JP2019534892A - 抗icos抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体VHドメインと、
相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体VLドメインと、を含んでもよく、
抗体重鎖CDRは、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のものであるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有する、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004若しくはSTIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009重鎖相補性決定領域を含み、及び/又は
抗体軽鎖CDRは、抗体STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のものであるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有する、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009軽鎖相補性決定領域を含む。
HCDR1は、STIM003のHCDR1であり、
HCDR2は、STIM003のHCDR2であり、
HCDR3は、STIM003のHCDR3である
を含むか、又は1、2、3、4、5若しくは6個のアミノ酸改変を有する前記HCDRセットを含むVHドメインを含んでもよい。
LCDR1は、STIM003のLCDR1であり、
LCDR2は、STIM003のLCDR2であり、
LCDR3は、STIM003のLCDR3である、
を含むか、又は1、2、3若しくは4個のアミノ酸改変を有する前記LCDRセットを含むVLドメインを含んでもよい。
(i)ヒト重鎖V遺伝子セグメント、ヒト重鎖D遺伝子セグメント、及びヒト重鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来するVHドメインであって、
Vセグメントが、IGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)であり、
D遺伝子セグメントが、IGHD6−19(例えば、IGHD6−19*01)、IGHD3−10(例えば、IGHD3−10*01)若しくはIGHD3−9(例えば、IGHD3−9*01)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGHJ6(例えば、IGHJ6*02)、IGHJ4(例えば、IGHJ4*02)若しくはIGHJ3(例えば、IGHJ3*02)である、VHドメイン、又は
(ii)フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、及びFR4を含むVHドメインであって、
FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGJH6(例えば、JH6*02)、IGJH4(例えば、JH4*02)若しくはIGJH3(例えば、JH3*02)と整列する、VHドメインを含んでもよい。
(i)ヒト軽鎖V遺伝子セグメント及びヒト軽鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来する抗体VLドメインであって、
Vセグメントが、IGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGLJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)である、抗体VLドメイン、又は
(ii)フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、及びFR4を含む抗体VLドメインであって、
FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGKJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)と整列する、抗体VLドメインを含んでもよい。
本発明に従う抗体は、ヒトICOSの細胞外ドメインに結合する。したがって、抗体は、ICOS発現Tリンパ球に結合する。本明細書で言及される「ICOS」又は「ICOS受容体」は、文脈によって別段の指示がない限り、ヒトICOSであり得る。ヒト、カニクイザル、及びマウスICOSの配列は、添付の配列表に示され、ヒトNCBI ID:NP_036224.1、マウスNCBI ID:NP_059508.2、及びカニクイザルGenBank ID:EHH55098.1として、NCBIから入手可能である。
本発明に従う抗体は、好ましくは交差反応性であり、例えば、マウスICOS及びヒトICOSの細胞外ドメインに結合し得る。本抗体は、カニクイザル等の霊長類のICOSを含む他の非ヒトICOSに結合し得る。ヒトにおける治療的使用を意図した抗ICOS抗体はヒトICOSに結合しなければならないが、他の種のICOSに対する結合はヒト臨床的状況において直接の治療的関連性を有しない。それにもかかわらず、本明細書のデータにより、ヒトICOS及びマウスICOSの両方に結合する抗体が、それらをアゴニスト及び枯渇分子として特に好適にする特性を有することが示される。これは、交差反応性抗体によって標的化される1つ以上の特定のエピトープから生じ得る。しかし、基礎となる理論にかかわらず、交差反応性抗体は高価値であり、前臨床及び臨床試験のための治療分子として優れた候補である。
本発明に従う抗体は、好ましくはICOSに特異的である。つまり、本抗体は、標的タンパク質であるICOS(ヒトICOS、及び好ましくは上述のようなマウス及び/又はカニクイザルICOS)上のそのエピトープに結合するが、CD28遺伝子ファミリー中の他の分子を含む、そのエピトープを提示しない分子には有意な結合を示さない。本発明に従う抗体は、好ましくはヒトCD28に結合しない。本抗体は、好ましくは、マウス又はカニクイザルCD28にも結合しない。
ICOSに対する抗体の結合親和性が判定され得る。抗体のその抗原に対する親和性は、平衡解離定数KD、抗体−抗原相互作用の会合又はオン速度(Ka)及び解離又はオフ速度(kd)の比Ka/Kdの観点から定量され得る。抗体−抗原結合のためのKd、Ka、及びKdは、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して測定することができる。
1.一級アミン結合等によって、抗ヒト(又は種が一致した他の抗体定常領域)IgGをバイオセンサチップ(例えば、GLMチップ)に結合させる。
2.抗ヒトIgG(又は他の一致した種の抗体)を、例えばFabフォーマットの試験IgG抗体に曝露して、チップ上で試験抗体を捕捉する。
3.例えば、5000nM、1000nM、200nM、40nM、8nM、及び2nM、並びに0nM(すなわち、緩衝液のみ)の濃度の範囲でチップの捕捉表面上に試験抗原を通過させる。
4.25℃で表面プラズモン共鳴を使用して、試験抗原に対する試験抗体の結合の親和性を判定する。緩衝液は、pH7.6、150mMのNaCl、0.05%界面活性剤(例えば、P20)、及び3mMのEDTAであり得る。緩衝液は、任意選択で10mMのHEPESを含有してもよい。HBS−EPを泳動用緩衝液として使用することができる。HBS−EPは、Teknova Inc(California、カタログ番号H8022)から入手可能である。
ICOSリガンド(B7−H2としても知られるICOSL)は、ICOS受容体に結合する細胞表面発現分子である[17]。この細胞間リガンド−受容体相互作用は、T細胞表面上のICOSの多量体化を促進し、受容体を活性化し、T細胞における下流シグナル伝達を刺激する。エフェクターT細胞において、この受容体活性化により、エフェクターT細胞応答が刺激される。
対照抗体と比較して、IFNγ産生の誘導について有意に低いEC50を有し、
対照抗体と比較して、有意に高い最大IFNγ産生を誘導し、
ICOSL−Fcと比較して、IFNγ産生の誘導について有意に低いEC50を有し、
ICOSL−Fcと比較して、有意に高い最大IFNγ産生を誘導し、
参照抗体C398.4Aと比較して、IFNγ産生の誘導について有意に低いEC50を有し、及び/又は
参照抗体C398.4Aと比較して、有意に高い最大IFNγ産生を誘導するものとして定義され得る。
エフェクターT細胞機能は、インビトロ共培養アッセイを使用して生物学的に関連する状況で判定することができ、このアッセイでは、腫瘍細胞を関連する免疫細胞と共にインキュベートして免疫細胞依存性殺滅を引き起こし、TEffによる腫瘍細胞殺滅に対する抗ICOS抗体の効果を観察する。
本発明に従う抗体は、ICOSとそのリガンドICOSLとの結合を阻害する抗体であってもよい。
実施例でより詳細に記載するように、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008、及びSTIM009と称する特に関心対象である抗体を単離し特徴付けた。本発明の様々な態様において、文脈により別途示されない限り、抗体は、これらの抗体のいずれか、又はSTIM001、STIM002、STIM003、STIM004、及びSTIM005のサブセットから選択され得る。これらの抗体の各々の配列は添付の配列表に提供され、この中では、各抗体について、以下の配列が示される:それぞれ、VHドメインをコードするヌクレオチド配列、VHドメインのアミノ酸配列、VH CDR1アミノ酸配列、VH CDR2アミノ酸配列、VH CDR3アミノ酸配列、VLドメインをコードするヌクレオチド配列、VLドメインのアミノ酸配列; VL CDR1アミノ酸配列、VL CDR2アミノ酸配列、及びVL CDR3アミノ酸配列。本発明は、添付の配列表及び/又は図面に示される全ての抗体のVH及び/又はVLドメイン配列を有する抗ICOS抗体、並びにこれらの抗体のHCDR及び/又はLCDRを含み、任意選択で全長重鎖及び/又は全長軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を包含する。
(i)VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片、(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab’)2断片、
(iii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片、
(iv)抗体の1つのアームのVL及びVHドメインからなるFv断片、
(v)VH又はVLドメインからなるdAb断片(全体が参照により本明細書に組み込まれるWard et al.,(1989)Nature 341:544−546)、並びに
(vi)特異的抗原結合機能を保持する単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。
上で考察した通り、抗ICOS抗体は、様々なアイソタイプにおいて、また異なる定常領域を伴って提供され得る。ヒトIgG抗体重鎖定常領域配列の例を表S1に示す。本抗体のFc領域は、Fc結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性、補体依存性細胞傷害(CDC)活性、及び抗体依存性細胞貪食(ADCP)活性に関して、主にそのエフェクター機能を決定する。これらの「細胞エフェクター機能」は、エフェクターT細胞機能とは異なり、Fc受容体を有する細胞の標的細胞部位への動員を伴い、抗体結合細胞の死滅をもたらす。ADCC及びCDCに加えて、ADCP機序[19]は、抗体結合T細胞を枯渇させ、それにより欠失のために高ICOS発現TRegを標的とする手段を表す。
抗体を同定及び調製するための方法は周知である。抗体は、ICOS若しくはその断片又は目的のICOS配列モチーフを含む合成ペプチドで免疫付与し、その後、任意選択で、ヒト又はヒト化抗体を産生するように定常領域及び/又は可変領域をヒト化した、トランスジェニックマウス(例えば、Kymouse(商標)、Velocimouse(登録商標)、Omnimouse(登録商標)、Xenomouse(登録商標)、HuMab Mouse(登録商標)、又はMeMo Mouse(登録商標))、ラット(例えば、Omnirat(登録商標))、ラクダ科動物、サメ、ウサギ、ニワトリ、又は他の任意の非ヒト動物を使用して生成され得る。一例では、当業者には明らかとなる通り、酵母、ファージ、又はリボソームディスプレイ等のディスプレイ技術を使用することができる。例えばディスプレイ技術を用いた標準的親和性成熟は、トランスジェニック動物、ファージディスプレイライブラリー、又は他のライブラリーから導出した抗体を単離した後のさらなるステップで行うことができる。好適な技術の代表的な例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、US20120093818(Amgen,Inc)、例えば、段落[0309]〜[0346]に示されている方法に記載されている。
(a)哺乳動物をヒトICOS抗原で免疫付与する(例えば、ヒトICOSを発現する細胞又は精製された組換えICOSタンパク質を用いて)こと、
(b)哺乳動物によって生成された抗体を単離すること、
(c)ヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について抗体を試験すること、並びに
(d)ヒトICOS及び非ヒトICOSの両方に結合する1つ以上の抗体を選択することを含み得る。
(i)親抗体VHドメインのアミノ酸配列中の1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、置換、又は挿入によって、親抗体VHドメインのアミノ酸配列変異型である抗体VHドメインを提供することであって、
親抗体VHドメインは、抗体STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008、及びSTIM009のいずれかのVHドメイン又はそれらの抗体のいずれかの重鎖相補性判定領域を含むVHドメインである、提供することと、
(ii)任意選択で、そのように提供されたVHドメインをVLドメインと組み合わせて、VH/VLの組合せを提供することと、
(iii)VHドメイン又はそのように提供されたVH/VLドメインの組合せを試験して、1つ以上の所望の特性を有する抗体を同定することと、を含む方法によって産生され得る。
本発明による抗体をコードする単離された核酸を提供することができる。核酸は、DNA及び/又はRNAであり得る。合成起源のゲノムDNA、cDNA、mRNA若しくは他のRNA、又はこれらの任意の組合せは、抗体をコードし得る。
本明細書に記載される抗体は、治療によるヒト又は動物の身体の治療方法において使用され得る。抗体は、癌又は固形腫瘍の治療を含む、及びワクチン接種の状況における、疾患又は病的状態の範囲で有益である、エフェクターT細胞応答の増加における使用が見出される。Teff反応の増加は、Teff活性に有利なTeffとTregとの間のバランス又は比を調節する抗体を用いて達成することができる。
●胃(Stomach)/胃(Gastric):Heliobacter pylori
●肝臓:B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、Opisthorchis viverrini、Clonorchis sinensis
●子宮頸部:HIV陽性又は陰性のヒトパピローマウイルス(HPV)
●肛門性器(陰茎、陰門、膣、肛門):HIV陽性又は陰性のHPV
●鼻咽頭:エプスタイン・バーウイルス(EBV)
●中咽頭:タバコやアルコール消費の有無に関わらないHPV
●カポジ肉腫:HIV陽性又は陰性のヒトヘルペスウイルス8型
●非ホジキンリンパ腫:H.pylori、HIV陽性又は陰性のEBV、HCV、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス1型
●ホジキンリンパ腫:HIV陽性又は陰性のEBV
●膀胱:Schistosoma haematobium
抗CTLA4、抗PD1、又は抗PDL1等の免疫調節抗体、特にFcエフェクター機能を有する免疫調節抗体による治療は、ICOS高発現免疫抑制細胞のさらなる枯渇が有益な環境を作り出すことができる。その治療効果を高めるために、抗ICOS抗体とかかる免疫調節剤とを組み合わせることが有利であり得る。
●任意選択でエフェクター陽性ヒトIgG1として、PDL1へのPD−1の結合を阻害し、及び/又はPDL1を阻害する抗PDL1抗体;
●PDL1及び/又はPDL2へのPD−1の結合を阻害する抗PD−1抗体;
●PDL−1へのPD−1結合を阻害するヒトIgG1抗体であるアベルマブ、WO2013/079174を参照されたい;
●変異L234A、L235A、及び331を有する変異型ヒトIgG1抗体であるデュルバルマブ(又は「MEDI4736」)、WO2011/066389を参照されたい;
●変異N297A、D356E、及びL358Mを有する変異体ヒトIgG1抗体であるアテゾリズマブ、US2010/0203056を参照されたい;
●変異S228Pを含むヒトIgG4抗体であるBMS−936559、WO2007/005874を参照されたい、が含まれる。
−アデノシンA2A受容体(「A2AR阻害剤」)のアンタゴニスト;
−CD137アゴニスト(例えば、アゴニスト抗体);
−トリプトファン(「IDO阻害剤」)の分解を触媒するインドールアミン−2,3ジオキシゲナーゼ酵素であるアンタゴニスト。IDOは免疫チェックポイントであり、樹状細胞及びマクロファージにおいて活性化され、免疫抑制/耐性に寄与する。
癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療し、それにより抗原特異的エフェクターT細胞に対する抗原の提示をもたらすことと、
抗ICOS抗体を患者に投与することであって、抗ICOS抗体が、癌細胞に対する抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強する、投与すること。
本明細書に記載のように、別個の治療剤又は多重特異性抗体であろうと、抗ICOS抗体と組み合わせて使用するPD−L1に対する抗体は、任意の抗PD−L1抗体の抗原結合部位を含み得る。抗PD−L1抗体の数多くの例が、本明細書に開示されており、その他は当該技術分野で既知である。本明細書に言及された抗PD−L1抗体の多くの特性評価データは、両方とも参照により本明細書に組み込まれるUS9,567,399及びUS9,617,338に公開されている。
抗ICOS抗体は、Tregを標的とするために、細胞傷害性薬物の担体として使用することができる。実施例18に報告されるように、腫瘍微小環境(TME)に位置するTregはICOSを強く発現する。ICOSは、腫瘍内のTeff又は末梢Tregよりも腫瘍内のTregでより強く発現する。したがって、有毒な薬剤又はプロドラッグで標識された抗ICOS抗体は、TME中のTregを優先的に標的にして、有毒なペイロードを送達し、それらの細胞を選択的に阻害し得る。かかる細胞傷害性薬物の標的化は、Tregの免疫抑制効果を除去するためのさらなる経路を提供し、それによってTeff活性に有利なTreg:Teffバランスを改変し、本明細書に記載の他の治療アプローチのうち任意の1つ以上(例えば、TregのFcエフェクター媒介性阻害、エフェクターT細胞のアゴニズム)の代替物として、又はそれと組み合わせて使用され得る。
a)CDRH1、CDRH2、及びCDRH3を含むVHドメインと、
b)重鎖定常領域と、を含み、
軽鎖が、N末端からC末端方向に、
c)CDRL1、CDRL2、及びCDRL3を含むVLドメインと、
d)軽鎖定常領域(CL)と、
e)任意選択で、リンカー(L)と、
f)IL−2サイトカインと、を含み、
VHドメイン及びVLドメインが、ヒトPD−L1に特異的に結合する抗原結合部位によって構成され、
免疫サイトカインが、モチーフX1GSGX2YGX3X4FD(配列番号609)を含むCDRH3を含むVHドメインを含み、式中、X1、X2、及びX3が独立して任意のアミノ酸であり、X4が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、存在する場合、任意のアミノ酸であり得る。
抗ICOS抗体は、ワクチン組成物中に提供され得るか、又はワクチン調製物と同時投与され得る。ICOSは、T濾胞ヘルパー細胞形成及び胚中心反応に関与している[37]。したがって、アゴニストICOS抗体は、ワクチン有効性を増強する分子アジュバントとしての潜在的な臨床的有用性を有する。抗体は、B型肝炎、マラリア、HIVに対するワクチンのような多数のワクチンの防御有効性を増加させるために使用することができる。
抗体は、モノクローナル又はポリクローナルであり得るが、好ましくは、治療的使用のためのモノクローナル抗体として提供される。これらは、任意選択で異なる結合特異性の抗体を含む他の抗体の混合物の一部として提供されてもよい。
約10μg/体重1kg〜約100mg/体重1kg、
約50μg/体重1kg〜約5mg/体重1kg、
約100μg/体重1kg〜約10mg/体重1kg、
約100μg/体重1kg〜約20mg/体重1kg、
約0.5mg/体重1kg〜約20mg/体重1kg、又は
約5mg/体重1kg未満、例えば、4mg/kg未満、3mg/kg未満、2mg/kg未満、又は1mg/kgの抗体。
WO2011/097477は、T細胞集団を、任意選択でIL−1β、IL−6、中和抗IFNγ、及び/又は抗IL−4等のTh17分極剤の存在下で、一次活性化シグナルを提供する第1の薬剤(例えば、抗CD3抗体)及びICOSを活性化させる第2の薬剤(例えば、抗ICOS抗体)と接触させることによって、T細胞を生成及び増殖させるためのICOS抗体の使用について記載した。本明細書に記載される抗ICOS抗体は、T細胞集団を提供するかかる方法において使用され得る。治療活性(例えば、抗腫瘍活性)を有する培養増殖されたT細胞集団が生成され得る。WO2011/097477に記載されるように、かかるT細胞は、免疫療法によって患者を治療する方法において治療上使用され得る。
候補治療用抗ICOS抗体が固体表面を固体表面に結合させ、ICOS発現T細胞と接触させると、それらは細胞中に形態変化を誘導することができることが認められた。抗ICOS抗体で内部をコーティングしたウェルへのICOS+ T細胞を添加すると、細胞は、それらの元の丸い形状から変化して紡錘形を採用し、広がって抗体コーティング表面に接着する。この形態変化は、対照抗体では認められなかった。さらに、この効果は、用量依存性であることが見出され、表面上の抗体の濃度が増加するにつれて、より速く及び/又はより明白な形状変化が生じた。この形状変化は、ICOSへのT細胞結合及び/又は抗ICOS抗体によるアゴニズムの代理の指標を提供する。このアッセイを使用して、T細胞表面上のICOSの多量体化を促進する抗体を同定することができる。かかる抗体は、治療用候補アゴニスト抗体を表す。好都合なことに、このアッセイによって提供される視覚的指標は、とりわけ多数の抗体又は細胞をスクリーニングする単純な方法である。このアッセイは、ハイスループットシステムで実行されるように自動化されてもよい。
試験ウェル中で基質に固定化(結合又は接着)された抗体のアレイを提供することと、
試験ウェルに、ICOS発現細胞(例えば、活性化初代T細胞又はMJ細胞)を添加することと、
細胞の形態を観察することと、
ウェル内での、丸い形状から基質に対して平坦化された形状への形状変化を検出することであって、形状変化は、抗体が、ICOSに結合する抗体、任意選択でICOSアゴニスト抗体であることを示す、検出することと、
試験ウェルから抗体を選択することと、を含む、アッセイである。
本発明の実施形態は、以下の付番された条項に記載され、これは明細書の一部である。
HCDR1が、配列番号405のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR1であり、
HCDR2が、配列番号406のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR2であり、
HCDR3が、配列番号407のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR3である、条項1に記載の抗体。
LCDR1が、配列番号412のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR1であり、
LCDR2が、配列番号413のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR2であり、
LCDR3が、配列番号414のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR3である、条項1又は条項2に記載の抗体。
相補性決定領域(CDR)、HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体VHドメインと、
相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体VLドメインと、を含み、
HCDR1が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR1であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR1を含み、
HCDR2が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR2であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR2を含み、及び/又は
HCDR3が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR3であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR3を含む、抗体。
相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体VHドメインと、
相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体VLドメインと、を含み、
LCDR1が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR1であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR1を含み、
LCDR2が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR2であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR2を含み、及び/又は
LCDR3が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR3であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR3を含む、抗体。
(i)ヒト重鎖V遺伝子セグメント、ヒト重鎖D遺伝子セグメント、及びヒト重鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来するVHドメインであって、
Vセグメントが、IGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)であり、
D遺伝子セグメントが、IGHD6−19(例えば、IGHD6−19*01)、IGHD3−10(例えば、IGHD3−10*01)若しくはIGHD3−9(例えば、IGHD3−9*01)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGHJ6(例えば、IGHJ6*02)、IGHJ4(例えば、IGHJ4*02)若しくはIGHJ3(例えば、IGHJ3*02)である、VHドメイン、又は
(ii)フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、及びFR4を含むVHドメインであって、
FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGJH6(例えば、JH6*02)、IGJH4(例えば、JH4*02)若しくはIGJH3(例えば、JH3*02)と整列する、VHドメインを含む、条項5〜11のいずれかに記載の抗体。
(i)ヒト軽鎖V遺伝子セグメント及びヒト軽鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来する抗体VLドメインであって、
Vセグメントが、IGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGLJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)である、抗体VLドメイン、又は
(ii)フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、及びFR4を含む抗体VLドメインであって、
FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGKJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)と整列する、抗体VLドメインを含む、条項5〜12のいずれかに記載の抗体。
STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のVHドメインから選択されるか、又はSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009の抗体VHドメイン配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する、抗体VHドメインと、
選択された抗体のVLドメインであるか、又は選択された抗体の抗体VLドメイン配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する、抗体VLドメインと、を含む、条項15に記載の抗体。
抗ICOS抗体が、プロドラッグと接合され、
方法又は使用が、
抗ICOS抗体を患者に投与することと、
標的組織部位でプロドラッグを選択的に活性化させることと、を含む、条項31〜49のいずれかに記載の方法又は抗体若しくは組成物。
抗原特異的エフェクターT細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ICOS抗体を患者に投与することであって、抗ICOS抗体が、抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強する、投与することと、を含む、抗ICOS抗体。
抗原特異的エフェクターT細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって患者を治療することと、
抗ICOS抗体を患者に投与することであって、抗ICOS抗体が、抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強する、投与することと、を含む、方法。
患者が、抗原特異的エフェクターT細胞に対する抗原の提示をもたらす、癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす療法によって以前に治療されている患者であり、そして
抗ICOS抗体が、抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強する、方法。
患者からの試料を試験して、癌が、ICOSリガンド及び/又はFOXP3を発現することを判定することと、
患者を抗ICOS抗体による治療のために選択することと、
抗ICOS抗体を患者に投与することと、を含む、条項85〜87のいずれかに記載の使用のための抗ICOS抗体又は方法。
患者を免疫腫瘍学的薬物で治療することと、
癌が薬物に応答しないことを判定することと、
患者を抗ICOS抗体による治療のために選択すること、
抗ICOS抗体を患者に投与することと、を含む、条項78に記載の使用のための抗ICOS抗体又は条項79に記載の方法。
癌が抗CD20抗体に応答しないことを判定することと、
患者からの試料を試験して、癌が、ICOSリガンドを発現することを判定することと、
患者を抗ICOS抗体による治療のために選択することと、
抗ICOS抗体を患者に投与することと、を含む、条項85〜87のいずれかに記載の使用のための抗ICOS抗体又は方法。
(a)条項94に記載の哺乳動物をヒトICOS抗原で免疫付与することと、
(b)哺乳動物によって生成された抗体を単離することと、
(c)ヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について抗体を試験することと、
(d)ヒトICOS及び非ヒトICOSの両方に結合する1つ以上の抗体を選択することと、を含む、方法。
(c)表面プラズモン共鳴を使用してヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(d)ヒトICOSに対する結合のKDが50nM未満であり、非ヒトICOSに対する結合のKDが500nM未満である1つ以上の抗体を選択することと、を含む、条項95又は条項96に記載の方法。
(d)ヒトICOSに対する結合のKDが10nM未満であり、非ヒトICOSに対する結合のKDが100nM未満である1つ以上の抗体を選択することを含む、条項97に記載の方法。
(c)表面プラズモン共鳴を使用してヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(d)ヒトICOSに対する結合のKDが非ヒトICOSに対する結合のKDの10倍以内である1つ以上の抗体を選択することと、を含む、条項95〜98のいずれかに記載の方法。
(d)ヒトICOSに対する結合のKDが非ヒトICOに対する結合のKDの5倍以内である1つ以上の抗体を選択することを含む、条項99に記載の方法。
(a)条項94に記載の哺乳動物をヒトICOS抗原で免疫付与することであって、哺乳動物が、マウスである、免疫付与することと、
(b)マウスによって生成された抗体を単離することと、
(c)ヒトICOS及びマウスICOSに結合する能力について抗体を試験することと、
(d)ヒト及びマウスICOSの両方に結合する1つ以上の抗体を選択することと、を含む、条項105に記載の方法。
試験ウェル中で基質に固定化(結合又は接着)された抗体のアレイを提供することと、
試験ウェルに、ICOS発現細胞(例えば、活性化初代T細胞又はMJ細胞)を添加することと、
細胞の形態を観察することと、
ウェル内での、丸い形状から基質に対して平坦化された形状への細胞の形状変化を検出することであって、形状変化が、抗体が、ICOSに結合する抗体、任意選択でICOSアゴニスト抗体であることを示す、検出することと、
試験ウェルから抗体を選択することと、
選択された抗体のCDRをコードする核酸を発現させることと、
抗体を、1つ以上の追加の成分を含む組成物中に製剤化することと、を含む、方法。
以下の実施例は、抗ICOS抗体の生成、特性評価、及び性能を記載する。ヒト可変ドメインを有する抗体を生成することができるトランスジェニックマウスプラットフォームであるKymouse(商標)を使用して抗体を生成した。Kymouse(商標)からの抗体は、ヒトV(D)及びJセグメントから生成されたヒト可変ドメインと、マウス定常ドメインと、を有する。内因性マウス可変遺伝子は、沈静化され、レパートリーの非常に小さな部分を構成する(全ての重鎖可変領域の0.5%未満がマウス起源である)。Kymouse(商標)システムは、Lee et al 2014[39]、WO2011/004192、WO2011/158009、及びWO2013/061098に記載されている。このプロジェクトでは、重鎖遺伝子座及び軽鎖カッパ遺伝子座がヒト化されたKymouse(商標)HK株を用いた。
Kymouse(商標)HK ES細胞における相同組換えによって、ICOSノックアウトKymouse(商標)株を生成した。簡潔には、ピューロマイシン選択をコードする3.5kbの標的化ベクターをES細胞に標的化した。標的化の成功により、マウスICOS遺伝子座の小さな領域(72bp)がピューロマイシンカセットで置換され、遺伝子のシグナルペプチド/開始コドンを途絶させた。陽性ESクローンを増殖させ、マウス胚盤胞に微量注入し、得られたキメラを繁殖させて、ヒト化重鎖及びカッパ免疫グロブリン遺伝子座、並びに修飾された機能的ヌルICOS遺伝子座の両方についてホモ接合性の動物を最終的に生成した。
ヒト又はマウスICOSを発現する、安定的にトランスフェクトされたMEF及びCHO−S細胞の生成
合成DNA列として注文したヒト及びマウスICOSをコードする全長DNA配列を、哺乳動物発現についてコドン最適化し、CMVプロモーターの制御下で、3’及び5’ piggyBac特異的末端反復配列に隣接した発現ベクターにクローニングし、細胞ゲノム内への安定した組込みを容易にした([40]を参照されたい)。発現ベクターは、安定した細胞株生成を容易にするために、ピューロマイシン選択カセットを含有した。ヒトICOS発現細胞株及びマウスICOS発現細胞株の生成のために、製造業者の指示に従ってFreeStyle Maxトランスフェクション試薬(Invitrogen)を使用して、それぞれヒト又はマウスICOS発現プラスミドを、マウス胎仔線維芽(MEF)細胞株及びCHO−S細胞に、piggyBacトランスポザーゼをコードするプラスミドと共に同時トランスフェクトした。C57BL6雌マウスと交配した129S5から得られた胚からMEF細胞を生成した。トランスフェクションの24時間後に、培地にピューロマイシンを補充し、少なくとも2週間成長させて、安定した細胞株を選択した。3〜4日ごとに細胞培養培地を交換した。それぞれ抗ヒト又は抗マウスICOS−PEに接合された抗体(eBioscience)を使用してフローサイトメトリーによってヒト又はマウスICOSタンパク質の発現を評価した。完全MEF培地は、10%v/vのウシ胎仔血清(Gibco)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(Gibco)で構成された。完全CHO−S培地は、8mMのGlutamax(Gibco)で補充したCD−CHO培地で構成された。CHO−S細胞は、カナダ国立研究機構から入手可能なpTT5系に含まれるCHO−3E7細胞株であるが、他のCHO細胞株を用いてもよい。
細胞培養培地を除去し、細胞を1×PBSで1回洗浄した。細胞をトリプシンで5分間処理して、組織培養表面から細胞を離した。細胞を回収し、10%v/vウシ胎仔血清(FCS)を含有する完全MEF培地の添加によってトリプシン中和した。次いで、細胞を10分間、300gで遠心分離させ、25mlの1×PBSで洗浄した。細胞を計数し、1×PBS中、適切な濃度で再懸濁した。
標準分子生物学技術を使用して、ヒトICOS(NCBI ID:NP_036224.1)、マウスICOS(NCBI ID:NP_059508.2)、及びカニクイザル(GenBank ID:EHH55098.1)の細胞外ドメインをコードする合成DNAを、pREP4(Invitrogen)発現プラスミド又はpTT5(カナダ国立研究機構)発現プラスミドのいずれかにクローニングした。構築物はまた、精製及び検出を補助するために、ヒトFc、マウスFc、又はFLAG Hisペプチドモチーフのいずれかを含有した。オーバーラップエクステンションによってこれらをDNA構築物に添加した。それらの正しい配列組成を確実にするために、発現前に全ての構築物を配列決定した。
表E3に示されるレジメンに従って、ICOSノックアウトHK Kymice(商標)(実施例1を参照されたい)、Kymouse(商標)野生型HK株、及びKymouse(商標)野生型HL株に免疫付与した。Kymouse(商標)野生型HK及びHL株は、野生型マウスICOSを発現する。HK株では、免疫グロブリン重鎖遺伝子座及び軽鎖カッパ遺伝子座がヒト化され、HL株では、免疫グロブリン重鎖遺伝子座及び軽鎖ラムダ遺伝子座がヒト化された。
フローサイトメトリーを使用して、免疫付与したICOS KO及び免疫付与した野生型Kymouseの血清力価を判定した。ICOS KOマウスでは、ヒトICOS抗原での免疫付与は、CHO細胞上に発現されたヒト及びマウスICOSの両方へのIg結合に対する血清免疫グロブリン応答を誘導した(図1a)。逆に、野生型Kymouse(マウスICOSを発現する)では、同じヒトICOS抗原での免疫付与は、ヒトICOSに対する同じ血清の結合と比較して、マウスICOSに対する結合の著しい低減を示した血清を産生した(図1b)。
FACS緩衝液(PBS+1%w/v BSA+0.1%w/vアジ化ナトリウム)中に懸濁させた、ヒトICOS若しくはマウスICOSを発現するCHO−S細胞(実施例2を参照されたい)又はトランスフェクトされていないCHO−S細胞(野生型(WT)と称される)を、ウェル当たり105細胞の密度で96ウェル、V字底プレート(Greiner)に分配した。FAC緩衝液中で試料を希釈して、マウス血清の滴定を調製した。次いで、この滴定の50μL/ウェルを、細胞プレートに添加した。免疫付与に起因する活性レベルの変化を判定するために、免疫付与前の各動物からの血清をFACS緩衝液中で1/100に希釈し、50μL/ウェルを細胞に添加した。細胞を4℃で1時間インキュベートした。細胞を150μLのPBSで2回洗浄し、各洗浄ステップ後に遠心分離させて上清を吸引した(300×gで3分間遠心分離させた)。抗体結合を検出するために、APCヤギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch)を、FACS緩衝液中で1/500に希釈し、50μLを細胞に添加した。場合によっては、AF647ヤギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch)を使用した。細胞を4℃の暗所で1時間インキュベートし、次いで、上記のように150μLのPBSで2回洗浄した。細胞を固定するために、100μLの2%v/vパラホルムアルデヒドを添加し、細胞を4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を300×gでの遠心分離によってペレット化し、プレートを50μLのFACS緩衝液中に再懸濁させた。BD FACS Array器具を使用したフローサイトメトリーによって蛍光シグナル強度(幾何平均)を測定した。
WO2015/040401の実施例1に記載されるものと実質的に同様の技術を使用して、抗ICOS抗体を発現するB細胞を免疫付与したマウスから回収した。簡潔には、免疫付与レジームから単離した脾臓細胞及び/又はリンパ節細胞を、目的の細胞(CD19)の選択のためのマーカーを含有する抗体カクテルで染色し、一方で不要な細胞を最終選別集団から排除した(IgM、IgD、7AAD)。CD19+ B細胞を蛍光タグ付きヒトICOS ECD−Fc二量体及び蛍光タグ付きマウスICOS ECD−Fcでさらに標識して、抗ICOS抗体を産生するB細胞を検出した。ヒト及びマウスICOSの蛍光標識には、それぞれAlexaFluor647及びAlexaFluor488を用いた(実施例6を参照されたい)。ヒトICOS、又はヒト及びマウスICOSの両方に結合する細胞を選択した。これらの細胞をFACSによって融解緩衝液内に単一細胞分取した。RT−PCR、及びさらに2ラウンドのPCRを使用してV領域配列を回収し、次いで、マウスIgG1定常領域に架橋し、HEK293細胞において発現させた。ICOS結合及び機能的抗体の存在について、HEK293細胞からの上清をスクリーニングした。この方法を、本明細書において以降、BCTと呼ぶ。
組換えヒト及びマウスICOS−Fcへの結合についてのBCT上清のHTRFスクリーニング
分泌抗体の、組換えタンパク質として発現されたヒトICOS Fc及びマウスICOS Fcに結合する能力について、実施例5でBCT発現から回収した上清をスクリーニングした。FluoProbes(登録商標)647H(Innova Biosciences)で標識したICOS(本明細書において、それぞれFluoProbes(登録商標)647Hで標識したヒトICOS及びICOSについて647 hICOS又は647 mICOSと呼ばれる)を使用して、HTRF(登録商標)(均一時間分解蛍光、Cisbio)アッセイフォーマットによって組換えヒト及びマウスICOSに対する分泌抗体の結合を同定した。5μLのBCT上清を白色の384ウェルの低容量非結合表面ポリスチレンプレート(Greiner)に移した。HTRFアッセイ緩衝液中で希釈した5μLの20nM 647 hICOS又は647 mICOSを全てのウェルに添加した。ヒトICOS結合アッセイについて、参照抗体をBCT培地(Gibco#A14351−01)中で120nMまで希釈し、5μLをプレートに添加した。ヒトICOS結合アッセイの陰性対照のウェルについては、BCT培地中で120nMまで希釈した5μLのマウスIgG1(Sigma M9269、場合によってはCM7と呼ばれる)。マウスICOS結合アッセイの場合には、参照抗体をBCT培地(Gibco#A14351−01)中で120nMまで希釈し、5μLをプレートに添加した。ラットIgG2bアイソタイプ対照(R&D systems)を、BCT培地(Gibco#A14351−01)中で120nMまで希釈した陰性対照ウェル(R&D Systems)に添加し、5μLをプレートに添加した。HTRFアッセイ緩衝液中で1/2000に希釈したユーロピウムクリプテート(Cisbio)で直接標識した10μLのヤギ抗マウスIgG(Southern Biotech)の添加によってヒトICOSに対する分泌抗体の結合を検出した。マウスICOS結合アッセイの場合には、5μLのマウス抗ラットIgG2B−UBLB(Southern Biotech)を陽性及び陰性対照ウェルに添加し、5μLのHTRFアッセイ緩衝液をプレートの全ての他のプレートに添加した。次いで、HTRFアッセイ緩衝液中で1/1000に希釈したユーロピウムクリプテート(Cisbio)で直接標識した5μLのヤギ抗マウスIgG(Southern Biotech)を添加して、結合を検出した。EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して620nm及び665nmの発光波長、100フラッシュで時間分解蛍光を読み取る前に、プレートを暗所で2時間インキュベートさせた。
分泌抗体の、CHO−S細胞の表面上に発現されたヒト又はマウスICOSに結合する能力について、実施例5のBCTから回収した上清をスクリーニングした。CHO−Sヒト及びマウスICOS結合を判定するために、10%のFBS(Gibco)を補充したF12培地(Gibco)中で、組織培養処理した、黒壁の透明底384ウェルプレート(Perkin Elmer)に4×104/ウェルで細胞をプレーティングし、一晩培養した。培養培地を384ウェルアッセイプレートから除去した。2μg/mLでBCT培地中の少なくとも50μLのBCT上清若しくは50μLの参照抗体、又はBCT培地中に希釈したアイソタイプIgG1対照抗体(場合によってはCm7と呼ばれ、Sigma M9269、2μg/mLの最終濃度)を各ウェルに添加した。プレートを4℃で1時間インキュベートした。上清を吸引し、二次抗体緩衝液(1×PBS+1% BSA+0.1%アジ化ナトリウム)中で500分の1に希釈した、鮮やかな緑色にDNA染色(Life Technologies)された5μg/mlの50μLのヤギ抗マウス647(Jackson immunoresearch)を添加して、抗体結合を検出し、細胞を可視化した。プレートを4℃で1時間インキュベートした。上清を吸引し、25μLの4%v/vパラホルムアルデヒドを添加し、プレートを室温で15分間インキュベートした。プレートを100μLのPBSで2回洗浄し、次いで、洗浄緩衝液を完全に除去した。FITC(励起494nm、発光520nm)及びalexafluor 647(励起650nm、発光668nm)を測定するEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して蛍光強度を測定した。方程式3に記載されるようにアッセイシグナルを判定し、方程式1に記載されるように効果パーセントを判定した。2μg/mLの最終アッセイ濃度で参照抗体を使用して全結合を定義した。2μg/mLの最終アッセイ濃度でマウスIgG1アイソタイプ対照(Sigma)を使用して非特異的結合を定義した。ヒット選択のための基準は、アッセイシグナル及び効果パーセントに基づいた。
一次スクリーニング結果の要約
ヒト又はマウスICOSを発現するCHO−S細胞に結合する能力について、実施例5からのBCT上清及びHEK293発現抗体を試験した。
ProteOn XPR3 6(BioRad)を使用したSPRによって、ICOSリードのFab親和性を生成した。一級アミン結合によって抗ヒトIgG捕捉表面をGLCバイオセンサチップ上に作製し、3つの抗ヒトIgG抗体(Jackson Labs 109−005−008、109−006−008、及び309−006−008)を固定化した。ヒトFcタグ付きヒトICOS(hICOS)及びマウスICOS(mICOS)を抗ヒトIgG表面上に個々に捕捉し、精製されたFabを分析物として5000nM、1000nM、200nM、40nM、及び8nMで使用した(1000nM、200nM、40nM、8nM、及び2nMで使用したSTIM003を除いて)。緩衝液注入(すなわち、0nM)を使用して結合センサグラムを二重参照し、ProteOn XPR36分析ソフトウェアに固有の1:1モデルにデータを適合させた。25℃で、HBS−EPを泳動用緩衝液として使用してアッセイを行った。
均一性時間分解蛍光法(HTRF)を使用して、ICOSに対するICOSリガンド(B7−H2)結合を中和するそれらの能力について、選択されたICOS抗体をさらに評価した。mAbのヒトIgG1及びヒトIgG4.PE(ヌル−エフェクター)アイソタイプを、
−ヒトICOSに対するヒトB7−H2結合の中和のためのHTRFアッセイ、及び
−マウスICOSに対するマウスB7−H2結合の中和のためのHTRFアッセイにおいて評価した。
ヒトIgG1アッセイでは、抗体C398.4Aは、ヒトICOSリガンドの中和について、1.2±0.30nMのIC50を生成し、マウスICOSリガンドの中和について、0.14±0.01nMのIC50を生成した。
予想通り、IgG4.PE mAbは、IgG1アイソタイプと同様の結果を生成した。
試験抗体及びアイソタイプ対照を、最大で4μM、1μM最終の開始使用濃度から、0.002nM、5.64e−4nM最終まで、11点滴定、3分の1希釈で、アッセイ緩衝液(0.53Mフッ化カリウム(KF)、1×PBS中0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))中で希釈した。5μlの抗体の滴定を384wの白壁アッセイプレート(Greiner Bio−One)に添加した。陽性対照ウェルには、5μlのアッセイ緩衝液のみを与えた。
ヒト初代T細胞活性化アッセイにおいて、プレート結合及び可溶性形態でサイトカイン産生へのSTIM001及びSTIM003アゴニスト潜在性を試験し、抗CD3及び抗CD28 Abを抗ICOS Abに同時に添加して、エフェクターT細胞上のICOS発現を誘導した。これらの活性化T細胞によって産生されたIFNγのレベルに対するICOS同時刺激の効果を、活性化の72時間後にELISAを使用して評価した。
T細胞活性化アッセイ1:
ヒト末梢血(PBMC)からの単核細胞の単離:
健常なドナーから白血球コーンを回収し、それらの内容物を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Gibco)で最大で50ml希釈し、2つの遠心管内で、15mLのFicoll−Paque(GE Healthcare)の上に重ねた。密度勾配遠心分離(ブレーキなしで40分間、400g)によってPBMCを分離し、清潔な遠心管に移し、その後、300gで5分間、2回遠心分離させ、200gで5分間、2回遠心分離させることにより50mLのPBSで洗浄した。次いで、PBMCをR10培地(RPMI+10%の熱失活したウシ胎仔血清、いずれもGibco)中で再懸濁させ、それらの細胞数及び生存能力をEVE(商標)Automated Cell Counter(NanoEnTek)で評価した。
STIM001及びSTIM003を3つのフォーマットで試験した:プレート結合、可溶性、又は抗ICOS Absと架橋する可溶性プラスF(ab’)2断片(Jackson Immuno Researchの109−006−170。
EasySep Human T Cell Isolation Kit(Stemcell Technologies)を使用してT細胞をPBMCから陰性単離し、40μl/mlのDynabeads Human T−Activator CD3/CD28(Life Technologies)を補充したR10培地中で2×106/mLで再懸濁させた。
サイトカイン放出へのSTIM001及びSTIM003アゴニスト潜在性も、ヒトT細胞アッセイにおいてプレート結合で試験し、T細胞を、抗CD3及び抗CD28 Abで3日間、事前刺激して、ICOS発現を誘導した後に、それらの活性化レベルを低減させるために3日間休止させた。刺激後(3日目)及び休止後(6日目)にFACS染色によってICOS発現を確認した。次いで、これらの刺激され、休止したT細胞を、CD3 Abの存在又は不在下で、STIM001又はSTIM003と共に培養して、TCR関与の必要条件を評価した。培養中に存在するIFNγ、TNFα、及びIL−2のレベルに対するICOS同時刺激の効果を評価した。
抗ヒトCD3(eBioscienceからのクローンUCHT1)を、10μg/mLの2X Ab濃度までPBS中で希釈した。50μlのPBS又は50μlの希釈したCD3 Abを、96ウェルの高結合平底プレート内にピペッティングした。STIM001、STIM003、及びそれらのアイソタイプ対照をPBS中で1:2に連続希釈して、20〜0.62μg/mLの範囲の最終2X抗体濃度を得た。PBS(TCR関与なし)又は希釈したCD3 Ab(TCR関与)のいずれかを含有するウェルに50μLの希釈した抗ICOS Abを添加した。プレートを4℃で一晩コーティングした。
T細胞活性化アッセイ1に記載されるように、白血球コーン由来のPBMCを得た。EasySep Human T Cell Isolation Kit(Stemcell Technologies)を使用してT細胞をこのPBMCから陰性単離した。20μl/mLのDynabeads Human T−Activator CD3/CD28(Life Technologies)を補充したR10培地中で、T細胞を1×106/mlで再懸濁させ、37℃及び5% CO2(刺激)で3日間培養した。3日目に、ダイナビーズを培養から除去した。次いで、T細胞を洗浄し(300gで5分間)、計数し、R10培地中で1.5×106/mlで再懸濁させ、37℃及び5% CO2でさらに3日間培養した(休止期間)。
STIM001及びSTIM003の両方が、IFNγ発現の誘導について陽性であると試験され、したがって、両方のアッセイにおいてアゴニズムを実証した。
8人の独立ドナーから単離したT細胞を使用して、実施例9aに記載されるようにT細胞活性化アッセイ1を実施し、STIM001及びSTIM003の各々をヒトIgG1フォーマットで試験した。比較のために、ハムスター抗ICOS抗体C398.4A及びハムスター抗体アイソタイプ対照を含めた。各アッセイ条件について2つの技術的複製が含まれた。
ヒト初代NK細胞をエフェクターとして、及びICOS高MJ細胞株(ATCC、CRL−8294)を標的細胞として使用して、Delfia BATDA細胞傷害性アッセイ(Perkin Elmer)において、STIM001及びSTIM003のADCCを介して殺滅する潜在性を試験した。MJ細胞は、高レベルのICOSタンパク質を発現するヒトCD4 Tリンパ球細胞である。
標的細胞標識:
製造業者の指示に従って、MJ細胞を106/mLでアッセイ培地(RPMI+10%超低IgG FBS、Gibco)中で再懸濁させ、5μL/mLのDelfia BATDA試薬(Perkin Elmer)を37℃で30分間装填した。次いで、MJ細胞を50mLのPBS(300gで5分)で3回洗浄し、2mMのプロベネシド(Life technologies)で補充したアッセイ培地中で8x105/mlで再懸濁させて、細胞からのBATDAの自然放出を低減させた。
STIM001、STIM003、及びそれらのアイソタイプ対照を、アッセイ培地+2mMプロベネシド中で1:4に連続希釈して、最小で80pg/mLの範囲の最終4X抗体濃度を得た。
T細胞活性化アッセイ1に記載されるように、白血球コーン由来のPBMCを得た。EasySep Human T Cell Isolation Kit(Stemcell Technologies)を使用してNK細胞をこのPBMCから陰性単離し、R10培地+2mMプロベネシド中で4×106/mlで再懸濁させた。CD3−/CD56+について、NK細胞の純度が90%を上回ることを染色によって確認した。
抗ICOS抗体STIM001(hIgG1)及びSTIM003(hIgG1)は、初代NK依存性ADCCアッセイにおいてICOS陽性ヒトMJ細胞を殺滅する(2時間時点)。図6aも参照されたい。試験した両方の分子について、このアッセイにおいてナノモル以下のEC50を達成した。
実施例10aに記載される材料及び方法に従って実験を実施した。STIM001、STIM003、及びそれらのアイソタイプ対照を、アッセイ培地+2mMプロベネシド中で1:4に連続希釈して、40μg/mL〜80pg/mLの範囲の最終4X抗体濃度を得た。50μlの希釈したAb、50μlのBATDA担持MJ細胞、50μlのNK細胞、及び50μLのアッセイ培地+2mMプロベネシド(200μl/ウェルの最終体積)を各ウェルに添加して、10μg/mL〜20pg/mLの範囲の最終Ab濃度及び5:1のエフェクター:標的比を得た。
ヒト初代NK細胞をエフェクターとして、及びICOSトランスフェクトCCFR−CEM細胞(ATCC、CRL−119)を標的細胞として使用して、Delfia BATDA細胞傷害性アッセイ(Perkin Elmer)において、STIM001及びSTIM003 hIgG1のADCCを介して殺滅する潜在性をさらに試験した。CCRF−CEMは、急性リンパ芽球性白血病患者からの末梢血に由来するヒトTリンパ芽球株である。このアッセイにおいて、STIM001及びSTIM003の両方について、CCRF−CEM細胞の抗体媒介性殺滅が確認された。
材料及び方法は、実施例10aに記載される通りであったが、MJ細胞ではなく、ATCC(ATCC CCL−119)から得たCCRF−CEM細胞を標的細胞として使用し、4時間のインキュベーション時間を使用した。
STIM001(hIgG1)及びSTIM003(hIgG1)は、4時間時点で測定した初代NK依存性ADCCアッセイにおいてICOSトランスフェクトCCRF−CEM細胞を殺滅した。結果は、図6(e〜g)及び以下の表に示される。
抗ICOS(STIM001 mIgG2a、エフェクター可能化)を抗PDL1(10F9G2)と組み合わせることによって、CT26同系モデルにおいて改善された抗腫瘍インビボ有効性が示された。
皮下CT26結腸癌モデル(ATCC、CRL−2638)を使用して、Balb/cマウスにおいて有効性試験を実施した。このモデルはPD1/PDL1遮断に対して感受性が乏しく、10F9.G2(抗PDL1)及びRMT1−14(抗PD1)単独療法に応答して腫瘍成長遅延のみ(不変又は治癒なし)が通常認められる。したがって、このモデルは、抗PD1、抗PDL1に固有の抵抗性を考察するための関連モデルとなる。UK Animal(Scientific Procedures)Act 1986及びEU Directive 86/609に従い、UK Home Office Project Licence下で全てのインビボ実験を実施し、これは、Babraham Institute Animal Welfare and Ethical Review Bodyによって承認された。
図7、図8、及び図9に示されるように、ICOSアゴニストは、単独療法として、又は抗PDL1と併用して、疾患進行を遅延させ、一定の割合の動物をCT−26皮下腫瘍から治癒させることができる。抗PDL1単独療法は、腫瘍成長遅延を誘導したが、不変又は治癒の潜在性は認められなかった。併用は、腫瘍の治療において抗ICOS単独療法よりも有効であった。この研究はまた、このモデルにおいて抗腫瘍応答を引き起こすのに、マウスIgG2aフォーマット(エフェクター機能可能化)のSTIM001がマウスIgG1(エフェクターヌル)フォーマットよりも強力であることを強調した。
AbWと呼ばれるマウス交差反応性抗ヒトPDL1抗体と共にSTIM001を用いてインビボ併用研究を実施した。このインビボ研究のために、STIM001をマウスIgG1及びマウスIgG2aとして再フォーマット化して、その有効性を低エフェクター機能又は同等エフェクター機能可能化分子とそれぞれ比較した。抗PDL1 AbWを同じフォーマット(マウスIgG1及びマウスIgG2A)で生成した。
この研究では、STIM003 mIgG2Aの単回対複数回投与を抗PDL1抗体(AbW)の複数回投与と比較した。このデータは、抗ICOS抗体の単一用量が、抗PD−L1抗体がより大きい効果を発揮することを可能にするように腫瘍微小環境を改変し得る。これは、抗ICOS抗体によるTMEの「リセット」として想定され得る。
抗体STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008、及びSTIM009のフレームワーク領域をヒト生殖細胞系遺伝子セグメントと比較して、最も近い一致を同定した。表E12−1及び表E12−2を参照されたい。
抗体STIM001、STIM002、及びSTIM003、抗ICOS抗体C398.4A、並びにICOSリガンド(ICOSL−Fc)をビーズと各々共有結合させ、培養中で成長させたMJ細胞からのサイトカインIFN−γの発現を誘導するそれらの能力について評価した。ビーズに結合したヒトIgG1及びクローンC398.4Aアイソタイプ対照を並行して評価した。
目的のタンパク質の磁性粒子への結合
抗ICOS抗体、対照抗体、及びICOSL−Fcを以下のようにビーズに結合させた。
20%の熱不活性化FBSで補充したIMDM(Gibco又はATCC)中で、MJ[G11]細胞株(ATCC CRL−8294)を成長させた。細胞を計数し、15000細胞/ウェル(50μl/ウェル)の細胞懸濁液を96ウェルの透明平底ポリスチレン滅菌TC処理マイクロプレートに添加した。ビーズを計数し、1.5×10^6ビーズ/ウェル〜約5860ビーズ/ウェル(50μl/ウェル)の範囲の連続1:2希釈を二連又は三連で細胞に添加した。バックグラウンドを説明するために、プレートのいくつかのウェルは、MJ細胞のみ(100μl/ウェル)を含有した。細胞及びビーズをプレート中で、37℃及び5%CO2で3日間共培養した後、遠心分離によって上清を採取し、IFN−γ含量判定のために回収した。
Human IFN−gamma DuoSet ELISAキット(R&D systems)の修正を使用して、各ウェル中のIFN−γ含量を判定した。黒色平底高結合プレート(Greiner)上で、捕捉抗体(50μl/ウェル)をDPBS中4μg/mlで一晩コーティングした。ウェルを200μl/ウェルのDPBS+0.1% Tweenで3回洗浄した。ウェルを200μl/ウェルのDPBS(w/v)中1% BSAで遮断し、200μl/ウェルのDPBS+0.1% Tweenで洗浄し、次いで、50μl/ウェルの、RPMI中のIFN−γ標準溶液又は未希釈の細胞上清のいずれかを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルを200μl/ウェルのDPBS+0.1% Tweenで3回洗浄した後、DPBS+0.1% BSA中で50μl/ウェルのビオチニル化検出抗体を200ng/mlで添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルを200μl/ウェルのDPBS+0.1% Tweenで3回洗浄した後、アッセイ緩衝液(Perkin Elmer)中で1:500に希釈された、50μl/ウェルのストレプトアビジンユーロピウム(Perkin Elmer)を200ng/mlで添加し、室温で1時間インキュベートした。ウェルを200μl/ウェルのTBS+0.1% Tweenで3回洗浄した後、50μl/ウェルのDelfia増強溶液(Perkin Elmer)の添加、室温で10分間のインキュベーション、及びEnVision Multilabel Plate Reader上で615nmで発光した蛍光を測定することによってアッセイを進めた。
各ウェルのIFN−γ値を標準曲線から内挿し、細胞のみのウェルからの平均バックグラウンドレベルを減算した。次いで、バックグラウンド修正値をGraphPadプリズムに使用して、4パラメータログロジスティック濃度反応曲線を適合させた。
ICOS発現T細胞のアゴニズムのための代替的なアッセイは、プレート結合フォーマットの抗体を使用する。
抗体コーティング:96ウェルの平らな滅菌高結合プレート(Costar)を、DPBS(Gibco)中で、100μl/ウェルの目的のタンパク質(抗ICOS抗体、対照抗体、及びICOSL−Fc)の連続1:2希釈によって10μg/ml〜0.02μg/mlの範囲で二連又は三連で、4℃で一晩コーティングした。バックグラウンドを説明するために、プレートのいくつかのウェルは、DPBSのみでコーティングした。プレートを200μl/ウェルのDPBSで3回洗浄した後、細胞を添加した。
結果は、図13及び表E14−1に示される。要約すると、STIM001、STIM002、及びSTIM003は全て、IFN−γ分泌によって測定される強力なアゴニズムを示し、同様のLogEC50値(それぞれLogEC50 95%CI:−7.76〜−7.64、−7.79〜−7.70、及び7.82〜−7.73)及び上位値(それぞれ上位95%CI:2.06〜2.54、2.44〜2.93、及び2.01〜2.41)を有した。クローンC398.4Aは、同様のLogEC50値(LogEC50 95%CI:−7.78〜−7.60)を示したが、STIM001〜STIM003よりも低い上位値(上位95%CI:1.22〜1.63)を示した。STIM004も、このアッセイにおいてアゴニズムを示したが、より強力ではなく、中等度の上位値(上位95%CI:0.16〜0.82)に達し、同様のLogEC50値(LogEC50 95%CI:−7.91〜−7.21)を有した。STIM001、STIM002、及びSTIM003は、ICOSL−Fc(LogEC50 95%CI:−7.85〜−7.31及び上位95%CI:0.87〜2.45)よりも強いアゴニストであった。
固体表面上に配列した抗体を使用した実施例13及び実施例14に記載されるアッセイとは対照的に、この阿世知は、可溶性形態の抗体がICOS発現T細胞のアゴニストとして働くかどうかを判定する。
20%の熱不活性化FBSで補充したIMDM(Gibco又はATCC)中で、MJ[G11]細胞株(ATCC CRL−8294)を成長させた。細胞を計数し、15000細胞/ウェル(50μl/ウェル)の細胞懸濁液を96ウェルの透明平底ポリスチレン滅菌TC処理マイクロプレートに添加した。単独の、又は架橋試薬(AffiniPure F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的;Jackson ImmunoResearch)を添加した、10μg/ml〜0.01953125μg/mlの範囲の目的のタンパク質の連続1:2希釈を二連又は三連で細胞に添加した(50μl/ウェル)。バックグラウンドを説明するために、プレートのいくつかの壁は、MJ細胞のみ(100μl/ウェル)を含有した。細胞及びビーズをプレート中で、37℃及び5%CO2で3日間共培養した後、遠心分離によって上清を採取し、IFN−γ含量判定のために回収した。
STIM001及びSTIM002はいずれも、ヒトIgG4.PEハイブリッド対照と比較したIFN−γ分泌によって測定される有意な可溶性アゴニズムを示した。ヤギ抗ヒトIgG Fc F(ab’)2断片を介したMAb架橋は、分泌IFN−γレベルをより一層増加させた。
A.ヒトICOS
抗ICOS抗体がその天然状況において活性化初代ヒトT細胞の表面上でICOS細胞外ドメインを認識する能力をこのアッセイで確認する。
抗ICOS抗体がその天然状況において非ヒト霊長類(HHP)由来の活性化初代T細胞の表面上でICOS細胞外ドメインを認識する能力をこのアッセイで確認する。
薬力学研究により、mIgG2aアイソタイプの抗ICOS抗体STIM001及びSTIM003が、であることがTRegを著しく枯渇させ、CD4+エフェクター細胞のパーセンテージを増加させ、腫瘍微小環境(TME)内のCD4+エフェクター/TReg比及びCD8+/TReg比を増加させることが明かされた。
薬力学研究を、CT−26マウス結腸癌細胞(ATCC、CRL−2638)を保有する雌のBalb/cマウスで行った。Balb/cマウスは、Charles River UKから供給され、6〜8週齢、18g超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計1×10E5のCT−26腫瘍細胞(継代数:P8)を右脇腹に皮下注射した。全てのCT−26腫瘍保有動物を6群に割り当て(表E17−1)、個々のマウスに200μgの抗体又は生理食塩水を2回(腫瘍細胞移植後13日目及び15日目に)投与した。CT−26腫瘍保有動物由来のCD3+ T細胞を、腫瘍細胞移植から16日目にFACSにより分析した。
mIgG2aアイソタイプ中のSTIM001及びSTIM003で処置した動物は、生理食塩水処置群(図15A)と比較した場合、腫瘍部位でのCD4+ CD3+ CD45+細胞のパーセンテージが低かったが、STIM001又はSTIM003処置による腫瘍部位でのCD8+ CD3+ CD45+細胞のパーセンテージの影響は、極めて僅かであった(図15B)。CD4+ T細胞の減少は、STIM001及びSTIM003抗体で処置した全ての群におけるT制御性細胞のパーセンテージの著しい減少に起因し得る。とりわけ、mIgG2aアイソタイプ中のSTIM001及びSTIM003で処置した動物は、TME内のT−Reg(CD4+ Foxp3+ CD25+)の劇的な減少を示したが、mIgG1アイソタイプ中のSTIM001及びSTIM003は、TME中のT−Reg含有量にひかえめに影響しただけであった。加えて、mIgG2aアイソタイプ中のSTIM001及びSTIM003で処置した動物は、T−Regを枯渇させることが知られている[42]市販の抗CTLA−4(9H10、Biolegendカタログ#106208)抗体で処置した動物と比較してTME中のT−Regが減少したが、この結果は統計学的有意性に達しなかった(図15C)。T−Regコンパートメントに対するmIgG1アイソタイプ又はmIgG2aアイソタイプのいずれかにおけるSTIM001及びSTIM003の効果は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)でより特異的であった。末梢にT−reg枯渇は観察されなかった(抗CTLA4について以前に記載された通り[43])(図15D)。T−Reg含有量の変化はまた、腫瘍内CD4エフェクター細胞(CD4+ Foxp3−CD25−)のパーセンテージを有意に増加させ(図15E)、同様に、mIgG2a中のSTIM001及びSTIM003で処置した動物におけるCD4エフェクター/T−Reg比及びCD8/T−Reg比も、TME内で有意に増加した(図15F及び図15G)。
抗ICOS抗体STIM001又はSTIM003で処置した後、腫瘍及び脾臓組織中の全免疫細胞を分析することによって、脾臓と比較した腫瘍内の免疫細胞のパーセンテージを定量するための分析を行った。STIM001及びSTIM003 mIgG2aの各々は、腫瘍内のTregの有意な減少を引き起こしたが、脾臓においてそれを引き起こすことはなかったため、腫瘍選択的効果が示された。この枯渇は、他のT細胞サブタイプと比較してTregに対して選択的であった。ここに示した結果により、STIM抗体の免疫構造に対する効果についての理解が助けられ、エフェクター機能に対応するFc領域を有する抗ICOS抗体がTRegを強力に枯渇させ得ることが確認される。
CT26腫瘍を保有するマウスに、STIM001、STIM003、又は抗CTLA4抗体(9H10)を2回投薬した。抗CTLA4抗体は腫瘍中のTregを選択的に減少させることが以前に示されていたので、これをTreg枯渇の陽性対照として含めた[43]。
CT26腫瘍及び腫瘍保有動物の脾臓においてICOS発現を測定した。ICOSタンパク質を発現する腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージの増加が観察され(図20)、これにより、腫瘍中の免疫細胞が、末梢における免疫細胞よりも頻繁にICOS発現に対して陽性であることが示される。未処置動物の腫瘍におけるTRegは、ICOS発現についてほぼ全て(90%超)陽性であったが、腫瘍中のCD8+エフェクターT細胞は陽性ではなかった(約60%)。腫瘍中のT細胞亜集団(ここでも未処置マウスにおいて)を脾臓のものと比較すると、脾臓におけるTregsと比較して有意に高い(p<0.0001)パーセンテージの腫瘍内TregがICOS陽性であり、脾臓におけるCD4+ Teff細胞と比較して有意に高い(p<0.001)パーセンテージの腫瘍内CD4 + Teff細胞がICOS陽性であった。
STIM003ヒトIgG1を、保存、凍結/解凍、及び精製中の安定性について試験すると、全ての試験条件下でその安定性が維持されることが判明した。凝集%をHPLCによって判定した。
抗ICOS抗体STIM001 mIgG2a及びSTIM003 mIgG2aは、各々、マウスA20同系モデルにおけるインビボでの単剤療法として使用された場合、強い抗腫瘍効果を示した。
有効性試験は、皮下A20細網細胞肉腫モデル(ATCC、TIB−208)を使用してBALB/cマウスで行った。A20細胞株は、古いBALB/cAnNマウスに見られる自然発生細網細胞腫瘍に由来するBALB/c B細胞リンパ腫株である。この細胞株は、ICOSLに対して陽性であると報告されている。
A20腫瘍モデルにおいてSTIM001又はSTIM003(mIgG2a)の単剤療法を施すことで、完全な抗腫瘍応答が生じた(図32、図33)。STIM001又はSTIM003のいずれかを投与した全動物の疾患が治癒した。これは、アイソタイプ対照及びPD−L1 mIgG2a群の結果と対照的である(図30、図31)。まれなケースでは、アイソタイプ対照(自然退行)及び抗PDL−1群において数匹の動物で腫瘍の退行が観察されたが、抗ICOS抗体を用いた処置では、有意により大きな有効性が生じた。試験の最後では、8匹の対照動物のうち3匹及び8匹の抗PDL−1処置動物のうち2匹が腫瘍を有していなかった。しかしながら、STIM001又はSTIM003のいずれかで処置した全ての動物が試験の最後に腫瘍がなく(両方の群で8匹のマウスのうち8匹)、抗ICOS抗体を使用して100%の治癒が示された。
抗ICOS抗体STIM003 mIgG2a及び抗PD−L1抗体AbW mIgG2aを、J558腫瘍モデルにおいて、個別に及び組み合わせて投与した。これは骨髄腫の同系マウスモデルである。抗ICOS抗体は、単剤療法として、又は抗PD−L1と組み合わせて投与した場合、腫瘍増殖を阻害することが分かった。
皮下J558形質細胞腫:骨髄腫細胞株(ATCC、TIB−6)を使用して、Balb/cマウスで抗腫瘍有効性試験を行った。Balb/cマウスは、Charles River UKから供給され、6〜8週齢、18g超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計5×106の細胞(P15未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射(100μl)した。別途記載されない限り、腫瘍細胞注射後11日目に、動物を腫瘍サイズに基づいてランダム化し、処置を開始した。J558細胞を、TrypLE(商標)Express Enzyme(Thermofisher)を使用してインビトロで継代し、PBS中で2回洗浄し、10%のウシ胎児血清を補充したDMEMに再懸濁した。細胞生存率は、腫瘍細胞注入時に90%を上回ることが確認された。
J558同系腫瘍は非常に侵攻性であり、生理食塩水対照群の全ての動物(n=10)を、腫瘍サイズを理由に21日までに研究から除く必要があった。抗STIM003 mIgG2a及び抗PDL1 mIgG2aの両方は、このモデルにいて単剤療法として良好な有効性を示し、それぞれ、37.5%及び75%の動物が疾患治癒した。 重要なことに、2つの抗体の組合せにより、100%の動物が37日目までに形質細胞腫腫瘍を拒絶した。データを図38に示す。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のサブセットにおけるICOS発現に対する抗PD−L1又は抗PD−1抗体による処置の効果を評価するために、確立されたCT26腫瘍を宿す動物で薬力学研究を行った。以下の抗体を比較した:
●抗PD−L1 AbW mIgG1[限定されたエフェクター機能]
●抗PD−L1 AbW mIgG2a[エフェクター機能あり]
●抗PD−L1 10F9.G2ラットIgG2b[エフェクター機能あり]
●抗PD1抗体RMT1−14ラットIgG2a[エフェクターヌル]。
ラット抗PD−1 RMP1−14 IgG2a(BioXCell、カタログ番号:BE0146)、ラット抗PD−L1 10F9.G2 IgG2b(Bio−Legend、カタログ番号:124325)、並びに抗PD−L1 AbW mIgG1及びmIgG2aを、腫瘍細胞移植後13日目及び15日目に130μgで腹腔内投与することによって、CT26腫瘍モデルにおいて試験した。16日目に、動物を選び出し、FACS分析のためにマウス腫瘍を採取した。マウス腫瘍解離キット(Miltenyi Biotec)を使用して腫瘍を解離させ、均質化した。得られた細胞懸濁液を70μMのフィルターを通して清澄化し、ペレット化し、96ウェルプレート中200万細胞/ウェルでFACS緩衝液に再懸濁した。この細胞懸濁液を抗16/32 mAb(eBioscience)と共にインキュベートし、全てeBioscience Ltdから入手したCD3(17A2)、CD45(30−F11)、CD4(RM4−5)、CD8(53−6.7)、及びICOS(7E.17G9)に特異的なFACS抗体で染色した。細胞を、LiveDead Yellow固定性生存率解析用色素(Life technologies)でも染色した。Foxp3細胞内染色のために、試料を固定し、透過処理し、Foxp3に特異的な抗体(eBioscience、FJK−16s)で染色した。試料をPBS中に再懸濁し、データをAttuneフローサイトメーター(Invitrogen)で取得し、FlowJo V10ソフトウェア(Treestar)を使用して分析した。
抗PD1抗体及び抗PD−L1抗体を用いた処置では、測定された時点でICOSを発現しているCD8細胞及びT Regに対するパーセンテージは僅かしか増加しなかった。しかし、抗PD1ラットIgG2aに応答して、ICOS陽性CD8細胞の表面上で、ICOS発現の明白で有意な(生理食塩水処置群と比べた)増加(dMFIの増加)が観察された。ICOS発現はまた、CD4エフェクター及びCD4 T Reg細胞で上方調節されることが示されたが、これは統計的に有意ではなかった。この抗PD1抗体により、抗PD−L1 mIgG2aではほとんど見られなかったCD8エフェクター細胞上のICOS発現の顕著な増加が誘導された。同様に、異なる形式の抗PD−L1抗体を比較すると、処置された動物の数匹において、最も低いエフェクター機能を有する抗体(mIgG1)が、エフェクターCD8及びCD4細胞上のより高いICOS発現(これをほとんど示さなかったエフェクター機能を有する抗体(mIgG2a及びratIgG2b)と比較して)と関連したことが観察された。図39を参照されたい。
この実験では、単剤療法としてのSTIM003 mIgG2aの抗腫瘍有効性を確認する。強力な抗腫瘍有効性が、STIM003 mIgG2aの短時間曝露後に実証された。
有効性試験は、皮下A20細網細胞肉腫モデル(ATCC番号CRL−TIB−208)を使用してBALB/cマウスで行った。BALB/cマウスは、Charles River UKから供給され、6〜8週齢、18g超であり、特定の病原体のない条件下で飼育された。合計5×10E5のA20腫瘍細胞(P20未満の継代数)をマウスの右脇腹に皮下注射した。以下の表に示すように、腫瘍細胞注入後8日目に処置を開始した。A20細胞を、TrypLE(商標)Express Enzyme(Thermofisher)を使用してインビトロで継代し、PBS中で2回洗浄し、10%のウシ胎児血清を補充したRPMIに再懸濁した。細胞生存率は、腫瘍細胞注入時に85%を上回ることが確認された。STIM003 mIgG2aは、60μg(20gの動物では3mg/kgに相当)の単回用量(SD)又は60μgの複数回用量(MD、週2回3週間)のいずれかとして使用した。2つのスケジュールに応答して観察された抗腫瘍有効性を、生理食塩水で「処置」した(MD、週2回3週間)動物の有効性と比較した。抗体を0.9%の生理食塩水中1mg/mlとして腹腔内(IP)投与した。動物の体重及び腫瘍体積を腫瘍細胞注入の日から週3回測定した。腫瘍体積は、修正された楕円の方程式1/2(長さ×幅2)の使用によって計算した。腫瘍が平均直径12mmに達するまで、又はまれに腫瘍潰瘍の発生が観察されるまで(福祉)、マウスを研究し続けた。
STIM003 mIgG2aの複数回投与及び単回投与の両方により、終点(41日目)に腫瘍増殖の徴候のない動物の数によって示されるように、強力で有意な単剤療法の抗腫瘍効果がもたらされた。SDにより、10匹の動物のうち7匹が疾患から治癒した一方、複数回用量では、A20 B細胞リンパ芽球を注射した10匹の動物のうち9匹が治癒した。生理食塩水処置群の全ての動物を、腫瘍サイズを理由に40日目までに研究から除く必要があった。図40を参照されたい。
この実施例は、CT−26腫瘍を保有するマウスにおける免疫細胞に対する抗ICOS抗体の効果を評価する薬力学研究の結果を提示する。異なる組織由来のT細胞サブタイプ及びB細胞サブタイプを、STIM003 mIgG2aの単回投与後にFACSによって分析した。
CT−26腫瘍保有動物に、腫瘍細胞移植後12日目に200μg、60μg、又は6μgの生理食塩水又はSTIM003のいずれかを腹腔内投与した。処置後1、2、3、4、及び8日目に、腫瘍組織、血液、腫瘍流入領域リンパ節(TDLN)、及び脾臓を採取した。マウス腫瘍解離キット(Miltenyi Biotec)を使用して腫瘍を解離させて、単一細胞懸濁液を作製した。脾臓組織を穏やかなMACS解離を使用して解離させ、RBC溶解緩衝液を使用して赤血球を溶解させた。腫瘍流入領域リンパ節を機械的に分解して、単一細胞懸濁液を作製した。得られた細胞懸濁液を、組織に応じて70μM又は40μMいずれかのフィルターを通して清澄化し、次に細胞をRMPI完全培地で2回洗浄し、最後に氷冷FACS緩衝液中に再懸濁した。プラズマ管に全血を集め、RBC溶解緩衝液を使用して赤血球を溶解させ、細胞をRMPI完全培地で2回洗浄し、最後に氷冷FACS緩衝液中に再懸濁した。全組織からの単一細胞懸濁液をFACS分析のために深い96ウェルプレートに分配した。細胞を生死に敏感な黄色生存性染料 Live Dead Fixable Yellow生存率解析用色素(Life technologies)で染色した。細胞懸濁液を、抗CD16 / CD32 mAb(eBioscience)と共にインキュベートし、全てeBioscience Ltdから入手したCD3(17A2)、CD45(30−F11)、CD4(RM4−5)、CD8(53−6.7)、CD25(PC61.5)、ICOSL(HK5.3)、B220(RA3−6B2)、Ki−67(SolA15)、CD107a(eBio1D4B)、IFN−γ(XMG1.2)、TNF−α(MP6−XT22)、Foxp3(FJK−16s)、及びICOS(7E.17G9)に特異的なFACS抗体で染色した。FACSによるサイトカイン読出しのために、腫瘍由来の単一細胞懸濁液をBrefeldin−Aの存在下で4時間かけて24ウェルプレートにプレートした。細胞内染色のために、試料を固定し、透過処理し、特異的抗体で染色した。最後に、試料をPBS中に再懸濁し、データをAttuneフローサイトメーター(Invitrogen)で取得し、FlowJo V10ソフトウェア(Treestar)を使用して分析した。
ICOSを発現する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のパーセンテージを、脾臓、血液、及びTDLN中の免疫細胞のパーセンテージと比較すると、他の組織に比べて、CT−26腫瘍の微小環境におけるより多くの免疫細胞がICOSを発現したことが示された。より重要なことに、全ての組織及び全ての時点におけるICOS陽性T−reg細胞のパーセンテージは、ICOS陽性のCD4又はCD8エフェクターT細胞のパーセンテージよりも高かった。重要なことに、ICOSのdMFI(相対的発現)もまた、発現において同様の順位に従い、腫瘍内Tregが、他のTILサブタイプに比べてICOS発現について高度に陽性であった。興味深いことに、この実験の期間内にICOS+ TILのパーセンテージに顕著な変化はなかった。脾臓及びTDLNにおいても同様の結果が見られた。一方、血液中では、実験の経過中、ICOS発現はTエフェクター細胞上では比較的安定であるが、T−reg上では増加する。まとめると、データにより、より多くの細胞が腫瘍微小環境においてICOSを発現し、これらの陽性細胞はまた、その表面により多くのICOS分子を発現することが実証された。より重要なことに、TILにおけるT regは、ICOSについて高度に陽性である。図42を参照されたい。
STIM003 mIgG2a抗体に応答して、TME中のT−reg細胞(CD4+CD25+Foxp3)の強力で急速な枯渇があった。Tregは他のT細胞サブセットと比較して高いICOS発現を有するので、エフェクター機能を有する抗ICOS抗体がこれらの細胞を優先的に枯渇させ得ると予想される。低用量のSTIM003(20gの動物についての0.3mg/kgに相当する6μg)では、T−regの継続した枯渇があり、3日目までにT−regのほとんどがTMEから枯渇した。興味深いことに、8日目までに、T−reg細胞はTMEで再増殖し、続いて生理食塩水で処置した動物において観察されるレベルよりもわずかに高いレベルに達する。低用量のT−reg細胞の再増殖は、Ki−67+CD4 T細胞の観察された増加によって証明されるように、TMEにおける増殖するCD4 T細胞の増加に起因し得る。6μgより高い用量では、本研究で分析した最後の時点(8日目)までの完全なT Reg枯渇によって示されるように、TMEにおけるT reg細胞の長期枯渇があった。血液中では、全ての用量でTreg細胞が一時的に枯渇した。重要なことに、8日目までに、生理食塩水で処置した動物と比較した場合、処置した全ての動物が、血液中のT−reg細胞と同等の(又は6μg用量についてはより高い)レベルを有した。データを図43に示す。とりわけ、またCTLA−4抗体の枯渇に関して以前に公開されたデータと同様、脾臓又はTDLN組織におけるT−reg細胞のパーセンテージに有意な変化はなく、T−reg細胞がこれらの器官において枯渇から保護され得ることを示唆している。
T−eff:T−reg比に対するSTIM003の効果を図44に示す。
腫瘍浸潤Tエフェクター細胞上のCD107aの表面発現は、活性化され、細胞傷害活性を発揮する細胞の信頼できるマーカーとして以前に同定された[44]。本研究では、このマーカーを用いて、STIM003が、T−regを枯渇させることに加えて、TMEにおけるエフェクターT細胞の細胞傷害活性を刺激し得ることを確認した。興味深いことに、処置後8日目に、STIM003の全ての用量でCD4エフェクターT細胞コンパートメント及びCD8エフェクターT細胞コンパートメント両方においてCD107aの表面発現が増加した。さらに、CD4 T細胞及びCD8 T細胞両方の表面におけるCD107a発現のこの上方調節は、動物に60μgを投与したときにプラトーに見え、これは200μgの投薬で改善が見られなかったためである。
マウスに見られる前臨床有効性データを基にして、対応する生物学的表面積(BSA)に基づき、ヒト患者に適切な臨床用量の最初の予測を行うことができる[45]。
本発明に従う癌の1つの標的群は、比較的高レベルのICOS+免疫抑制性Tregと関連する癌である。
実施例12で同定したCL−74570及びCL−61091抗体配列を合成し、HEK細胞においてIgG1フォーマットで発現させた。
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抗体STIM001
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号367
CAGGTTCAGGTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTTCCACCTTTGGTATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAATCTCCAGGGCAGAGTCATCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGGAGCAGTGGCCACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
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VHドメインアミノ酸配列:配列番号380
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VLドメインヌクレオチド配列:388
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修正STIM002 VLドメインヌクレオチド配列:配列番号519
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VHドメインヌクレオチド配列:配列番号395
CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGAGGTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTTTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTAGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCTTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATCTACGTATTTCTATGGTTCGGGGACCCTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号394
QVQLVQSGGEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGFSWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARSTYFYGSGTLYGMDVWGQGTTVTVSS
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VLドメインヌクレオチド配列:配列番号402
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTGATGGATACAACTGTTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTACTCGGGCCTCCGGGTTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCGTGCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号401
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VL CDR1アミノ酸配列:QSLLHSDGYNC 配列番号398
VL CDR2アミノ酸配列:LGS 配列番号399
VL CDR3アミノ酸配列:MQALQTPCS 配列番号400
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号409
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGARTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA
修正STIM003 VHドメインヌクレオチド配列:配列番号521
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGTAGCCTCTGGAGTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGGCGACACAGATTATTCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTACAAATGAATAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTTCTATGGTTCGGGGAGTTATTATCACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAATCCTGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号408
EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCVASGVTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGDTDYSDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDFYGSGSYYHVPFDYWGQGILVTVSS
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VH CDR3アミノ酸配列:ARDFYGSGSYYHVPFDY 配列番号407
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号416
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGGACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGAAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACGTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCGATGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCTCCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCACCAGTATGATATGTCACCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号415
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRSYLAWYQQKRGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGDGSGTDFTLSISRLEPEDFAVYYCHQYDMSPFTFGPGTKVDIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSVSRSY 配列番号412
VL CDR2アミノ酸配列:GAS 配列番号413
VL CDR3アミノ酸配列:HQYDMSPFT 配列番号414
VHドメインヌクレオチド配列:
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGTGTGGTACGGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGACTCACCTTTGATGATTATGGCATGAGCTGGGTCCGCCAAGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCTGGTATTAATTGGAATGGTGATAACACAGATTATGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCCCTGTATCTGCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCTTGTATTACTGTGCGAGGGATTACTATGGTTCGGGGAGTTATTATAACGTTCCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA 配列番号423
VHドメインアミノ酸配列:
EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAASGLTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGDNTDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDYYGSGSYYNVPFDYWGQGTLVTVSS 配列番号422
VH CDR1アミノ酸配列:GLTFDDYG 配列番号419
VH CDR2アミノ酸配列:INWNGDNT 配列番号420
VH CDR3アミノ酸配列:ARDYYGSGSYYNVPFDY 配列番号421
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号431
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCACTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
上記のVLドメインヌクレオチド配列によってコードされたVLドメインアミノ酸配列。
修正VLドメインヌクレオチド配列:配列番号430
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATATATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGAAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCATTCTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
修正VLドメインアミノ酸配列:配列番号432
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTIRRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFFGPGTKVDIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSVSSSY 配列番号426
VL CDR2アミノ酸配列:GAS 配列番号427
VL CDR3アミノ酸配列:QQYGSSPF 配列番号428
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号439
CAGGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTAATAGTTATGGTATCATCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGTTCACAATGGTAACACAAACTGTGCACAGAAGCTCCAGGGTAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGAACTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGCGGGTTACGATATTTTGACTGATTTTTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCACGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号438
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGIIWVRQAPGQGLEWMGWISVHNGNTNCAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRTDDTAVYYCARAGYDILTDFSDAFDIWGHGTMVTVSS
VH CDR1アミノ酸配列:GYTFNSYG 配列番号435
VH CDR2アミノ酸配列:ISVHNGNT 配列番号436
VH CDR3アミノ酸配列:ARAGYDILTDFSDAFDI 配列番号437
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号446
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAACATTAATAACTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAAGAAGGGAAAGGCCCTAAGCTCCTGATCTATGCAGCATCCAGTTTGCAAAGAGGGATACCATCAACGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACATCTGTCAACAGAGCTACGGTATCCCGTGGGTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号445
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNINNFLNWYQQKEGKGPKLLIYAASSLQRGIPSTFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYICQQSYGIPWVGQGTKVEIK
VL CDR1アミノ酸配列:QNINNF 配列番号442
VL CDR2アミノ酸配列:AAS 配列番号443
VL CDR3アミノ酸配列:QQSYGIPW 配列番号444
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号453
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTTCATGAGCTGGATCCGCCAGGCGCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATTTCATACATTAGTTCTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGTACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGATCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCACTACGATGGTTCGGGGATTTATCCCCTCTACTACTATTACGGTTTGGACGTCTGGGGCCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号454
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYFMSWIRQAPGKGLEWISYISSSGSTIYYADSVRGRFTISRDNAKYSLYLQMNSLRSEDTAVYYCARDHYDGSGIYPLYYYYGLDVWGQGTTVTVSS
VH CDR1アミノ酸配列:GFTFSDYF 配列番号449
VH CDR2アミノ酸配列:ISSSGSTI 配列番号450
VH CDR3アミノ酸配列:ARDHYDGSGIYPLYYYYGLDV 配列番号451
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号460
ATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTACCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTATTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTTATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGCAGTTTTGGCCAGGGGACCACGCTGGAGATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号459
IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDYYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRSFGQGTTLEIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSLLHSNGYNY 配列番号456
VL CDR2アミノ酸配列:LGS 配列番号457
VL CDR3アミノ酸配列:MQALQTPRS 配列番号458
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号467
CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTACTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGACTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号466
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTTGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS
VH CDR1アミノ酸配列:GFSLSTTGVG 配列番号463
VH CDR2アミノ酸配列:IYWDDDK 配列番号464
VH CDR3アミノ酸配列:THGYGSASYYHYGMDV 配列番号465
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号474
GAAATTGTATTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCACCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC
VLドメインアミノ酸配列:配列番号473
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHRSNWPLTFGGGTKVEIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSVTNY 配列番号470
VL CDR2アミノ酸配列:DAS 配列番号471
VL CDR3アミノ酸配列:QHRSNWPLT 配列番号472
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号481
CAGATCACCTTGAAGGAGTCTGGTCCTACGCTGGTGAAACCCACACAGACCCTCACGCTGACCTGCACCTTCTCTGGGTTCTCACTCAGCACTAGTGGAGTGGGTGTGGGCTGGATCCGTCAGCCCCCAGGAAAGGCCCTGGAGTGGCTTGCAGTCATTTATTGGGATGATGATAAGCGCTACAGCCCATCTCTGAAGAGCAGGCTCACCATCACCAAGGACACCTCCAAAAACCAGGTGGTCCTTACAATGACCAACATGGACCCTGTGGACACAGCCACATATTTCTGTACACACGGATATGGTTCGGCGAGTTATTACCACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号480
QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLAVIYWDDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYFCTHGYGSASYYHYGMDVWGQGTTVTVSS
VH CDR1アミノ酸配列:GFSLSTSGVG 配列番号477
VH CDR2アミノ酸配列:IYWDDDK 配列番号478
VH CDR3アミノ酸配列:THGYGSASYYHYGMDV 配列番号479
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号488
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTACCAACTACTTAGCCTGGCACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCGTAGCAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号489
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVTNYLAWHQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSVTNY 配列番号484
VL CDR2アミノ酸配列:DAS 配列番号485
VL CDR3アミノ酸配列:QQRSNWPLT 配列番号486
VHドメインヌクレオチド配列:配列番号495
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTGACTACTACATGAGCTGGATCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCATACATTAGTAGTAGTGGTAGTACCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGGGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATTAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTTACGATATTTTGACTGATAGTCCGTACTTCTACTACGGTGTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
VHドメインアミノ酸配列:配列番号494
QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSYISSSGSTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQINSLRAEDTAVYYCARDFYDILTDSPYFYYGVDVWGQGTTVTVSS
VH CDR1アミノ酸配列:GFTFSDYY 配列番号491
VH CDR2アミノ酸配列:ISSSGSTI 配列番号492
VH CDR3アミノ酸配列:ARDFYDILTDSPYFYYGVDV 配列番号493
VLドメインヌクレオチド配列:配列番号502
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGCTCTACAAACTCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
VLドメインアミノ酸配列:配列番号501
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK
VL CDR1アミノ酸配列:QSLLHSNGYNY 配列番号498
VL CDR2アミノ酸配列:LGS 配列番号499
VL CDR3アミノ酸配列:MQALQTPRT 配列番号500
Claims (113)
- STIM003 VHドメイン(配列番号408)と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメインと、
STIM003 VLドメイン(配列番号415)と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメインと
を含む、ヒト及び/又はマウスICOSの細胞外ドメインに結合する単離された抗体。 - 前記VHドメインが1セットの重鎖相補性決定領域(HCDR) HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、
HCDR1が配列番号405のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR1であり、
HCDR2が配列番号406のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR2であり、
HCDR3が配列番号407のアミノ酸配列を有するSTIM003 HCDR3である、請求項1に記載の抗体。 - 前記VLドメインが1セットの軽鎖相補性決定領域(LCDR) LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含み、
LCDR1が配列番号412のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR1であり、
LCDR2が配列番号413のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR2であり、
LCDR3が配列番号414のアミノ酸配列を有するSTIM003 LCDR3である、請求項1又は2に記載の抗体。 - 前記VHドメインのアミノ酸配列が配列番号408であり、及び/又は前記VLドメインのアミノ酸配列が配列番号415である、請求項1に記載の抗体。
- 相補性決定領域(CDR) HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体VHドメインと、
相補性決定領域 LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体VLドメインと
を含み、
前記HCDR1が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR1であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR1を含み、
前記HCDR2が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR2であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR2を含み、及び/又は
前記HCDR3が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のHCDR3であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのHCDR3を含む、
ヒト及び/又はマウスICOSの細胞外ドメインに結合する単離された抗体。 - 前記抗体重鎖CDRが、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のものであるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009重鎖CDRを含む、請求項5に記載の抗体。
- 前記抗体VHドメインがSTIM003の重鎖CDRを有する、請求項6に記載の抗体。
- 相補性決定領域 HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含む抗体VHドメインと、
相補性決定領域 LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む抗体VLドメインと
を含み、
前記LCDR1が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR1であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR1を含み、
前記LCDR2が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR2であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR2を含み、及び/又は
前記LCDR3が、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のLCDR3であるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するそのLCDR3を含む、
ヒト及び/又はマウスICOSの細胞外ドメインに結合する単離された抗体。 - 前記抗体軽鎖CDRが、STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のものであるか、又は1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有するSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009軽鎖CDRを含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体VLドメインがSTIM003の軽鎖CDRを有する、請求項9に記載の抗体。
- ヒト生殖細胞系遺伝子セグメント配列のVH及び/又はVLドメインフレームワーク領域を含む請求項5〜10のいずれか1項に記載の抗体。
- (i)Vセグメントが、IGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)であり、
D遺伝子セグメントが、IGHD6−19(例えば、IGHD6−19*01)、IGHD3−10(例えば、IGHD3−10*01)若しくはIGHD3−9(例えば、IGHD3−9*1)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGHJ6(例えば、IGHJ6*02)、IGHJ4(例えば、IGHJ4*02)若しくはIGHJ3(例えば、IGHJ3*02)である、
ヒト重鎖V遺伝子セグメント、ヒト重鎖D遺伝子セグメント及びヒト重鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来し、又は
(ii)FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGHV1−18(例えば、V1−18*01)、IGVH3−20(例えば、V3−20*d01)、IGVH3−11(例えば、V3−11*01)若しくはIGVH2−5(例えば、V2−5*10)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系J遺伝子セグメントIGJH6(例えば、JH6*02)、IGJH4(例えば、JH4*02)若しくはIGJH3(例えば、JH3*02)と整列する、
フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4を含む
VHドメインを含む請求項5〜11のいずれか1項に記載の抗体。 - (i)Vセグメントが、IGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)であり、及び/又は
J遺伝子セグメントが、IGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGLJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)である
ヒト軽鎖V遺伝子セグメント及びヒト軽鎖J遺伝子セグメントの組換えに由来するか、又は
(ii)FR1が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR2が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、
FR3が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系V遺伝子セグメントIGKV2−28(例えば、IGKV2−28*01)、IGKV3−20(例えば、IGKV3−20*01)、IGKV1D−39(例えば、IGKV1D−39*01)若しくはIGKV3−11(例えば、IGKV3−11*01)と整列し、及び/又は
FR4が、1、2、3、4若しくは5個のアミノ酸改変を有していてもよいヒト生殖細胞系J遺伝子セグメントIGKJ4(例えば、IGKJ4*01)、IGKJ2(例えば、IGKJ2*04)、IGKJ3(例えば、IGKJ3*01)若しくはIGKJ1(例えば、IGKJ1*01)と整列する、
フレームワーク領域FR1、FR2、FR3、及びFR4を含む
抗体VLドメインを含む請求項5〜12のいずれか1項に記載の抗体。 - STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のVHドメインであるか、又はSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009の抗体VHドメイン配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する
抗体VHドメインを含む請求項5〜13のいずれか1項に記載の抗体。 - STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のVLドメインであるか、又はSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009の抗体VLドメイン配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する
抗体VLドメインを含む請求項5〜14のいずれか1項に記載の抗体。 - STIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009のVHドメインから選択されるか、又はSTIM001、STIM002、STIM002−B、STIM003、STIM004、STIM005、STIM006、STIM007、STIM008若しくはSTIM009の抗体VHドメイン配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する
抗体VHドメインと、
前記選択された抗体のVLドメインであるか、又は前記選択された抗体のVLドメイン配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する
抗体VLドメインと
を含む請求項15に記載の抗体。 - 前記STIM003 VHドメイン及び前記STIM003 VLドメインを含む請求項16に記載の抗体。
- 抗体定常領域を含む請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記定常領域がヒト重鎖及び/又は軽鎖定常領域を含む、請求項18に記載の抗体。
- 前記定常領域がFcエフェクター陽性である、請求項18又は19に記載の抗体。
- 天然型ヒトFc領域と比較して増強したADCC、ADCP及び/又はCDC機能を有するFc領域を含む請求項20に記載の抗体。
- IgG1である請求項18〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- フコシル化されていない請求項21又は22に記載の抗体。
- 細胞傷害性薬物又はプロドラッグと接合された請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体。
- 多重特異性抗体である請求項1〜24のいずれか1項に記載の抗体。
- 表面プラズモン共鳴によって測定したとき50nM未満の親和性(KD)でヒト及びマウスICOSの細胞外ドメインに結合する単離抗体。
- 表面プラズモン共鳴によって測定したとき5nM未満の親和性(KD)でヒト及びマウスICOSの細胞外ドメインに結合する請求項26に記載の抗体。
- ヒトICOSの細胞外ドメインへの結合に関するKDがマウスICOSの細胞外ドメインへの結合に関するKDの10倍以内である、請求項26又は27に記載の抗体。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の単離抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体をコードする単離核酸と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体又は請求項29に記載の組成物を患者に投与することを含む、制御性T細胞(Treg)とエフェクターT細胞(Teff)とのバランスを調整して、患者におけるTeff応答を増大させる方法。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体又は請求項29に記載の組成物を患者に投与することを含む、該患者における制御性T細胞(Treg)の枯渇及び/又はエフェクターT細胞(Teff)応答の増大による治療法に適する疾患又は病的状態を処置する方法。
- 治療法による人体の処置方法に用いるための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体又は請求項29に記載の組成物。
- 制御性T細胞(Treg)とエフェクターT細胞(Teff)とのバランスを調節して、患者におけるエフェクターT細胞応答の増大に用いるための請求項33に記載の抗体又は組成物。
- 患者における制御性T細胞(Treg)の枯渇及び/又はエフェクターT細胞(Teff)応答の増大による治療法に適する疾患又は病的状態の処置に用いるための請求項33に記載の抗体又は組成物。
- 前記疾患が癌又は固形腫瘍である、請求項32に記載の方法又は請求項35に記載の抗体若しくは組成物。
- ヒト患者の癌を処置する方法に用いるための請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体又は請求項29に記載の組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の抗体又は請求項29に記載の組成物を患者に投与することを含む、ヒト患者の癌を処置する方法。
- 前記癌が腎細胞癌、頭頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項36〜38のいずれか1項に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記方法が前記抗体並びに別の治療剤及び/又は放射線療法を前記患者に施すことを含む、請求項31〜39のいずれか1項に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記治療剤が抗PD−L1抗体である、請求項40に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記抗PD−L1抗体が配列番号299のアミノ酸配列を有するVHドメインと配列番号300のアミノ酸配列を有するVLドメインとを含む、請求項41に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記治療剤が抗PD−L1 IL−2免疫サイトカインである、請求項41又は42に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記抗PD−L1抗体がヒト野生型又は変異型IL−2を含む免疫サイトカインである、請求項43に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記抗ICOS抗体及び前記抗PDL1抗体が各々、ADCC、ADCP及び/又はCDCを媒介することができる、請求項44に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記抗ICOS抗体がヒトIgG1抗体であり、前記抗PDL1抗体がヒトIgG1抗体である、請求項41〜45のいずれか1項に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記治療剤が抗PD−1抗体である、請求項40に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記他の治療剤がIL−2である、請求項40に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記方法が前記他の治療剤及び/又は放射線療法を施した後に抗ICOS抗体を投与することを含む、請求項40〜48のいずれか1項に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記抗ICOS抗体がプロドラッグと接合され、
前記方法又は使用が、
前記抗ICOS抗体を患者に投与することと、
標的組織部位で前記プロドラッグを選択的に活性化させることと
を含む、請求項31〜49のいずれか1項に記載の方法又は抗体若しくは組成物。 - 前記患者が固形腫瘍を有し、前記方法が前記腫瘍において前記プロドラッグを選択的に活性化させることを含む、請求項50に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 前記プロドラッグを光活性化により選択的に活性化させることを含む、請求項50又は請求項51に記載の方法又は抗体若しくは組成物。
- 患者における癌を処置する方法における使用のための、抗ICOSヒトIgG1抗体と抗PDL1ヒトIgG1抗体との組合せ。
- 抗ICOSヒトIgG1抗体及び抗PD−L1ヒトIgG1抗体を患者に投与することを含む、患者の癌を処置する方法。
- 抗ICOS抗体及び抗PD−L1抗体を患者に投与することを含み、前記抗ICOS抗体が単回用量で投与される患者の癌を処置する方法に用いるための抗ICOS抗体。
- 前記抗ICOS抗体がヒトIgG1抗体であり、前記抗PD−L1抗体がヒトIgG1抗体である、請求項55に記載の抗ICOS抗体。
- 前記癌が腎細胞癌、頭頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項53に記載の組合せ、請求項54に記載の方法又は請求項55若しくは56に記載の抗ICOS抗体。
- 前記方法が前記抗ICOS抗体及び前記抗PD−L1抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗ICOS抗体が単回用量で投与される、請求項41〜46若しくは53〜54のいずれか1項に記載の方法又は抗体、組成物若しくは組合せ。
- 前記方法が単回用量の前記抗ICOS抗体、続いて複数回用量の前記抗PD−L1抗体を投与することを含む、請求項58に記載の方法又は抗体、組成物若しくは組合せ。
- 前記抗ICOS抗体及び前記抗PDL1抗体がその投与のための別々の組成物で提供される、請求項41〜46又は53〜54のいずれか1項に記載の方法又は抗体、組成物若しくは組合せ。
- 前記抗ICOS抗体及び/又は前記抗PD−L1抗体が配列番号340のアミノ酸配列を含むヒトIgG1定常領域を含む、請求項41〜46又は53〜60のいずれか1項に記載の方法又は抗体、組成物若しくは組合せ。
- 抗ICOS抗体を、別の治療剤での処置後にICOS陽性制御性T細胞のレベルが増加した患者に投与することを含む患者を処置する方法において用いるための抗ICOS抗体。
- 抗ICOS抗体を、別の治療剤での処置後にICOS陽性制御性T細胞のレベルが増加した患者に投与することを含む、患者を処置する方法。
- 前記方法が、治療剤を前記患者に投与することと、前記患者が前記治療剤での処置後にICOS陽性制御性T細胞のレベルが増加したと判定することと、抗ICOS抗体を前記患者に投与して前記制御性T細胞のレベルを低減させることとを含む、請求項62に記載の抗ICOS抗体又は請求項63に記載の方法。
- 前記治療剤がIL−2又は免疫調節抗体(例えば、抗PDL−1、抗PD−1、又は抗CTLA−4)である、請求項62〜64のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記方法が腫瘍、例えば、転移性黒色腫等の黒色腫を処置することを含む、請求項62〜65のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす治療法で患者を処置し、抗原特異的エフェクターT細胞に対して抗原を提示させることと、
前記抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強するICOS抗体を前記患者に投与することと
を含む、癌細胞に対するワクチンのインビボ接種により患者の癌を処置する方法に用いるための抗ICOS抗体。 - 癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす治療法で患者を処置し、抗原特異的エフェクターT細胞に対して抗原を提示させることと、
前記抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強するICOS抗体を前記患者に投与することと
を含む、癌細胞に対するワクチンのインビボ接種により患者の癌を処置する方法。 - 癌細胞の免疫学的細胞死を引き起こす治療法で処置された結果、抗原特異的エフェクターT細胞に対する抗原が提示されている患者に、前記抗原特異的エフェクターT細胞応答を増強する抗ICOS抗体を投与することを含む、癌細胞に対するワクチンのインビボ接種により患者の癌を処置する方法。
- 前記免疫学的細胞死を引き起こす治療法が癌細胞の放射線照射、化学療法剤の投与及び/又は腫瘍関連抗原に対する抗体の投与である、請求項67〜69のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記化学療法剤がオキサリプラチンである、請求項70に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記腫瘍関連抗原がHER2又はCD20である、請求項70に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 癌がICOSリガンド及び/又はFOXP3の発現について陽性であると特徴付けられるか又は特徴付けられた患者の癌を処置する方法に用いるための抗ICOS抗体。
- 抗ICOS抗体を前記患者に投与することを含む、癌がICOSリガンド及び/又はFOXP3の発現について陽性であると特徴付けられるか又は特徴付けられた患者の癌を処置する方法。
- 前記方法が、
患者からの試料を検査して、癌がICOSリガンド及び/又はFOXP3を発現することを判定することと、
前記患者を抗ICOS抗体での処置のために選択することと、
前記抗ICOS抗体を前記患者に投与することと
を含む請求項73に記載の抗ICOS抗体又は請求項74に記載の方法。 - 前記方法が、抗ICOS抗体を、癌がICOSリガンド及び/又はFOXP3の発現について陽性であることを示した検査試料を採取した患者に投与することを含む、請求項73に記載の抗ICOS抗体又は請求項74に記載の方法。
- 前記試料が固形腫瘍の生検試料である、請求項75又は76に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌が免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗CTLA−4抗体、抗PD1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD137抗体又は抗GITR抗体での処置に対して難治性であると特徴付けられるか又は特徴付けられた患者の癌を処置する方法に用いるための抗ICOS抗体。
- 抗ICOS抗体を患者に投与することを含む、患者における、免疫腫瘍学的薬物、例えば、抗CTLA−4抗体、抗PD1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD137抗体又は抗GITR抗体での処置に対して難治性であると特徴付けられるか又は特徴付けられた癌を処置する方法。
- 前記方法が、
前記患者を前記免疫腫瘍学的薬物で処置することと、
前記癌が前記薬物に応答しないことを判定することと、
前記患者を前記抗ICOS抗体での処置のために選択することと、
前記抗ICOS抗体を前記患者に投与することと
を含む、請求項78に記載の抗ICOS抗体又は請求項79に記載の方法。 - 前記方法が、抗ICOS抗体を、癌が前記免疫腫瘍学的薬物での前処置に応答しなかった患者に投与することを含む、請求項78に記載の抗ICOS抗体又は請求項79に記載の方法。
- 前記癌がICOSリガンドを発現する能力を獲得した細胞に由来する腫瘍である、請求項73〜81のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌が黒色腫である、請求項82に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌がBリンパ球(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫等のB細胞リンパ腫)又はTリンパ球等の抗原提示細胞に由来する、請求項73〜81のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌が抗CD20抗体による処置に耐性である、請求項73〜81のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌がB細胞リンパ腫である、請求項85に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項86に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記方法が、
前記患者を前記抗CD20抗体で処置することと、
前記癌が前記抗CD20抗体に応答しないことを判定することと、
前記患者からの試料を検査して、前記癌がICOSリガンドを発現することを判定することと、
前記患者を前記抗ICOS抗体による処置のために選択することと、
前記抗ICOS抗体を前記患者に投与することと
を含む、請求項85〜87のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。 - 前記方法が、抗ICOS抗体を、癌が前記CD20抗体での前処置に応答しなかった患者に投与することを含む、請求項85〜87のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項67〜89のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記癌が血液学的液体腫瘍である、請求項67〜89のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記腫瘍が制御性T細胞に富む、請求項90又は91に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- 前記抗ICOS抗体が請求項1〜28のいずれか1項に規定される通りであるか又は請求項29に記載の組成物中に提供される、請求項53〜92のいずれか1項に記載の抗ICOS抗体又は方法。
- ヒト可変領域遺伝子セグメントをコードするヒト又はヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含むゲノムを有し、ICOSを発現しないトランスジェニック非ヒト哺乳動物。
- (a)請求項94に記載の哺乳動物をヒトICOS抗原で免疫することと、
(b)前記哺乳動物が産生した抗体を単離することと、
(c)ヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について前記抗体を試験することと、
(d)ヒトICOS及び非ヒトICOSの両方に結合する1以上の抗体を選択することと
を含む、ヒト及び非ヒトのICOSの細胞外ドメインに結合する抗体を製造する方法。 - 前記哺乳動物を、ヒトICOSを発現する細胞で免疫することを含む請求項95に記載の方法。
- (c)表面プラズモン共鳴を用いてヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について前記抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(d)ヒトICOSに対する結合のKDが50nM未満であり、非ヒトICOSに対する結合のKDが500nM未満である1以上の抗体を選択することと
を含む請求項95又は96に記載の方法。 - (d)ヒトICOSに対する結合のKDが10nM未満であり、非ヒトICOSに対する結合のKDが100nM未満である1以上の抗体を選択することを含む請求項97に記載の方法。
- (c)表面プラズモン共鳴を用いてヒトICOS及び非ヒトICOSに結合する能力について前記抗体を試験し、結合親和性を判定することと、
(d)ヒトICOSへの結合に関するKDが非ヒトICOSへの結合に関するKDの10倍以内である1以上の抗体を選択することと
を含む請求項95〜98のいずれか1項に記載の方法。 - (d)ヒトICOSへの結合に関するKDが非ヒトICOへの結合に関するKDの5倍以内である1以上の抗体を選択することを含む請求項99に記載の方法。
- 前記哺乳動物と同じ種からの非ヒトICOSに結合する能力について前記抗体を試験することを含む請求項95〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物とは異なる種からの非ヒトICOSに結合する能力について前記抗体を試験することを含む請求項95〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がマウス又はラットである、請求項95〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非ヒトICOSがマウスICOS又はラットICOSである、請求項95〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト又はヒト化免疫グロブリン遺伝子座が、内因性定常領域の上流にヒト可変領域遺伝子セグメントを含む、請求項95〜104のいずれか1項に記載の方法。
- (a)マウスである請求項94に記載の哺乳動物をヒトICOS抗原で免疫することと、
(b)前記マウスが産生する抗体を単離することと、
(c)ヒトICOS及びマウスICOSに結合する能力について前記抗体を試験することと、
(d)ヒト及びマウスICOSの両方に結合する1以上の抗体を選択することと
を含む請求項105に記載の方法。 - 抗体重鎖可変ドメイン及び/又は抗体軽鎖可変ドメインをコードする核酸を単離することを含む請求項95〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒト可変領域遺伝子セグメント及び内因性定常領域の組換えによって抗体を産生する、請求項95〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 前記重鎖及び/又は前記軽鎖可変ドメインをコードする核酸をヒト重鎖定常領域及び/又はヒト軽鎖定常領域とそれぞれ接合することを含む、請求項107又は108に記載の方法。
- 前記核酸を宿主細胞に導入することを含む、請求項107〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体又は前記抗体重鎖及び/若しくは軽鎖可変ドメインの発現のための条件下で前記宿主細胞を培養することを含む、請求項110に記載の方法。
- 請求項95〜111のいずれか1項に記載の方法により製造された抗体又は抗体重鎖及び/若しくは軽鎖可変ドメイン。
- アッセイが、
試験ウェル中の基質に不動化(固定又は付着)された抗体アレイを提供することと、
前記試験ウェルに、ICOS発現細胞(例えば、活性化初代T細胞又はMJ細胞)を添加することと、
前記細胞の形態を観察することと、
ウェル内の基質に対する、丸形状から平坦形状への細胞形状の変化を検出すること、ここで、前記形状変化は抗体がICOSアゴニスト抗体であってもよいICOSに結合する抗体であることを示す、
前記試験ウェルから前記抗体を選択することと、
前記選択された抗体のCDRをコードする核酸を発現させることと、
前記抗体を、1又は2以上の追加成分を含む組成物に製剤化することと
を含む、ICOSアゴニスト抗体であってもよいICOSに結合する抗体を選択する方法。
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