JP2020064051A - 神経変性疾患の診断用ペプチドマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)のペプチドのアミノ酸配列の各々において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項2.前記神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症及び軽度認知障害のうちの少なくとも一方であり、下記の(a−1)、(b−1)、(c−1)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−1)前記(a−1)の各ペプチドの一部であって、前記(a−1)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−1)前記(a−1)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項3.前記神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症及び軽度認知障害のうちの少なくとも一方であり、下記の(a−2)、(b−2)、(c−2)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−2)前記(a−2)の各ペプチドの一部であって、前記(a−2)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−2)前記(a−2)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項4.前記神経変性疾患がアルツハイマー病(AD)であり、下記の(a−3)、(b−3)、(c−3)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種以上のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−3)上記(a−3)の各ペプチドの一部であって、上記(a−3)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−3)上記(a−3)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項5.前記神経変性疾患が軽度認知障害(MCI)であり、下記の(a−4)、(b−4)、(c−4)又はそれらの組み合わせである1種、2種、又は3種のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−4)上記(a−4)の各ペプチドの一部であって、上記(a−4)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−4)上記(a−4)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項6.前記神経変性疾患がパーキンソン病(PD)であり、下記の(a−5)、(b−5)、(c−5)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種以上のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−5)上記(a−5)の各ペプチドの一部であって、上記(a−4)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−5)上記(a−5)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項7.前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)であり、下記の(a−6)、(b−6)、(c−6)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種以上のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(b−6)上記(a−6)の各ペプチドの一部であって、上記(a−6)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−6)上記(a−6)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項8.配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、配列番号2〜12のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチドとを測定することを含む項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項13.下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチド又はそのnタンパク質の各々に対する抗体を含む神経変性疾患の検出キット。
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項14.下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチド又はその親タンパク質の各々に対する抗体を検出試薬として含む神経変性疾患の検出剤。
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項15.下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドである、神経変性疾患を検出するためのバイオマーカー。
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
項16.下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドである、治療薬への神経変性疾患患者の応答性を検出するためのバイオマーカー。
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
(b)上記(a)の各ペプチドの一部であって、上記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)上記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
配列番号1から配列番号12までで表されるアミノ酸配列の解析結果から、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドはフィブリノーゲンα鎖の部分配列であり、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチドは血漿プロテアーゼC1阻害剤の部分配列であり、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチドはインターαトリプシン阻害剤 重鎖H4(inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4)の部分配列であり、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド及び配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチドはα−2−HS糖タンパク質の部分配列であり、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチドは血液凝固第XIII因子 A鎖の部分配列であり、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチドは補体C3(Complement C3) の部分配列であり、配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドはフィブリノーゲンβ鎖の部分配列であることが判明した。
(b−1)上記(a−1)の各ペプチドの一部であって、上記(a−1)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−1)上記(a−1)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
好ましい一つの実施形態では、被験者における神経変性疾患の検出又は判定方法で測定される本発明のペプチドは、上記(a−1)のペプチドからなる群から選択される1種のペプチドである。
(b−2)上記(a−2)の各ペプチドの一部であって、上記(a−2)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−2)上記(a−2)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
好ましい一つの実施形態では、被験者における神経変性疾患の検出又は判定方法で測定される本発明のペプチドは、上記(a−2)のペプチドからなる群から選択される1種のペプチドである。
(b−3)上記(a−3)の各ペプチドの一部であって、上記(a−3)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−3)上記(a−3)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
(a−3)は好ましくは、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、2〜4,5,7,9〜12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチドとを含む。
(b−4)上記(a−4)の各ペプチドの一部であって、上記(a−4)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−4)上記(a−4)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
(a−4)は好ましくは、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド及び配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのうちの少なくとも一方とである。
(b−5)上記(a−5)の各ペプチドの一部であって、上記(a−5)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−5)上記(a−5)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
(a−5)は好ましくは、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、3〜7,9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチドの組み合わせであるか、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、1,4〜7,9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチドの組み合わせである。
(b−6)上記(a−6)の各ペプチドの一部であって、上記(a−6)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−6)上記(a−6)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
(a−6)は好ましくは、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、3〜9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチドの組み合わせであるか、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、1,4〜9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチドの組み合わせである。
1.被験者及び血液採取
岡山大学にて、健常者69名、AD患者47名、MCI患者23名、PD患者53名、ALS患者35名ら、8mLの血液を採取した。採取した血液を、0.5〜1.0hr静置した後、3,000rpmで10分間室温にて遠心分離し、血清を得た。上清を使用するまで-80℃で分けて保存した。
血清中の質量分析によるペプチド解析を、ペプチドームプロファイリングの迅速定量法である、ワンステップの直接転写技術のBLOTCHIP(登録商標)質量分析により行った(Biochem. Biophys. Res. Commun. 200.9;379(1):110-4)。
サンプルはBLOTCHIP(登録商標)質量分析により4回繰り返し解析した。より統計学的に有意なピークを見出すために、4つのデータを独立データとして使用し、解析ソフトClinProTools 3.0 (Bruker Daltonics社製)を使用してウィルコクソン検定のp値を計算し、p値が0.05以下の場合に有意差ありとみなした。
各標的ペプチドを含む血清を、その同定のために採取した。ペプチドは、Sep-Pak C18固相抽出カートリッジ(Waters Corporation、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ミルフォード)を用いて、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水に80%v/v アセトニトリル(ACN)で抽出した。溶出液をCC-105 遠心濃縮器(株式会社トミー精工, 東京)を用いて100μL以下に濃縮した。次に溶液を0.065% TFAを含む2%v/v ACN水溶液400μL(溶離液Aと称する)に希釈し、C18シリカカラム(XBridge Shield RP18 2.5mL (Waters社))を装備したAKTA精製装置(GE Healthcare UK Ltd, 英国バッキンガムシャー州)にかけた。溶出液を、溶離液Aに対し0.05% TFAを含む80%v/v ACNの水溶液で1.0mL/分の流速で0-100%の線形勾配により24個の画分(各1mL)に分けた。各画分をCC-105遠心濃縮器で10μL以下に濃縮し、ペプチドの配列をMALDI-TOF/TOF(ultrafleXtreme TOF/TOF)及びLC-MS/MS(Q-Exactive;Thermo Fisher Scientific Inc, アメリカ合衆国マサチューセッツ州ワルサム)を用いて分析した。
1.アルツハイマー型認知症のバイオマーカーペプチドの同定
アルツハイマー型認知症(AD)の69検体と健常者の47検体の血清のペプチド解析をBLOTCHIP(登録商標)質量分析により行った。各ペプチドームプロファイルより得られた質量スペクトルのデータをデータベースに保存した。すべてのMS測定が完了した後、解析ソフトClinProTools3.0を用いて、前記2群の差分解析を行った。その結果、統計解析により得られたすべてのピークの形状を目視により精査し、MALDI-MS測定にランダムに現れるノイズ、弱いピーク、及び微かなピークを除外した。これにより、37個のシャープなピークが得られた。
上記の番号1〜12のペプチドのアミノ酸配列を当業者に周知のペプチド配列決定法により決定した(表3)。配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドの3番目のプロリンの酸素による酸化、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチドの18番目(α−2−HS−糖タンパク質のN末端から358番目)のシステインのシステイニル化、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチドの18番目(α−2−HS−糖タンパク質のN末端から358番目)のシステインのシステイン酸への酸化、及び配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチドの1番目(血液凝固第XIII因子 A鎖のN末端から2番目)のセリンのアセチル化の修飾が確認された。
全12種類のバイオマーカーペプチドの中からペプチド1、6、10、及び11の4種のペプチドの組合せについて、4種のペプチドのレベルを被験者の血清でBLOTCHIP(登録商標,株式会社プロトセラ)を用いた質量分析により測定した。この測定値を用いて予測確率の多変量ロジスティック回帰式を得、予測確率の中央値(メジアン)を求め、アルツハイマー型認知症群と健常者群の2群間で統計的に有意差があるか検討を行った(表4)。
健常者69名、AD患者47名、MCI患者23名、PD患者53名、ALS患者35名から採取した血清中の本発明のペプチドの発現を調べ、神経変性疾患患者における健常者に対するAUCを算出した。
以上の結果から、これらのペプチドマーカーの血中濃度から多変量ロジスティック回帰モデルで得られた予測値が、神経変性疾患の判定、治療薬が奏効する神経変性疾患患者(リスポンダー)の判定及び個々の神経変性疾患患者に奏効する治療薬の判定(コンパニオン診断法)、予防効果の判定、治療効果の判定、早期診断のための検査方法、早期治療のための検査方法、及び物質のスクリーニング方法に有用であることが示唆された。
1.被験者及び血液採取
岡山大学にて、年齢及び性別を合わせた対照の健常対照100名(80.0±3.9歳)、MCI患者60名(81.9±3.9歳)、及びAD患者99名(80.9±3.7歳)の合計259名の参加者から血液を採取し、実施例1と同様に血清を得て使用するまで冷凍保存した。健常対照者、MCI患者、AD患者のミニメンタルステート検査(MMSE)のスコアはそれぞれ28.6±1.5、26.0±2.5(健常対照者に対してp<0.01)、及び18.4±4.9(健常対照者に対してp<0.01、MCIに対してp<0.01)であった。
実施例1に示したように、質量分析により血清中のペプチドを解析した。
実施例1に示したように、質量分析により得られたデータをを独立データとして使用し、解析ソフトClinProTools 3.0 (Bruker Daltonics社製)を使用してp値を計算し、p値が0.05以下の場合に有意差ありとみなした。検定はMann-Whitney’s U-testとした。診断モデルの構築には統計解析ソフトR(R Core Team (2013)を使用し、構築したモデルの診断能の評価のためにROC分析を実施したAUCはROC曲線から計算した。診断のための最適カットオフ値は、Cancer 1950;3:32-5のYouden’s indexに従bって決定した。
アルツハイマー型認知症は、アミロイドβ(Aβ)等の生化学的マーカーの測定により裏付けられる臨床基準に基づいて判断され、Pittsburgh化合物B(PiB)を用いたAβ沈着の陽電子放射断層撮影(PET)も有用である(Cohen AD et al., Neurobiol Dis. 2014; 72: 117-122)。そこで、11名の被験者の血清の認知症確率(SPD)データを測定し、11名の被験者のMMSEスコア、PETデータ、及びSPDデータの相関について検討した。11名の被験者の内訳は、健常者1名、MCI患者3名、AD患者7名である。
大脳皮質と海馬におけるヒトの脳切片を免疫組織染色した。フィブリノーゲンβ鎖(FBC)、α2−HS−糖タンパク質、(AHSG)、フィブリノーゲンα鎖(FAC)、及び血漿プロテアーゼC1阻害剤 (PPC1I)に対する抗体は、市販品を用いた。
1.バイオマーカーペプチドの同定
実施例1で同定した配列番号1〜12のうち、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドの4つのペプチドが、健常対照とMCI患者、MCI患者とAD患者、健常対照とAD患者の間で有意差があることが示された(表6)。
上記ペプチド1〜4の4種のペプチド(配列番号1、2、5及び12で表されるアミノ酸配列からなる4種のペプチド)の組合せについて、4種のペプチドのレベルを被験者の血清でBLOTCHIP(登録商標,株式会社プロトセラ)を用いた質量分析により測定した。この測定値を用いて予測確率の多変量ロジスティック回帰式を得、予測確率の中央値(メジアン)を求め、アルツハイマー型認知症群と健常者群の2群間で統計的に有意差があるか検討を行った(表8)。
図3(a)はAβ- PiB陰性の例であり、図3(b)はAβ- PiB陽性の例を示す。図3(c)は縦軸が相対PET値、横軸がMMSEスコアであり、11名の被験者のデータをプロットしている。図3(d)は縦軸がSPD値、横軸がMMSEスコアであり、11名の被験者のデータをプロットしている。11名すべての被験者において、MMSEスコアとPET値には強い相関が示された(r=-0.75, p=0.0070)(図3(c)の斜めの点線)、7名のAD患者(黒丸)でMMSEとSPDに相関があり(r=-0.67, p=0.00908)(図3(d)の斜めの実線)、11名すべての被験者において、MMSEスコアとSPDの相関はr=-0.03であった(図3(d)の点線)。
大脳皮質と海馬における免疫組織染色を図4Aに示す。図4Bは、健常対照とAD患者における、大脳皮質と海馬における、0.12mm2の面積内のペプチド1(FBC)、ペプチド2(AHSG)、ペプチド3(FAC)、及びペプチド4(PPC1I)陽性細胞の数をそれぞれグラフで示したものである。対照と比較して、AD患者の脳ではペプチド1(FBC)、ペプチド3(FAC)、及びペプチド4(PPC1I)が強く発現し、ペプチド2(AHSG)の発現は弱かった(図4A,B)。定量分析によると、健常対照の脳よりもADの脳にペプチド1、3、及び4の陽性細胞数の有意な増大が見られ、ペプチド2の陽性細胞数の有意な減少が見られた(図4B)。
以上の結果から、上記4つのペプチドマーカーの血中濃度から多変量ロジスティック回帰モデルで得られた予測値が、神経変性疾患、特にはアルツハイマー型認知症及び軽度認知障害の各々の判定、治療薬が奏効する神経変性疾患患者(リスポンダー)の判定、個々の神経変性疾患患者に奏効する治療薬の判定(コンパニオン診断法)、予防効果の判定、治療効果の判定、早期診断のための検査方法、早期治療のための検査方法、及び物質のスクリーニング方法に有用であることが示唆された。
Claims (16)
- 被験者における、アルツハイマー型認知症、軽度認知障害、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症から成る群から選択される少なくとも一つの神経変性疾患の検出方法であって、被験者の生物試料中の下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドを測定することを含む方法。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症及び軽度認知障害のうちの少なくとも一方であり、下記の(a−1)、(b−1)、(c−1)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種のペプチドを測定することを含む項1に記載の方法。
(a−1)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−1)前記(a−1)の各ペプチドの一部であって、前記(a−1)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−1)前記(a−1)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症及び軽度認知障害のうちの少なくとも一方であり、下記の(a−2)、(b−2)、(c−2)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種のペプチドを測定することを含む請求項1に記載の方法。
(a−2)配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−2)前記(a−2)の各ペプチドの一部であって、前記(a−2)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−2)前記(a−2)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患がアルツハイマー病(AD)であり、下記の(a−3)、(b−3)、(c−3)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種のペプチドを測定することを含む請求項1に記載の方法。
(a−3)配列番号1〜4,5,7,9〜12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−3)上記(a−3)の各ペプチドの一部であって、上記(a−3)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−3)上記(a−3)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患が軽度認知障害(MCI)であり、下記の(a−4)、(b−4)、(c−4)又はそれらの組み合わせである1種、2種、又は3種のペプチドを測定することを含む請求項1に記載の方法。
(a−4)配列番号1,8及び9で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−4)上記(a−4)の各ペプチドの一部であって、上記(a−4)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−4)上記(a−4)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患がパーキンソン病(PD)であり、下記の(a−5)、(b−5)、(c−5)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種以上のペプチドを測定することを含む請求項1に記載の方法。
(a−5)配列番号1,3〜7,9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−5)上記(a−5)の各ペプチドの一部であって、上記(a−5)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−5)上記(a−5)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症(ALS)であり、下記の(a−6)、(b−6)、(c−6)又はそれらの組み合わせである1種、2種、3種又は4種以上のペプチドを測定することを含む請求項1に記載の方法。
(a−6)配列番号1,3〜9及び11,12で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b−6)上記(a−6)の各ペプチドの一部であって、上記(a−6)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c−6)上記(a−6)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドと、配列番号2〜12のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチドとを測定することを含む請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 生体試料を質量分析にかけることを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物試料が血液、血漿、血清、唾液、尿、髄液、骨髄液、胸水、腹水、関節液、汗、涙液、眼房水、硝子体液及びリンパ液からなる群より選択される体液からなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経変性疾患の検出は、神経変性疾患の判定、神経変性疾患の予防効果の判定、神経変性疾患の治療効果の判定、治療薬が奏効する神経変性疾患患者の判定、個々の神経変性疾患患者に奏効する治療薬の判定、神経変性疾患の診断のための検査方法、又は神経変性疾患の治療のための検査方法である請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドが安定同位体で標識された内部標準品を備える神経変性疾患の検出キット。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上ペプチド又はその親タンパク質の各々に対する抗体を含む神経変性疾患の検出キット。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上ペプチド又はその親タンパク質の各々に対する抗体を検出試薬として含む神経変性疾患の検出剤。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドである、神経変性疾患を検出するためのバイオマーカー。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド - 下記の(a)、(b)、(c)又はそれらの組み合わせである1種又は2種以上のペプチドである、治療薬への神経変性疾患患者の応答性を検出するためのバイオマーカー。
(a)配列番号12で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号6で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号7で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号8で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号9で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、配列番号10で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び配列番号11で表されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択される1種又は2種以上のペプチド
(b)前記(a)の各ペプチドの一部であって、前記(a)のアミノ酸配列の90%以上の数の同一アミノ酸配列を有する、1種又は2種以上のペプチド
(c)前記(a)の各ペプチドのアミノ酸配列において、1〜4個のアミノ酸が付加、欠失又は置換されている、1種又は2種以上のペプチド
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