JP2022180637A - 疾患の治療のための改変されたミュラー管抑制物質(mis)タンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】改変のないものと比べて切断を増加させるために、特定のアミノ酸配列におけるMISリーダー配列の代わりに非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントにおける改変、及び特定のアミノ酸配列中の少なくとも1つのアミノ酸の改変、の組み合わせを含む組換えMISタンパク質であって、組換えMISタンパク質が、野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
【選択図】図1B
Description
本願は、引用によりその内容がその全体において組み込まれる、2013年3月12日に出願された米国仮出願第61/777,135号の米国特許法第119条(e)下の恩典を主張する。
本願は、ASCIIフォーマットにおいて電子的に提出されており、かつ、その全体において引用により本明細書に組み込まれる配列表を含む。2014年3月12日に作成されたそのASCIIコピーは、030258-076964-PCT_SL.txtと名付け、28,114バイトの大きさである。
本発明は、改良された切断、ならびに野生型ヒトMISタンパク質と比べて増加した生物活性および増加した効力を有する改良型組換えヒトMISタンパク質に関する。特定の態様において、その組換えヒトMISタンパク質は、次の構成物:切断を増大させるための改良されたKex切断部位、FLAGタグ、および通常のMISリーダー配列に替わる非MISリーダー配列、のうちの少なくとも1つを含む。本発明の別の態様は、癌、たとえばMISレセプター・タイプII(MISRII)を発現する癌の治療、または過剰なアンドロゲンを特徴とする疾患の治療のための、組換えヒトMISタンパク質を含む、方法、使用、およびキットに関する。
本発明は、National Institutes of Health (NIH)により授与された認可番号CA17393下の政府支援で成されたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
抗ミュラー管ホルモン(AMH)としても知られるミュラー管抑制物質(MIS)は、糖タンパク質の大きなトランスフォーミング成長因子-β(TGFβ)多重遺伝子族の140kDaジスルフィド結合ホモダイマー糖タンパク質メンバーである。この遺伝子族のタンパク質は、全てが二量体の前駆体として生産され、切断および解離を要求する活性化のための転写後プロセッシングを行って生物活性C末端フラグメントを遊離する。
からなる群から選択される。
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K.lactis)キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1ハイブリッドシグナル配列
、K.lactisキラー/MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリン(Fibulin)B前駆体シグナル配列
、クラステリン(clusterin)前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらの機能的フラグメントからなる群から選択される。
またはその機能的な誘導体もしくはバリアントであるタグを含む。特定の実施形態において、タグ、たとえばFLAGタグは、配列番号:1のアミノ酸残基452の後、配列番号:1のアミノ酸残基453の前に位置する。特定の実施形態において、タグは、MISのC末端ドメインのN末端に位置する。特定の実施形態において、タグは、50アミノ酸以下、たとえば約50、約40、約30、約20、もしくは約10アミノ酸以下の長さ、または約7アミノ酸の長さである。
[本発明1001]
改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
[本発明1002]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1003]
前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1004]
前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1005]
前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1004の組換えMISタンパク質。
[本発明1006]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1007]
前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1008]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1009]
前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1010]
前記HSAリーダー配列のフラグメントが、
からなる群から選択される、本発明1005の組換えMISタンパク質。
[本発明1011]
前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K. lactis) キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1012]
その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1013]
その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸451の改変をさらに含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1014]
前記タグがFLAGタグである、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1015]
前記FLAGタグが、アミノ酸配列
、またはその機能的フラグメントもしくはバリアントを含む、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1016]
前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451の後、配列番号:1のアミノ酸残基452の前に位置する、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1017]
前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451~452の間に位置する、本発明1014の組換えMISタンパク質。
[本発明1018]
配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1019]
配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、本発明1001の組換えMISタンパク質。
[本発明1020]
配列番号:4の核酸配列によりコードされる、本発明1018の組換えMISタンパク質。
[本発明1021]
配列番号:5の核酸配列によりコードされる、本発明1019の組換えMISタンパク質。
[本発明1022]
本発明1001~1021のいずれかの組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
[本発明1023]
本発明1001~1021のいずれかの組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
[本発明1024]
前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、本発明1023のポリヌクレオチド。
[本発明1025]
前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、本発明1023のポリヌクレオチド。
[本発明1026]
本発明1023~1025のいずれかのポリヌクレオチドを含むベクター。
[本発明1027]
前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、本発明1026のベクター。
[本発明1028]
前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、本発明1027のベクター。
[本発明1029]
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、本発明1027のベクター。
[本発明1030]
前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、本発明1026~1029のいずれかのベクター。
[本発明1031]
本発明1001の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
[本発明1032]
本発明1026~1030のいずれかのベクターを含む宿主細胞。
[本発明1033]
本発明1026~1030のいずれかのベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
[本発明1034]
本発明1001~1021のいずれかの組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
[本発明1035]
癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、方法。
[本発明1036]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1035の方法。
[本発明1039]
前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、本発明1035の方法。
[本発明1041]
前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、本発明1035の方法。
[本発明1042]
前記癌が、MIS応答性II癌である、本発明1035の方法。
[本発明1043]
前記癌が、卵巣癌である、本発明1035の方法。
[本発明1044]
前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、本発明1035の方法。
[本発明1045]
前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、本発明1035の方法。
[本発明1046]
前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、本発明1035の方法。
[本発明1047]
前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、本発明1035の方法。
[本発明1051]
前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、本発明1035の方法。
[本発明1052]
前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、本発明1044の方法。
[本発明1053]
前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、本発明1035の方法。
[本発明1054]
前記投与が予防的投与である、本発明1035の方法。
[本発明1055]
前記投与が治療的投与である、本発明1035の方法。
[本発明1056]
前記対象が哺乳動物である、本発明1035の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1059]
前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記化学療法剤が、放射線治療剤である、本発明1059の方法。
[本発明1062]
前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、本発明1059の方法。
[本発明1063]
前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
[本発明1065]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1064の方法。
[本発明1066]
癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
[本発明1067]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1066の使用。
[本発明1068]
前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、本発明1066の使用。
[本発明1069]
パッケージング材料と、本発明1001~1021のいずれかの組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
[本発明1070]
癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が本発明1022または1033の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
[本発明1071]
前記生物学的試料が、組織試料である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、本発明1071の方法。
[本発明1074]
前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、本発明1070の方法。
[本発明1075]
前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、本発明1070の方法。
[本発明1076]
必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含む、使用。
[本発明1077]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1076の使用。
[本発明1078]
1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、本発明1076の使用。
[本発明1079]
前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、本発明1076の使用。
[本発明1080]
前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、本発明1076の使用。
[本発明1081]
前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、本発明1076の使用。
[本発明1082]
前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、本発明1076の使用。
[本発明1083]
アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、本発明1022または1033の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
[本発明1084]
対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
[本発明1085]
前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、本発明1084の方法。
[本発明1087]
前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、本発明1084~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
本発明1001~1021のいずれかの組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
[本発明1089]
癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、本発明1088のキット。
本発明は、次の特徴:改良された切断、生物活性の増加、効力の増加、の少なくとも1つを有し、野生型ヒトMISタンパク質と比べて高い収率で生産され得る、改良された組換えヒトMISタンパク質に関する。ここで、その組換えヒトMISタンパク質は、次の特徴:切断の増加のための改良されたKex切断部位、および通常のMISリーダー配列に替わる非MISリーダー配列、の組み合わせを含み、生物活性タンパク質の収率を改善する。特定の実施形態において、改良されたMISは、その精製を容易にするために、内部標識またはタグを伴う、または伴わない。
利便性のため、(明細書、実施例、および特許請求の範囲を含む)本願全体に用いる特定の用語をここにまとめる。他に定義されない限り、本明細書に用いるすべての技術および科学用語は、本発明の属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
ミュラー管抑制物質(MIS)
リーダー配列
またはその変異体である。HSAシグナル配列(
)のプレプロ領域は、フラグメント、たとえば、HSAシグナル配列のプレプロ領域(
)またはその変異体、たとえば
を含む。
;スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
; インベルターゼシグナル配列
; 酵母接合因子アルファシグナル配列(たとえば、 K. lactis キラートキシンリーダー配列); ハイブリッドシグナル配列
; HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列 (HSA/kex2としても知られる)
; K. lactis キラー/ MFα-1 融合リーダー配列
; イムノグロブリンIgシグナル配列
フィブリン B 前駆体シグナル配列
; クラステリン前駆体シグナル配列
; およびインスリン様成長因子結合タンパク質 4 シグナル配列
を含む。
改変切断部位
精製を増強するためのタグ
ヒト組換えMISタンパク質のバリアント
組換えヒトMISタンパク質への他の改変
標的化
組換えヒトMISタンパク質の精製
組換えヒトMISタンパク質の活性を決定するためのアッセイ
組換えヒトMISタンパク質のデリバリー
増殖性疾患および癌を治療するための方法
使用
過剰アンドロゲン状態の治療のための組換えヒトMISタンパク質またはその機能的誘導体もしくはアナログの使用
薬学的組成物の投与
薬学的組成物
遺伝子療法
キット
1.改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1の残基448~452の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変を含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質。
2.配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントをさらに含む、項1の組換えMISタンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
3.前記組換えMISタンパク質が、タグ(Tag)タンパク質をさらに含む、項1または2記載の組換えMISタンパク質。
4.前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、項2記載の組換えMISタンパク質。
5.前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、項4記載の組換えMISタンパク質。
6.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
7.前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
8.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
9.前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、項5記載の組換えMISタンパク質。
10.前記HSAリーダー配列のフラグメントが、
からなる群から選択される、項5記載の組換えMISタンパク質。
11.前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K. lactis キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、項2記載の組換えMISタンパク質。
12.その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸450の改変を含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
13.その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸452の改変をさらに含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
14.前記タグがFLAGタグである、項3記載の組換えMISタンパク質。
15.前記FLAGタグが、アミノ酸配列:DYKDDDDK (配列番号:8)、またはその機能的フラグメントもしくはバリアントを含む、項14記載の組換えMISタンパク質。
16.前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基452の後、配列番号:1のアミノ酸残基453の前に位置する、項14記載の組換えMISタンパク質。
17.前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基452~453の間に位置する、項14記載の組換えMISタンパク質。
18.配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
19.配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、項1記載の組換えMISタンパク質。
20.配列番号:4の核酸配列によりコードされる、項18記載の組換えMISタンパク質。
21.配列番号:5の核酸配列によりコードされる、項19記載の組換えMISタンパク質。
22.項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
23.項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
24.前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、項23記載のポリヌクレオチド。
25.前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、項23記載のポリヌクレオチド。
26.項23~25のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
27.前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、項26記載のベクター。
28.前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、項27記載のベクター。
29.前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、項27記載のベクター。
30.前記ウイルスベクターがアデノ関連ウイルスベクター(AAV)である、項27記載のベクター。
31.前記AVVがAVV9である、項30記載のベクター。
32.前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、項26~31のいずれか一項記載のベクター。
33.項1記載の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
34.項26~32のいずれか一項記載のベクターを含む宿主細胞。
35.項26~32のいずれか一項記載のベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
36.項1~21のいずれか一項記載の組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
37.癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1の残基448~452の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変を含む、方法。
38.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、項37記載の方法。
39.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントを含むプレプロタンパク質から生産される、項37記載の方法。
40.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項37記載の方法。
41.前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、項39記載の方法。
42.前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、項41記載の方法。
43.前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸450の改変を含む、項37記載の方法。
44.前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、項40記載の方法。
45.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:2のアミノ酸残基25~559またはその機能的フラグメントを含む、項37記載の方法。
46.前記組換えMISタンパク質が、配列番号:3のアミノ酸残基25~567またはその機能的フラグメントを含む、項37記載の方法。
47.前記癌が、MIS応答性II癌である、項37記載の方法。
48.前記癌が、卵巣癌である、項37記載の方法。
49.前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、項37記載の方法。
50.前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、項37記載の方法。
51.前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、項37記載の方法。
52.前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、項51記載の方法。
53.前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、項52記載の方法。
54.前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、項52記載の方法。
55.前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、項37記載の方法。
56.前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、項37記載の方法。
57.前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、項49記載の方法。
58.前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、項37記載の方法。
59.前記投与が予防的投与である、項37記載の方法。
60.前記投与が治療的投与である、項37記載の方法。
61.前記対象が哺乳動物である、項37記載の方法。
62.前記対象がヒトである、項61記載の方法。
63.少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、項37記載の方法。
64.前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、項63記載の方法。
65.前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、項64記載の方法。
66.前記化学療法剤が、放射線治療剤である、項64記載の方法。
67.前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、項64記載の方法。
68.前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、項67記載の方法。
69.癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
70.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項69記載の方法。
71.癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
72.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項71記載の使用。
73.前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、項71記載の使用。
74.パッケージング材料と、項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
75.癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が項22または35記載の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
76.前記生物学的試料が、組織試料である、項75記載の方法。
77.前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、項76記載の方法。
78.前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、項76記載の方法。
79.前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、項75記載の方法。
80.前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、項75記載の方法。
81.必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含む、使用。
82.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項81記載の使用。
83.1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、項81記載の使用。
84.前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、項81記載の使用。
85.前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、項81記載の使用。
86.前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、項81記載の使用。
87.前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、項81記載の使用。
88.アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、項22または35記載の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
89.対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸450のQからRへの改変を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
90.前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、項89記載の方法。
91.前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、項89記載の方法。
92.前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、項89~91のいずれか一項記載の方法。
93.項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
94.癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、項93記載のキット。
構成物およびプラスミドのクローニング
(太線で示すリーダー配列をコードする核酸を伴う)およびMISの位置451~432のバックワードプライマー:
を用いてMISリーダーの場所にクローン化した。
トランスフェクションおよびクローニング
培地および培養条件
MISの精製
抗MIS 6E11イムノアフィニティーカラムを用いる精製
電気泳動およびウエスタンブロット
動物および器官培養
実施例1
実施例2
実施例3
配列番号:1 MIS(560AA)-アミノ酸配列(下線はネイティブMISリーダー配列を示す)
配列番号:2 LR(559AA)-太字はアルブミンリーダー配列を示し、下線は改変切断部位を示す。
配列番号:3 LRF(567AA)-イタリックはFLAGタグ(DYKDDDDK(配列番号:8))を示す。
配列番号:4 LR-核酸配列
配列番号:5 LRF-核酸配列
配列番号:6 HSAリーダー配列(アミノ酸配列)
配列番号:7 HSAリーダー配列(核酸配列)
配列番号:8 FLAGタグ(アミノ酸配列)
配列番号:9 FLAGタグ(核酸配列)
SEQUENCE LISTING
<110> THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION
MASSACHUSETTS EYE AND EAR INFIRMARY
<120> MODIFIED MULLERIAN INHIBITING SUBSTANCE (MIS) PROTEINS AND USES
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<210> 1
<211> 560
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Asp Leu Pro Leu Thr Ser Leu Ala Leu Val Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
Gly Ala Leu Leu Gly Thr Glu Ala Leu Arg Ala Glu Glu Pro Ala Val
20 25 30
Gly Thr Ser Gly Leu Ile Phe Arg Glu Asp Leu Asp Trp Pro Pro Gly
35 40 45
Ser Pro Gln Glu Pro Leu Cys Leu Val Ala Leu Gly Gly Asp Ser Asn
50 55 60
Gly Ser Ser Ser Pro Leu Arg Val Val Gly Ala Leu Ser Ala Tyr Glu
65 70 75 80
Gln Ala Phe Leu Gly Ala Val Gln Arg Ala Arg Trp Gly Pro Arg Asp
85 90 95
Leu Ala Thr Phe Gly Val Cys Asn Thr Gly Asp Arg Gln Ala Ala Leu
100 105 110
Pro Ser Leu Arg Arg Leu Gly Ala Trp Leu Arg Asp Pro Gly Gly Gln
115 120 125
Arg Leu Val Val Leu His Leu Glu Glu Val Thr Trp Glu Pro Thr Pro
130 135 140
Ser Leu Arg Phe Gln Glu Pro Pro Pro Gly Gly Ala Gly Pro Pro Glu
145 150 155 160
Leu Ala Leu Leu Val Leu Tyr Pro Gly Pro Gly Pro Glu Val Thr Val
165 170 175
Thr Arg Ala Gly Leu Pro Gly Ala Gln Ser Leu Cys Pro Ser Arg Asp
180 185 190
Thr Arg Tyr Leu Val Leu Ala Val Asp Arg Pro Ala Gly Ala Trp Arg
195 200 205
Gly Ser Gly Leu Ala Leu Thr Leu Gln Pro Arg Gly Glu Asp Ser Arg
210 215 220
Leu Ser Thr Ala Arg Leu Gln Ala Leu Leu Phe Gly Asp Asp His Arg
225 230 235 240
Cys Phe Thr Arg Met Thr Pro Ala Leu Leu Leu Leu Pro Arg Ser Glu
245 250 255
Pro Ala Pro Leu Pro Ala His Gly Gln Leu Asp Thr Val Pro Phe Pro
260 265 270
Pro Pro Arg Pro Ser Ala Glu Leu Glu Glu Ser Pro Pro Ser Ala Asp
275 280 285
Pro Phe Leu Glu Thr Leu Thr Arg Leu Val Arg Ala Leu Arg Val Pro
290 295 300
Pro Ala Arg Ala Ser Ala Pro Arg Leu Ala Leu Asp Pro Asp Ala Leu
305 310 315 320
Ala Gly Phe Pro Gln Gly Leu Val Asn Leu Ser Asp Pro Ala Ala Leu
325 330 335
Glu Arg Leu Leu Asp Gly Glu Glu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro
340 345 350
Thr Ala Ala Thr Thr Gly Asp Pro Ala Pro Leu His Asp Pro Thr Ser
355 360 365
Ala Pro Trp Ala Thr Ala Leu Ala Arg Arg Val Ala Ala Glu Leu Gln
370 375 380
Ala Ala Ala Ala Glu Leu Arg Ser Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Thr
385 390 395 400
Ala Pro Leu Leu Ala Arg Leu Leu Ala Leu Cys Pro Gly Gly Pro Gly
405 410 415
Gly Leu Gly Asp Pro Leu Arg Ala Leu Leu Leu Leu Lys Ala Leu Gln
420 425 430
Gly Leu Arg Val Glu Trp Arg Gly Arg Asp Pro Arg Gly Pro Gly Arg
435 440 445
Ala Gln Arg Ser Ala Gly Ala Thr Ala Ala Asp Gly Pro Cys Ala Leu
450 455 460
Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Arg Ala Glu Arg Ser Val Leu Ile Pro
465 470 475 480
Glu Thr Tyr Gln Ala Asn Asn Cys Gln Gly Val Cys Gly Trp Pro Gln
485 490 495
Ser Asp Arg Asn Pro Arg Tyr Gly Asn His Val Val Leu Leu Leu Lys
500 505 510
Met Gln Val Arg Gly Ala Ala Leu Ala Arg Pro Pro Cys Cys Val Pro
515 520 525
Thr Ala Tyr Ala Gly Lys Leu Leu Ile Ser Leu Ser Glu Glu Arg Ile
530 535 540
Ser Ala His His Val Pro Asn Met Val Ala Thr Glu Cys Gly Cys Arg
545 550 555 560
<210> 2
<211> 559
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Arg Ala Glu Glu Pro Ala Val Gly
20 25 30
Thr Ser Gly Leu Ile Phe Arg Glu Asp Leu Asp Trp Pro Pro Gly Ser
35 40 45
Pro Gln Glu Pro Leu Cys Leu Val Ala Leu Gly Gly Asp Ser Asn Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Pro Leu Arg Val Val Gly Ala Leu Ser Ala Tyr Glu Gln
65 70 75 80
Ala Phe Leu Gly Ala Val Gln Arg Ala Arg Trp Gly Pro Arg Asp Leu
85 90 95
Ala Thr Phe Gly Val Cys Asn Thr Gly Asp Arg Gln Ala Ala Leu Pro
100 105 110
Ser Leu Arg Arg Leu Gly Ala Trp Leu Arg Asp Pro Gly Gly Gln Arg
115 120 125
Leu Val Val Leu His Leu Glu Glu Val Thr Trp Glu Pro Thr Pro Ser
130 135 140
Leu Arg Phe Gln Glu Pro Pro Pro Gly Gly Ala Gly Pro Pro Glu Leu
145 150 155 160
Ala Leu Leu Val Leu Tyr Pro Gly Pro Gly Pro Glu Val Thr Val Thr
165 170 175
Arg Ala Gly Leu Pro Gly Ala Gln Ser Leu Cys Pro Ser Arg Asp Thr
180 185 190
Arg Tyr Leu Val Leu Ala Val Asp Arg Pro Ala Gly Ala Trp Arg Gly
195 200 205
Ser Gly Leu Ala Leu Thr Leu Gln Pro Arg Gly Glu Asp Ser Arg Leu
210 215 220
Ser Thr Ala Arg Leu Gln Ala Leu Leu Phe Gly Asp Asp His Arg Cys
225 230 235 240
Phe Thr Arg Met Thr Pro Ala Leu Leu Leu Leu Pro Arg Ser Glu Pro
245 250 255
Ala Pro Leu Pro Ala His Gly Gln Leu Asp Thr Val Pro Phe Pro Pro
260 265 270
Pro Arg Pro Ser Ala Glu Leu Glu Glu Ser Pro Pro Ser Ala Asp Pro
275 280 285
Phe Leu Glu Thr Leu Thr Arg Leu Val Arg Ala Leu Arg Val Pro Pro
290 295 300
Ala Arg Ala Ser Ala Pro Arg Leu Ala Leu Asp Pro Asp Ala Leu Ala
305 310 315 320
Gly Phe Pro Gln Gly Leu Val Asn Leu Ser Asp Pro Ala Ala Leu Glu
325 330 335
Arg Leu Leu Asp Gly Glu Glu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Thr
340 345 350
Ala Ala Thr Thr Gly Asp Pro Ala Pro Leu His Asp Pro Thr Ser Ala
355 360 365
Pro Trp Ala Thr Ala Leu Ala Arg Arg Val Ala Ala Glu Leu Gln Ala
370 375 380
Ala Ala Ala Glu Leu Arg Ser Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Thr Ala
385 390 395 400
Pro Leu Leu Ala Arg Leu Leu Ala Leu Cys Pro Gly Gly Pro Gly Gly
405 410 415
Leu Gly Asp Pro Leu Arg Ala Leu Leu Leu Leu Lys Ala Leu Gln Gly
420 425 430
Leu Arg Val Glu Trp Arg Gly Arg Asp Pro Arg Gly Pro Gly Arg Ala
435 440 445
Arg Arg Ser Ala Gly Ala Thr Ala Ala Asp Gly Pro Cys Ala Leu Arg
450 455 460
Glu Leu Ser Val Asp Leu Arg Ala Glu Arg Ser Val Leu Ile Pro Glu
465 470 475 480
Thr Tyr Gln Ala Asn Asn Cys Gln Gly Val Cys Gly Trp Pro Gln Ser
485 490 495
Asp Arg Asn Pro Arg Tyr Gly Asn His Val Val Leu Leu Leu Lys Met
500 505 510
Gln Val Arg Gly Ala Ala Leu Ala Arg Pro Pro Cys Cys Val Pro Thr
515 520 525
Ala Tyr Ala Gly Lys Leu Leu Ile Ser Leu Ser Glu Glu Arg Ile Ser
530 535 540
Ala His His Val Pro Asn Met Val Ala Thr Glu Cys Gly Cys Arg
545 550 555
<210> 3
<211> 567
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Arg Ala Glu Glu Pro Ala Val Gly
20 25 30
Thr Ser Gly Leu Ile Phe Arg Glu Asp Leu Asp Trp Pro Pro Gly Ser
35 40 45
Pro Gln Glu Pro Leu Cys Leu Val Ala Leu Gly Gly Asp Ser Asn Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Pro Leu Arg Val Val Gly Ala Leu Ser Ala Tyr Glu Gln
65 70 75 80
Ala Phe Leu Gly Ala Val Gln Arg Ala Arg Trp Gly Pro Arg Asp Leu
85 90 95
Ala Thr Phe Gly Val Cys Asn Thr Gly Asp Arg Gln Ala Ala Leu Pro
100 105 110
Ser Leu Arg Arg Leu Gly Ala Trp Leu Arg Asp Pro Gly Gly Gln Arg
115 120 125
Leu Val Val Leu His Leu Glu Glu Val Thr Trp Glu Pro Thr Pro Ser
130 135 140
Leu Arg Phe Gln Glu Pro Pro Pro Gly Gly Ala Gly Pro Pro Glu Leu
145 150 155 160
Ala Leu Leu Val Leu Tyr Pro Gly Pro Gly Pro Glu Val Thr Val Thr
165 170 175
Arg Ala Gly Leu Pro Gly Ala Gln Ser Leu Cys Pro Ser Arg Asp Thr
180 185 190
Arg Tyr Leu Val Leu Ala Val Asp Arg Pro Ala Gly Ala Trp Arg Gly
195 200 205
Ser Gly Leu Ala Leu Thr Leu Gln Pro Arg Gly Glu Asp Ser Arg Leu
210 215 220
Ser Thr Ala Arg Leu Gln Ala Leu Leu Phe Gly Asp Asp His Arg Cys
225 230 235 240
Phe Thr Arg Met Thr Pro Ala Leu Leu Leu Leu Pro Arg Ser Glu Pro
245 250 255
Ala Pro Leu Pro Ala His Gly Gln Leu Asp Thr Val Pro Phe Pro Pro
260 265 270
Pro Arg Pro Ser Ala Glu Leu Glu Glu Ser Pro Pro Ser Ala Asp Pro
275 280 285
Phe Leu Glu Thr Leu Thr Arg Leu Val Arg Ala Leu Arg Val Pro Pro
290 295 300
Ala Arg Ala Ser Ala Pro Arg Leu Ala Leu Asp Pro Asp Ala Leu Ala
305 310 315 320
Gly Phe Pro Gln Gly Leu Val Asn Leu Ser Asp Pro Ala Ala Leu Glu
325 330 335
Arg Leu Leu Asp Gly Glu Glu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Thr
340 345 350
Ala Ala Thr Thr Gly Asp Pro Ala Pro Leu His Asp Pro Thr Ser Ala
355 360 365
Pro Trp Ala Thr Ala Leu Ala Arg Arg Val Ala Ala Glu Leu Gln Ala
370 375 380
Ala Ala Ala Glu Leu Arg Ser Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Thr Ala
385 390 395 400
Pro Leu Leu Ala Arg Leu Leu Ala Leu Cys Pro Gly Gly Pro Gly Gly
405 410 415
Leu Gly Asp Pro Leu Arg Ala Leu Leu Leu Leu Lys Ala Leu Gln Gly
420 425 430
Leu Arg Val Glu Trp Arg Gly Arg Asp Pro Arg Gly Pro Gly Arg Ala
435 440 445
Arg Arg Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Gly Ala Thr Ala
450 455 460
Ala Asp Gly Pro Cys Ala Leu Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Arg Ala
465 470 475 480
Glu Arg Ser Val Leu Ile Pro Glu Thr Tyr Gln Ala Asn Asn Cys Gln
485 490 495
Gly Val Cys Gly Trp Pro Gln Ser Asp Arg Asn Pro Arg Tyr Gly Asn
500 505 510
His Val Val Leu Leu Leu Lys Met Gln Val Arg Gly Ala Ala Leu Ala
515 520 525
Arg Pro Pro Cys Cys Val Pro Thr Ala Tyr Ala Gly Lys Leu Leu Ile
530 535 540
Ser Leu Ser Glu Glu Arg Ile Ser Ala His His Val Pro Asn Met Val
545 550 555 560
Ala Thr Glu Cys Gly Cys Arg
565
<210> 4
<211> 1680
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 4
atgaagtggg tgagcttcat cagcctgctg ttcctgttca gcagcgctta ctcccgcggt 60
gtgttccgcc gcagagcaga ggagccagct gtgggcacca gtggcctcat cttccgagaa 120
gacttggact ggcctccagg cagcccacaa gagcctctgt gcctggtggc actgggcggg 180
gacagcaatg gcagcagctc ccccctgcgg gtggtggggg ctctaagcgc ctatgagcag 240
gccttcctgg gggccgtgca gagggcccgc tggggccccc gagacctggc caccttcggg 300
gtctgcaaca ccggtgacag gcaggctgcc ttgccctctc tacggcggct gggggcctgg 360
ctgcgggacc ctggggggca gcgcctggtg gtcctacacc tggaggaagt gacctgggag 420
ccaacaccct cgctgaggtt ccaggagccc ccgcctggag gagctggccc cccagagctg 480
gcgctgctgg tgctgtaccc tgggcctggc cctgaggtca ctgtgacgag ggctgggctg 540
ccgggtgccc agagcctctg cccctcccga gacacccgct acctggtgtt agcggtggac 600
cgccctgcgg gggcctggcg cggctccggg ctggccttga ccctgcagcc ccgcggagag 660
gactcccggc tgagtaccgc ccggctgcag gcactgctgt tcggcgacga ccaccgctgc 720
ttcacacgga tgaccccggc cctgctcctg ctgccgcggt ccgagcccgc gccgctgcct 780
gcgcacggcc agctggacac cgtgcccttc ccgccgccca ggccatccgc ggaactcgag 840
gagtcgccac ccagcgcaga ccccttcctg gagacgctca cgcgcctggt gcgggcgctg 900
cgggtccccc cggcccgggc ctccgcgccg cgcctggccc tggatccgga cgcgctggcc 960
ggcttcccgc agggcctagt caacctgtcg gaccccgcgg cgctggagcg cctactcgac 1020
ggcgaggagc cgctgctgct gctgctgagg cccactgcgg ccaccaccgg ggatcctgcg 1080
cccctgcacg accccacgtc ggcgccgtgg gccacggccc tggcgcgccg cgtggctgct 1140
gaactgcaag cggcggctgc cgagctgcga agcctcccgg gtctgcctcc ggccacagcc 1200
ccgctgctgg cgcgcctgct cgcgctctgc ccaggtggcc ccggcggcct cggcgatccc 1260
ctgcgagcgc tgctgctcct gaaggcgctg cagggcctgc gcgtggagtg gcgcgggcgg 1320
gatccgcgcg ggccgggtcg ggcacggcgc agcgcggggg ccaccgccgc cgacgggccg 1380
tgcgcgctgc gcgagctcag cgtagacctc cgcgccgagc gctccgtact catccccgag 1440
acctaccagg ccaacaattg ccagggcgtg tgcggctggc ctcagtccga ccgcaacccg 1500
cgctacggca accacgtggt gctgctgctg aagatgcagg cccgtggggc cgccctggcg 1560
cgcccaccct gctgcgtgcc caccgcctac gcgggcaagc tgctcatcag cctgtcggag 1620
gagcgcatca gcgcgcacca cgtgcccaac atggtggcca ccgagtgtgg ctgccggtga 1680
<210> 5
<211> 1704
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 5
atgaagtggg tgagcttcat cagcctgctg ttcctgttca gcagcgctta ctcccgcggt 60
gtgttccgcc gcagagcaga ggagccagct gtgggcacca gtggcctcat cttccgagaa 120
gacttggact ggcctccagg cagcccacaa gagcctctgt gcctggtggc actgggcggg 180
gacagcaatg gcagcagctc ccccctgcgg gtggtggggg ctctaagcgc ctatgagcag 240
gccttcctgg gggccgtgca gagggcccgc tggggccccc gagacctggc caccttcggg 300
gtctgcaaca ccggtgacag gcaggctgcc ttgccctctc tacggcggct gggggcctgg 360
ctgcgggacc ctggggggca gcgcctggtg gtcctacacc tggaggaagt gacctgggag 420
ccaacaccct cgctgaggtt ccaggagccc ccgcctggag gagctggccc cccagagctg 480
gcgctgctgg tgctgtaccc tgggcctggc cctgaggtca ctgtgacgag ggctgggctg 540
ccgggtgccc agagcctctg cccctcccga gacacccgct acctggtgtt agcggtggac 600
cgccctgcgg gggcctggcg cggctccggg ctggccttga ccctgcagcc ccgcggagag 660
gactcccggc tgagtaccgc ccggctgcag gcactgctgt tcggcgacga ccaccgctgc 720
ttcacacgga tgaccccggc cctgctcctg ctgccgcggt ccgagcccgc gccgctgcct 780
gcgcacggcc agctggacac cgtgcccttc ccgccgccca ggccatccgc ggaactcgag 840
gagtcgccac ccagcgcaga ccccttcctg gagacgctca cgcgcctggt gcgggcgctg 900
cgggtccccc cggcccgggc ctccgcgccg cgcctggccc tggatccgga cgcgctggcc 960
ggcttcccgc agggcctagt caacctgtcg gaccccgcgg cgctggagcg cctactcgac 1020
ggcgaggagc cgctgctgct gctgctgagg cccactgcgg ccaccaccgg ggatcctgcg 1080
cccctgcacg accccacgtc ggcgccgtgg gccacggccc tggcgcgccg cgtggctgct 1140
gaactgcaag cggcggctgc cgagctgcga agcctcccgg gtctgcctcc ggccacagcc 1200
ccgctgctgg cgcgcctgct cgcgctctgc ccaggtggcc ccggcggcct cggcgatccc 1260
ctgcgagcgc tgctgctcct gaaggcgctg cagggcctgc gcgtggagtg gcgcgggcgg 1320
gatccgcgcg ggccgggtcg ggcacggcgc agcgactaca aggatgacga cgacaaggcg 1380
ggggccaccg ccgccgacgg gccgtgcgcg ctgcgcgagc tcagcgtaga cctccgcgcc 1440
gagcgctccg tactcatccc cgagacctac caggccaaca attgccaggg cgtgtgcggc 1500
tggcctcagt ccgaccgcaa cccgcgctac ggcaaccacg tggtgctgct gctgaagatg 1560
caggcccgtg gggccgccct ggcgcgccca ccctgctgcg tgcccaccgc ctacgcgggc 1620
aagctgctca tcagcctgtc ggaggagcgc atcagcgcgc accacgtgcc caacatggtg 1680
gccaccgagt gtggctgccg gtga 1704
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg
20
<210> 7
<211> 78
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
atgaagtggg tgagcttcat cagcctgctg ttcctgttca gcagcgctta ctcccgcggt 60
gtgttccgcc gcagagca 78
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 9
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 9
gactacaagg atgacgacga caag 24
<210> 10
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Leu Glu Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly Asp Pro Ile Glu Gly Arg Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Asp Pro Lys Ser Cys Asp Lys Pro His Thr Cys Pro
20 25 30
Leu Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Ala Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 250
<210> 11
<211> 101
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 11
cgagatacat gaagtgggtg agcttcatca gcctgctgtt cctgttcagc agcgcttact 60
cccgcggtgt gttccggcgc agagcagagg agccagctgt g 101
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 12
gctcctggaa cctcagcgag 20
<210> 13
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser
<210> 14
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Lys Trp Val Ser Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser
<210> 15
<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: MPIF-1
signal sequence
<400> 15
Met Lys Val Ser Val Ala Ala Leu Ser Cys Leu Met Leu Val Thr Ala
1 5 10 15
Leu Gly Ser Gln Ala
20
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Stanniocalcin
signal sequence
<400> 16
Met Leu Gln Asn Ser Ala Val Leu Leu Leu Leu Val Ile Ser Ala Ser
1 5 10 15
Ala
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Invertase
signal sequence
<400> 17
Met Leu Leu Gln Ala Phe Leu Phe Leu Leu Ala Gly Phe Ala Ala Lys
1 5 10 15
Ile Ser Ala
<210> 18
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Met Lys Trp Val Ser Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Ser Leu Glu Lys Arg
20
<210> 19
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Met Lys Trp Val Ser Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Arg Ser Leu Asp Lys Arg
20
<210> 20
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Met Asn Ile Phe Tyr Ile Phe Leu Phe Leu Leu Ser Phe Val Gln Gly
1 5 10 15
Ser Leu Asp Lys Arg
20
<210> 21
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Immunoglobulin
Ig signal sequence
<400> 21
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 22
<211> 29
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Fibulin B
precursor signal sequence
<400> 22
Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala
20 25
<210> 23
<211> 22
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Clusterin
precursor signal sequence
<400> 23
Met Met Lys Thr Leu Leu Leu Phe Val Gly Leu Leu Leu Thr Trp Glu
1 5 10 15
Ser Gly Gln Val Leu Gly
20
<210> 24
<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown: Insulin-like
growth factor-binding protein 4 signal sequence
<400> 24
Met Leu Pro Leu Cys Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Ala Ala Gly Pro
1 5 10 15
Gly Pro Ser Leu Gly
20
<210> 25
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Arg Asp Leu Pro Leu Thr Ser Leu Ala Leu Val Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
Gly Ala Leu Leu Gly Thr Glu Ala Leu
20 25
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Arg Ala Gln Arg Ser
1 5
<210> 27
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Arg Ala Arg Arg Ser
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Arg Ala Gln Arg Arg
1 5
Claims (89)
- 改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含む組換えミュラー管抑制物質(MIS)タンパク質であって、該組換えMISタンパク質が、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、組換えMISタンパク質。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項4記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントのアミノ酸配列を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列のフラグメントが、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも10アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも15アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記HSAリーダー配列が、配列番号:6またはそれに少なくとも80%相同であるバリアントの少なくとも11アミノ酸を含む、請求項5記載の組換えMISタンパク質。
- 前記非MISリーダー配列が、組織型プラスミノーゲンアクティベータープロペプチドに融合したイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP-tPA)、ネズミイムノグロブリンシグナルペプチド(IgSP)、MPIF-1シグナル配列
、スタニオカルシン(stanniocalcin)シグナル配列
、インベルターゼシグナル配列
、酵母接合因子アルファシグナル配列(K.ラクティス(K. lactis) キラートキシンリーダー配列)、ハイブリッドシグナル配列
、HSA/MFα-1 ハイブリッドシグナル配列
、K. lactis キラー/ MFα-1融合リーダー配列
、イムノグロブリンIgシグナル配列
、フィブリンB前駆体シグナル配列
、クラステリン前駆体シグナル配列
、およびインスリン様成長因子結合タンパク質4シグナル配列
、またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項1記載の組換えMISタンパク質。 - その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- その改変がないものと比べて切断を増加させるためにSからRへの配列番号:1のアミノ酸451の改変をさらに含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記タグがFLAGタグである、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451の後、配列番号:1のアミノ酸残基452の前に位置する、請求項14記載の組換えMISタンパク質。
- 前記FLAGタグが、配列番号:1のアミノ酸残基451~452の間に位置する、請求項14記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:2のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:3のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、請求項1記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:4の核酸配列によりコードされる、請求項18記載の組換えMISタンパク質。
- 配列番号:5の核酸配列によりコードされる、請求項19記載の組換えMISタンパク質。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチドが、配列番号:4、または配列番号:4の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、請求項23記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチドが、配列番号:5、または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチドに対応する、請求項23記載のポリヌクレオチド。
- 請求項23~25のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ベクターがウイルスベクターまたは発現ベクターである、請求項26記載のベクター。
- 前記発現ベクターが、pcDNA3.1または細菌(たとえば大腸菌)もしくはバクテリオファージのためのcDNAもしくはゲノムベクターである、請求項27記載のベクター。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、およびレンチウイルスベクターからなる群から選択される、請求項27記載のベクター。
- 前記核酸配列が、配列番号:4または配列番号:5の核酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する組換えMISタンパク質またはその機能的フラグメントをコードし、かつ、前記核酸配列が、組織または細胞型特異的プロモーターに作用可能に連結されている、請求項26~29のいずれか一項記載のベクター。
- 請求項1記載の組換えヒトMISタンパク質の翻訳後プロセッシングにより生産されたヒトMISタンパク質。
- 請求項26~30のいずれか一項記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項26~30のいずれか一項記載のベクターと、薬学的に許容可能な担体と、を含む薬学的組成物。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の組換えヒトMISタンパク質から生産されたヒトMISタンパク質の精製された調製物。
- 癌を有する対象を治療するための方法であって、該方法は、組換えMISタンパク質を含む組成物を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸残基に対応する野生型MISタンパク質と比べて、インビトロにおいて、増加した切断および増加した生産の収率を有する、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項35記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、改変のないものと比べて切断を増加させるために、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの少なくとも非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、配列番号:1の残基447~451の間の少なくとも1つのアミノ酸の改変と、を含む、請求項35記載の方法。
- 前記非MISリーダー配列が、アルブミンリーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項35記載の方法。
- 前記アルブミンリーダー配列が、ヒト血清アルブミン(HSA)リーダー配列またはその機能的フラグメントである、請求項38記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、その改変がないものと比べて切断を増加させるためにQからRへの配列番号:1のアミノ酸449の改変を含む、請求項35記載の方法。
- 前記タグが、配列番号:8のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むFLAGタグである、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、MIS応答性II癌である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、化学療法耐性または多剤耐性癌である、請求項35記載の方法。
- 前記組換えMISタンパク質の投与が、付加的な剤の投与または癌治療の前、間または後に行われる、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、ミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)を発現する、請求項35記載の方法。
- 前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターの発現が、前記対象から得られた生物学的試料において測定される、請求項46記載の方法。
- 前記生物学的試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、請求項47記載の方法。
- 前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、請求項47記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌からなる群から選択される、請求項35記載の方法。
- 前記癌が、パクリタキセルまたはドキソルビシン耐性癌である、請求項44記載の方法。
- 前記投与が、静脈内、皮膚内、筋肉内、動脈内、病巣内、経皮、もしくは皮下であるか、またはエアロゾル投与による、請求項35記載の方法。
- 前記投与が予防的投与である、請求項35記載の方法。
- 前記投与が治療的投与である、請求項35記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項35記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項56記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的な剤が、前記組換えヒトMISの投与と組み合わせて(たとえば前、間、または後に)、対象に投与される、請求項35記載の方法。
- 前記付加的な剤が、治療剤または化学療法剤である、請求項58記載の方法。
- 前記化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、ラパマイシン、およびピラゾロアントロンからなる群から選択される、請求項59記載の方法。
- 前記化学療法剤が、放射線治療剤である、請求項59記載の方法。
- 前記化学療法剤が、ピラゾロアントロンである、請求項59記載の方法。
- 前記ピラゾロアントロンが、アントラ(1,9-cd)ピラゾール-6(2H)-オン(SP600125)またはその機能的誘導体もしくは機能的類似体である、請求項62記載の方法。
- 癌の治療のための化学療法剤の投与量を減少させる方法であって、該方法は、治療的有効量の組換えMISタンパク質を対象に投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、該組換えMISタンパク質の存在下での化学療法剤の治療的有効量が、該化学療法剤のみの治療的有効量と比べて少ない、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項64記載の方法。
- 癌を治療するための薬剤の製造のための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、かつ、前記癌が、ミュラー管抑制物質(MIS)レセプターを発現する、使用。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項66記載の使用。
- 前記ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターが、MISタイプIIレセプターまたはその相同体もしくは機能的フラグメントである、請求項66記載の使用。
- パッケージング材料と、請求項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質を含む薬学的組成物と、を含む製造品であって、該パッケージング材料は、該薬学的組成物が、ミュラー管阻害物質(MIS)レセプターを発現する癌を治療し、またはそのリスクを軽減するために、十分な投与量で十分な期間、投与することができることを示すラベルを含む、製造品。
- 癌を患う対象を治療する方法であって、該方法は、対象から得られた生物学的試料においてミュラー管阻害物質レセプターII(MISRII)の発現および/または活性を評価する段階を含み、ここで、臨床医がその結果を検討し、その結果がMISRIIの発現および/または活性の存在を示す場合に、臨床医が請求項22または33記載の薬学的組成物での治療を対象に指示する、方法。
- 前記生物学的試料が、組織試料である、請求項70記載の方法。
- 前記組織試料が、癌もしくは腫瘍組織試料または癌細胞もしくは腫瘍細胞である、請求項71記載の方法。
- 前記生物学的試料が、バイオプシー組織試料である、請求項71記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌細胞、外陰上皮癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜腺癌細胞、および卵巣腺癌細胞である、請求項70記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺がん、頭部および頸部癌、膀胱癌、胃癌、神経系の癌、骨肉腫、骨髄癌、脳腫瘍、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、胃腸癌、歯肉癌、腎臓癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、胃がん、精巣癌、舌癌、メラノーマ、眼メラノーマ、または子宮癌である、請求項70記載の方法。
- 必要とする対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させるための組換えMISタンパク質の使用であって、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含む、使用。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項76記載の使用。
- 1または複数のアンドロゲンがテストステロンである、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、良性前立腺肥大を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、前立腺癌を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、多嚢胞卵巣疾患、および/または思春期早発症を有する、請求項76記載の使用。
- 前記必要とする対象が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される疾患または障害を有する、請求項76記載の使用。
- アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を治療するための方法であって、該方法は、請求項22または33記載の薬学的組成物の有効量を対象に投与する段階を含み、ここで、該薬学的組成物は、対象の血漿血清中の少なくとも1のアンドロゲンのレベルを減少させ、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害の少なくとも1の症状の減少を引き起こす、方法。
- 対象において1または複数のアンドロゲンの血漿レベルを減少させるための方法であって、該方法は、有効量の組換えMISタンパク質を投与する段階を含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、配列番号:1のアミノ酸449のQからRへの改変と、配列番号:1のアミノ酸1~25のMISリーダー配列の代わりの非MISリーダー配列またはその機能的フラグメントと、の組み合わせを含み、ここで、該組換えMISタンパク質は、対象において1または複数のアンドロゲンの血漿血清レベルを減少させる、方法。
- 前記組換えMISタンパク質が、タグタンパク質をさらに含む、請求項84記載の方法。
- 前記対象が、アンドロゲン依存性を特徴とする疾患または障害を有する、請求項84記載の方法。
- 前記疾患または障害が、良性前立腺過形成(BPH)、前立腺癌、精巣癌、アンドロゲン依存性アクネ、男性型はげ頭症、思春期早発症、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群(POCS)、高アンドロゲン血症(HA)、およびインスリン抵抗性(IR)、ならびに黒色表皮(AN) (HIAR-AN)症候群、卵巣卵胞膜細胞増殖症、卵胞成熟抑止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、ならびにアンドロゲン生産性腫瘍からなる群から選択される、請求項84~86のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の組換えMISタンパク質と、薬学的に許容可能な担体と、含むキット。
- 癌の治療またはアンドロゲン依存性疾患の治療のための組換えMISタンパク質の使用の説明書を任意にさらに含む、請求項88記載のキット。
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