-26 | Novozymes A/S | α-amylase and α-amylase variants |
US6156552A (en) | 1998-02-18 | 2000-12-05 | Novo Nordisk A/S | Lipase variants |
US6428978B1 (en) * | 1998-05-08 | 2002-08-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for the production of gelatin and full-length triple helical collagen in recombinant cells |
US6323007B1 (en) | 1998-09-18 | 2001-11-27 | Novozymes A/S | 2,6-β-D-fructan hydrolase enzyme and processes for using the enzyme |
PT1124941E (pt) | 1998-10-28 | 2004-02-27 | Genentech Inc | Processo para recuperar polipeptidos heterologos a partir de celulas bacterianas |
WO2000058445A1 (en) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Novozymes A/S | Polypeptides having branching enzyme activity and nucleic acids encoding same |
EP1074265A1 (en) | 1999-08-03 | 2001-02-07 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Use of AMH and/or AMH agonists and/or AMH antagonists for long-term control of female fertility |
US6558939B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-05-06 | Novozymes, A/S | Proteases and variants thereof |
US6673352B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-01-06 | The General Hospital Corporation | Use of Mullerian inhibiting substance for treating excess androgen states |
DE19944870A1 (de) | 1999-09-18 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Gmbh | Signalsequenzen zur Herstellung von Leu-Hirudin über Sekretion durch E. coli in das Kulturmedium |
US6617143B1 (en) | 1999-10-20 | 2003-09-09 | Novozymes A/S | Polypeptides having glucanotransferase activity and nucleic acids encoding same |
US20040001827A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Dennis Mark S. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US6509181B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-01-21 | Novozymes, A/S | Polypeptides having haloperoxide activity |
US7202059B2 (en) | 2001-02-20 | 2007-04-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Fusion proteins capable of being secreted into a fermentation medium |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
US7241577B2 (en) | 2001-08-20 | 2007-07-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Mullerian inhibiting substance levels and ovarian response |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
CA2599723A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Modified transferrin fusion proteins |
CA2516364A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-24 | University Of Otago | Method of modulation |
CA2625600A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Natriuretic peptide modified transferrin fusion proteins |
WO2007049977A2 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Otago Innovation Limited | Method of modulation of mullerian inhibitory substance (mis) receptor for the treatment of neurodegenerative diseases. |
US7618799B2 (en) | 2007-01-31 | 2009-11-17 | Dow Global Technologies Inc | Bacterial leader sequences for increased expression |
US20100233689A1 (en) * | 2007-03-22 | 2010-09-16 | The General Hospital Corporation | Pyrazoloanthrone and derivatives thereof for the treatment of cancer expressing 'mullerian inhibiting substance' type ii receptor (misrii) and of excess androgen states |
EP2190481B1 (en) | 2007-07-17 | 2014-12-24 | The General Hospital Corporation | Methods to identify and enrich for populations of ovarian cancer stem cells and somatic ovarian stem cells and uses thereof |
US10457719B2 (en) | 2007-09-18 | 2019-10-29 | The Jackson Laboratory | Antibodies and FC fusion protein modifications with enhanced persistence or pharmacokinetic stability in vivo and methods of use thereof |
EP2412800A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen | Liver organoid, uses thereof and culture method for obtaining them |
FR2993926A1 (fr) | 2012-07-24 | 2014-01-31 | Vianney Rabhi | Turbomoteur basse-pression a combustion interne et/ou externe |
US10258668B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-04-16 | The General Hospital Corporation | Viral vectors for expressing a modified mullerian inhibiting substance (MIS) protein |
ES2912283T3 (es) | 2013-12-11 | 2022-05-25 | Massachusetts Gen Hospital | Uso de proteínas de tipo sustancia inhibidora mülleriana (SIM) para la anticoncepción y conservación de la reserva ovárica |
-
2014
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2016
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2020
- 2020-01-27 JP JP2020010494A patent/JP2020074789A/ja active Pending
-
2021
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-
2022
- 2022-10-05 JP JP2022161002A patent/JP2022180637A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62190084A (ja) * | 1985-10-30 | 1987-08-20 | バイオジェン インコーポレイテッド | ミュレル管抑制物質の活性を示すポリペプチドをコードするdna,組換dnaおよび形質転換宿主 |
JPH02117384A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-05-01 | Tonen Corp | 酵母宿主によるヒト血清アルブミンaの製造 |
JP2003509377A (ja) * | 1999-09-14 | 2003-03-11 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 過剰なアンドロゲン状態を処置するためのミューラー阻害物質の使用 |
JP2007506420A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | タンパク質の産生に使用するためのリーダー配列 |
JP6698015B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2020-05-27 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 疾患の治療のための改変されたミュラー管抑制物質(mis)タンパク質およびその使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CLINICAL CANCER RESEARCH (1995) VOL.1, PP.343-349, JPN6018004671, ISSN: 0004637518 * |
PNAS (2006) VOL.103, NO.46, PP.17426-17431, JPN6018004669, ISSN: 0004637517 * |
PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION (2004) VOL.37, PP.265-272, JPN6018004670, ISSN: 0004637516 * |
PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION (2010) VOL.70, PP.32-38, JPN6018004666, ISSN: 0004637515 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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