JP2019524745A - Fc結合能力を有する融合タンパク質を含む細胞外小胞 - Google Patents
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Abstract
Description
エキソソームポリペプチド−Fc結合ポリペプチド−Fc結合ポリペプチド
エキソソームポリペプチドドメイン−Fc結合ポリペプチド−エキソソームポリペプチドドメイン−Fc結合ポリペプチド
エキソソームポリペプチド−Fc結合ポリペプチドA−エキソソームポリペプチドドメイン−Fc結合ポリペプチドB
シンテニン−サイトゾルTNRF、フォールドオン三量体化ドメイン−膜貫通TNFRドメイン−Zドメイン−細胞外TNFRドメイン
シンデカン−ロイシンジッパードメイン−gp130サイトゾルドメイン−gp130膜貫通ドメイン−Fc結合ポリペプチド−gp130細胞外ドメイン
- CD81−タンパク質A/G CD81第2ループ(非限定的な例として、配列番号:75)
- CD9−ZZドメインCD9第2ループ(非限定的な例として、配列番号:76)
- FCAR細胞外ドメイン−2XGGGgSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:55)
- FCAR細胞外ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:54)
- FCGR1A細胞外ドメイン−2XGGGgSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:49)
- FCGR1A細胞外ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:48)
- FcRN細胞外ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:39)
- FcRN−2XGGGgSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:40)
- Gp130細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FCAR細胞外ドメイン−Gp130膜貫通ドメイン−ロイシンジッパー−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:52)
- Gp130細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FCGR1A細胞外ドメイン−Gp130膜貫通ドメイン−ロイシンジッパー−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:46)
- Gp130細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FcRN細胞外ドメイン−Gp130膜貫通ドメイン−ロイシンジッパー−N末端シンテニン(非限定的な例として配列番号:43)
- Gp130細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−Zドメイン−Gp130膜貫通ドメイン−ロイシンジッパー−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:34)
- トランスフェリン受容体−2XGGGGSリンカー−FCAR細胞外ドメイン(非限定的な例として、配列番号:56)
- トランスフェリン受容体−2XGGGGSリンカー−FCGR1A細胞外ドメイン(非限定的な例として、配列番号:50)
- トランスフェリン受容体−2XGGGGSリンカー−FcRN細胞外ドメイン(非限定的な例として、配列番号:41)
- トランスフェリン受容体−2XGGGGSリンカー−Zドメイン(非限定的な例として、配列番号:38)
- CD63−FCAR細胞外ドメインCD63第1ループ及びCD63第2ループ(非限定的な例として、配列番号:53)
- CD63−FCGR1A細胞外ドメインCD63第1ループ及びCD63第2ループ(非限定的な例として、配列番号:47)
- CD63−FcRN細胞外ドメインCD63第1ループ及びCD63第2ループ(非限定的な例として、配列番号:44)
- CD63−ZドメインCD63第1ループ及びCD63 第2ループ(非限定的な例として、配列番号:35)
- TNFR細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FCAR細胞外ドメイン−TNFR膜貫通ドメイン−foldon−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:51)
- TNFR細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FCGR1A細胞外ドメイン−TNFR膜貫通ドメイン−foldon−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:45)
- TNFR細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−FcRN細胞外ドメイン−TNFR 膜貫通ドメイン−foldon−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:42)
- TNFR細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−Zドメイン−TNFR 膜貫通ドメイン−foldon−N末端シンテニン(非限定的な例として、配列番号:33)
- Zドメイン−−2XGGGgSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:37)
- Z ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b(非限定的な例として、配列番号:36)
-トランスフェリン受容体−タンパク質AG(非限定的な例として、配列番号:72に操作可能に融合する、非限定的な例として配列番号:72)
小脳又は大脳の基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳癌、脳腫瘍(小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上初期神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫)、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍(小児、消化管)、未知の初期腫瘍、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌(眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫)、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍(頭蓋外、性腺外又は卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫(脳幹の神経膠腫、アストログリオーマ、視覚路及び視床下部神経膠腫)、胃カルチノイド、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌(膵島)、カポジ肉腫、腎臓癌(腎細胞癌)、喉頭癌、白血病((急性リンパ芽球性白血病(急性リンパ性白血病(acute myelogenous leukemia)とも呼ぶ)、急性骨髄性白血病(急性骨髄性白血病)、慢性リンパ性白血病(慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia)とも呼ぶ)、慢性骨髄性白血病(慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia)とも呼ぶ)、ヘアリーセル白血病))、口唇及び口腔内癌、脂肪肉腫、肝癌(初期)、肺癌(非小細胞、小細胞)、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、髄芽腫、メルケル細胞癌、中皮腫、潜在性原発転移性扁平上皮頸部癌、口こう癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(急性、慢性)、骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔新生物、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌(表面上皮間質腫瘍)、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、膵島細胞癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星状細胞腫、松果体胚腫、松果体芽腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌(腎臓癌)、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(ユーイング腫瘍肉腫、カポジ肉腫、軟部肉腫、子宮肉腫)、セザリー症候群、皮膚癌(非黒色腫性、黒色腫性)、小腸癌、扁平細胞、扁平細胞頭頸部癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症及び/又はウィルムス腫瘍が挙げられる。
材料及び方法
構築物の設計及びクローニング少なくとも1つのエキソソームポリペプチド及び少なくとも1つのFc結合ポリペプチドを含む様々な融合タンパク質を構築し、ベクターにクローンし、いくつかの異なるEV産生細胞源に産生した。ORFは、合成によって通常は生成され、哺乳動物の発現ベクターpSF−CAG−Ampにクローンした。端的には、合成したDNA及びベクタープラスミドは、製造者の指示(NEB)によって、酵素Notl及びSailで消化した。制限され、精製されたDNAは、製造者の指示によって、T4リガーゼを用いて一緒に連結した。成功した連結イベントは、アンピシリン補充プレートで細菌の形質転換によって選択した。トランスフェクションのためのプラスミドは、製造者の指示によって、マキシプレパレーション(Max Prep)によって生成した。
実験の設計及びアッセイによって、特定の場合において、非ウイルス一過性導入及びエキソソーム産生を通常の2D細胞培養で行い、他の場合では、ウイルス媒介性形質導入を使用して、安定した細胞株を作製し、通常は、異なる種類のバイオリアクターで培養した。簡潔にするために、2、3個の例のみを本明細書では述べる。
ウエスタンブロット法は、EVの融合タンパク質の富化を評価するための非常に便利な分析方法である。端的には、製造者の指示に従ってSDS−PAGEを行い(Invitrogen、Novex PAGE 4−12%ゲル)、それによりウェル当たり1x1010個のエキソソーム及び20ugの細胞可溶化物を負荷した。SDS−PAGEゲルのタンパク質を、製造者の支持に従って(Immobilon、Invitrogen)、PVDF膜に移行した。膜をOdysseyブロッキングバッファ(Licor)においてブロックし、供給者の指示に従って(一次抗体−Abcam、二次抗体−Licor)、Fc結合ポリペプチド及び/又はエキソソームタンパク質に対して抗体でプローブした。分子プローブを680及び800nmの波長で視覚化した。
EVを、300kdの中空糸フィルターを有するタンジェント流ろ過を用いて、操作したHEK293T細胞(対照対Gp130細胞外ドメイン−2XGGGGSリンカー−Zドメイン−Gp130膜貫通ドメイン−ロイシンジッパー−N末端シンテニン−Hisタグを安定して発現するFc結合構築物)から条件培地を単離し、次に、濃縮するために10kdのスピンフィルターを用いて限界ろ過を行った。Fc結合EVによるIgGについての結合能力を電子顕微鏡及びフローサイトメトリーを用いて評価した。
EVを、限界ろ過及びサイズ排除クロマトグラフィーを使用してHEK293T細胞(安定して発現するFCGR1A細胞外ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b又はその野生型対照)から単離した。EVにPKH26赤色蛍光染色で標識を付け、EV及び抗体を37℃で1時間コインキュベーションすることによって、抗HER2抗体又はアイソタイプ対照で装飾した。結合していない抗体をサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した。抗体装飾したEVの取り込みを、フローサイトメトリーを使用して、HER2低発現細胞株MDA−MB−231及びHER2高発現細胞株MDA−MB−361で特徴化した。図4は、抗HER2抗体は、HER2高発現細胞株MDA−MB−361において、装飾したアイソタイプ対照及び野生型EVのみに比べて、装飾したEVの取り込みを増加するが、HER2低発現細胞株MDA−MB−231では増加しないことを示す。同様の結果はCD63−ZZ融合タンパク質を発現するEVで得られた。
EVを、限界ろ過及びサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、ワルトン膠様質由来MSCの条件培地(TNFR細胞外2XGGGGSリンカー−Zドメイン−TNFR膜貫通ドメイン−フォールドオン−N末端シンテニン融合タンパク質又は対照の何れかを安定的に発現する)から単離した。Fc結合EVがAbsの細胞内送達に使用することができるかどうかを調査するために、4x10Λ11のEVを、合計3μgの AlexaFluor488−標識抗ラミン B2 IgGs [abcam ab200426、ウサギ
モノクローナルEPR9701(B)]を有する400μlに、16時間インキュベートした。取り込みの実験のために、ウェルにつき30,000個のHuh7細胞を48ウェル皿に蒔き、0.675x10Λ11の抗体標識EVを加える前に16時間インキュベートした。加湿した雰囲気下で、37℃で5%のCO2で、細胞を2時間インキュベートし、その後、細胞をトリプシン処理し、蛍光顕微鏡(A)及び図6に示すフローサイトメトリー(B)によって分析し、A)は、位相差画像で合わせた緑色蛍光シグナルを示す。B)のヒストグラムは、x軸に対数目盛の緑色蛍光強度及びy軸に正規化周波数を示す。1:抗体又はEVで処理していないHuH7細胞。2:抗ラミンB2抗体でインキュベートした対照EVで処理したHuH7細胞。3:抗ラミンB2抗体でインキュベートしたFc結合EVで処理したHuH7細胞。図6は、蛍光抗体のシグナルがFc結合EV+抗体で処理した細胞に明らかに存在し、未処理(1)対照EV処理(2)では蛍光シグナルが存在しないことを示す。このことは、抗体がFc結合EVによって細胞内に送達することができ、EVとの結合が、抗体の細胞への取り込みを劇的に増加させることを実証している。
C57BL/6マウスに、100ulのMOG35−55−CFAエマルジョンを皮下投与し、同日に400ngの百日咳毒素を腹腔内注入することによって、実験的自己免疫脳炎(EAE)を誘発させ、2日後に免疫化した。EVを、骨髄由来MSC(安定的に発現するCD9−ZZ(非限定的な例として配列番号:74に操作可能に結合する非限定的な例として配列番号:1を含む融合構築物)ドメイン融合タンパク質又はその野生型対照の何れか)から、実施例1に記載するように単離した。抗インテグリン−4−α抗体(Ab)をそれぞれのEV(zzEV又はctrl−EV)でインキュベートした。7日目に、EAEマウスに抗インテグリン−4a−AbをEVのある場合とない場合で注射した。図8は、対照−EV及び抗インテグリン−4a−AbがEAEの発症それ自体から中程度の保護効果を示し、抗インテグリン−4a−AbでインキュベートしたzzEVがEAEの発症をほぼ完全に抑制することを示す。
EVを脂肪細胞(安定的にトランスフェクトしたFCGR1A細胞外ドメイン−4XGSlinker−Lamp2b融合タンパク質又は対照としてLamp2b GFP)から得た細胞培地から実施例1に示すように精製した。様々な量のEVを使用したが(100μg、500μg、2.5mg、5mg及び10mg)、Fc(IGHG1)タグ付きCas9ガイドRNA複合体(RNP複合体と呼ばれる)標的HPRTの量は100μgであった。EVに対するCas9の最終重量比は、それぞれ1:1、1:5、1:25、1:50及び1:100であり、22℃で60分間インキュベートした。EVへのCas9の最大負荷は、EVに対して1:5重量比のCas9で得られ、遊離Cas9複合体は限界ろ過によって除去した。Cas9負荷Fc+脂肪細胞−EVを使用して異なる濃度でHuh7細胞を処理した。24時間後、細胞を回収し、試料のゲノム切断解析を調製するために、製造プロトコルにつき、GeneArtゲノム切断検出キット(Thermo scientific)を使用し、2%のアガロースゲルで実施した。その後、Image Jソフトウェアを使用してインデルを定量化した。図9は、標的細胞の用量依存遺伝子編集を示す。Fc結合ポリペプチド及びCas9に融合したFcドメインの様々な他の対についても同じ設定で評価した。CD83に融合し、いくつかの異なるヒトFcドメイン(例えば、IGHM、IGHA1、IGHG1等)に融合したCas9で合わせたヒトFCAMR(IgA及びIgM結合)、ヒトFCGR3A(IgG結合)及びヒトFCGRB(IgG結合)についても同じ設定で評価した。全体として、全ての構築物が遺伝子編集活性を示したが、FCGR1A細胞外ドメイン−4XGSリンカー−Lamp2b融合タンパク質より低い能力であった(データ示さず)。
CD63、Lamp2及びトランスフェリン受容体等の様々なエキソソームタンパク質に融合したタンパク質GのC2ドメインの発現及びEV表示レベルについて評価した。リソソームタンパク質のEVの表面への係留を容易にするために、(IgG由来の)ヒトFcドメイン(hFc)を酵素GBAのN末端又はC末端の何れかに融合した。N融合構築物の場合では、hFcドメインをGBAに対して野生のシグナルペプチドの次に挿入した。両方の構築物の共発現によって、EVを有するGBAの著しい富化を導き、野生型GBAを上回る発現であった。タンパク質Gのwt C2ドメインの他に、pH感作C2ドメインも前述のように、EV表面に示された。pH感作C2ドメインがヒトFc領域に効果的に結合する能力を有し、複合体の形成の親和性は、pH4で1000倍以上低下する。pH感作C2ドメインEVによってGBA装飾した細胞内取り込みの後に、リソソームコンパートメントに輸送する。コンパートメントのpHが低い場合、係留したGBA及びpH感作C2ドメインは分離し、リソソームの内腔の内側で遊離した係留していないGBAの存在を促す。
Lamp2bとFc結合ポリペプチドZZとの間に融合タンパク質を含むEVを生成し、限界ろ過及びビーズ溶出液クロマトグラフィーを使用してHek293T細胞から単離した。Hek293T細胞にhFc−Ago2融合タンパク質を発現し、親和性クロマトグラフィーによって単離し、次に、サイクリンDに対してsiRNAの分子余剰で一晩インキュベートした。余剰なsiRNAは、親和性精製の第2ラウンドで除去した。5x106個の負荷されたEVを105個のU2OS細胞で一晩、コインキュベーションし、次に、48時間後に細胞を回収し、サイクリンDを評価した。インビボ研究のために、1x106個のA549細胞をマトリゲルと1:1の比で混合し、NCRNUマウスに皮下注射した。腫瘍を有するマウスを、107 siRNA負荷したエキソソームを1日おきに尾静脈に投与することで治療した。試験の経過中にカリパス測定を使用して腫瘍量を計算した。siRNA負荷したAgo2によるU2OS細胞の治療後のLamp2b−ZZドメインEVの表面に示されたサイクリンDレベルは、図11に示すように、有意な標的サイレンシングを示した。+ve対照についてsiサイクリンDを直接トランスフェクトした。hFcはエキソソーム表面表示を示し、siサイクリン−抗サイクリンD siRNA;siScr−スクランブル配列である。n=3である。
Claims (23)
- 少なくとも1つの融合タンパク質を含むEVであって、前記少なくとも1つの融合タンパク質が、少なくとも1つのエキソソームポリペプチドに融合した少なくとも1つのFc結合ポリペプチドを含む、EV。
- 前記少なくとも1つのFc結合ポリペプチドが、タンパク質A、タンパク質G、タンパク質A/G、タンパク質L、タンパク質LG、Zドメイン、ZZドメイン、ヒトFCGRI、ヒトFCGR2A、ヒトFCGR2B、ヒトFCGR2C、ヒトFCGR3A、ヒトFCGR3B、ヒトFCGRB、ヒトFCAMR、ヒトFCERA、ヒトFCAR、マウスFCGRI、マウスFCGRIIB、マウスFCGRIII、マウスFCGRIV、マウスFCGRn、SPHペプチド、SPAペプチド、SPG2、SpA模倣物1、SpA模倣物2、SpA模倣物3、SpA模倣物4、SpA模倣物5、SpA模倣物6、SpA模倣物7、SpA模倣物8、SpA模倣物9、SpA模倣物10、Fcγ模倣物1、Fcγ模倣物2、及びそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのFc結合ポリペプチドが1つ以上のFc結合領域を含む、請求項1〜2の何れか一項に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのエキソソームポリペプチドが、CD9、CD53、CD63、CD81、CD54、CD50、FLOT1、FLOT2、CD49d、CD71、CD133、CD138、CD235a、ALIX、シンテニン−1、シンテニン−2、Lamp2b、TSPAN8、TSPAN14、CD37、CD82、CD151、CD231、CD102、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、DLL1、DLL4、JAG1、JAG2、CD49d/ITGA4、ITGB5、ITGB6、ITGB7、CD11a、CD11b、CD11c、CD18/ITGB2、CD41、CD49b、CD49c、CD49e、CD51、CD61、CD104、Fc受容体、インターロイキン受容体、免疫グロブリン、CD2、CD3イプシロン、CD3ゼータ、CD13、CD18、CD19、CD30、CD34、CD36、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD45RA、CD47、CD86、CD110、CD111、CD115、CD117、CD125、CD135、CD184、CD200、CD279、CD273、CD274、CD362、COL6A1、AGRN、EGFR、GAPDH、GLUR2、GLUR3、HLA−DM、HSPG2、L1CAM、LAMB1、LAMC1、LFA−1、LGALS3BP、Mac−1α、Mac−1β、MFGE8、SLIT2、STX3、TCRA、TCRB、TCRD、TCRG、VTI1A、VTI1B、他のエキソソームポリペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項1〜3の何れか一項に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのFc結合ポリペプチドが前記EVの外面に表される、請求項1〜4の何れか一項に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのFc結合ポリペプチドが少なくとも1つのFc含有タンパク質に結合する、請求項1〜5の何れか一項に記載のEV。
- 前記EVが、前記Fc結合ポリペプチドと前記複数のFc含有タンパク質の前記Fcドメインとの間の相互作用によって、複数のFc含有タンパク質に結合した、請求項1〜6の何れか一項に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのFc含有タンパク質が、抗体及び/又はFcドメインを含むように操作されたタンパク質である、請求項1〜7の何れか一項に記載のEV。
- 前記抗体が、標的抗体、治療用抗体、抗体薬物複合体(ADC)、又はオプソニン作用及び/又は免疫細胞媒介クリアランスを低下させるための抗体である、請求項8に記載のEV。
- 少なくとも1つのFc含有タンパク質に結合したEVが少なくとも10、好ましくは20、さらに好ましくは少なくとも30のFc含有タンパク質に結合している、請求項6〜9の何れか一項に記載のEV。
- 前記少なくとも1つのFc含有タンパク質が、前記EVの内部、前記EVの脂質膜に存在し、及び/又は前記EVの外面に結合する、請求項6〜10の何れか一項に記載のEV。
- (i)融合タンパク質と(ii)Fc含有タンパク質との間の非共有結合複合体であって、前記融合タンパク質が、少なくとも1つのエキソソームポリペプチドに融合した少なくとも1つのFc結合ポリペプチドを含み、前記Fc結合ポリペプチドが、前記Fc含有タンパク質に結合することを特徴とする、非共有結合複合体。
- 前記非共有結合複合体がEVの前記脂質膜内及び/又はEVの内部に存在する、請求項12に記載の非共有結合複合体。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載のEV、及び/又は請求項12〜13の何れか一項に記載の非共有結合複合体、及び任意の薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。
- 医学に使用するための、請求項1〜11の何れか一項に記載のEV、及び/又は請求項12〜13の何れか一項に記載の非共有結合複合体、及び/又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのFc含有タンパク質を細胞外小胞(EV)に結合させる方法であって、
(i)少なくとも1つのFc結合ポリペプチド及び少なくとも1つのエキソソームポリペプチドを含む融合タンパク質を含むEVを提供するステップと、
(ii)前記融合タンパク質の前記Fc結合ポリペプチドを少なくとも1つのFc含有タンパク質の前記Fcドメインに結合させるステップと、を含む、方法。 - 少なくとも1つのFc結合ポリペプチド及び少なくとも1つのエキソソームポリペプチドを含む融合タンパク質を含むポリペプチド構築物。
- 請求項17に記載の少なくとも1つのポリペプチド構築物をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項17に記載の少なくとも1つのポリペプチド構築物、請求項18に記載の少なくとも1つのポリヌクレオチド構築物、請求項1〜11の何れか一項に記載の少なくとも1つのEV、及び/又は請求項12〜13の何れか一項に記載の少なくとも1つの非共有結合複合体を含む細胞。
- 標的細胞に少なくとも1つのFc含有タンパク質を送達する方法であって、(i)前記少なくとも1つのFc含有タンパク質の前記FcドメインをEVに含まれるFc結合ポリペプチドに結合することと、(ii)前記少なくとも1つのFc含有タンパク質に結合した前記EVを前記標的細胞に接触させることと、を含む、方法。
- 前記方法が、インビトロ、インビボ、及び/又はエクスビボで実施される、請求項20に記載の方法。
- 前記EVの前記結合ポリペプチドが少なくとも1つのエキソソームポリペプチドを有する融合タンパク質の部分である、請求項20〜21の何れか一項に記載の方法。
- 前記Fc含有タンパク質が標的細胞に送達される、請求項20〜22の何れか一項に記載の方法。
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