JP2019531725A5 - - Google Patents

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本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多重特異性抗体分子であって、
ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含む前記第１の抗原結合ドメイン、及び
ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含む前記第２の抗原結合ドメインを含み、
１）前記第１のＨＣＶＲＳは、表７の第３欄、表８ｂの第２欄、または、表５ｂの第２欄から選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、
２）前記ＬＬＣＶＲＳは、表７の第４欄、表８ｂの第３欄、または、表５ｂの第３欄から選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、
３）前記第２のＨＣＶＲＳは、表６の第３欄、表８ｂの第５欄、または、表５ｂの第４欄から選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、または
４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６の第４欄、表８ｂの第６欄、または、表５ｂの第５欄から選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、前記多重特異性抗体分子。
（項目２）
１）前記第１のＨＣＶＲＳが、表７の第３欄、表８ｂの第２欄、または、表５ｂの第２欄から選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３）
２）前記ＬＬＣＶＲＳが、表７の第４欄、表８ｂの第３欄、または、表５ｂの第３欄から選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４）
３）前記第２のＨＣＶＲＳが、表６の第３欄、表８ｂの第５欄、または、表５ｂの第４欄から選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２または３に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５）
４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６の第４欄、表８ｂの第６欄、または、表５ｂの第５欄から選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２〜４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２〜５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２〜６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２〜７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２〜８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０）
以下の前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列の少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、または、すべて）を、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２〜９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１）
２）前記ＬＬＣＶＲＳが、表７の第４欄、表８ｂの第３欄、または、表５ｂの第３欄から選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１２）
１）前記第１のＨＣＶＲＳが、表７の第３欄、表８ｂの第２欄、または、表５ｂの第２欄から選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１３）
３）前記第２のＨＣＶＲＳが、表６の第３欄、表８ｂの第５欄、または、表５ｂの第４欄から選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１１または１２に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１４）
４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６の第４欄、表８ｂの６欄、または、表５ｂの第５欄から選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１５）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目１１〜１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１６）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１７）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目１１〜１６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１８）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目１１〜１７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１９）
以下の前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列の少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、または、すべて）を、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目１１〜１８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２０）
３）前記第２のＨＣＶＲＳが、表６の第３欄、表８ｂの第５欄、または、表５ｂの第４欄から選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２１）
１）前記第１のＨＣＶＲＳが、表７の第３欄、表８ｂの第２欄、または、表５ｂの第２欄から選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２０に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２２）
２）前記ＬＬＣＶＲＳが、表７の第４欄、表８ｂの第３欄、または、表５ｂの第３欄から選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２０または２１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２３）
４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６の第４欄、表８ｂの第６欄、または、表５ｂの第５欄から選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２０〜２２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２４）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２０〜２３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２５）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２０〜２４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２６）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２０〜２５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２７）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２０〜２６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２８）
以下の前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列の少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、または、すべて）を、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２０〜２７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目２９）
４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６の第４欄、表８ｂの第６欄、または、表５ｂの第５欄から選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３０）
１）前記第１のＨＣＶＲＳが、表７の第３欄、表８ｂの第２欄、または、表５ｂの第２欄から選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２９に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３１）
２）前記ＬＬＣＶＲＳが、表７の第４欄、表８ｂの第３欄、または、表５ｂの第３欄から選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２９または３０に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３２）
３）前記第２のＨＣＶＲＳが、表６の第３欄、表８ｂの第５欄、または、表５ｂの第４欄から選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有する、項目２９〜３１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３３）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２９〜３２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３４）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２９〜３３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３５）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２９〜３４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３６）
前記第２の重鎖生殖細胞系配列、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列を、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２９〜３５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３７）
以下の前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列の少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、または、すべて）を、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択する、項目２９〜３６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３８）
前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列を、表８ｂまたは表５ｂの単一の列から選択する、項目１〜３７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目３９）
多重特異性抗体分子であって、
ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含む前記第１の抗原結合ドメイン、及び
ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含む、前記第２の抗原結合ドメインを含み、
前記多重特異性抗体分子が、アクセサリー部分をさらに含み、前記アクセサリー部分は、
１）前記アクセサリー部分が、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００ｋＤａの分子量を有する、
２）前記アクセサリー部分が、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個のアミノ酸残基を有するポリペプチドを含む、
３）前記アクセサリー部分が、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、または、ＮＫ細胞の活性を調節する能力を有するポリペプチドを含む、または、
４）前記アクセサリー部分を、免疫細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、または、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体分子、または、ＰＤ−１結合部分、例えば、ＰＤＬ−１、または、抗ＰＤ−１抗体分子のＰＤ−１結合配列）、サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−２分子）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）、酵素、毒素、または、標識薬剤の１つ以上から選択する、
から選択した特性を有する、前記多重特異性抗体分子。
（項目４０）
前記多重特異性抗体分子が、アクセサリー部分をさらに含み、前記アクセサリー部分は、
１）前記アクセサリー部分が、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００ｋＤａの分子量を有する、
２）前記アクセサリー部分が、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個のアミノ酸残基を有するポリペプチドを含む、
３）前記アクセサリー部分が、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、または、ＮＫ細胞の活性を調節する能力を有するポリペプチドを含む、または、
４）前記アクセサリー部分を、免疫細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、または、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体分子、または、ＰＤ−１結合部分、例えば、ＰＤＬ−１、または、抗ＰＤ−１抗体分子のＰＤ−１結合配列）、サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−２分子）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）、酵素、毒素、または、標識薬剤の１つ以上から選択する、
から選択した特性を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４１）
前記アクセサリー部分が、前記多重特異性抗体分子のａ、ｂ、ｃ、または、ｄのポリペプチドと融合している、項目３９または４０に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４２）
前記アクセサリー部分が、以下のいずれか、例えば、前記多重特異性抗体分子の前記ＨＣＰ１、第１のＨＣＶＲＳ、ＬＬＣＰ、ＬＬＣＶＲＳ、ＨＣＰ２、第２のＨＣＶＲＳ、ＫＬＣＰ、または、ＫＬＣＶＲＳ、例えば、前記多重特異性抗体分子のＨＣＰ１、第１のＨＣＶＲＳ、ＬＬＣＰ、ＬＬＣＶＲＳ、ＨＣＰ２、第２のＨＣＶＲＳ、ＫＬＣＰ、または、ＫＬＣＶＲＳのＣ末端またはＮ末端と融合している、項目３９から４１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４３）
前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記アクセサリー部分が、前記第１のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第１のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合している、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４４）
前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記アクセサリー部分が、前記第２のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第２のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合している、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４５）
前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、前記アクセサリー部分が、前記ＬＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＬＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４６）
前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、前記アクセサリー部分が、前記ＫＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＫＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４７）
第１のアクセサリー部分と、第２のアクセサリー部分とを含み、前記第１または第２のアクセサリー部分は、
１）前記第１または第２のアクセサリー部分が、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００ｋＤａの分子量を有する、
２）前記第１または第２のアクセサリー部分が、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個のアミノ酸残基を有するポリペプチドを含む、
３）前記第１または第２のアクセサリー部分が、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、または、ＮＫ細胞の活性を調節する能力を有するポリペプチドを含む、または、
４）前記第１または第２のアクセサリー部分が、免疫細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、または、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体分子、または、ＰＤ−１結合部分、例えば、ＰＤＬ−１、または、抗ＰＤ−１抗体分子のＰＤ−１結合配列）、サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−２分子）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）、酵素、毒素、または、標識薬剤の１つ以上から選択する、
から選択した特性を有する、項目３９〜４６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目４８）
前記第１及び第２のアクセサリー部分が同じである、項目４７記載の多重特異性抗体分子。
（項目４９）
前記第１及び第２のアクセサリー部分が相違している、項目４７記載の多重特異性抗体分子。
（項目５０）
ｉ）前記第１のアクセサリー部分が、前記ＨＣＰ１または前記ＨＣＰ２、例えば、前記ＨＣＰ１または前記ＨＣＰ２のＣ末端と融合しており、及び
ｉｉ）前記第２のアクセサリー部分が、前記ＬＬＣＰまたは前記ＫＬＣＰ、例えば、前記ＬＬＣＰまたは前記ＫＬＣＰの前記Ｃ末端と融合している、
項目４７〜４９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５１）
ｉ）前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記第１のアクセサリー部分が、前記第１のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第１のＨＣＣＲＳの前記Ｃ末端と融合しており、及び
ｉｉ）前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、前記第２のアクセサリー部分が、前記ＬＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＬＬＣＣＲＳの前記Ｃ末端と融合している、
項目４７〜５０のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５２）
ｉ）前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記アクセサリー部分が、前記第２のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第２のＨＣＣＲＳの前記Ｃ末端と融合しており、及び
ｉｉ）前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、前記アクセサリー部分が、前記ＫＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＫＬＣＣＲＳの前記Ｃ末端と融合している、
項目４７〜５０のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５３）
多重特異性抗体分子であって、
ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）、及び、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含み、及び
ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）、及び、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含み、
１）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでいない、及び
２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでいない、前記多重特異性抗体分子。
（項目５４）
ｉ）ａ）前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含み、
ｉ）ｂ）前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、
ｉｉ）ａ）前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含み、及び
ｉｉ）ｂ）前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、
１）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでいない、及び
２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでいない、
項目１〜５２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５５）
前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでいない、項目５３または５４に記載の多特異的抗体分子。
（項目５６）
前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでいない、項目５３〜５５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５７）
多重特異性抗体分子であって、
ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）、及び、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含み、及び
ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）、及び、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含み、
１）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、及び
２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、前記多重特異性抗体分子。
（項目５８）
ｉ）ａ）前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含み、
ｉ）ｂ）前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、
ｉｉ）ａ）前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含み、及び
ｉｉ）ｂ）前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、
１）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、及び
２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、
項目１〜５６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目５９）
前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳ、前記ＬＬＣＣＲＳ、前記第２のＨＣＣＲＳ、及び、前記ＫＬＣＣＲＳのいずれにおいても変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列、または、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列）を含んでいない、項目５７または５８に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６０）
多重特異性抗体分子であって、
ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）、及び、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含み、及び
ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）、及び、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含み、
１）前記第１のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＬＬＣＣＲＳが、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列を含み、及び
２）前記第２のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＫＬＣＣＲＳが、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列を含む、前記多重特異性抗体分子。
（項目６１）
ｉ）ａ）前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含み、
ｉ）ｂ）前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、
ｉｉ）ａ）前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含み、及び
ｉｉ）ｂ）前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、
１）前記第１のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＬＬＣＣＲＳが、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列を含み、及び
２）前記第２のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＫＬＣＣＲＳが、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列を含む、
項目１〜５９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６２）
ｉ）前記第１のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、
ｉｉ）前記ＬＬＣＣＲＳが、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列を含み、
ｉｉｉ）前記第２のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、及び
ｉｖ）前記ＫＬＣＣＲＳが、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列を含む、
項目６０または６１に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６３）
前記ＨＣＰ１が、前記ＫＬＣＰよりも優先的に前記ＬＬＣＰに結合する、項目１〜６２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６４）
前記ＬＬＣＰが、前記ＨＣＰ２よりも前記ＨＣＰ１に優先的に結合する、項目１〜６３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６５）
前記ＨＣＰ２が、前記ＬＬＣＰよりも前記ＫＬＣＰに優先的に結合する、項目１〜６４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６６）
前記ＫＬＣＰが、前記ＨＣＰ１よりも前記ＨＣＰ２に優先的に結合する、項目１〜６５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６７）
前記ＨＣＰ１が、前記ＫＬＣＰよりも前記ＬＬＣＰに対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＨＣＰ１と前記ＫＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）項目１〜６６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６８）
前記ＬＬＣＰが、前記ＨＣＰ２よりも前記ＨＣＰ１に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＬＬＣＰと前記ＨＣＰ１との間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＬＬＣＰと前記第１のＨＣＰ２との間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）項目１〜６７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目６９）
前記ＨＣＰ２が、前記ＬＬＣＰよりも前記ＫＬＣＰに対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＨＣＰ２と前記ＬＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）項目１〜６８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７０）
前記ＫＬＣＰが、前記ＨＣＰ１よりも前記ＨＣＰ２に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＫＬＣＰと前記ＨＣＰ２との間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＫＬＣＰと前記第ＨＣＰ１との間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）項目１〜６９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７１）
前記ＫＬＣＰの存在下での前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、項目１〜７０のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７２）
前記ＨＣＰ２の存在下での前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、項目１〜７１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７３）
前記ＬＬＣＰの存在下での前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、項目１〜７２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７４）
前記ＨＣＰ１の存在下での前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、項目１〜７３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７５）
前記ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰが、予め選択した条件下、例えば、水性緩衝液にて、例えば、ｐＨ７で、生理食塩水にて、例えば、ｐＨ７で存在し、または、生理学的条件下で、
ｉ）前記ＨＣＰ１の少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＬＬＣＰと複合体を形成し、または、相互作用し、
ｉｉ）前記ＬＬＣＰの少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＨＣＰ１と複合体を形成し、または、相互作用し、
ｉｉｉ）前記ＨＣＰ２の少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＫＬＣＰと複合体を形成し、または、相互作用し、または、
ｉｖ）前記ＫＬＣＰの少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＨＣＰ２と複合体を形成し、または、相互作用する、項目１〜７４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７６）
前記ＨＣＰ１が、前記ＨＣＰ２と複合体を形成し、または、相互作用する、項目１〜７５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７７）
前記ＨＣＰ１が、前記ＨＣＰ１の第２の分子よりも、ＨＣＰ２に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７８）
前記ＨＣＰ２が、前記ＨＣＰ２の第２の分子よりも、ＨＣＰ１に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する、項目１〜７７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目７９）
前記ＨＣＰ１が、ＨＣＰ１−ＨＣＰ２：ＨＣＰ１−ＨＣＰ１の対合の比率を増加させる配列要素であって、前記配列要素が存在しない、例えば、天然に存在する配列が前記配列要素を置き換える場合に認められる比率と比較して同比率を増加させる配列要素を含む、項目１〜７８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８０）
前記ＨＣＰ２が、ＨＣＰ１−ＨＣＰ２：ＨＣＰ２−ＨＣＰ２の対合の比率を増加させる配列要素であって、前記配列要素が存在しない、例えば、天然に存在する配列が前記配列要素を置き換える場合に認められる比率と比較して同比率を増加させる配列要素を含む、項目１〜７９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８１）
前記配列要素が、天然の定常領域配列ではない、項目７９または８０に記載の多重特異性抗体。
（項目８２）
前記配列要素が、ＣＨ３に配置されている、項目７９または８０に記載の多重特異性抗体。
（項目８３）
ＨＣＰ１及びＨＣＰ２の一方または双方を選択して、ヘテロ二量体化（例えば、ＨＣＰ２−ＨＣＰ２）とは対照的に、自己二量体化（例えば、ＨＣＰ１−ＨＣＰ１）を最小にする、項目１〜８２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体。
（項目８４）
ＨＣＰ１及びＨＣＰ２が、対になった突起／空洞、例えば、ノブとホールとの対のメンバーである、項目１〜８３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８５）
ＨＣＰ１−ＨＣＰ２の対合を、静電相互作用で促進する、項目１〜８３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８６）
ＨＣＰ１−ＨＣＰ２の対合を、鎖交換で促進する、項目１〜８３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８７）
ＨＣＰ１及びＨＣＰ２が、対になった突起／空洞、例えば、ノブとホールの対のメンバーではない、項目１〜８３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８８）
前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）を含み、前記第１のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目８９）
前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）を含み、前記第２のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９０）
ｉ）前記ＨＣＰ１が、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）を含み、前記第１のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、及び
ｉｉ）前記ＨＣＰ２が、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）を含み、前記第２のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９１）
前記ＨＣＰ１が、第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、第１のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第１のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９２）
前記ＨＣＰ２が、第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、第２のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第２のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９３）
ｉ）前記ＨＣＰ１が、第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、第１のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第１のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、及び
ｉｉ）前記ＨＣＰ２が、第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、第２のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第２のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、
項目１〜７６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９４）
前記ＨＣＰ１が、インビボ、または、インビトロのいずれかで、ラムダ抗体として生じる抗体に由来する、項目１〜９３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９５）
前記ＨＣＰ２が、インビボ、または、インビトロのいずれかで、カッパ抗体として生じる抗体に由来する、項目１〜９４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９６）
前記ＨＣＰ１及びＬＬＣＰが、表１８（例えば、表１８にて対合した）、または、表５ａ（例えば、表５ａにて対合した）から選択したアミノ酸配列、または、それらの機能的変異体、または、断片を含む、項目１〜９５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９７）
前記ＨＣＰ２及びＫＬＣＰが、表１８（例えば、表１８にて対合した）、または、表５ａ（例えば、表５ａにて対合した）から選択したアミノ酸配列、または、それらの機能的変異体、または、断片を含む、項目１〜９６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９８）
前記ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰが、表１８（例えば、表１８での単一の区画）、または、表５ａ（例えば、表５ａでの単一の列）から選択したアミノ酸配列、または、それらの機能的変異体、または、断片を含む、項目１〜９７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目９９）
前記第１または第２の抗原が、腫瘍抗原、例えば、膵臓、肺、または、大腸腫瘍抗原である、項目１〜９８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１００）
前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、メソテリン、ＩＧＦ−１Ｒ、または、ＣＡ１９−９から選択する、項目１〜９９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０１）
前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、ＶＥＧＦ−Ａ、ＥＧＦＲ、ＭＵＣ１、ＤＬＬ４、または、ＨＧＦから選択する、項目１〜１００のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０２）
前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、ＶＥＧＦ−Ａ、ＥＧＦＲ、ＭＵＣ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ｇｐＡ３３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＡＮＧ２、ＲＳＰＯ３、ＨＥＲ２、ＣＥＡＣＡＭ５、または、ＣＥＡから選択する、項目１〜１０１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０３）
前記第１または第２の抗原が、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、または、骨髄性細胞の抗原である、項目１〜１０２のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０４）
前記第１または第２の抗原を、ＣＤ３、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ
−４、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、４−１ＢＢ、または、ＩＣＯＳから選択する、項目１〜１０３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０５）
前記第１の抗原が、腫瘍抗原、例えば、メソテリンであり、かつ、前記第２の抗原が、ＮＫＰ３０、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ４７、４−１ＢＢ、または、ＮＫＰ４６から選択した抗原であり、または、前記第２の抗原が、腫瘍抗原、例えば、メソテリンであり、かつ、前記第１の抗原が、ＮＫＰ３０、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ４７、４−１ＢＢ、または、ＮＫＰ４６から選択した抗原である、項目１〜１０４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０６）
前記第１の抗原が、ＩＧＦ１Ｒであり、かつ、前記第２の抗原が、ＨＥＲ３であり、または、前記第２の抗原が、ＩＧＦ１Ｒであり、かつ、前記第１の抗原が、ＨＥＲ３である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０７）
前記第１の抗原が、メソテリンであり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤ−Ｌ１であり、または、前記第２の抗原が、メソテリンであり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤ−Ｌ１である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０８）
前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＩＬ１２βであり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＩＬ１２βである、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１０９）
前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２であり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１０）
前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＣＤ２２１であり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＣＤ２２１である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１１）
前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１２）
前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤＬ１であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤＬ１である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１３）
前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤＬ１であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤＬ１である、項目１〜１０５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１４）
ＩＬ−２分子、または、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、または、アゴニスト性抗ＣＤ４０抗体分子をさらに含む、項目１〜１１３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
（項目１１５）
項目１〜１１４のいずれか１項に記載のＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてをコードする核酸。
（項目１１６）
項目１１５に記載の核酸を含むベクター。
（項目１１７）
項目１１４に記載の核酸、または、項目１１６に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目１１８）
項目１１７に記載の細胞を培養し、それにより、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてを製造することを含む、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてを作製する方法。
（項目１１９）
ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰを含む多特異性抗体分子、例えば、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の多特異性抗体分子を作製する方法であって、
ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰの会合に適した条件下で、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰを組み合わせ、
それにより、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰを含む多重特異性抗体分子を作製する、ことを含む、前記方法。
（項目１２０）
前記方法が、適切に対を形成したカッパ／ラムダ多重特異性抗体分子を高収率で製造する、項目１１８または１１９に記載の方法。
（項目１２１）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子を含む製剤。
（項目１２２）
多重特異性抗体分子の製剤であって、前記多重特異性抗体分子の少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．９％が、
第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）と複合体を形成し、または、相互作用するラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）、及び
第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）と複合体を形成し、または、相互作用するカッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含み、
前記ＨＣＰ１が、前記ＨＣＰ２と複合体を形成し、または、相互作用する、前記製剤。
（項目１２３）
前記多特異性抗体分子が、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子を含む、項目１２２に記載の製剤。
（項目１２４）
前記製剤が、医薬として許容される製剤であり、例えば、医薬として許容される希釈剤または賦形剤を含む、項目１２１から１２３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１２５）
項目１〜１１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子、及び、医薬として許容される希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
（項目１２６）
対象に多重特異性抗体分子を提供する方法であって、
項目１〜１１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子を含む医薬製剤を前記対象に提供する、ことを含む前記方法。
（項目１２７）
処置を必要とする対象を処置する方法であって、項目１〜１１４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子の有効量、または、項目１２５に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与する、ことを含む前記方法。

Claims (19)

  1. 多重特異性抗体分子であって、
    ｉ）第１の抗原に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインが、
    ａ）ｉ）ｂ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分な第１の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第１のＣＨ１配列）を含む、第１の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ１）、及び
    ｂ）ｉ）ａ）と対になると、前記第１の抗原結合ドメインを、前記第１の抗原に結合できるようにするに十分なラムダ軽鎖可変領域配列（ＬＬＣＶＲＳ）、及び、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含む、ラムダ軽鎖ポリペプチド（ＬＬＣＰ）を含み、及び
    ｉｉ）第２の抗原に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインが、
    ａ）ｉｉ）ｂ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分な第２の重鎖可変領域配列（ＨＣＶＲＳ）、及び、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、第２のＣＨ１配列）を含む、第２の重鎖ポリペプチド（ＨＣＰ２）、及び
    ｂ）ｉｉ）ａ）と対になると、前記第２の抗原結合ドメインを、前記第２の抗原に結合できるようにするに十分なカッパ軽鎖可変領域配列（ＫＬＣＶＲＳ）、及び、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含む、カッパ軽鎖ポリペプチド（ＫＬＣＰ）を含み、
    １）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでいない、及び
    ２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を促進する前記変異を含んでおらず、
    前記ＬＬＣＰが、前記ＨＣＰ２よりも前記ＨＣＰ１に優先的に結合するか、または前記ＫＬＣＰが、前記ＨＣＰ１よりも前記ＨＣＰ２に優先的に結合する、
    前記多重特異性抗体分子。
  2. （１）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでいない、
    （２）前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）であって、前記変異を伴わない前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの対合と比較して、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの優先的対合を、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または、５０倍に促進する前記変異を含んでいない、（３）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＬＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、及び
    前記多重特異性抗体分子が、前記第２のＨＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでおらず、または、前記多重特異性抗体分子が、前記ＫＬＣＣＲＳにおける変異（例えば、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、
    （４）前記多重特異性抗体分子が、前記第１のＨＣＣＲＳ、前記ＬＬＣＣＲＳ、前記第２のＨＣＣＲＳ、及び、前記ＫＬＣＣＲＳのいずれにおいても変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列、または、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列）を含んでいない、
    （５）前記第１のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＬＬＣＣＲＳが、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列を含み、及び
    前記第２のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、または、前記ＫＬＣＣＲＳが、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列を含む、
    （６）前記第１のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、前記ＬＬＣＣＲＳが、天然に存在するラムダ軽鎖定常領域配列を含み、前記第２のＨＣＣＲＳが、天然に存在する重鎖定常領域配列を含み、及び前記ＫＬＣＣＲＳが、天然に存在するカッパ軽鎖定常領域配列を含む、
    （７）前記第１のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、かつ／または前記第２のＨＣＣＲＳが、変異（例えば、天然に存在する重鎖定常領域配列に対する変異）を含んでいない、あるいは
    （８）前記ＨＣＰ１が、第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、第１のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第１のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第１のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、かつ／または前記ＨＣＰ２が、第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、第２のＣＨ３ドメイン配列を含み、前記第２のＣＨ２ドメイン配列、及び、前記第２のＣＨ３ドメイン配列が、変異（例えば、天然に存在するＣＨ２ドメイン配列、または、天然に存在するＣＨ３ドメイン配列に対する変異）を含んでいない、
    請求項１に記載の多重特異性抗体分子。
  3. （１）前記ＨＣＰ１が、前記ＫＬＣＰよりも優先的に前記ＬＬＣＰに結合する、
    （２）前記ＨＣＰ２が、前記ＬＬＣＰよりも前記ＫＬＣＰに優先的に結合する、
    （３）前記ＨＣＰ１が、前記ＫＬＣＰよりも前記ＬＬＣＰに対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＨＣＰ１と前記ＫＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）、
    （４）前記ＬＬＣＰが、前記ＨＣＰ２よりも前記ＨＣＰ１に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＬＬＣＰと前記ＨＣＰ１との間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＬＬＣＰと前記第１のＨＣＰ２との間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）、
    （５）前記ＨＣＰ２が、前記ＬＬＣＰよりも前記ＫＬＣＰに対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＨＣＰ２と前記ＬＬＣＰとの間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）、
    （６）前記ＫＬＣＰが、前記ＨＣＰ１よりも前記ＨＣＰ２に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する（例えば、前記ＫＬＣＰと前記ＨＣＰ２との間の結合でのＫ Ｄ は、前記ＫＬＣＰと前記第ＨＣＰ１との間の結合でのＫ Ｄ の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．１％、または、０．０１％未満である）、
    （７）前記ＫＬＣＰの存在下での前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、
    （８）前記ＨＣＰ２の存在下での前記ＨＣＰ１と前記ＬＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、
    （９）前記ＬＬＣＰの存在下での前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、
    （１０）前記ＨＣＰ１の存在下での前記ＨＣＰ２と前記ＫＬＣＰとの間の前記結合率が、少なくとも７５、８０、９０、９５、９８、９９、または、９９．５％である、あるいは
    （１１）前記ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰが、予め選択した条件下、例えば、水性緩衝液にて、例えば、ｐＨ７で、生理食塩水にて、例えば、ｐＨ７で存在し、または、生理学的条件下で、ｉ）前記ＨＣＰ１の少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＬＬＣＰと複合体を形成し、または、相互作用し、ｉｉ）前記ＬＬＣＰの少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＨＣＰ１と複合体を形成し、または、相互作用し、ｉｉｉ）前記ＨＣＰ２の少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＫＬＣＰと複合体を形成し、または、相互作用し、または、ｉｖ）前記ＫＬＣＰの少なくとも７０、７５、８０、９０、９５、９８、９９、９９．５、または、９９．９％が、前記ＨＣＰ２と複合体を形成し、または、相互作用する、
    請求項１または２に記載の多重特異性抗体分子。
  4. （１）前記ＨＣＰ１が、前記ＨＣＰ２と複合体を形成し、または、相互作用する、
    （２）前記ＨＣＰ１が、前記ＨＣＰ１の第２の分子よりも、ＨＣＰ２に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する、
    （３）前記ＨＣＰ２が、前記ＨＣＰ２の第２の分子よりも、ＨＣＰ１に対して大きな親和性、例えば、実質的に大きな親和性を有する、
    （４）前記ＨＣＰ１が、ＨＣＰ１−ＨＣＰ２：ＨＣＰ１−ＨＣＰ１の対合の比率を増加させる配列要素であって、前記配列要素が存在しない、例えば、天然に存在する配列が前記配列要素を置き換える場合に認められる比率と比較して同比率を増加させる配列要素を含む、かつ／または、前記ＨＣＰ２が、ＨＣＰ１−ＨＣＰ２：ＨＣＰ２−ＨＣＰ２の対合の比率を増加させる配列要素であって、前記配列要素が存在しない、例えば、天然に存在する配列が前記配列要素を置き換える場合に認められる比率と比較して同比率を増加させる配列要素を含み、前記配列要素が、天然の定常領域配列ではない、または前記配列要素が、ＣＨ３に配置されている、
    （５）ＨＣＰ１及びＨＣＰ２の一方または双方を選択して、ヘテロ二量体化（例えば、ＨＣＰ２−ＨＣＰ２）とは対照的に、自己二量体化（例えば、ＨＣＰ１−ＨＣＰ１）を最小にする、
    （６）ＨＣＰ１及びＨＣＰ２が、対になった突起／空洞、例えば、ノブとホールとの対のメンバーである、
    （７）ＨＣＰ１−ＨＣＰ２の対合を、静電相互作用で促進する、
    （８）ＨＣＰ１−ＨＣＰ２の対合を、鎖交換で促進する、あるいは
    （９）ＨＣＰ１及びＨＣＰ２が、対になった突起／空洞、例えば、ノブとホールの対のメンバーではない、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  5. 前記ＨＣＰ１が、インビボ、または、インビトロのいずれかで、ラムダ抗体として生じる抗体に由来する、かつ／または前記ＨＣＰ２が、インビボ、または、インビトロのいずれかで、カッパ抗体として生じる抗体に由来する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  6. （１）前記ＨＣＰ１及びＬＬＣＰが、それぞれ、配列番号４０３および４０４、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号４０７および４０８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号４１１および４１２、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号４１５および４１６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７８および１４５、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１６６および１６７、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７０および１６３、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７７および１４８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１８０および１３６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７２および１７３、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７０および１７３、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７５および１７３、または、それらの機能的変異体、または、断片；またはそれぞれ、配列番号１７４および１７３、または、それらの機能的変異体、または、断片、のアミノ酸配列を含む、
    （２）前記ＨＣＰ２及びＫＬＣＰが、配列番号４０１および４０２、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０５および４０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０９および４１０、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１３および４１４、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１７および４１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７９および１１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１６４および１６５、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１６８および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１８１および１８２、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７１および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；またはそれぞれ、配列番号１６９および１７６、または、それらの機能的変異体、または、断片、のアミノ酸配列を含む、あるいは
    （３）前記ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、及び、ＫＬＣＰが、配列番号４０３、４０４、４０１，および４０２、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０３、４０４、４０５，および４０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０３、４０４、４０９，および４１０、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０３、４０４、４１３，および４１４、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０３、４０４、４１７，および４１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０７、４０８、４０１，および４０２、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０７、４０８、４０５，および４０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０７、４０８、４０９，および４１０、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０７、４０８、４１３，および４１４、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４０７、４０８、４１７，および４１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１１、４１２、４０１，および４０２、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１１、４１２、４０５，および４０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１１、４１２、４０９，および４１０、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１１、４１２、４１３，および４１４、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１１、４１２、４１７，および４１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１５、４１６、４０１，および４０２、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１５、４１６、４０５，および４０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１５、４１６、４０９，および４１０、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１５、４１６、４１３，および４１４、または、それらの機能的変異体、または、断片；配列番号４１５、４１６、４１７，および４１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７８、１４５、１７９，および１１８、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１６６、１６７、１６４，および１６５、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７０、１６３、１６８，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７７、１４８、１６８，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１８０、１３６、１６８，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７７、１４８、１８１，および１８２、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１６６、１６７、１８１，および１８２、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７２、１７３、１７１，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７０、１７３、１６８，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７５、１７３、１７１，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；それぞれ、配列番号１７４、１７３、１６８，および１０６、または、それらの機能的変異体、または、断片；またはそれぞれ、配列番号１７７、１４８、１６９，および１７６、または、それらの機能的変異体、または、断片、のアミノ酸配列を含む、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  7. （１）前記第１または第２の抗原が、腫瘍抗原、例えば、膵臓、肺、または、大腸腫瘍抗原である、
    （２）前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、メソテリン、ＩＧＦ−１Ｒ、または、ＣＡ１９−９から選択する、
    （３）前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、ＶＥＧＦ−Ａ、ＥＧＦＲ、ＭＵＣ１、ＤＬＬ４、または、ＨＧＦから選択する、
    （４）前記第１または第２の抗原を、ＰＤ−Ｌ１、ＨＥＲ３、ＴＲＯＰ２、ＶＥＧＦ−Ａ、ＥＧＦＲ、ＭＵＣ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ｇｐＡ３３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＡＮＧ２、ＲＳＰＯ３、ＨＥＲ２、ＣＥＡＣＡＭ５、または、ＣＥＡから選択する、
    （５）前記第１または第２の抗原が、免疫エフェクター細胞、例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、または、骨髄性細胞の抗原である、
    （６）前記第１または第２の抗原を、ＣＤ３、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ３、４−１ＢＢ、または、ＩＣＯＳから選択する、
    （７）前記第１の抗原が、腫瘍抗原、例えば、メソテリンであり、かつ、前記第２の抗原が、ＮＫＰ３０、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ４７、４−１ＢＢ、または、ＮＫＰ４６から選択した抗原であり、または、前記第２の抗原が、腫瘍抗原、例えば、メソテリンであり、かつ、前記第１の抗原が、ＮＫＰ３０、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ４７、４−１ＢＢ、または、ＮＫＰ４６から選択した抗原である、あるいは
    （８）前記第１の抗原が、ＩＧＦ１Ｒであり、かつ、前記第２の抗原が、ＨＥＲ３であり、または、前記第２の抗原が、ＩＧＦ１Ｒであり、かつ、前記第１の抗原が、ＨＥＲ３である、
    前記第１の抗原が、メソテリンであり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤ−Ｌ１であり、または、前記第２の抗原が、メソテリンであり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤ−Ｌ１である、
    前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＩＬ１２βであり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＩＬ１２βである、
    前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２であり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２である、
    前記第１の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第２の抗原が、ＣＤ２２１であり、または、前記第２の抗原が、ＣＴＬＡ４であり、かつ、前記第１の抗原が、ＣＤ２２１である、
    前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＴＲＡＩＬＲ２である、
    前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤＬ１であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤＬ１である、または
    前記第１の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第２の抗原が、ＰＤＬ１であり、または、前記第２の抗原が、ＰＤ１であり、かつ、前記第１の抗原が、ＰＤＬ１である、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  8. （１）前記第１のＨＣＶＲＳが、表７、表８ｂ、または、表５ｂから選択した第１の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、
    （２）前記ＬＬＣＶＲＳが、表７、表８ｂ、または、表５ｂから選択したラムダ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、
    （３）前記第２のＨＣＶＲＳが、表６、表８ｂ、または、表５ｂから選択した第２の重鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または、１００％の配列同一性を有しており、または、
    （４）前記ＫＬＣＶＲＳが、表６、表８ｂ、または、表５ｂから選択したカッパ軽鎖生殖細胞系配列と、少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９８、または１００％の配列同一性を有する、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  9. （１）前記第１の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列が、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択される、
    （２）前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列が、表７、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択される、
    （３）前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列が、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択される、
    （４）前記第２の重鎖生殖細胞系配列、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列、及び、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列が、表６、表８ｂ、または、表５ｂの単一の列から選択される、あるいは
    （５）以下の前記第１の重鎖生殖細胞系配列、前記ラムダ軽鎖生殖細胞系配列、前記第２の重鎖生殖細胞系配列、及び、前記カッパ軽鎖生殖細胞系配列の少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、または、すべて）が、表８ｂまたは表５ｂの単一の列から選択される、
    請求項８に記載の多重特異性抗体分子。
  10. 前記多重特異性抗体分子が、アクセサリー部分をさらに含み、前記アクセサリー部分は、以下の特性、
    （１）前記アクセサリー部分が、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００ｋＤａの分子量を有する、
    （２）前記アクセサリー部分が、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または、１００個のアミノ酸残基を有するポリペプチドを含む、
    （３）前記アクセサリー部分が、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、または、ＮＫ細胞の活性を調節する能力を有するポリペプチドを含む、または、
    （４）前記アクセサリー部分が、免疫細胞エンゲージャー（例えば、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、ＣＤ４０Ｌポリペプチド、または、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体分子、または、ＰＤ−１結合部分、例えば、ＰＤＬ−１、または、抗ＰＤ−１抗体分子のＰＤ−１結合配列）、サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−２分子）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ−βアンタゴニスト）、酵素、毒素、または、標識薬剤の１つ以上から選択される、
    から選択した特性を有する、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子。
  11. （１）前記アクセサリー部分が、前記多重特異性抗体分子の前記ＨＣＰ１、第１のＨＣＶＲＳ、ＬＬＣＰ、ＬＬＣＶＲＳ、ＨＣＰ２、第２のＨＣＶＲＳ、ＫＬＣＰ、または、ＫＬＣＶＲＳ、例えば、ＨＣＰ１、第１のＨＣＶＲＳ、ＬＬＣＰ、ＬＬＣＶＲＳ、ＨＣＰ２、第２のＨＣＶＲＳ、ＫＬＣＰ、または、ＫＬＣＶＲＳのＣ末端またはＮ末端のいずれかと融合している、
    （２）前記ＨＣＰ１は、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記アクセサリー部分は、前記第１のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第１のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合している、
    （３）前記ＨＣＰ２は、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記アクセサリー部分は、前記第２のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第２のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合している、
    （４）前記ＬＬＣＰが、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、前記アクセサリー部分は、前記ＬＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＬＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、
    （５）前記ＫＬＣＰが、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、前記アクセサリー部分は、前記ＫＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＫＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、
    （６）前記多重特異性抗体分子が、第１のアクセサリー部分及び第２のアクセサリー部分を含み、前記第１及び第２のアクセサリー部分は、同じであるまたは相違する、
    （７）前記多重特異性抗体分子が、第１のアクセサリー部分及び第２のアクセサリー部分を含み、前記第１のアクセサリー部分は、前記ＨＣＰ１またはＨＣＰ２、例えば、前記ＨＣＰ１またはＨＣＰ２のＣ末端と融合しており、かつ、前記第２のアクセサリー部分は、前記ＬＬＣＰまたはＫＬＣＰ、例えば、前記ＬＬＣＰまたはＫＬＣＰのＣ末端と融合している、
    （８）前記多重特異性抗体分子が、第１のアクセサリー部分及び第２のアクセサリー部分を含み、ｉ）前記ＨＣＰ１は、第１の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記第１のアクセサリー部分は、前記第１のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第１のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合しており、かつ、ｉｉ）前記ＬＬＣＰは、ラムダ軽鎖定常領域配列（ＬＬＣＣＲＳ）を含み、前記第２のアクセサリー部分は、前記ＬＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＬＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、あるいは
    （９）前記多重特異性抗体分子が、第１のアクセサリー部分及び第２のアクセサリー部分を含み、ｉ）前記ＨＣＰ２は、第２の重鎖定常領域配列（ＨＣＣＲＳ）（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び、ＣＨ３配列）を含み、前記第１のアクセサリー部分は、前記第２のＨＣＣＲＳ、例えば、前記第２のＨＣＣＲＳのＣ末端と融合しており、かつ、ｉｉ）前記ＫＬＣＰは、カッパ軽鎖定常領域配列（ＫＬＣＣＲＳ）を含み、前記第２のアクセサリー部分は、前記ＫＬＣＣＲＳ、例えば、前記ＫＬＣＣＲＳのＣ末端と融合している、
    請求項１０に記載の多重特異性抗体分子。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてをコードする核酸。
  13. 請求項１２に記載の核酸を含むベクター。
  14. 請求項１２に記載の核酸、または、請求項１３に記載のベクターを含む宿主細胞。
  15. 請求項１４に記載の細胞を培養し、それにより、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてを製造することを含む、ＨＣＰ１、ＬＬＣＰ、ＨＣＰ２、または、ＫＬＣＰの１つ、２つ、３つ、または、すべてを作製する方法。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子を含む製剤。
  17. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子、及び、医薬として許容される希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  18. 処置を必要とする対象を処置する方法における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子の有効量、または、請求項１７に記載の医薬組成物の有効量の使用。
  19. 処置を必要とする対象を処置する方法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の多重特異性抗体分子、または、請求項１７に記載の医薬組成物。
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