JP7356435B2 - 多機能性免疫細胞療法 - Google Patents
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Description
[本発明1001]
キメラ抗原受容体(CAR)およびアダプターを発現している細胞を含む、治療での使用に好適する組成物であって、
(a)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するDドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むアダプター、を含み、前記第1のADが、AFP p26、AFP、CD123、BCMA、またはCS1であり、前記第2のADが、CS1、BCMA、CD19、CD22、CD45、CD123、HER2、TACI、BAFFR、またはPDL1であり、
(b)前記CARが、(i)標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含み、
(c)前記CARが、(i)標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含み、
(d)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する代替骨格結合ドメイン(ASBD)である抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含み、
(e)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するASBDを含むADBDを含み、
(f)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するDドメインを含み、
(g)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するDドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含み、
(h)前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する第1のDドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合する第2のDドメインを含む、組成物。
[本発明1002]
前記CARが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1001の組成物。
(a)前記CARが、単鎖可変フラグメント(scFv)ADBDを含む;
(b)前記CARが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)ADBDを含む;
(c)前記CARがDドメインを含み、任意選択で、前記CARが、群:配列番号17~26、および27または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む;
(d)前記CARが2つのADBDを含む;
(e)前記CARがASBDおよびscFvを含む;
(f)前記CARがDドメインおよびscFvを含む;
(g)前記CARが2つのASBDを含む;
(h)前記CARが2つのDドメインを含む;
(i)前記CARの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである;
(j)前記CARの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む;
(k)前記CARの細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む;
(l)前記CARの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む;
(m)前記CARの細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む;
(n)前記CARの細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む;
(o)前記CARが、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に結合する;
(p)前記CARがBCMAに結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む;
(q)前記CARがCD123に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号340~77および773から選択される配列を含む;
(r)前記CARがCD19に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1030~1058および1059から選択される配列を含む;
(s)前記CARがCD22に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1060~1068および1069から選択される配列を含む;
(t)前記CARがCS1に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号780~794および795から選択される配列を含む;
(u)前記CARがHER2に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号800~839および840から選択される配列を含む;
(v)前記CARがTACIまたはBAFFRに結合する;
(w)前記CARがPDL1に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1010~1016、1074~1078および1079から選択される配列を含む;
(x)前記CARがAFP p26に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号841~983および984から選択される配列を含む;
(y)前記CARが、別々の標的に結合する2つのADBDを含む;
(z)前記CARは、CD19およびCD123に結合する;
(aa)前記CARはBCMAおよびCS1に結合する;
(bb)前記CARはCD22およびCD123に結合する;
(cc)前記CARはPDL1およびCD123に結合する;
(dd)前記CARがCD19に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(ee)前記CARがCD19に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(ff)前記CARがCD19に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;
(gg)前記CARがBCMAに結合する第1のASBDおよびCS1に結合する第2のASBDを含む;
(hh)前記CARがBCMAに結合する第1のDドメインおよびCS1に結合する第2のDドメインを含む;
(ii)前記CARがCS1に結合するDドメインおよびBCMAに結合するscFvを含む;
(jj)前記CARがBCMAに結合するDドメインおよびCS1に結合するscFvを含む;
(kk)前記CARがCD22に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(ll)前記CARがCD22に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(mm)前記CARがCD22に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;
(nn)前記CARがPDL1に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(oo)前記CARがPDL1に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(pp)前記CARがPDL1に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;および
(qq)前記CARがCD19に結合するASBDおよびCD123に結合するscFvを含む。
[本発明1003]
前記アダプターが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1001または本発明1002の組成物。
(a)前記アダプターがAFP p26またはAFPのエピトープであるADを含み、任意選択で、配列番号16または1117~1123のアミノ酸残基を含む;
(b)アダプターが腫瘍抗原のADを含み、任意選択で、前記腫瘍抗原が、群:BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される;
(c)前記アダプターがscFvであるADBDを含む;
(d)前記アダプターがASBDであるADBDを含む;
(e)前記アダプターがDドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群:配列番号17~26、および27、または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む;
(f)前記アダプターが2つのADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、(i)同じである、(ii)同じ抗原決定基に結合する、(iii)同じ抗原の異なるADに結合する、(iv)同じ細胞上の異なる抗原に結合する、または(v)異なる細胞上の異なる抗原に結合する;
(g)前記アダプターが2つのASBDを含む;
(h)前記アダプターが二つのDドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群:配列番号44~1079から選択されるアミノ酸配列を含む;
(i)前記アダプターがscFvであるADBDおよびASBDであるADBDを含む;
(j)前記アダプターがscFvであるADBDおよびDドメインであるADBDを含む;
(k)前記アダプターが、BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択されるメンバーに結合するADBDを含む;
(l)前記アダプターがBCMAに結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む;
(m)前記アダプターがCS1に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号780~794、および795から選択される配列を含む;
(n)前記アダプターがHER2に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号800~839、および840から選択される配列を含む;
(o)前記アダプターがCD123に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号340~772、および773から選択される配列を含む;
(p)前記アダプターがCD19に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む;
(q)前記アダプターがCD22に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む;
(r)前記アダプターがTACIに結合するADBDを含む;
(s)前記アダプターがBAFFRに結合するADBDを含む;
(t)前記アダプターがPDL1に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む;
(u)前記アダプターが二重特異性である;
(v)前記アダプターがCD19に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む;
(w)前記アダプターがBCMAに結合するADBDおよびCS1に結合するADBDを含む;
(x)前記アダプターがCD22に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む;および
(y)前記アダプターがPDL1に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む。
[本発明1004]
本発明1001~1003のいずれかの組成物であって、
(a)前記標的細胞が腫瘍細胞であり、
(b)前記標的細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される腫瘍細胞であり、
(c)前記標的細胞が多発性骨髄腫であり、
(d)少なくとも1つの標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され、
(e)第1と第2の標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(f)前記第1と第2の標的細胞が同じ型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(g)前記第1と第2の標的細胞が異なる型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(h)前記標的細胞が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される癌細胞であり、および/または
(i)前記標的細胞が、乳癌または卵巣癌である、組成物。
[本発明1005]
本発明1001~1004のいずれかの組成物であって、
(a)前記CAR発現細胞が免疫エフェクター細胞であり、
(b)前記CAR発現細胞がT細胞であり、または
(c)前記CAR発現細胞がNK細胞である、組成物。
[本発明1006]
前記標的細胞を本発明1001~1005のいずれかの組成物と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[本発明1007]
標的細胞を死滅させる方法、標的細胞に免疫反応を伝達する方法、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、または血液癌を治療する方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
(1)前記標的細胞を含む組成物が、CARを発現している細胞をさらに含み、前記CARが、(i)前記標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(b)第1の標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
(1)前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み、前記CARが、(i)前記第1の標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み;および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(c)標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
(1)前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み、前記CARが、(i)第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(d)標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させるステップであって、
(1)前記標的細胞を含む組成物がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み、前記CARが、(i)第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含むステップ、
(e)標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させるステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記第1の標的細胞を含む組成物が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(3)前記CARが、(i)前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(f)標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させるステップであって、
(1)第1のADが第1の標的細胞上に存在し、
(2)前記第1の標的細胞を含む組成物が、第2の標的細胞および(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(3)前記CARが、(i)前記第1の標的細胞または前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(g)標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させるステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(h)標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させるステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップを含む、方法。
[本発明1008]
標的細胞を死滅させる方法、患者の標的細胞死滅を再指示する方法、患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法、患者の標的細胞に免疫反応を誘導する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を再指示する方法、患者の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を誘導する方法、患者の血液癌を治療する方法、患者の血液癌の治療を再指示する方法、または患者の血液癌の治療を誘導する方法であって、
(a)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(b)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(c)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(d)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含むステップ、
(e)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(f)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)前記患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、および
(2)前記CARが、(i)前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(g)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(h)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(i)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(j)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(k)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むステップ、
(l)前記患者にアダプターを投与するステップであって、
(1)前記患者がキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており、前記CARが、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含み、および
(2)前記アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含むステップ、
(m)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記標的細胞または前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(n)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)前記患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、および
(2)前記CARが、(i)前記アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(o)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含むステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップ、
(p)前記患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与するステップであって、
(1)第1の抗原決定基(AD)が前記標的細胞上に存在し、
(2)前記患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、および
(3)前記CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むステップを含む、方法。
[本発明1009]
前記増殖性障害、癌または血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される、本発明1007または1008の方法。
[本発明1010]
前記CARが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1007~1009のいずれかの方法。
(a)前記CARが、単鎖可変フラグメント(scFv)ADBDを含む;
(b)前記CARが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)ADBDを含む;
(c)前記CARがDドメインを含み、任意選択で、前記CARが、群:配列番号17~26、および27または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む;
(d)前記CARが2つのADBDを含む;
(e)前記CARがASBDおよびscFvを含む;
(f)前記CARがDドメインおよびscFvを含む;
(g)前記CARが2つのASBDを含む;
(h)前記CARが2つのDドメインを含む;
(i)前記CARの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである;
(j)前記CARの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む;
(k)前記CARの細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む;
(l)前記CARの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む;
(m)前記CARの細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む;
(n)前記CARの細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む;
(o)前記CARが、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に結合する;
(p)前記CARがBCMAに結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む;
(q)前記CARがCD123に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号340~77および773から選択される配列を含む;
(r)前記CARがCD19に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1030~1058および1059から選択される配列を含む;
(s)前記CARがCD22に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1060~1068および1069から選択される配列を含む;
(t)前記CARがCS1に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号780~794および795から選択される配列を含む;
(u)前記CARがHER2に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号800~839および840から選択される配列を含む;
(v)前記CARがTACIまたはBAFFRに結合する;
(w)前記CARがPDL1に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号1010~1016、1074~1078および1079から選択される配列を含む;
(x)前記CARがAFP p26に結合し、任意選択で、前記CARが、群:配列番号841~983および984から選択される配列を含む;
(y)前記CARが、別々の標的に結合する2つのADBDを含む;
(z)前記CARは、CD19およびCD123に結合する;
(aa)前記CARはBCMAおよびCS1に結合する;
(bb)前記CARはCD22およびCD123に結合する;
(cc)前記CARはPDL1およびCD123に結合する;
(dd)前記CARがCD19に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(ee)前記CARがCD19に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(ff)前記CARがCD19に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;
(gg)前記CARがBCMAに結合する第1のASBDおよびCS1に結合する第2のASBDを含む;
(hh)前記CARがBCMAに結合する第1のDドメインおよびCS1に結合する第2のDドメインを含む;
(ii)前記CARがCS1に結合するDドメインおよびBCMAに結合するscFvを含む;
(jj)前記CARがBCMAに結合するDドメインおよびCS1に結合するscFvを含む;
(kk)前記CARがCD22に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(ll)前記CARがCD22に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(mm)前記CARがCD22に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;
(nn)前記CARがPDL1に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む;
(oo)前記CARがPDL1に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む;
(pp)前記CARがPDL1に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む;および
(qq)前記CARがCD19に結合するASBDおよびCD123に結合するscFvを含む。
[本発明1011]
前記アダプターが、下記の1つまたは複数を特徴とする、本発明1007~1010のいずれかの方法。
(a)前記アダプターがAFP p26またはAFPのエピトープであるADを含み、任意選択で、配列番号16または1117~1123のアミノ酸残基を含む;
(b)アダプターが腫瘍抗原のADを含み、任意選択で、前記腫瘍抗原が、群:BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される;
(c)前記アダプターがscFvであるADBDを含む;
(d)前記アダプターがASBDであるADBDを含む;
(e)前記アダプターがDドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群:配列番号17~26、および27、または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む;
(f)前記アダプターが2つのADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、(i)同じである、(ii)同じ抗原決定基に結合する、(iii)同じ抗原の異なるADに結合する、(iv)同じ細胞上の異なる抗原に結合する、または(v)異なる細胞上の異なる抗原に結合する;
(g)前記アダプターが2つのASBDを含む;
(h)前記アダプターが二つのDドメインを含み、任意選択で、前記アダプターが、群:配列番号44~1079から選択されるアミノ酸配列を含む;
(i)前記アダプターがscFvであるADBDおよびASBDであるADBDを含む;
(j)前記アダプターがscFvであるADBDおよびDドメインであるADBDを含む;
(k)前記アダプターが、BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択されるメンバーに結合するADBDを含む;
(l)前記アダプターがBCMAに結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む;
(m)前記アダプターがCS1に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号780~794、および795から選択される配列を含む;
(n)前記アダプターがHER2に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号800~839、および840から選択される配列を含む;
(o)前記アダプターがCD123に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号340~772、および773から選択される配列を含む;
(p)前記アダプターがCD19に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む;
(q)前記アダプターがCD22に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む;
(r)前記アダプターがTACIに結合するADBDを含む;
(s)前記アダプターがBAFFRに結合するADBDを含む;
(t)前記アダプターがPDL1に結合するADBDを含み、任意選択で、前記ADBDが、配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む;
(u)前記アダプターが二重特異性である;
(v)前記アダプターがCD19に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む;
(w)前記アダプターがBCMAに結合するADBDおよびCS1に結合するADBDを含む;
(x)前記アダプターがCD22に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む;および
(y)前記アダプターがPDL1に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む。
[本発明1012]
本発明1007~1011のいずれかの方法であって、
(a)前記標的細胞が腫瘍細胞であり、
(b)前記標的細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される腫瘍細胞であり、
(c)前記標的細胞が多発性骨髄腫であり、
(d)少なくとも1つの標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され、
(e)第1と第2の標的細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(f)前記第1と第2の標的細胞が同じ型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(g)前記第1と第2の標的細胞が異なる型の腫瘍細胞であり、任意選択で、前記腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択され;
(j)前記標的細胞が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌から選択される癌細胞であり、および/または
(h)前記標的細胞が、乳癌または卵巣癌である、方法。
[本発明1013]
本発明1007~1012のいずれかの方法であって、
(a)前記CAR発現細胞が免疫エフェクター細胞であり、
(b)前記CAR発現細胞がT細胞であり、または
(c)前記CAR発現細胞がNK細胞である、方法。
[本発明1014]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a.(1)ヒトCD45抗原決定基(AD)に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b.前記遺伝子改変細胞上のヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイでCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、遺伝子改変細胞が前記CD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1015]
標的細胞を死滅させる方法または標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、本発明1014の遺伝子改変細胞を前記標的細胞と接触させることを含み、前記標的細胞がヒトCD45を発現している、方法。
[本発明1016]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーT細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、有効量の本発明1014の遺伝子改変細胞を、それを必要としている前記対象に投与することを含む方法。
[本発明1017]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a.(1)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b.前記遺伝子改変細胞上の少なくとも1つのヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
前記第1のADが少なくとも1つのヒトCD45 ADではなく、インビトロアッセイでアダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞がCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のADおよび少なくとも1つのヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含み、前記遺伝子改変細胞が少なくとも1つのヒトCD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1018]
本発明1017の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞に接触させることを含む標的細胞を死滅させるまたは標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、前記標的細胞がCD45を発現し、前記アダプターが前記第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含み、任意選択で、前記標的細胞が血液癌細胞である方法。
[本発明1019]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーT細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
a.本発明1017の遺伝子改変細胞の治療有効量および前記第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
b.本発明1234の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が、前記第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されているステップ、または
c.前記第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1017の遺伝子改変細胞を投与されているステップを含む方法。
[本発明1020]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a.(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b.前記遺伝子改変細胞上の前記第1のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、前記遺伝子改変細胞が前記第1のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1021]
標的細胞を死滅させるまたは標的に免疫反応を伝達する方法であって、
a.本発明1020の遺伝子改変細胞を前記標的細胞と接触させるステップ、
b.本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが、前記CARおよび第2のADBDにより認識されるADを含むステップ、
c.本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが前記CARおよび前記標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むステップ、または
d.本発明1020の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させるステップであって、前記アダプターが、前記CARおよび前記癌細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むステップ、を含む方法。
[本発明1022]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーT細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
a.本発明1020の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
b.本発明1020の前記遺伝子改変細胞の治療有効量ならびに前記CARおよび前記標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
c.本発明1020の前記遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が前記CARおよび前記標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むステップ、
d.前記CARおよび前記標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1020の遺伝子改変細胞を投与されているステップを含む方法。
[本発明1023]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a.(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b.前記遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、アダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイで前記第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、前記遺伝子改変細胞が前記第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1024]
遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a.(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b.前記遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、アダプターと組み合わせて使用される前記遺伝子改変細胞が、インビトロアッセイで前記第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、前記アダプターが前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、前記遺伝子改変細胞が前記第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[本発明1025]
本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞をアダプターおよび前記標的細胞に接触させることを含む標的細胞を死滅させるまたは標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、前記アダプターが前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、前記第2のADが前記標的細胞上で発現され、任意選択で、前記標的細胞が血液癌細胞である方法。
[本発明1026]
標的細胞に免疫反応を誘導する方法、対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法、対象のリンパ球を枯渇させる方法、対象のメモリーT細胞を枯渇させる方法、対象の自己免疫疾患または障害を治療する方法、または対象の血液癌を治療する方法、または移植のために対象を前処置する方法であって、
a.本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップ、
b.本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量および前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記第2のADが前記標的細胞上で発現されているステップ、
c.本発明1023または本発明1024の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている前記対象に投与するステップであって、前記対象が前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、前記第2のADが前記標的細胞上で発現されているステップ、または
d.前記第1のADおよび前記第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与するステップであって、前記対象が本発明1023または本発明1024の前記遺伝子改変を投与されており、前記第2のADが前記標的細胞上で発現されているステップ、を含む方法。
[本発明1027]
(1)抗原決定基(AD)および(b)1つまたは複数の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む単離アダプターポリペプチドであって、少なくとも1つのADBDがヒトCD45 ADに特異的に結合し、本発明1017の遺伝子改変細胞の存在下で、アダプターとCD45 AD発現標的細胞とを接触させることにより、インビトロアッセイにおいて前記標的細胞に対して前記遺伝子改変細胞による免疫反応を誘導できる、単離アダプターポリペプチド。
[1].下記を含む組成物:
(a)(i)標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むアダプター。
[2].下記を含む組成物:
(a)(i)標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むアダプター。
[3].下記を含む組成物:
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する代替骨格結合ドメイン(ASBD)である抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むアダプター。
[4].下記を含む組成物:
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するASBDを含むADBDを含むアダプター。
[5].下記を含む組成物:
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するDドメインを含むアダプター。
[6].下記を含む組成物:
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するDドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含むアダプター。
[7]下記を含む組成物:
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する第1のDドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞;および
(b)(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合する第2のDドメインを含むアダプター。
[8].CARが単鎖可変フラグメント(scFv)ADBDを含む、[1]~[7]のいずれかに記載の組成物。
[9].CARが代替骨格結合ドメイン(ASBD)であるADBDを含む、[1]~[7]のいずれかに記載の組成物。
[10].CARがDドメインを含み、任意選択で、CARが、群:配列番号17~26、および27または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む、[9]に記載の組成物。
[11].CARが2つのADBDを含む、[1]~[10]のいずれか1つに記載の組成物。
[12].CARがASBDおよびscFvを含む、[11]に記載の組成物。
[13].CARがDドメインおよびscFvを含む、[11]に記載の組成物。
[14].CARが2つのASBDを含む、[11]に記載の組成物。
[15].CARが2Dドメインを含む、[11]に記載の組成物。
[16].CARの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである、[1]~[15]のいずれかに記載の組成物。
[17].CARの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[16]に記載の組成物。
[18].CARの細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[16]に記載の組成物。
[19].CARの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[17]または[18]に記載の組成物。
[20].CARの細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[19]に記載の組成物。
[21].CARの細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[20]に記載の組成物。
[22].CARが、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に結合する、[1]~[21]のいずれかに記載の組成物。
[23].CARがBCMAに結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[24].CARがCD123に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号340~77および773から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[25].CARがCD19に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1030~1058および1059から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[26].CARがCD22に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[27].CARがCS1に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号780~794および795から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[28].CARがHER2に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号800~839および840から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[29].CARがPDL1に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[22]に記載の組成物。
[30].CARがAFP p26に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号841~983、および984から選択される配列を含む、[1]~[21]のいずれかに記載の組成物。
[31].CARが、別々の標的に結合する2つのADBDを含む、[1]~[30]のいずれかに記載の組成物。
[32].CARがCD19およびCD123に結合する、[31]に記載の組成物。
[33].CARがBCMAおよびCS1に結合する、[31]に記載の組成物。
[34].CARがCD22およびCD123に結合する、[31]に記載の組成物。
[35].CARがPDL1およびCD123に結合する、[31]に記載の組成物。
[36].CARが、CD19に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む、[32]に記載の組成物。
[37].CARが、CD19に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[36]に記載の組成物。
[38].CARが、CD19に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[32]に記載の組成物。
[39].CARが、BCMAに結合する第1のASBDおよびCS1に結合する第2のASBDを含む、[33]に記載の組成物。
[40].CARが、BCMAに結合する第1のDドメインおよびCS1に結合する第2のDドメインを含む、[39]に記載の組成物。
[41].CARが、CS1に結合するDドメインおよびBCMAに結合するscFvを含む、[33]に記載の組成物。
[42].CARが、BCMAに結合するDドメインおよびCS1に結合するscFvを含む、[39]に記載の組成物。
[43].CARが、CD22に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む、[34]に記載の組成物。
[44].CARが、CD22に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[43]に記載の組成物。
[45].CARが、CD22に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[34]に記載の組成物。
[46].CARが、PDL1に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む、[35]に記載の組成物。
[47].CARが、PDL1に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[46]に記載の組成物。
[48].CARが、PDL1に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[35]に記載の組成物。
[49].CARが、CD19に結合するASBDおよびCD123に結合するscFvを含む、[32]に記載の組成物。
[50].アダプターが腫瘍抗原のADを含み、任意選択で、腫瘍抗原が、群:BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される、[1]~[49]のいずれかに記載の組成物。
[51].アダプターがAFP p26またはAFPのエピトープであるADを含み、任意選択で、配列番号16または1117~1123のアミノ酸残基を含む、[1]~[50]のいずれかに記載の組成物。
[52].アダプターがscFvであるADBDを含む、[1]~[51]のいずれかに記載の組成物。
[53].アダプターがASBDであるADBDを含む、[1]~[51]のいずれかに記載の組成物。
[54].アダプターがDドメインを含み、任意選択で、アダプターが、群:配列番号17~26、および27、または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む、[53]に記載の組成物。
[55].アダプターが2つのADBDを含む、[1]~[54]のいずれか1つに記載の組成物。
[56]2つのADBDが、(a)同じである、(b)同じ抗原決定基に結合する、(c)同じ抗原の異なるADに結合する、または(d)同じ細胞上の異なる抗原に結合する、もしくは(e)異なる細胞上の異なる抗原に結合する、[55]に記載の組成物。
[57].アダプターが2つのASBDを含む、[55]または[56]に記載の組成物。
[58].アダプターが2つのDドメインを含み、任意選択で、アダプターが、群:配列番号44~1079から選択されるアミノ酸配列を含む、[55]~[57]のいずれか1つに記載の組成物。
[59].アダプターがscFvであるADBDおよびASBDであるADBDを含む、[55]または[56]のいずれか1つに記載の組成物。
[60].アダプターがscFvであるADBDおよびDドメインであるADBDを含む、[59]に記載の組成物。
[61].アダプターが、BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択されるメンバーに結合するADBDを含む、[1]~[60]のいずれかに記載の組成物。
[62].アダプターがBCMAに結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[63].アダプターがCS1に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号780~794、および795から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[64].アダプターがCD123に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号340~772、および773から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[65].アダプターがCD19に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[66].アダプターがCD22に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[67].アダプターがHER2に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号800~839、および840から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[68].アダプターがTACIまたはBAFFRに結合するADBDを含む、[61]に記載の組成物。
[69].アダプターがPDL1に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[61]に記載の組成物。
[70].アダプターが二重特異性である、[1]~[69]のいずれかに記載の組成物。
[71].アダプターがCD19に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[70]に記載の組成物。
[72].アダプターがBCMAに結合するADBDおよびCS1に結合するADBDを含む、[70]に記載の組成物。
[73].アダプターがCD22に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[70]に記載の組成物。
[74].アダプターがPDL1に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[70]に記載の組成物。
[75].標的細胞が腫瘍細胞である、[1]~[74]のいずれかに記載の組成物。
[76].腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、および卵巣癌から選択される、[75]に記載の組成物。
[77].腫瘍細胞が多発性骨髄腫である、[75]に記載の組成物。
[78].少なくとも1個の標的細胞が腫瘍細胞である、[75]に記載の組成物。
[79].第1と第2の標的細胞が、腫瘍細胞である、[75]に記載の組成物。
[80].第1と第2の標的細胞が同じタイプである、[79]に記載の組成物。
[81].第1と第2の標的細胞が異なるタイプである、[79]に記載の組成物。
[82].腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、および卵巣癌から選択される、[80]または[81]に記載の組成物。
[83].腫瘍細胞が多発性骨髄腫である、[82]に記載の組成物。
[84].CAR発現細胞が免疫エフェクター細胞である、[1]~[83]のいずれかに記載の組成物。
[85].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[84]に記載の組成物。
[86].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[84]に記載の組成物。
[87].CAR発現細胞が標的細胞を死滅させる、[1]~[86]のいずれかに記載の組成物。
[88].抗原決定基に対するアダプターの結合が、ADを含む抗原の活性を遮断する、[1]~[87]のいずれかに記載の組成物。
[89].標的細胞を[1]~[88]のいずれか1つの組成物と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[90].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むCARを発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[91].第1の標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む1個または複数の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)前記第1の標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[92].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[93].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[94].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)第1の標的細胞を含む組成物が、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[95].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む1個または複数の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1のADが第1の標的細胞上に存在し;
(b)第1の標的細胞を含む組成物が、第2の標的細胞および(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)第1の標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[96].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[97].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[98].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むCARを発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[99].第1の標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む1個または複数の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)前記第1の標的細胞上の第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[100].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[101].標的細胞を含む組成物をアダプターと接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)標的細胞を含む組成物が、(i)第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞をさらに含み;および
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[102].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)第1の標的細胞を含む組成物が、(i)前記第1のADおよび(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[103].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む1個または複数の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1のADが第1の標的細胞上に存在し;
(b)第1の標的細胞を含む組成物が、第2の標的細胞および(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)第1の標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[104].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[105].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[106].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)患者は、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[107].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞死滅を再指示する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[108].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[109].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[110].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[111].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞死滅を誘導する方法であって、
(a)患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(b)CARが、(i)アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[112].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[113].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞を死滅させる方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[114].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)患者は、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[115].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞に対する免疫反応を再指示する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[116].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[117].患者にアダプターを投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[118].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[119].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
(a)患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(b)CARが、(i)アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[120].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[121].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[122].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[123].患者にアダプターを投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[124].患者にアダプターを投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を再指示する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[125].患者にアダプターを投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[126].患者にアダプターを投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[127].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[128].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療を誘導する方法であって、
(a)患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(b)CARが、(i)アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[129].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[130].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[131].増殖性障害または癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、および卵巣癌から選択される、[122]~[130]のいずれか1つに記載の方法。
[132].増殖性障害または癌が、多発性骨髄腫である、[122]~[130]のいずれか1つに記載の方法。
[133].標的細胞を含む組成物を、キメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)標的細胞を含む組成物が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターをさらに含み、および
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[134].患者にアダプターを投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)前記標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[135].患者にアダプターを投与することを含む血液癌の治療を再指示する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の標的細胞上の第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)第2の標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[136].患者にアダプターを投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するADBDを含む、方法。
[137].患者にアダプターを投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)患者は、(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞で治療されており;
(b)アダプターが、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の第2のADに結合するASBDであるADBDを含む、方法。
[138].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)および第2のADが標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記第1のADおよび(ii)前記標的細胞上の前記第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)標的細胞またはアダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[139].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む血液癌の治療を誘導する方法であって、
(a)患者が、(i)第1の抗原決定基(AD)および(ii)標的細胞上の第2のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含むアダプターで治療されており、
(b)CARが、(i)アダプター上の前記第1のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[140].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するASBDであるADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[141].患者にキメラ抗原受容体(CAR)を発現している細胞を投与することを含む血液癌を治療する方法であって、
(a)第1の抗原決定基(AD)が標的細胞上に存在し;
(b)患者が、(i)前記標的細胞上の前記第1のADに結合するASBDである抗原決定基結合ドメイン(ADBD)および(ii)第2のADを含むアダプターで治療されており、
(c)CARが、(i)前記第2のADに結合するADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含む、方法。
[142].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[133]~[141]のいずれか1つに記載の方法。
[143].血液癌が、多発性骨髄腫である、[133]~[141]のいずれか1つに記載の方法。
[144].CARが単鎖可変フラグメント(scFv)ADBDを含む、[90]~[131]のいずれかに記載の方法。
[145].CARが代替骨格結合ドメイン(ASBD)であるADBDを含む、[90]~[143]のいずれかに記載の方法。
[146].CARがDドメインを含み、任意選択で、CARが、群:配列番号17~26、および27または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む、[145]に記載の方法。
[147].CARが2つのADBDを含む、[90]~[146]のいずれか1つに記載の方法。
[148].CARがASBDおよびscFvを含む、[147]に記載の方法。
[149].CARがDドメインおよびscFvを含む、[147]に記載の方法。
[150].CARが2つのASBDを含む、[147]に記載の方法。
[151].CARが2つのDドメインを含む、[147]に記載の方法。
[152].CARの細胞内ドメインがシグナル伝達ドメインである、[90]~[151]のいずれか1つに記載の方法。
[153].CARの細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[152]に記載の方法。
[154].CARの細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[152]に記載の方法。
[155].CARの細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[153]または[154]に記載の方法。
[156].CARの細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[155]に記載の方法。
[157].CARの細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[156]に記載の方法。
[158].CARが、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に結合する、[90]~[157]のいずれか1つに記載の方法。
[159].CARがBCMAに結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[160].CARがCS1に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号780~794、および795から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[161].CARがCD123に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号340~772、および773から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[162].CARがCD19に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[163].CARがCD22に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[164].CARがHER2に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号800~839、および840から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[165].CARがPDL1に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[158]に記載の方法。
[166].CARがAFP p26に結合し、任意選択で、CARが、群:配列番号841~983、および984から選択される配列を含む、[90]~[157]のいずれか1つに記載の方法。
[167].CARが別々の標的に結合する2つのADBDを含む、[90]~[166]のいずれか1つに記載の方法。
[168].CARがCD19およびCD123に結合する、[167]に記載の方法。
[169].CARがCD22およびCD123に結合する、[167]に記載の方法。
[170].CARがPDL1およびCD123に結合する、[167]に記載の方法。
[171].CARがCS1およびBCMAに結合する、[167]に記載の方法。
[172].CARが、CD19に結合する第1のASBDおよびC123に結合する第2のASBDを含む、[168]に記載の方法。
[173].CARが、CD19に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[172]に記載の方法。
[174].CARが、CD19に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[168]に記載の方法。
[175].CARが、CD22に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む、[169]に記載の方法。
[176].CARが、CD22に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[175]に記載の方法。
[177].CARが、CD22に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[169]に記載の方法。
[178].CARが、PDL1に結合する第1のASBDおよびCD123に結合する第2のASBDを含む、[170]に記載の方法。
[179].CARが、PDL1に結合する第1のDドメインおよびCD123に結合する第2のDドメインを含む、[178]に記載の方法。
[180].CARが、PDL1に結合するDドメインおよびCD123に結合するscFvを含む、[170]に記載の方法。
[181].CARが、CD19に結合するASBDおよびCD123に結合するscFvを含む、[168]に記載の方法。
[182].CARが、BCMAに結合する第1のASBDおよびCS1に結合する第2のASBDを含む、[171]に記載の方法。
[183].CARが、BCMAに結合する第1のDドメインおよびCS1に結合する第2のDドメインを含む、[182]に記載の方法。
[184].CARが、BCMAに結合するDドメインおよびCS1に結合するscFvを含む、[171]に記載の方法。
[185].CARが、CS1に結合するDドメインおよびBCMAに結合するscFvを含む、[171]に記載の方法。
[186].アダプターが腫瘍抗原のADを含み、任意選択で、腫瘍抗原が、群:BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される、[90]~[185]のいずれか1つに記載の方法。
[187].アダプターがAFP p26またはAFPのエピトープであるADを含み、任意選択で、配列番号16または1117~1123のアミノ酸残基を含む、[90]~[186]に記載の方法。
[188].アダプターがscFvであるADBDを含む、[90]~[187]のいずれか1つに記載の方法。
[189].アダプターがASBDであるADBDを含む、[90]~[187]のいずれか1つに記載の方法。
[190].アダプターがDドメインを含み、任意選択で、アダプターが、群:配列番号17~26、および27、または配列番号44~1078、および1079から選択される配列を含む、[189]に記載の方法。
[191].アダプターが2つのADBDを含む、[90]~[190]のいずれか1つに記載の方法。
[192]2つのADBDが、(a)同じである、(b)同じ抗原決定基に結合する、(c)同じ抗原の異なるADに結合する、または(d)同じ細胞上の異なる抗原に結合する、もしくは(e)異なる細胞上の異なる抗原に結合する、[191]に記載の方法。
[193].アダプターが2つのASBDを含む、[191]または[192]に記載の方法。
[194].アダプターが2つのDドメインを含み、任意選択で、アダプターが、群:配列番号44~1079から選択されるアミノ酸配列を含む、[191]、[192]、または[193]のいずれか1つに記載の方法。
[195].アダプターがscFvであるADBDおよびASBDであるADBDを含む、[191]または[192]に記載の方法。
[196].アダプターがscFvであるADBDおよびDドメインであるADBDを含む、[195]に記載の方法。
[197].アダプターが、BCMA、CS1、HER2、CD123、CD19、CD22、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択されるメンバーに結合するADBDを含む、[90]~[196]のいずれか1つに記載の方法。
[198].アダプターがBCMAに結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[199].アダプターがCS1に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号780~794、および795から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[200].アダプターが、CD123に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号340~772、および773から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[201].アダプターが、CD19に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[202].アダプターが、CD22に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[203].アダプターが、HER2に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号800~839、および840から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[204].アダプターがTACIまたはBAFFRに結合するADBDを含む、[197]に記載の方法。
[205].アダプターが、PDL1に結合するADBDを含み、任意選択で、ADBDが、群:配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[197]に記載の方法。
[206].アダプターが二重特異性である、[90]~[205]のいずれか1つに記載の方法。
[207].アダプターがBCMAに結合するADBDおよびCS1に結合するADBDを含む、[206]に記載の方法。
[208].アダプターがCD19に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[206]に記載の方法。
[209].アダプターがCD22に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[206]に記載の方法。
[210].アダプターがPDL1に結合するADBDおよびCD123に結合するADBDを含む、[206]に記載の方法。
[211].標的細胞が腫瘍細胞である、[90]~[210]のいずれか1つに記載の方法。
[212].腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、および卵巣癌から選択される、[211]に記載の方法。
[213].腫瘍細胞が多発性骨髄腫である、[211]に記載の方法。
[214].少なくとも1個の標的細胞が腫瘍細胞である、[211]に記載の方法。
[215].第1と第2の標的細胞が、腫瘍細胞である、[211]に記載の方法。
[216].第1と第2の腫瘍細胞が、同じタイプである、[215]に記載の方法。
[217].第1と第2の腫瘍細胞が、異なるタイプである、[215]に記載の方法。
[218].腫瘍細胞が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、および卵巣癌から選択される、[214]または[215]に記載の方法。
[219].腫瘍細胞が多発性骨髄腫である、[214]または[215]に記載の方法。
[220].CAR発現細胞が免疫エフェクター細胞である、[90]~[219]のいずれか1つに記載の方法。
[221].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[220]に記載の方法。
[222].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[220]に記載の方法。
[223].CAR発現細胞が標的細胞を死滅させる、[90]~[222]のいずれか1つに記載の方法。
[224].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
(a)(1)ヒトCD45抗原決定基(AD)に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
(b)遺伝子改変細胞上のヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイでCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、遺伝子改変細胞はCD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[225].[224]に記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、標的細胞がヒトCD45を発現している、方法。
[226].[224]に記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、標的細胞がヒトCD45を発現している、方法。
[227].[224]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[228].[224]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[229].[224]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法。
[230].[224]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むメモリーT細胞を枯渇させる方法。
[231].[224]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法。
[232].[224]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[233].[224]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[234].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
(a)(1)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
(b)前記遺伝子改変細胞上の少なくとも1つのヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
第1のADは少なくとも1つのヒトCD45 ADではなく、インビトロアッセイでアダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞はCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび少なくとも1つのヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は少なくとも1つのヒトCD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[235].[234]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、標的細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[236].[234]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、標的細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[237].[234]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、癌細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[238].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[239].[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[240].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[241].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[242].[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[243].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[244].リンパ球を枯渇させる方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[245].[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[246].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[247].メモリーT細胞を枯渇させる方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[248].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むメモリーT細胞を枯渇させる方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[249].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むメモリーT細胞を枯渇させる方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[250].自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[251].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[252].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[253].移植のために対象を前処置する方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[254].[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[255].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[256]血液癌の治療方法であって、
(a)[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[257].[234]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[258].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が[234]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[259].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
(b)遺伝子改変細胞上の第1のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
遺伝子改変細胞が第1のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[260].[259]に記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[261].[259]に記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法。
[262].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[263].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[264].[259]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法。
[265].[259]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[266].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[267].[259]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、アダプターがCARおよび第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[268].[259]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、アダプターがCARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[269].[259]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、アダプターがCARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[270].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
(a)[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[271].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[272].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、[259]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[273].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[274].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[275].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が[259]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[276].リンパ球を枯渇させる方法であって、
(a)[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[277].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[278].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が[259]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[279].移植のために対象を前処置する方法であって、
(a)[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[280].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[281].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[259]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[282]血液癌の治療方法であって、
(a)[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[283].[259]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[284].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、[259]に記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[285].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
(b)遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
アダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイで第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[286].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
(a)(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
(b)遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
アダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイで第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[287].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[288].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[289].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法。
[290].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[291].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[292].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[293].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[294].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが癌細胞上で発現している、方法。
[295].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
(a)[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[296].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[297].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[298].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
(a)[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与することを含み、第2のADが、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[299].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[300].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[301].リンパ球を枯渇させる方法であって、
(a)[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[302].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[303].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[304].移植のために対象を前処置する方法であって、
(a)[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[305].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[306].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[307]血液癌の治療方法であって、
(a)[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
(b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[308].[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[309].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が[285]または[286]に記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[310].(1)抗原決定基(AD)および(b)1つまたは複数の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む単離アダプターポリペプチドであって、
少なくとも1つのADBDがヒトCD45 ADに特異的に結合し、[234]に記載の遺伝子改変細胞の存在下で、アダプターとCD45 AD発現標的細胞とを接触させることにより、インビトロアッセイにおいて標的細胞に対して遺伝子改変細胞による免疫反応を誘導できる、単離アダプターポリペプチド。
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に解釈されるのと同じ意味を有する。
抗原決定基(AD)は、抗原決定基結合領域(ADBD)(例えば、抗体または代替骨格結合ドメイン(ASBD)の抗原結合フラグメント(例えば、Dドメイン))により認識され、特異的に結合され得るエピトープである。本明細書で提供されるアダプター中および標的細胞上のADは、以下で考察されるCARにより結合され得る。
抗原決定基(AD)(例えば、セクションIIおよびセクションXIに記載されているような)に結合するタンパク質ドメインは、本明細書では、「抗原性決定基結合ドメイン」または「ADBD」とよばれる。いくつかの実施形態では、ADBDは、着目標的に対する認識および特異的結合を付与するのに十分である。本明細書で記載のADBDは、アダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIに記載されているような)中におよび/またはキメラ抗原受容体(CAR)(例えば、セクションVIおよびセクションXIに記載されているような)中に存在できる。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数のADBD(例えば、アダプターおよび/またはCARの)は、抗体分子、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、例えば、重鎖可変ドメイン(VH)、軽鎖可変ドメイン(VL)および、例えば、ヒトまたはラクダ類起源由来の可変ドメイン(VHH)の1つまたは複数由来であり得る。いくつかの実施形態では、ADBDは、アダプターまたはCARが、最終的に、例えば、ヒト用途に使用される同じ種由来である。アダプターおよび/またはCARがヒトまたはヒト化ADBDを含むことは有益である。このようなADBDを通常の方法で生成するための組成物および技術は当技術分野において既知である。
いくつかの実施形態では、ADBD(例えば、アダプターおよび/またはCARの)は代替骨格結合ドメインである。本明細書で使用される場合、「代替骨格結合ドメイン」または「ASBD」は、非抗体ベース結合骨格由来、またはそれに対応する抗原決定基結合ドメインである。
リンカーは、リンカーによる連結がなければ、アダプターまたはCARの独立した2つ以上の機能的ドメインであるドメイン間を連結するペプチドまたはその他の化学的連結材を意味する。
本明細書で提供されるのは、マルチドメイン可溶性アダプタータンパク質である。アダプターは、抗原決定基(AD)(例えば、セクションIIおよびセクションXIに記載されているような)および抗原決定基結合ドメイン(ADBD)(例えば、セクションIIIおよびセクションXIに記載されているような)を含む。アダプターは、追加のAD、追加のADBD、および/またはその他の追加のドメインをさらに含むことができる。
本明細書で提供されるアダプターは、少なくとも1つの抗原決定基(AD)を含む。いくつかの実施形態では、アダプターは単一ADを含む。いくつかの実施形態では、アダプターは2つ以上のADを含む。アダプターが2つ以上のADを含む場合、ADは同じまたは異なり得る。
本明細書で提供されるアダプターは、少なくとも1つの抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む。いくつかの実施形態では、アダプターは1つのADBDを含む。いくつかの実施形態では、アダプターは、少なくとも2、3、4、または5つ、または5つを超えるADBDを含む。いくつかの実施形態では、アダプターは、1~3、1~4、1~5、または5つを超える異なるADBDを含む。いくつかの実施形態では、アダプターは、少なくとも2、3、4、または5つ、または5つを超える異なるADBDを含む。従って、アダプターは、単量体ADBD(すなわち、1つの抗原決定基結合ドメインを含む)または多量体ADBD(すなわち、2つ以上の抗原決定基結合ドメインを、直列に、任意選択でリンカーにより動作可能に連結された)を含み得る。いくつかの実施形態では、多量体アダプターの使用は、高められた(例えば、相乗的)標的結合をもたらす。さらなる実施形態では、多量体アダプターの使用は、単一アダプター構築物(例えば、二重、三重特異的、など)を用いて2つ以上の標的の標的化を可能とする。
いくつかの実施形態では、アダプターは、第1の抗原決定基(AD)、第2の抗原決定基に結合するドメイン(ADBD)を含み、および1つまたは複数の追加の望ましい特性(例えば、改善された製造特性)および/または薬物動態学的特性(例えば、改善された半減期)を付与する機能的ドメインをさらに含む。アダプターの機能的ドメインは、ADとADBDとの間に配置できる。アダプターはまた、ADおよびADBDの両方に対してN末端に、またはADおよびADBDの両方に対してC末端に配置できる。アダプターが2つ以上のADを含むいくつかの実施形態では、アダプターの機能的ドメインは、2つ以上のADの間、2つ以上ADに対しN末端、または2つ以上ADに対しC末端に配置できる。アダプターが2つ以上のADBDを含むいくつかの実施形態では、アダプターの機能的ドメインは、2つ以上のADBDの間、2つ以上ADBDに対しN末端、または2つ以上のADBDに対しC末端に配置できる。
着目標的に対する特異的結合を促進するアダプターは、蛍光染料、放射性同位元素、クロマトグラフィー組成物(例えば、ビーズ、樹脂、ゲル、など)および化学療法剤などの種々の化合物と化学的に複合化できる。アダプター複合体は、限定されないが、精製、診断、分析、製造および治療用途を含む用途を有する。
提供された方法の実施に有用なアダプターの作製は、当該技術分野において既知の化学合成、半合成方法、および組換えDNA方法のための種々の標準的な技術を用いて実施し得る。アダプターの作製方法もまた、個別に、またはマルチドメイン融合タンパク質の一部として、可溶性物質としておよび細胞結合タンパク質として提供される。
いくつかの実施形態では、アダプターは、「組換えで作製」される(すなわち、組換えDNA技術を使って作製される)。アダプター融合タンパク質の合成に利用できる代表的組換え方法には、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ベース合成、鎖状体化、シームレスクローニング、および再帰的指向性ライゲーション法(RDL)が挙げられる(例えば、Meyer et al.,Biomacromolecules 3:357-367(2002),Kurihara et al.,Biotechnol.Lett.27:665-670(2005),Haider et al.,Mol.Pharm.2:139-150(2005);およびMcMillan et al.,32:3643-3646(1999)を参照されたい。それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
アダプターが組換え発現により作製されると、アダプターは、当該技術分野において組換えタンパク質の精製のために既知のいずれかの方法により、例えば、クロマトグラフィー(例えば、イオン交換、アフィニティ、およびサイジングカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準的技術により、精製できる。さらなる実施形態では、アダプターを、任意選択で、本明細書で記載の、または別の当該技術分野において既知の、異種ポリペプチド配列に融合して、精製を促進してもよい。より具体的には、アフィニティ精製用のアダプターアフィニティカラムのためのリガンド(例えば、抗体およびその他のアフィニティマトリックス)および任意選択で、これらのリガンドにより結合されるアダプター融合組成物のアダプターまたはその他の成分が、アダプターの最終作製の前に、当該技術分野において既知の技術を使用して組成物から除去されることが想定される。
組換え法に加えて、アダプター作製はまた、種々の液相および固相化学プロセスを使用した所望のポリペプチドの有機化学合成を用いても実施し得る。種々の自動化合成装置が商業的に入手でき、既知プロトコルに従って使用できる。例えば、Tam et al.,J.Am.Chem.Soc.105:6442(1983);Merrifield,Science 232:341-347(1986);Barany and Merrifield,The Peptides,Gross and Meienhofer,eds,Academic Press,New York,1-284;Barany et al.,Int.J.Pep.Protein Res.30:705-739(1987);Kelley et al.in Genetic Engineering Principles and Methods,Setlow,J.K.,ed.Plenum Press,NY.1990,vol.12,pp.1-19;Stewart et al.,Solid-Phase Peptide Synthesis,W.H.Freeman Co.,San Francisco,1989、を参照されたい。これらの方法の1つの利点は、それらが、天然アミノ酸残基のアダプター配列中への組み込みを可能とすることである。
本明細書で提供される場合、キメラ抗原受容体(CAR)は、ADBD、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞外ドメインを含むマルチドメインタンパク質である。このようなCARは、例えば、標的細胞を死滅させるために、細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIに記載されているような)の表面上に発現され、アダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIに記載されているような)と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、ADBDは、少なくとも部分的に、本明細書で開示の標的結合ポリペプチドから構成される。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、群:ヒトCD3ゼータドメイン、41BBドメイン、CD28ドメインおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。実施形態に応じて、共刺激シグナル伝達領域は、群:CD27、CD28、4lBB、OX40、CD30、CD40、PD1、リンパ球機能関連抗原1(LFA1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7H3、CD83に特異的に結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせから選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、CARは、追加標的結合ポリペプチドを含む融合タンパク質を含む。標的化領域の一部(または全部)として標的結合ポリペプチドを含むCARをコードする単離核酸配列も提供される。
本明細書で提供されるCARは、1つまたは複数の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む。CARのADBDは、本明細書で記載のいずれかのADBDであり得る(例えば、セクションIIIおよびセクションXI中で記載のような)。代表的ADBDは、ポリペプチド、例えば、抗体分子(これには、抗体、その抗原結合フラグメント、例えば、免疫グロブリン、単一ドメイン抗体(sdAb)、およびscFvが含まれる)、または非抗体骨格(例えば、Dドメイン、またはアフィボディ)を含む。
いくつかの実施形態では、CARは細胞外スペーサードメインを含む。本明細書で使用される場合、用語の「細胞外スペーサードメイン」または「ESD」は、ADBDと膜貫通ドメインとの間に配置されたCARのポリペプチド配列を意味する。ある実施形態では、細胞外スペーサードメインは、細胞の外表面およびADBDから十分な距離、ならびに細胞とADBDとの間の立体障害を最小化する可撓性を可能とする。
本明細書で使用される場合、用語の「膜貫通ドメイン」(TMD)は、CARなどの、細胞膜を貫通する細胞表面発現タンパク質の領域を意味する。いくつかの実施形態では、TMDは、細胞外配列、例えば、細胞外のADBDと、細胞内配列、例えば、細胞内シグナル伝達ドメインを繋ぐ。いくつかの実施形態では、CARの膜貫通ドメインは、膜貫通タンパク質(例えば、I型膜貫通タンパク質)、人工疎水性配列、またはそれらの組み合わせの膜貫通領域である。その他の膜貫通ドメインが当業者に明白であり、本発明の代替の実施形態に関連して使用され得る。
本明細書で記載されるのは、本発明によるキメラ抗原受容体(CAR)に使用できる細胞内シグナル伝達ドメインである。
CARは意図的に細胞結合し、それらが細胞中で発現されている状態で使用される。1つの特定の実施形態は、CARを発現するように形質導入されているT細胞の養子細胞移入戦略に関する。好ましくは、細胞は、その表面上に安定にCARを発現するように遺伝子改変でき、MHCから独立した新規標的特異性を付与する。
本開示は、1つまたは複数の異なるCARを発現するように改変された細胞の特異性および活性を調節する組成物および方法を提供する。
本明細書で開示のCAR細胞がそれら自身に対する免疫反応(例えば、死滅)を標的とする可能性を回避するまたは低減させるために、CAR細胞は、CAR細胞により、本明細書で提供されるCARにより直接的にまたは本明細書で提供されるアダプターを介して間接的に標的とされる1つまたは複数のADの発現を低減または無くするように遺伝子改変できる。例えば、ヒトCD45のADに特異的に結合するADBDを有する本明細書で提供されるCAR細胞、またはヒトCD45のADに特異的に結合するADBDを含むアダプターと組み合わせた使用に好適する本明細書で提供されるCAR細胞は、ADBDにより認識されるヒトCD45 ADの発現を低減または無くするように遺伝子改変できる。いくつかの実施形態では、CAR細胞はヒト免疫エフェクター細胞である。
CAR細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIに記載されているような)およびアダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIに記載されているような)を含む組成物が本明細書で記載される。
標的細胞をCAR細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIで上記されているような)およびアダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIで上記されているような)または組成物(例えば、セクションVIIIおよびセクションXIで上記されているような)と接触させることを含む使用方法が本明細書で記載される。
患者の標的細胞に免疫反応を伝達する方法および/または患者の標的細胞を死滅させる方法が本明細書で記載され、該方法は、本明細書に記載のアダプター(セクションVおよびセクションXIに記載されているような)、および/または本明細書で記載のCAR細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIに記載されているような)を患者に投与することを含む。増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶の治療方法もまた本明細書で記載され、該方法は、本明細書で記載のアダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIに記載されているような)、および/または本明細書で記載のCAR細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIに記載されているような)を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、血液癌または自己免疫疾患の治療方法が本明細書で記載され、該方法は、本明細書で記載のアダプター(例えば、セクションVおよびセクションXIに記載されているような)、および/または本明細書で記載のCAR細胞(例えば、セクションVIIおよびセクションXIに記載されているような)を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する。
[1].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a)(1)ヒトCD45抗原決定基(AD)に特異的に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b)遺伝子改変細胞上のヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイでCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、遺伝子改変細胞はCD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[2].免疫反応がCD45 AD発現細胞を死滅させる、[1]に記載の遺伝子改変細胞。
[3].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[1]または[2]に記載の遺伝子改変細胞。
[4].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[1]または[2]に記載の遺伝子改変細胞。
[5].CD45 ADがヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[1]または[2]に記載の遺伝子改変細胞。
[6].インビトロ結合アッセイで、ADBDが、UCHL-1、A6、またはODP4抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[1]~[5]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[7].インビトロ結合アッセイで、ADBDが、4KB5、MB1、KiB3、2H4、またはMT2抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[1]~[5]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[8].遺伝子改変が、ヒトCD45 ADをコードする遺伝子またはそのフラグメント中の、欠失、挿入、または置換である、[1]~[7]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[9].遺伝子改変が、ヒトCD45の発現を無くする欠失、挿入、または置換である、[8]に記載の遺伝子改変細胞。
[10].遺伝子改変が、CD45 ADをコードする遺伝子またはそのフラグメントの、ヒトCD45のホモログ、変異体、または誘導体をコードするヌクレオチド配列による置換であり、コードされたホモログ、変異体、または誘導体は、ヒトCD45 ADを含まない、[1]~[9]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[11].ホモログが、非ヒト霊長類CD45である、[10]に記載の遺伝子改変細胞。
[12].変異体が、天然起源である、[10]に記載の遺伝子改変細胞。
[13].変異体または誘導体が、シグナル伝達できる、[10]または[12]に記載の遺伝子改変細胞。
[14].ADBDが、単鎖可変フラグメント(scFv)を含む、[1]~[13]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[15].ADBDが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)を含む、[1]~[13]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[16].ADBDが、Dドメインを含む、[1]~[13]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[17].CARが、2つ以上のADBDを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[18].CARが、2つのADBDを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[19].CARがASBDおよびscFvを含む、[18]に記載の遺伝子改変細胞。
[20].CARがDドメインおよびscFvを含む、[18]に記載の遺伝子改変細胞。
[21].CARが2つのASBDを含む、[18]に記載の遺伝子改変細胞。
[22].CARが2つのDドメインを含む、[18]に記載の遺伝子改変細胞。
[23].CARが、2つのscFvを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[24].CARが、2つのASBDを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[25].CARが、3、4、または5つのASBDを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[26].CARが、2つのDドメインを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[27].CARが、3、4、または5つのDドメインを含む、[1]~[16]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[28].少なくとも1つのADBDが、AFP、BCMA、CS1、CD123、CD19、CD20、CD22、またはCD137の抗原決定基に特異的に結合する、[17]~[27]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[29].少なくとも1つのADBDが、AFP p26またはその変異体(例えば、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列を含むポリペプチド)に特異的に結合する、[17]~[27]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[30].少なくとも1つのADBDが、配列番号841~984から選択される配列を含む、[17]~[27]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[31].CAR細胞内ドメインが、シグナル伝達ドメインである、[1]~[30]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[32].CAR細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[1]~[31]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[33].CAR細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[1]~[32]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[34].CAR細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[1]~[33]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[35].CAR細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[1]~[34]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[36].CAR細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[1]~[34]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[37].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[1]~[36]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[38].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[1]~[36]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[39].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、標的細胞がヒトCD45を発現している、方法。
[40].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[39]に記載の方法。
[41].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、標的細胞がヒトCD45を発現する、方法。
[42].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[41]に記載の方法。
[43].接触させることが、インビトロで行われる、[39]~[42]のいずれか1つに記載の方法。
[44].接触させることが、インビボで行われる、[39]~[42]のいずれか1つに記載の方法。
[45].接触させることが、エクスビボで行われる、[39]~[42]のいずれか1つに記載の方法。
[46].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[47].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[48].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、リンパ球を枯渇させる方法。
[49].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、メモリーT細胞を枯渇させる方法。
[50].CD45 ADがCD45RO特異的ADである、[49]に記載の方法。
[51].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法。
[52].CD45 ADがCD45RO特異的ADである、[51]に記載の方法。
[53].自己免疫疾患または障害が、I型糖尿病、全身性硬化症、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、または円形脱毛症である、[51]または[52]に記載の方法。
[54].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[55].移植が骨髄移植(BMT)である、[54]に記載の方法。
[56].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[54]に記載の方法。
[57].移植が自己移植である、[54]~[56]のいずれか1つに記載の方法。
[58].移植が同種移植である、[54]~[56]のいずれか1つに記載の方法。
[59].対象が血液癌を有する、[54]~[58]のいずれか1つに記載の方法。
[60].対象が再発血液癌を有する、[54]~[59]のいずれか1つに記載の方法。
[61].[1]~[38]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[62].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[59]~[61]のいずれか1つに記載の方法。
[63].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[59]~[61]のいずれか1つに記載の方法。
[64].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a)(1)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(2)膜貫通ドメイン、および(3)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b)前記遺伝子改変細胞上の少なくとも1つのヒトCD45 ADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
第1のADは少なくとも1つのヒトCD45 ADではなく、インビトロアッセイでアダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞はCD45 AD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび少なくとも1つのヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は少なくとも1つのヒトCD45 ADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[65].免疫反応がCD45 AD発現細胞を死滅させる、[64]に記載の遺伝子改変細胞。
[66].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[64]または[65]に記載の遺伝子改変細胞。
[67].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[64]または[65]に記載の遺伝子改変細胞。
[68].少なくとも1つのCD45 ADが、ヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[64]または[65]に記載の遺伝子改変細胞。
[69].第2のADBDが、インビトロ結合アッセイで、UCHL-1、A6、またはODP4抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[64]~[68]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[70].第2のADBDが、インビトロ結合アッセイで、4KB5、MB1、KiB3、2H4、またはMT2抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[64]~[68]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[71].遺伝子改変が、ヒトCD45 ADをコードする遺伝子またはそのフラグメント中の、欠失、挿入、または置換である、[64]~[70]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[72].遺伝子改変が、ヒトCD45の発現を無くする欠失、挿入、または置換である、[71]に記載の遺伝子改変細胞。
[73].遺伝子改変が、CD45 ADをコードする遺伝子またはそのフラグメントの、ヒトCD45のホモログ、変異体、または誘導体をコードするヌクレオチド配列での置換であり、コードされたホモログ、変異体、または誘導体は、ヒトCD45 ADを含まない、[64]~[72]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[74].ホモログが、非ヒト霊長類CD45である、[73]に記載の遺伝子改変細胞。
[75].変異体が、天然起源である、[73]に記載の遺伝子改変細胞。
[76].変異体または誘導体が、シグナル伝達できる、[73]または[75]に記載の遺伝子改変細胞。
[77].ADBDが、単鎖可変フラグメント(svFv)を含む、[64]~[76]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[78].ADBDが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)を含む、[64]~[76]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[79].ADBDが、Dドメインを含む、[64]~[76]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[80].第1のADBDが、AFP、BCMA、CS1、CD123、CD19、CD20、CD22、またはCD137の抗原決定基に特異的に結合する、[64]~[79]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[81].第1のADBDが、AFP p26またはその変異体(例えば、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列を含むポリペプチド)に特異的に結合する、[64]~[79]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[82].第1のADBDが、配列番号841~984から選択される配列を含む、[64]~[79]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[83].CARが、2つ以上のADBDを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[84].CARが、2つのADBDを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[85].CARがASBDおよびscFvを含む、[84]に記載の遺伝子改変細胞。
[86].CARがDドメインおよびscFvを含む、[84]に記載の遺伝子改変細胞。
[87].CARが2つのASBDを含む、[84]に記載の遺伝子改変細胞。
[88].CARが2つのDドメインを含む、[84]に記載の遺伝子改変細胞。
[89].CARが、2つのscFvを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[90].CARが、2つのASBDを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[91].CARが、3、4、または5つのASBDを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[92].CARが、2つのDドメインを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[93].CARが、3、4、または5つのDドメインを含む、[64]~[82]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[94].CAR細胞内ドメインが、シグナル伝達ドメインである、[64]~[93]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[95].CAR細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[64]~[94]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[96].CAR細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[64]~[95]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[97].CAR細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[64]~[96]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[98].CAR細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[64]~[97]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[99].CAR細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[64]~[97]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[100].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[64]~[99]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[101].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[64]~[99]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[102].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、標的細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[103].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、標的細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[104].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[102]または[103]に記載の方法。
[105].[64]~[101]にいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、癌細胞がCD45を発現し、アダプターが第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含む、方法。
[106].接触させることが、インビトロで行われる、[102]~[106]のいずれか1つに記載の方法。
[107].接触させることが、インビボで行われる、[102]~[106]のいずれか1つに記載の方法。
[108].接触させることが、エクスビボで行われる、[102]~[106]のいずれか1つに記載の方法。
[109].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[110].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[111].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[112].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[113].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[114].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[115].リンパ球を枯渇させる方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[116].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[117].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[118].メモリーT細胞を枯渇させる方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[119].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むメモリーT細胞を枯渇させる方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[120].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むメモリーT細胞を枯渇させる方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[121].ヒトCD45 ADがCD45RO特異的ADである、[118]~[120]のいずれか1つに記載の方法。
[122].自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[123].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[124].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む自己免疫疾患または障害を治療する方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[125].ヒトCD45 ADがCD45RO特異的ADである、[122]~[124]のいずれか1つに記載の方法。
[126].自己免疫疾患または障害が、I型糖尿病、全身性硬化症、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、または円形脱毛症である、[124]または[125]に記載の方法。
[127].移植のために対象を前処置する方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[128].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[129].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[130].移植が骨髄移植(BMT)である、[127]~[129]のいずれか1つに記載の方法。
[131].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[127]~[129]のいずれか1つに記載の方法。
[132].移植が自己移植である、[127]~[131]のいずれか1つに記載の方法。
[133].移植が同種移植である、[127]~[131]のいずれか1つに記載の方法。
[134].対象が血液癌を有する、[127]~[133]のいずれか1つに記載の方法。
[135].対象が再発血液癌を有する、[127]~[133]のいずれか1つに記載の方法。
[136]血液癌の治療方法であって、
a)[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[137].[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されている、方法。
[138].第1のADおよびヒトCD45 ADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が[64]~[101]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[139].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[127]~[139]のいずれか1つに記載の方法。
[140].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[127]~[139]のいずれか1つに記載の方法。
[141].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[64]~[140]のいずれか1つに記載の方法。
[142].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[64]~[140]のいずれか1つに記載の方法。
[143].CD45 ADがヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[64]~[140]のいずれか1つに記載の方法。
[144].第2のADBDが、インビトロ結合アッセイで、UCHL-1、A6、またはODP4抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[64]~[143]のいずれか1つに記載の方法。
[145].第2のADBDが、インビトロ結合アッセイで、4KB5、MB1、KiB3、2H4、またはMT2抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[64]~[143]のいずれか1つに記載の方法。
[146].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a)(i)第1の抗原決定基(AD)に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b)遺伝子改変細胞上の第1のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
遺伝子改変細胞が第1のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[147].第1のADがヒトCD45 ADである、[146]に記載の遺伝子改変細胞。
[148].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[146]または[147]に記載の遺伝子改変細胞。
[149].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[146]または[147]に記載の遺伝子改変細胞。
[150].CD45 ADがヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[146]または[147]に記載の遺伝子改変細胞。
[151]第1のADが、ヒトCD26、CD30、CD33、またはCD38 ADである、[146]に記載の遺伝子改変細胞。
[152].2つ以上のADBDが、同じ標的細胞上で発現したADに結合する、[146]~[151]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[153].2つ以上のADBDが、異なる標的細胞上で発現したADに結合する、[146]~[151]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[154].遺伝子改変が、第1のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメント中の、欠失、挿入、または置換である、[146]~[153]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[155]遺伝子改変が、第1のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメントの、第1のADを含むポリペプチドのホモログ、変異体、または誘導体をコードするヌクレオチド配列による置換であり、コードされたホモログ、変異体、または誘導体は、第1のADを含まない、[146]~[154]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[156].ホモログが、非ヒト霊長類ホモログである、[155]に記載の遺伝子改変細胞。
[157].変異体が、天然起源である、[155]に記載の遺伝子改変細胞。
[158].変異体または誘導体が、シグナル伝達できる、[155]または[157]に記載の遺伝子改変細胞。
[159].CARが、異なる標的に結合する2つのADBDを含む、[146]~[158]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[160].CARが、(a)同じである、(b)同じADに結合する、(c)同じ抗原の異なるADに結合する、(d)同じ細胞上の異なるADに結合する、または(e)異なる細胞上の異なるADに結合する、2つのADBDを含む、[146]~[159]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[161].第1のADBDが、AFP、BCMA、CS1、CD123、CD19、CD20、CD22、またはCD137の抗原決定基に特異的に結合する、[146]~[160]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[162].第1のADBDが、AFP p26、またはその変異体(例えば、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列を含むポリペプチド)に特異的に結合する、[146]~[160]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[163].第1のADBDが、配列番号841~984から選択される配列を含む、[146]~[160]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[164].CARが、CD19、CD22、CD123、CS1、HER2、BCMA、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に特異的に結合する、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[165].CARがBCMAに特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[166].CARがCD123に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号340~772、および773から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[167].CARがCD19に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[168].CARがCD22に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[169].CARがCS1に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号780~794、および796から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[170].CARがPDL1に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[146]~[163]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[171].CARが、2つのADBDを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[172].CARがASBDおよびscFvを含む、[171]に記載の遺伝子改変細胞。
[173].CARがDドメインおよびscFvを含む、[171]に記載の遺伝子改変細胞。
[174].CARが2つのASBDを含む、[171]に記載の遺伝子改変細胞。
[175].CARが2つのDドメインを含む、[171]に記載の遺伝子改変細胞。
[176].CARが、2つのscFvを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[177].CARが、2つのASBDを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[178].CARが、3、4、または5つのASBDを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[179].CARが、2つのDドメインを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[180].CARが、3、4、または5つのDドメインを含む、[146]~[170]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[181].CAR細胞内ドメインが、シグナル伝達ドメインである、[146]~[180]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[182].CAR細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[146]~[181]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[183].CAR細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[146]~[182]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[184].CAR細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[146]~[183]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[185].CAR細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[146]~[184]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[186].CAR細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[146]~[184]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[187].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[146]~[186]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[188].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[146]~[186]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[189].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[190].標的細胞がヒトCD45を発現する、[189]に記載の方法。
[191].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[189]に記載の方法。
[192].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法。
[193].標的細胞がヒトCD45を発現する、[192]に記載の方法。
[194].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[192]に記載の方法。
[195].接触させることが、インビトロで行われる、[189]~[194]のいずれか1つに記載の方法。
[196].接触させることが、インビボで行われる、[189]~[194]のいずれか1つに記載の方法。
[197].接触させることが、エクスビボで行われる、[189]~[194]のいずれか1つに記載の方法。
[198].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[199].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[200].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、リンパ球を枯渇させる方法。
[201].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[202].移植が骨髄移植(BMT)である、[201]に記載の方法。
[203].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[201]に記載の方法。
[204].移植が自己移植である、[201]~[203]のいずれか1つに記載の方法。
[205].移植が同種移植である、[201]~[203]のいずれか1つに記載の方法。
[206].対象が血液癌を有する、[201]~[205]のいずれか1つに記載の方法。
[207].対象が再発血液癌を有する、[201]~[205]のいずれか1つに記載の方法。
[208].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[209].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[206]~[208]のいずれか1つに記載の方法。
[210].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[206]~[208]のいずれか1つに記載の方法。
[211].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、アダプターがCARおよび第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[212].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、アダプターがCARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[213].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、アダプターがCARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含む、方法。
[214].接触させることが、インビトロで行われる、[211]~[213]のいずれか1つに記載の方法。
[215].接触させることが、インビボで行われる、[211]~[213]のいずれか1つに記載の方法。
[216].接触させることが、エクスビボで行われる、[211]~[213]のいずれか1つに記載の方法。
[217].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
a)[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[218].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[219].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[220].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
a)[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[221].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[222].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[223].リンパ球を枯渇させる方法であって、
a)[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[224].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[225].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[226].移植のために対象を前処置する方法であって、
a)[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[227].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[228].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[229].移植が骨髄移植(BMT)である、[226]~[228]のいずれか1つに記載の方法。
[230].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[226]~[228]のいずれか1つに記載の方法。
[231].移植が自己移植である、[226]~[230]のいずれか1つに記載の方法。
[232].移植が同種移植である、[226]~[230]のいずれか1つに記載の方法。
[233].対象が血液癌を有する、[226]~[232]のいずれか1つに記載の方法。
[234].対象が再発血液癌を有する、[226]~[232]のいずれか1つに記載の方法。
[235]血液癌の治療方法であって、
a)[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含む方法。
[236].[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターを投与されている、方法。
[237].CARおよび標的細胞上の第2のADに結合できる第2のADBDにより認識されるADを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、[146]~[188]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されている、方法。
[238].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[233]~[237]のいずれか1つに記載の方法。
[239].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[233]~[237]のいずれか1つに記載の方法。
[240].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a)(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b)遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
アダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイで第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[241].免疫反応が第2のAD発現細胞を死滅させる、[240]に記載の遺伝子改変細胞。
[242].第2のADがヒトCD45 ADである、[240]または[241]に記載の遺伝子改変細胞。
[243].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[242]に記載の遺伝子改変細胞。
[244].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[242]に記載の遺伝子改変細胞。
[245].CD45 ADがヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[242]に記載の遺伝子改変細胞。
[246].第2のADがヒトCD26、CD30、CD33、またはCD38 ADである、[240]または[241]に記載の遺伝子改変細胞。
[247].第1のADが標的細胞上で発現しておらず、第2のADが標的細胞上で発現している、[240]~[246]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[248].第1のADが標的細胞上で発現している、[240]~[246]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[249].第1のADおよび第2のADが同じ標的細胞上で発現している、[240]~[246]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[250].第1のADおよび第2のADが異なる標的細胞上で発現している、[240]~[246]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[251].遺伝子改変が、第2のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメント中の、欠失、挿入、または置換である、[240]~[250]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[252]遺伝子改変が、第2のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメントの、第2のADを含むポリペプチドのホモログ、変異体、または誘導体をコードするヌクレオチド配列による置換であり、コードされたホモログ、変異体、または誘導体は、第2のADを含まない、[240]~[250]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[253].ホモログが、非ヒト霊長類ホモログである、[252]に記載の遺伝子改変細胞。
[254].変異体が、天然起源である、[252]に記載の遺伝子改変細胞。
[255].変異体または誘導体が、シグナル伝達できる、[252]または[254]に記載の遺伝子改変細胞。
[256].第1のADBDが、単鎖可変フラグメント(scFv)を含む、[240]~[255]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[257].第1のADBDが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)を含む、[240]~[255]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[258].第1のADBDが、Dドメインを含む、[240]~[255]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[259].第1のADBDが、AFP、BCMA、CS1、CD123、CD19、CD20、CD22、またはCD137の抗原決定基に特異的に結合する、[240]~[258]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[260].第1のADBDが、AFP p26、またはその変異体(例えば、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列を含むポリペプチド)に特異的に結合する、[240]~[258]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[261].第1のADBDが、配列番号841~984から選択される配列を含む、[240]~[258]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[262].CARが、2つ以上のADBDを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[263].CARが、2つのADBDを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[264].CARがASBDおよびscFvを含む、[263]に記載の遺伝子改変細胞。
[265].CARがDドメインおよびscFvを含む、[263]に記載の遺伝子改変細胞。
[266].CARが2つのASBDを含む、[263]に記載の遺伝子改変細胞。
[267].CARが2つのDドメインを含む、[263]に記載の遺伝子改変細胞。
[268].CARが、2つのscFvを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[269].CARが、2つのASBDを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[270].CARが、3、4、または5つのASBDを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[271].CARが、2つのDドメインを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[272].CARが、3、4、または5つのDドメインを含む、[240]~[261]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[273].遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞であって、
a)(i)第1の抗原決定基(AD)に特異的に結合する第1の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む2つ以上のADBD、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)細胞内ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR);および
b)遺伝子改変細胞上の第2のADの発現を無くする遺伝子改変を含み、
アダプターと組み合わせて使用される遺伝子改変細胞は、インビトロアッセイで第2のAD発現細胞に対する免疫反応を誘導でき、アダプターは第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、遺伝子改変細胞は第2のADを発現しない、遺伝子改変ヒト免疫エフェクター細胞。
[274].免疫反応が第2のAD発現細胞を死滅させる、[273]に記載の遺伝子改変細胞。
[275].第2のADがヒトCD45 ADである、[273]または[274]に記載の遺伝子改変細胞。
[276].CD45 ADがヒトCD45ROアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[275]に記載の遺伝子改変細胞。
[277].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45ROアイソフォーム中に存在しない、[275]に記載の遺伝子改変細胞。
[278].CD45 ADがヒトCD45ROおよびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[275]に記載の遺伝子改変細胞。
[279].第2のADがヒトCD26、CD30、CD33、またはCD38 ADである、[273]または[274]に記載の遺伝子改変細胞。
[280].第1のADが標的細胞上で発現している、[273]~[279]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[281].第1のADおよび第2のADが同じ標的細胞上で発現している、[273]~[279]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[282].第1のADおよび第2のADが異なる標的細胞上で発現している、[273]~[279]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[283].遺伝子改変が、第2のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメント中の、欠失、挿入、または置換である、[273]~[282]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[284]遺伝子改変が、第2のADを含むポリペプチドをコードする遺伝子またはそのフラグメントの、第2のADを含むポリペプチドのホモログ、変異体、または誘導体をコードするヌクレオチド配列による置換であり、コードされたホモログ、変異体、または誘導体は、第2のADを含まない、[273]~[282]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[285].ホモログが、非ヒト霊長類ホモログである、[284]に記載の遺伝子改変細胞。
[286].変異体が、天然起源である、[284]に記載の遺伝子改変細胞。
[287].変異体または誘導体が、シグナル伝達できる、[284]または[286]に記載の遺伝子改変細胞。
[288].第1のADBDが、単鎖可変フラグメント(scFv)を含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[289].第1のADBDが、代替骨格結合ドメイン(ASBD)を含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[290].第1のADBDが、Dドメインを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[291].CARが、2つのADBDを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[292].CARがASBDおよびscFvを含む、[291]に記載の遺伝子改変細胞。
[293].CARがDドメインおよびscFvを含む、[291]に記載の遺伝子改変細胞。
[294].CARが2つのASBDを含む、[291]に記載の遺伝子改変細胞。
[295].CARが2つのDドメインを含む、[291]に記載の遺伝子改変細胞。
[296].CARが、2つのscFvを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[297].CARが、2つのASBDを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[298].CARが、3、4、または5つのASBDを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[299].CARが、2つのDドメインを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[300].CARが、3、4、または5つのDドメインを含む、[273]~[287]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[301].第1のADBDが、AFP、BCMA、CS1、CD123、CD19、CD20、CD22、またはCD137の抗原決定基に特異的に結合する、[273]~[300]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[302].第1のADBDが、AFP p26、またはその変異体(例えば、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列を含むポリペプチド)に特異的に結合する、[273]~[300]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[303].第1のADBDが、配列番号841~984から選択される配列を含む、[273]~[300]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[304].CARが、異なる標的に結合する2つのADBDを含む、[273]~[303]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[305].CARが、(a)同じである、(b)同じADに結合する、(c)同じ抗原の異なるADに結合する、(d)同じ細胞上の異なるADに結合する、または(e)異なる細胞上の異なるADに結合する、2つのADBDを含む、[273]~[303]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[306].CARが、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、TACI、BAFFR、およびPDL1から選択される抗原に特異的に結合する、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[307].CARがBCMAに特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号44~338、および339から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞、またはCARがCS1に特異的に結合する、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[308].CARがCD123に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号340~772、および773から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[309].CARがCD19に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1030~1058、および1059から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[310].CARがCD22に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1060~1068、および1069から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[311].CARがCS1に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号780~794、および795から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[312].CARがPDL1に特異的に結合し、任意選択で、CARが、配列番号1010~1016、1074~1078、および1079から選択される配列を含む、[273]~[305]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[313].CAR細胞内ドメインが、シグナル伝達ドメインである、[240]~[312]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[314].CAR細胞内ドメインが、プライマリシグナル伝達ドメインを含む、[240]~[313]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[315].CAR細胞内ドメインが、CD3ζプライマリシグナル伝達ドメインを含む、[240]~[314]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[316].CAR細胞内ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、[240]~[315]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[317].CAR細胞内ドメインが、CD28、41BB、CD27、およびCD134から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[240]~[316]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[318].CAR細胞内ドメインが、41BB共刺激シグナル伝達ドメインを含む、[240]~[316]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[319].免疫エフェクター細胞がT細胞である、[240]~[318]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[320].免疫エフェクター細胞がNK細胞である、[240]~[318]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞。
[321].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法。
[322].標的細胞がヒトCD45を発現する、[321]に記載の方法。
[323].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[321]に記載の方法。
[324].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法。
[325].標的細胞がヒトCD45を発現する、[324]に記載の方法。
[326].標的細胞がヒトCD45R0またはヒトCD45RAアイソフォームを発現する、[324]に記載の方法。
[327].接触させることが、インビトロで行われる、[321]~[326]のいずれか1つに記載の方法。
[328].接触させることが、インビボで行われる、[321]~[326]のいずれか1つに記載の方法。
[329].接触させることが、エクスビボで行われる、[321]~[326]のいずれか1つに記載の方法。
[330].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法。
[331].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法。
[332].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、リンパ球を枯渇させる方法。
[333].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法。
[334].移植が骨髄移植(BMT)である、[333]に記載の方法。
[335].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[333]に記載の方法。
[336].移植が自己移植である、[333]~[335]のいずれか1つに記載の方法。
[337].移植が同種移植である、[333]~[335]のいずれか1つに記載の方法。
[338].対象が血液癌を有する、[333]~[337]のいずれか1つに記載の方法。
[339].対象が再発血液癌を有する、[333]~[337]のいずれか1つに記載の方法。
[340].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法。
[341].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[338]~[340]のいずれか1つに記載の方法。
[342].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[338]~[340]のいずれか1つに記載の方法。
[343].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞を死滅させる方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[344].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび標的細胞と接触させることを含む標的細胞に免疫反応を伝達する方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[345].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞をアダプターおよび癌細胞と接触させることを含む血液癌を治療する方法であって、アダプターが第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含み、第2のADが癌細胞上で発現している、方法。
[346].接触させることが、インビトロで行われる、[343]~[345]のいずれか1つに記載の方法。
[347].接触させることが、インビボで行われる、[343]~[345]のいずれか1つに記載の方法。
[348].接触させることが、エクスビボで行われる、[343]~[345]のいずれか1つに記載の方法。
[349].対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、
a)[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[350].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[351].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の標的細胞に対する免疫反応を誘導する方法であって、対象が、[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが標的細胞上で発現している、方法。
[352].対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、
a)[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与することを含み、第2のADが、増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[353].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[354].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む対象の増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶を治療する方法であって、対象が、[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが増殖性障害、癌、自己免疫疾患、感染症、または同種移植片拒絶に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[355].リンパ球を枯渇させる方法であって、
a)[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[356].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[357].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含むリンパ球を枯渇させる方法であって、対象が、[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADがリンパ球標的細胞上で発現している、方法。
[358].移植のために対象を前処置する方法であって、
a)[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[359].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[360].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む移植のために対象を前処置する方法であって、対象が[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが移植に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[361].移植が骨髄移植(BMT)である、[358]~[360]のいずれか1つに記載の方法。
[362].移植が造血幹細胞移植(HSCT)である、[358]~[360]のいずれか1つに記載の方法。
[363].移植が自己移植である、[358]~[362]のいずれか1つに記載の方法。
[364].移植が同種移植である、[358]~[362]のいずれか1つに記載の方法。
[365].対象が血液癌を有する、[358]~[364]のいずれか1つに記載の方法。
[366].対象が再発血液癌を有する、[358]~[364]のいずれか1つに記載の方法。
[367]血液癌の治療方法であって、
a)[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、
それを必要としている対象に投与すること;および
b)第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を対象に投与すること、を含み、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[368].[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が、第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターを投与されており、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[369].第1のADおよび第2のADに特異的に結合する第2のADBDを含むアダプターの治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む血液癌を治療する方法であって、対象が[240]~[320]のいずれか1つに記載の遺伝子改変細胞を投与されており、第2のADが血液癌に付随する標的細胞上で発現している、方法。
[370].血液癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症から選択される、[358]~[369]のいずれか1つに記載の方法。
[371].血液癌がAML、CLL、または多発性骨髄腫である、[358]~[369]のいずれか1つに記載の方法。
[372].(a)抗原決定基(AD)および(b)1つまたは複数の抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む単離アダプターポリペプチドであって、少なくとも1つのADBDがヒトCD45 ADに特異的に結合し、[64]に記載の遺伝子改変細胞の存在下で、アダプターとCD45 AD発現標的細胞とを接触させることにより、インビトロアッセイにおいて標的細胞に対して遺伝子改変細胞による免疫反応を誘導できる、単離アダプターポリペプチド。
[373].免疫反応がCD45 AD発現細胞を死滅させる、[372]に記載のアダプターポリペプチド。
[374].CD45 ADがヒトCD45R0アイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45RA、CD45RAB、またはCD45RABCアイソフォーム中に存在しない、[372]または[373]に記載のアダプターポリペプチド。
[375].CD45 ADがヒトCD45RAアイソフォーム中に存在するが、ヒトCD45R0アイソフォーム中に存在しない、[372]または[373]に記載のアダプターポリペプチド。
[376].CD45 ADがヒトCD45R0およびCD45RABCアイソフォーム中に存在する、[372]または[373]に記載のアダプターポリペプチド。
[377].インビトロ結合アッセイで、UCHL-1、A6、またはODP4抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[372]または[373]に記載のアダプターポリペプチド。
[378].インビトロ結合アッセイで、4KB5、MB1、KiB3、2H4、またはMT2抗体とCD45 ADに対する結合に関し競合する、[372]または[373]に記載のアダプターポリペプチド。
1:4~1:64の範囲のエフェクター細胞:標的細胞の比率を用いて、一連の腫瘍について、ADBD CAR発現T細胞の細胞溶解活性を評価した。CD123結合CAR(cg06、配列番号1090);BCMA結合CAR(bc40、配列番号1091)の細胞溶解活性を、既知の標的特異性のないCAR(α3D-Q19E、配列番号1089)と比較した。
ジャーカットNFATルシフェラーゼレポーター細胞に、陰性対照CAR(α3D-Q19E、配列番号1089)、p26結合CAR(af03、配列番号1092)、またはBCMA結合CAR(bc40、配列番号1091)を形質導入した。図2Aでは、CAR形質導入ジャーカット細胞を、0.5μgのアダプタータンパク質(配列番号1082~1085)と共に、4℃で20分間インキュベートし、洗浄後、抗ヒスPEで染色した(クローンJ095G46、4℃で20分間)。モック形質導入ジャーカット細胞に比較して、FLAG染色(クローンL5)ベースCAR発現も評価した(図2B)。
BCMA結合CAR(bc40、配列番号1091)を形質導入した20,000個のT細胞(E:T比=1:2、ドナーD14-053017、7日目)の存在下または非存在下で、40,000個のCD123+BCMA-MOLM13-GFP/ルシフェラーゼ細胞を、種々のアダプター(配列番号1082~1084)と共に16時間インキュベートした。16時間後、細胞を洗浄し、ルシフェラーゼ活性を評価した。T細胞またはアダプタータンパク質の非存在下で培養したMOLM13-GFP/ルシフェラーゼのウェルを基準にして、溶解%を評価した(図3A)。同じ比率で培養した対照のCD123特異的CAR T細胞(cg06、配列番号1090)を、溶解のための陽性対照として使用した。
BCMA結合CAR(bc40、配列番号1091)を形質導入したドナーD14-053017T細胞を、CD123+BCMA-MOLM13細胞(25,000個のT細胞および標的細胞)の存在下または非存在下、種々のアダプター(cg06-BCMA、配列番号1082;α3D-BCMA、配列番号1083;またはcg06-p26、配列番号1084)と共に一晩培養した。培養上清を集め、IL2(図4A)およびIFNγ(図4B)の産生について評価した。図4Cおよび4Dでは、p26結合CAR(Af03、配列番号1092またはAf05、配列番号1093)を形質導入したドナーD15-062017 T細胞を、CD123+BCMA-MOLM13細胞(25,000個のT細胞および標的細胞)の存在下または非存在下、CD123結合アダプター(cg06p26、配列番号1084)と共に一晩培養した。培養上清を集め、IL2(図4C)およびIFNγ(図4D)の産生について評価した。
図5では、AFP結合CAR(Af03、配列番号1092)を形質導入したドナーD16-062717細胞(25,000個)をCFSE標識(0.5μMで10分)した後、マイトマイシンC処理CD123-BCMA+NCI-H929細胞(25,000個)の存在下または非存在下、CD123結合アダプター(cg96-p26、配列番号1084)またはBCMA結合アダプター(bc40-p26、配列番号1085)の存在下で72時間培養した。72時間で、細胞をCD3染色し、その後、CD3+細胞の絶対数をフローサイトメトリーで分析した。
前もってBCMA結合CAR(bc40、配列番号1091)を形質導入した50,000個のレポーター細胞を、50,000個のCD123+BCMA-MOLM14細胞の存在下または非存在下、種々のアダプター(cg06-BCMA、配列番号1082;α3D-BCMA、配列番号1083;またはcg06-p26、配列番号1084)の存在下で5時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した(図6A)。
BCMA AD(配列番号1082)を有するCD123-結合アダプターの、対照CAR(α3DQ19E、配列番号1089)、BCMA-結合CAR(bc40、配列番号1091)または国際公開第2010/104949A2号から得たBCMA特異的scFv CAR(c11D5-3)と共に機能するその能力を評価した。
p26結合CAR(af03、配列番号1092)を形質導入した105個のジャーカットNFATルシフェラーゼを、示した比率の合計0.5μgのアダプター(配列番号1084、配列番号1085)と共に4℃で20分間インキュベートし、洗浄後、CD123-Fcおよびビオチン化BCMA(それぞれ0.5μg/(4℃で20分間))と共にインキュベートし、洗浄後、抗Fc A488およびストレプトアビジン-PEで結合を検出した。図8Aは、それらのそれぞれの標的タンパク質に対するCD123結合およびBCMA結合のフローサイトメトリー分析を示し、図8Bは、図8Aで提示したA488 MFI(CD123結合、左軸)およびPE MFI(BCMA結合、右軸)フローサイトメトリーデータの平均蛍光強度(MFI)の比較を示す。
CD123結合アダプター(cg06-p26、配列番号1084)または二価アダプター(cg06-p26-cg06、配列番号1087)の存在下で、50,000個のCD123+MOLM13またはCD123欠損MOLM13細胞の存在下、前もってp26結合CAR(af03、配列番号1092)を形質導入した50,000個のレポーター細胞を5時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した。CD123欠乏細胞は、CRISPR/Cas9遺伝子工学技術を用いて生成した(図9A)。前もってp26結合CAR(af03、配列番号1092)を形質導入した50,000個のレポーター細胞を、50,000個のBCMA+U266細胞の存在下または非存在下、BCMA結合アダプター(bc40-p26、配列番号1085)または二価アダプター(bc40-p26-bc40、配列番号1088)の存在下で5時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した(図9B)。
T細胞は、CD45特異的Dドメインを含むCARを形質導入される。ヒトCD45特異的Dドメインを含むCARを発現しているCD45-CAR T細胞は、CRISPR/Cas9遺伝子工学技術を用いて生成される。CD45特異的gRNAおよびcrRNAおよびCas9は、市販品入手源から得られる。CD45-CAR T細胞の自己溶解活性は、細胞増殖、生存率および/または細胞傷害性のためのアッセイ、例えば、7-AAD染色およびクロム放出アッセイを用いて評価される。CD45-CAR T細胞の自己溶解性は、CD45特異的Dドメインを含む同じCARを発現しているCD45+対照CAR T細胞と比較される。
CD45-CAR T細胞は、CRISPR/Cas9遺伝子工学技術を用いて生成される。CD45特異的gRNAおよびcrRNAおよびCas9は、市販品入手源から得られる。CD45-CAR T細胞の自己溶解活性は、細胞増殖、生存率および/または細胞傷害性のためのアッセイ、例えば、7-AAD染色およびクロム放出アッセイを用いて評価される。CD45-CAR T細胞の自己溶解性は、CD45+対照CAR T細胞と比較される。
p26構造体の分析により、凝集および/またはタンパク質分解の可能性を高めることが予測される残基のN末端進展が明らかになった。このN末端配列はまた、予測されたジスルフィド結合対も含み、これは、システインが不対である場合、タンパク質を不安定化する、またはジスルフィド結合が形成されると、準最適なタンパク質構造を強める可能性がある。これらの潜在的発生の傾向を除くために、p26のN末端短縮変異体を作製した。p26(G17~V229)(配列番号1118)では、p26の最初の16残基を取り除いてシステインのジスルフィド対(C4~C13)を無くした。p26(K23~V229)(配列番号1120)では、p26の最初の22残基を取り除いて予測アルブミン3ドメインの先頭を除去した。p26(Q26~V229)では、最初の25残基を取り除いて、K23短縮化の先の2つの疎水性残基(YI)を除去し、これにより、N末端をp26の予測球状領域と端を揃えた。完全長および短縮p26のFeRnへの結合を、ELISAを用いて評価した。完全長p26または短縮p26(Q26~V229)変異体を含むアダプターは、pH依存的にFcRnに結合し、pH7.4の場合より高い結合親和性がpH6.0で観察された。
完全長および短縮p26のFcRnへの結合は、96ウェルプレートをアダプター(bc40-p26(配列番号1085)、bc98-p26(Q26~V229)-bc98(配列番号1132)、HSA、bc40(配列番号197、HISタグ付)または非コート)でコートするELISAフォーマットを用いて4℃で一晩評価した。その後、ウェルをPBS+1%魚肉ゼラチンを用いて22℃で1時間ブロッキングした。その後、パラレルウェルを、PBS+0.1%ツイーン、pH6.0または7.4で洗浄した。PBS+1%魚肉ゼラチン(pH6.0または7.4)中のビオチン化ヒトFcRnを系列希釈してウェルに加え、22℃で1時間インキュベートした。PBS+0.1%ツイーン、pH6.0または7.4で洗浄後、ストレプトアビジン-HRP(PBS+1%魚肉ゼラチン、pH6.0または7.4)を加えた。最終洗浄後、TMB試薬を用いてシグナルを発生させ、A450で吸光度を読み取ることにより定量化した。図10に示すように、完全長p26または短縮p26(Q26~V229)変異体を含むアダプターは、pH依存的にFcRnに結合し、pH7.4の場合より高い結合親和性がpH6.0で観察された。
ヒトCS1タンパク質の細胞外ドメインのADBDファージライブラリーをパニングすることにより、CS1結合ドメイン(ADBD)を単離した。代表的CS1結合ADBDを二重特異性フォーマットで、非結合α3DQ19E(配列番号1021)と共にp26に融合し、af59-CAR(配列番号1133)発現JNL10細胞またはaf59-CAR発現ヒトT細胞と組み合わせた機能試験のためのアダプタータンパク質を生成した。
ヒトHER2タンパク質の細胞外ドメインのADBDファージライブラリーをパニングすることにより、HER2(ERBB2、CD340)結合ドメイン(ADBD)を単離した。代表的HER2結合ADBDを二重特異性フォーマットで非結合α3DQ19E(配列番号1021)と共にp26と融合し、af59-CAR(配列番号1133)発現JNL10細胞またはaf59-CAR発現ヒトT細胞と組み合わせた機能試験のためのアダプタータンパク質を生成した。
Claims (16)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む免疫エフェクター細胞を含む、癌の治療のための医薬であって、(a)該CARが、標的結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、(b)該標的結合ドメインが、AFP p26ポリペプチドに特異的に結合し、かつ、配列番号842~844、848、850、または863のアミノ酸配列を含み、(c)該医薬が、(i)AFP p26ポリペプチド、および(ii)標的細胞上の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む融合タンパク質と組み合わせて投与され、(d)該AFP p26ポリペプチドが、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列からなり、かつ、(e)前記融合タンパクと組み合わせて用いられる免疫エフェクター細胞が、インビトロアッセイにおいてADを発現する細胞に対して免疫応答を誘導することができる、医薬。
- 前記ADBDが、Dドメインである、請求項1に記載の医薬。
- 前記ADBDが、抗原結合抗体フラグメントである、請求項1に記載の医薬。
- 前記ADBDが、scFvである、請求項1に記載の医薬。
- 前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ADBDが、BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌が、血液癌である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬。
- (i)AFP p26ポリペプチド、および(ii)標的細胞上の抗原決定基(AD)に結合する抗原決定基結合ドメイン(ADBD)を含む融合タンパク質を含む、癌の治療のための医薬であって、該医薬が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を含む免疫エフェクター細胞と組み合わせて投与され、(a)該CARが、標的結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含み、(b)該標的結合ドメインが、AFP p26ポリペプチドに特異的に結合し、かつ、配列番号842~844、848、850、または863のアミノ酸配列を含み、(c)該AFP p26ポリペプチドが、配列番号16、1117、1118、1119、1120、1121、1122、または1123のアミノ酸配列からなり、かつ、(d)前記免疫エフェクター細胞と組み合わせて用いられる融合タンパク質が、インビトロアッセイにおいてADを発現する細胞に対して免疫応答を誘導することができる、医薬。
- 前記ADBDが、Dドメインである、請求項9に記載の医薬。
- 前記ADBDが、抗原結合抗体フラグメントである、請求項9に記載の医薬。
- 前記ADBDが、scFvである、請求項9に記載の医薬。
- 前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ADBDが、BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR、およびPDL1からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、請求項9~13のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸癌、および肺癌からなる群から選択される、請求項9~13のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記癌が、血液癌である、請求項9~13のいずれか一項に記載の医薬。
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