JP2019526527A5 - - Google Patents
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Claims (53)
- リンカー、分岐点基、１もしくは複数のテザー、および１もしくは複数の標的化部分を含み、式（Ｉ）に記載の構造を含む標的化リガンド：
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、ｎは、１〜４の整数であり、かつ、式中、該リンカーは、以下から成る群から選択される構造である：
- 前記リンカーが、以下から成る群から選択される構造である、請求項１に記載の標的化リガンド：
- 前記リンカーが、以下のとおりである、請求項１または２に記載の標的化リガンド：
- 前記分岐点基が、以下から成る群から選択される構造である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
- 前記分岐点基が、以下のとおりである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
- 各テザーが、以下から成る群から独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
- 前記標的化部分が：Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−ホルミル−ガラクトサミン、Ｎ−プロピオニル−ガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブタノイルガラクトサミン、およびＮ−イソ−ブタノイルガラクトサミンから成る群から独立に選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化リガンド、又はその医薬的に許容され得る塩。
- 前記標的化部分が、Ｎ−アセチルガラクトサミンである、請求項７に記載の標的化リガンド。
- 前記式Ｉのｎが３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 前記式Ｉのｎが４である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 前記標的化リガンドが、発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項１２に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が二本鎖である、請求項１３に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、１もしくは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１４に記載の標的化リガンド。
- 以下から成る群から選択される構造を有する標的化リガンド；
又はその医薬的に許容され得る塩。 - その構造が、以下から選択される、請求項１５に記載の標的化リガンド：
- 前記標的化リガンドが、ＲＮＡｉ剤に連結される、請求項１５又は１６に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖である、請求項１７に記載の標的化リガンド。
- 前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、該ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端にて標的化リガンドに連結される、請求項１８に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、ホスファート基、ホスホロチオアート基、またはホスホナート基を介して標的化リガンドのリンカーに連結される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 請求項１に記載の標的化リガンドが連結された発現阻害オリゴマー化合物を含む組成物であって、該標的化リガンドに連結された該発現阻害オリゴマー化合物の構造が、以下から成る群から選択される構造によって表される、組成物：
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、各構造におけるＲは、発現阻害オリゴマー化合物である｝。 - 前記標的化リガンドが、ホスファート基、ホスホロチオアート基、またはホスホナート基を介して発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項２１に記載の組成物。
- 前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項２１または２２に記載の組成物。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項２３に記載の組成物。
- 前記標的化リガンドが、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される、請求項２４に記載の組成物。
- 以下から成る群から選択される構造を有する化合物：
又はその医薬的に許容され得る塩。 - リンカー置換部分を有する分岐点基、１もしくは複数のテザー、および１もしくは複数の標的化部分を含む、式（ＩＩ）の構造を含む標的化リガンド：
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、ｎは、１〜４の整数であり、そして、式中、該リンカー置換部分が置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロシクリル、あるいは任意のその組み合わせを含み、分岐点基内に位置する｝。 - 前記リンカー置換部分を有する分岐点基が、以下から選択される、請求項２７に記載の標的化リガンド：
- 以下から選択される構造を含む、請求項２８に記載の標的化リガンド：
- 前記標的化リガンドが、発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 発現阻害オリゴマー化合物に連結された前記標的化リガンドが、以下の構造を有する、請求項３０に記載の標的化リガンド：
- 前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖である、請求項３２に記載の標的化リガンド。
- 前記ＲＮＡｉ剤が、１もしくは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項３３に記載の標的化リガンド。
- 対象における標的核酸の発現を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドのいずれかに連結した発現阻害オリゴマー化合物を含む前記医薬組成物。
- 治療薬を哺乳動物細胞内に導入するための医薬組成物であって、該治療薬に連結した、請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含む前記医薬組成物。
- 前記細胞が対象の体内に存在する、請求項３６に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項３５又は３７に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が、発現阻害オリゴマー化合物である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記発現阻害オリゴマー化合物が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項３９に記載の医薬組成物。
- 治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、治療用化合物に連結した請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含む前記医薬組成物。
- 治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
- 治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物を製造する方法であって：
（ｉ）リンカーのカルボン酸部分または活性化エステルを、分岐点基上に位置する末端アミンに共有結合で連結し、そして、
（ｉｉ）ホスホラミダイト形成試薬を用いたホスフィチル化反応によって、リンカーをホスホラミダイトのリン原子に連結し；それによって、標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物を形成することを含む該方法。 - 前記ホスホラミダイト形成試薬が、以下から選択される、請求項４４に記載の方法：
- 薬剤として使用するための、治療薬に連結された、請求項１〜２０または２８〜３５のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 哺乳動物細胞内に治療薬を導入する際に使用するための、対象における標的核酸の発現を阻害するための、または治療薬の投与から恩恵を受けるであろう疾患もしくは障害を治療するための、治療薬に連結された、請求項１〜２０または２８〜３５のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 前記治療薬が、発現阻害オリゴマー化合物である，請求項４７に記載の標的化リガンド。
- 前記発現阻害オリゴマー化合物が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項４８に記載の標的化リガンド。
- 前記標的化リガンドが、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される、請求項４９に記載の標的化リガンド。
- 前記組成物が、薬理学的有効量の前記発現阻害オリゴマー化合物を更に含む、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記１又は複数の標的化部分が、１又は複数のアシアロ糖タンパク受容体標的化部分である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
- 以下から成る群から選択される構造を有する化合物：
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、Ｒは、発現阻害オリゴマー化合物であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、そして、Ｙ’は、Ｏ − 、Ｓ − またはＮＨ − である｝。
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