JP2021520352A - 生物製剤の制御送達用の自己組織化ゲルおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、本明細書に組み込まれる、Julia Wang、Derek G.van der Poll、Dominick J.Blasioli、およびGregory T.Zugatesにより2018年4月4日に出願された米国特許出願公開第62/652,548号「SELF−ASSEMBLED GELS FOR CONTROLLED DELIVERY OF BIOLOGICS AND METHODS OF MAKING THEREOF」に対する優先権の利益を主張する。
本願は、一般に、生物製剤、治療薬、または予防薬の制御送達の分野にあり、より詳細には、封入/捕捉された不安定な治療薬または予防薬の安定性および/または活性を損なわない、自己組織化ゲルからの応答性の高い送達に関する。
薬物送達のために生体内で安定している自己組織化ゲルは、米国特許出願公開第2017/0000888号に記載されている。分子により規定された高次構造を形成する自己組織化は、主に非共有相互作用に依存している。自己組織化から形成された構造は、組織化(assembly)プロセス中に分子を溶液中で捕捉することが可能である。これらは、乾燥され、再水和されてゲルを形成するか、または機械的にゲル粒子に破壊され、疎水性および親水性の薬剤の送達のために注射され得る、ゲルの形で投与され得る。大部分の自己組織化ゲルは、両親媒性化合物から形成され、理論的には親水性−疎水性相互作用に起因して自発的に組織化することができる。
「ゲル化剤」という用語は、1またはそれを超える溶媒中での、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、イオン相互作用、π−πスタッキング、またはそれらの組合せなどの非共有相互作用によって自己組織化できる分子を指す。ゲル化剤は、例えば毛管力によって溶媒を固くすることによってゲルを形成することができる。ゲル化剤は、ヒドロゲル化剤(例えば、ヒドロゲルを形成するゲル化剤)および有機ゲル化剤(例えば、有機ゲルを形成するゲル化剤)を含み得る。一部の実施形態では、ゲル化剤は、ヒドロゲルと有機ゲルの両方を形成することができる。
1.ゲル化剤
ゲルを形成するための自己組織化に適している、一般にセーフドとして求められる(Generally Required as Safed)(「GRAS」)安全米国食品医薬品局のリストの要件を満たす両親媒性ゲル化剤(本明細書中では「GRASゲル化剤」と総称)は一般に2,500Da未満であり、好ましくは酵素切断可能であり得る。GRAS両親媒性物質ゲル化剤は、ミクロ/ナノ構造(例えば、ラメラ、ミセル、小胞、および/または繊維構造)から形成され、これらの構造を含むゲルに自己組織化する。
ゲル化剤が自己組織化ゲルを形成するための液体媒体には、一般に、有機溶媒と水(または塩水溶液)の水溶液または二溶媒系、または水性有機混合溶媒系が含まれる。ゲル化の後、1または複数の有機溶媒は実質的に(すなわち、結果として生じるゲル中の重量で1または複数の有機溶媒の約5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、または0.1%またはそれ未満)除去される。
治療薬および/または予防薬、例えば1または複数の生物学的薬剤などは、上記のゲル中のナノ構造によって物理的に捕捉され、封入され、および/または非共有結合によって結合され得る。好ましい実施形態では、それらはゲル組成物の集合した規則正しいラメラ、小胞、および/またはナノファイバー構造に組み込まれるか、または集合した構造の表面に位置する。
機械的性質と注入性
自己組織化ゲル組成物では、容器を室温で少なくとも10秒間、場合によっては約1時間、3時間、1日、2日、3日、1週またはそれ以上の間、反転させても重力の流れは観察されない。自己組織化ゲルは、ゲル化領域(非流動性)と非ゲル化液体領域(流動性)の混合物である不均一材料とは異なり、均一で反転に対して安定している。自己組織化ゲルは、リポソームまたはミセル懸濁液とも異なる。リポソームまたはミセル懸濁液は、自己支持性でなく、容器を反転させると流動し得る。
薬剤は、封入することができ、かつ/あるいはナノ構造内またはナノ構造間で、ナノ構造に非共有結合させることができる、あるいはその両方を行うことができる。
放出を誘発する刺激は、投与部位または放出が望まれる場所、例えば腫瘍または感染領域での特徴に起因して存在し得る。これらは、血液または血清に存在する状態、あるいは細胞、組織、または器官の内側または外側に存在する状態であり得る。これらは、低pHおよび分解酵素の存在を特徴とする。ゲル組成物は、細胞、組織または器官の疾患状態、例えば炎症に存在する条件下でのみ脱組織化するように設計されてよく、したがって標的化された組織および/または器官での薬剤の放出を可能にする。これは代替手段であり、ゲル浸食に媒介される薬剤放出および受動拡散に媒介される薬剤放出と組み合わせて使用されてもよい。
ゲル組成物は、投与部位の条件に基づいて、送達部位での、または一定期間後の制御された分解用に設計することができる。溶液中の遊離薬剤と比較して、自己組織化ゲルからの封入および/または捕捉された薬剤の放出ははるかに遅く、例えば、封入および/または捕捉された薬剤の30%未満は最初の3日間で放出され、70%未満は7日間で放出される。酵素などの刺激の存在下では、酵素分解性結合をもつゲル化剤から形成された自己組織化ゲルは、酵素を欠く媒体中のゲルと比較して、薬剤をより急速に放出する。
1または複数の薬剤の安定性は、一定期間後のゲル中の活性の百分率として求めることができる。特定の例では、ゲルに存在する1または複数の薬剤は、室温で保存し、4℃でインキュベートするか、または37℃で保存した場合に、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、または約12週間安定なままであり得る。特定の他の例では、ゲルに存在する1または複数の薬剤は、室温で保存し、4℃でインキュベートするか、または37℃で保存した場合に、少なくとも約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、または約12ヶ月間安定なままであり得る。本明細書において使用される「安定なままである」とは、その1または複数の薬剤の損失率が定義された期間にわたって約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%、約0.5%、または約0.1%未満であることを指す。
自己組織化ゲル製剤は、乾燥粉末製剤または液体製剤に調製され得る。ゲルは一般に滅菌済みであるかまたは無菌である。例えば、無菌製剤は、最初にゲル化剤、カチオン剤、ならびに封入させる薬剤の滅菌濾過を行い、続いて無菌環境でゲルを調製するプロセスを行うことによって調製することができる。あるいは、すべての処理ステップを非無菌条件下で行った後、最終滅菌(例えば、ガンマ線または電子ビーム照射)を、結果として生じるヒドロゲルまたはその生成物に加えてもよい。
1.自己組織化ゲルの作製
一般に、水混和性有機溶媒を使用してゲル化剤を溶解し、ゲル化剤溶液を形成する。水性媒体(例えば、水、低張液、等張液、または高張液)を添加し、ゲル化溶液と混合する。有機溶媒と水溶液の適切な体積比で、水性媒体がゲル化剤溶液と混合されるとすぐにゲル化が始まる。時間が経つにつれて、ゲルは一貫するようになる。ゲル化は、ゲルが自己支持性であり、室温での反転に対して安定である場合、すなわち、重力に起因する「ラニー」または流れではなく、好ましくは、沈殿物がほとんどまたはまったくなく、その中に凝集物がほとんどまたはまったくない場合に完了したと見なされる。自己組織化ゲルは、ゲル化領域(非流動性)と非ゲル化液体領域(流動性)の混合物である不均一材料とは異なり、均一で反転に対して安定している。
好ましい実施形態では、1または複数の薬剤は、最初にゲルを形成し、次にゲルを緩衝液などの水性媒体に懸濁することにより、物理的に捕捉され、封入され、および/または自己組織化ゲルのナノ構造と非共有結合的に結合され得る。ここでゲルは必要に応じて最初に破壊されて粒子(すなわち、ナノ粒子および/またはミクロ粒子)を形成する。好ましくは、形成された自己組織化ゲルは、1または複数の有機溶媒を含まないか、または実質的に含まない。その後、結果として生じるゲル懸濁液(ゲル粒子懸濁液であり得る)を、本明細書に記載される1またはそれを超える薬剤を含有する第2の溶液または懸濁液と混合する。一般に、第2の溶液または懸濁液は、1または複数の薬剤を含有する緩衝液である。混合は、任意の適切な手段によって実施されてよい。限定されない混合手段には、ピペット操作および/またはボルテックスが含まれる。混合は、室温で実行されてよい。一部の例では、混合時に加熱は必要ではない。
(a)水または水溶液、必要に応じて有機溶媒を含む媒体中で2,500またはそれ未満の分子量を有するゲル化剤を含む溶液を形成するステップ;
(b)必要に応じて溶液を加熱し、次に溶液を冷却して自己組織化ゲルを得るステップ;
(c)必要に応じて、自己組織化ゲルからすべてまたは実質的にすべての有機溶媒を(存在する場合)、除去するステップ;
(d)自己組織化ゲルを水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水に懸濁し、必要に応じて、自己組織化ゲルを均質化または超音波処理して、自己組織化ゲルを粒子(例えばミクロ粒子および/またはナノ粒子)に破壊するステップ;
(e)1またはそれを超える薬剤(例えば、治療薬、予防薬、および/または生物製剤)の水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水中の溶液または懸濁液を提供するステップ;および
(f)自己組織化ゲル懸濁液と薬剤含有懸濁液を混合して、生物学的薬剤を自己組織化ゲルに充填するステップ。
(a’)水または水溶液、必要に応じて有機溶媒を含有する媒体中で2,500またはそれ未満の分子量を有するゲル化剤を含有する溶液を形成するステップ;
(b’)必要に応じて溶液を加熱し、次に溶液を冷却して自己組織化ゲルを得るステップ;
(c’)自己組織化ゲルを水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水に懸濁し、必要に応じて、自己組織化ゲルを均質化または超音波処理して、自己組織化ゲルを粒子(例えばミクロ粒子および/またはナノ粒子)に破壊するステップ;
(d’)必要に応じて、有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを、存在する場合に、懸濁した自己組織化ゲルから遠心分離、接線流濾過、蒸発、またはその他の適切な手段などによって除去するステップ;
(e’)1またはそれを超える薬剤、例えば、治療薬、予防薬、および/または診断薬などの水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水中の溶液または懸濁液を提供するステップ;および
(f’)自己組織化ゲル懸濁液と薬剤含有懸濁液を混合して、生物学的薬剤を自己組織化ゲルに充填するステップ。
(a’’)水または水溶液、必要に応じて有機溶媒を含有する媒体中で2,500またはそれ未満の分子量を有するゲル化剤を含む溶液を形成するステップ;
(b’’)必要に応じて溶液を加熱し、次に溶液を冷却して自己組織化ゲルを得るステップ;
(c’’)自己組織化ゲルを水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水に懸濁し、必要に応じて、自己組織化ゲルを均質化または超音波処理して、自己組織化ゲルを粒子(例えばミクロ粒子および/またはナノ粒子)に破壊するステップ;
(d’’)1またはそれを超える薬剤(例えば、治療薬、予防薬、および/または生物製剤)の水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の何らかの生理食塩水中の溶液または懸濁液を提供するステップ;
(e’’)自己組織化ゲル懸濁液と薬剤含有懸濁液を混合して、生物学的薬剤を自己組織化ゲルに充填するステップ;および
(f’’)必要に応じて、有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを、存在する場合に、自己組織化ゲルから除去し、必要に応じて、封入されていないおよび/または捕捉されていない過剰な1または複数の薬剤を、洗浄または他の精製手段などによって除去するステップ。
蒸留、濾過、透析、遠心分離、接線流濾過、蒸発、その他の溶媒交換技術、真空乾燥、または凍結乾燥を、1またはそれを超える繰り返されるプロセスで用いて、1または複数の有機溶媒あるいは/または封入されていないおよび/または捕捉されていない過剰な1または複数の薬剤あるいは存在する任意のその他の封入されていないおよび/または捕捉されていない薬剤を、医薬製品の要件の記載される限界よりも下回ってゲルから除去することができる。溶媒の除去ならびに封入されていないおよび/または捕捉されていない1または複数の薬剤の除去は、形成直後に、ゲル懸濁液の形成後に、あるいは1または複数の薬剤がゲル懸濁液に充填された後にゲル上で行うことができる。
無菌製剤は、最初に処理溶液(例えば、薬物およびゲル化剤溶液)の滅菌濾過を行い、続いて無菌処理条件下(under aseptic procession condition)でゲル調製、懸濁、精製および凍結乾燥を行うことによって調製される。あるいは、すべての処理ステップを、非無菌条件下で行った後、最終滅菌(例えば、ガンマ線または電子ビーム照射)を凍結乾燥ヒドロゲル生成物に加えることができる。再懸濁用の無菌溶液も同様の方法を用いて調製することができる。
ゲル組成物、繊維懸濁液、またはゲル粒子懸濁液は、例えば口腔または頬の表面、鼻道または気道、腸管(経口的にまたは直腸的に)、膣、または皮膚などの粘膜への注射、移植、局所適用をはじめとする、様々な既知の局所送達技術によって投与することができる。安定化されたナノ構造のその場での自己組織化により、特に感染、外傷、炎症または癌の領域への、組成物の局所送達および活性剤の刺激応答性送達が可能になる。
方法:
APゲルのミクロ粒子懸濁液の調製:
10mg/mLのパルミチン酸アスコルビル(AP)のミクロ粒子懸濁液を、撹拌棒を備えた20mLバイアル中で200mgのAPを700μLのDMSOに溶解することにより調製した。2.8mLの水を添加し、バイアルを80℃の水浴に入れ、240rpmで6分間撹拌した。続いて、バイアル内の混合物を室温の水浴中で一晩冷却してゲルを形成した。最後に、17.5mLのPBS緩衝液を混合物に添加し、かき混ぜてゲルを懸濁した。
上記で調製した10mg/mLのAP懸濁液500μLを遠心管に添加した。PBS緩衝液中2mg/mLのインフリキシマブ(IFX)またはアダリムマブ(ADA)500μLをこの管に添加した。穏やかなピペッティングまたは穏やかなボルテックスによって混合を行って、IFXを充填したAPゲルミクロ粒子懸濁液(IFX/AP)とADAを充填したAPゲルミクロ粒子懸濁液(ADA/AP)を形成した。IFXおよびADAコントロールは、充填を評価する目的で、前のステップを繰り返して、ただし500μLのPBS緩衝液をAPゲルの微粒子懸濁液の代わりに使用して調製した。
IFX/AP、ADA/AP、IFXコントロール、およびADAコントロールの試料を20,000xgで5分間遠心した。クーマシープラスアッセイを使用して(キットの使用説明書に従って)または較正されたHPLC法を使用して、各上清を総タンパク質についてアッセイした。IFXコントロールとIFX/AP試料、ならびにADAコントロールとADA/AP試料との間のmAb含有量の相違は、それぞれのAPゲルに充填されたmAbの量に対応した。
遠心管内で、500μLのIFX/APゲル試料またはADA/APゲル試料を、0μg/mLかまたは50μg/mLのリパーゼ(シグマアルドリッチ L0777)を含む500μLの絶食状態の模擬腸液(FaSSIF;BioRelevant)と混合した。選択された時点で、それぞれのゲルから試料を採取し、5,000xgで5分間遠心し、クーマシープラスまたはHPLCによるmAb定量のために少量の試料を取り出した。
線維芽細胞L929細胞を用いるTNF−a活性アッセイ(組換えタンパク質のGibco細胞毒性アッセイ)を使用して活性を測定した。
充填されたAPゲルからのインフリキシマブ(IFX)とアダリムマブ(ADA)の充填および放出を調査した。図1に示されるように、IFX抗体とADA抗体の両方が90%を超える封入効率を有することが示された(0時の測定)。封入率に基づいて、ゲルの約15〜20重量%のmAbの充填があったことが計算された。
抗体(すなわち、IFXまたはADA)のパルミチン酸アスコルビルマイクロファイバー懸濁液への時間依存性の充填最適化を、実施例1に記載された方法に従ってIFX/APゲルおよびADA/APゲル試料を調製することによって試験した。
抗体(すなわち、IFXまたはADA)のパルミチン酸アスコルビルマイクロファイバーへの充填効率は、時間に依存することが見い出された。図3に示されるように、インフリキシマブ(IFX)の充填は、22℃で10分の充填/インキュベーション後に(そして5000rpmで10分間4℃で遠心分離してPBSで3回洗浄した後に)7%(重量/重量%)である。しかし、充填/インキュベーション時間を20時間(22℃で2時間、4℃で18時間)延長することにより、充填は14%(重量/重量%)に増加した。理論上の最大充填は、充填プロセス中に組み合わされたインフリキシマブ(IFX)とAPの量に基づいて、約16.7%(重量/重量%)と計算され、これは約84%の充填荷効率に等しい。
抗体(すなわち、IFXまたはADA)のパルミチン酸アスコルビルマイクロファイバー懸濁液へのpHおよび/または電荷依存性の充填最適化を、実施例1に記載された方法に従ってIFX/APゲルおよびADA/APゲル試料を調製することによって試験した。
その帯電している性質に起因して、IFXやADAなどの抗体は、パルミチン酸アスコルビル(AP)の酸性頭基とpH依存性の相互作用を有する。そのpKaが4.4を超えると、APは正味の負電荷を有する。インフリキシマブ(IFX)とアダリムマブ(ADA)はどちらも約8.2〜8.7の等電点(pI)を有する。pHの封入効率への影響を図4に示す。最大充填量および封入効率は、APのpKaよりも高いがIFXまたはADAのpIよりも低いpHで観察される。このことは、静電相互作用が充填効率に寄与するメカニズムであることを示している。
材料および方法
パルミチン酸アスコルビル(AP)マイクロファイバー懸濁液は、実施例1に記載の自己組織化プロセスを使用して、または代わりに、製造業者からそのまま使用される非組織化AP微粒子(USPグレードのパルミチン酸アスコルビル、シグマアルドリッチ)を使用して調製した。10mg/mLの自己組織化懸濁液と非自己組織化懸濁液の両方を、PBS緩衝液中2mg/mLの等量のIFXかまたはADAのいずれかと混合した。22℃で2時間充填/インキュベーションした後、懸濁液を20,000xgで10分間4℃で遠心した。次に、上清を取り出し、クーマシーアッセイを介して可溶性タンパク質について試験して、封入効率を決定した。
図5に示されるように、自己組織化APマイクロファイバー懸濁液は、非自己組織化AP粉末の懸濁液と比較して、抗体(IFXおよびADA)のより多くの封入をもたらした。AP懸濁液(自己組織化マイクロファイバーまたは非自己組織化粒子のいずれか)を1分間均質化すると、おそらく自己組織化APマイクロファイバー懸濁液中でのAP−抗体相互作用によって利用可能な表面積が大きくなったことに起因して、抗体の封入がより多くなった。このデータは、APマイクロファイバーの自己組織化プロセスが抗体の封入効率を改善することを示す。
材料および方法
実施例1に記載される方法を用いてFITC−IgG(シグマアルドリッチ)を封入し、精製した。抗体を充填したマイクロファイバー懸濁液の顕微鏡画像を、EVOS FL2Auto顕微鏡で40倍の倍率で撮影した。
顕微鏡画像は、オーバーレイ画像で蛍光抗体とパルミチン酸アスコルビル(AP)マイクロファイバーの共局在を実証した。コントロールとして、試験したFITC−IgGを含まないAPマイクロファイバーは、緑色蛍光タンパク質(GFP)フィルタで自己蛍光を示さなかった。
Claims (34)
- 37℃を上回る加熱に曝された場合、および/または1またはそれを超える有機溶媒に曝された場合に活性を失う1またはそれを超える薬剤を送達するための自己組織化ゲル組成物であって、
一般に安全と認められる(GRAS)化合物の要件に適合し、2,500またはそれ未満の分子量を有し、加熱された後に水性媒体を含む溶液中で冷却された場合にヒドロゲルを形成する1またはそれを超えるゲル化剤であって、前記ヒドロゲルが、親水性および疎水性分子に対して透過性であり、薬剤とゲル化剤との間の静電的な疎水性−疎水性を介して薬剤を保持する、細孔および水性ドメインをその内部に含むナノまたはミクロ構造を含み、前記ヒドロゲルが、25℃で反転するまで少なくとも10分間安定している、1またはそれを超えるゲル化剤と;
ゲル形成後に有機溶媒の不在下で充填することにより、前記ゲルおよび/またはナノ構造の内部で封入、捕捉、および/または結合された薬剤であって、前記封入、捕捉、および/または結合された薬剤が、封入、捕捉、および/または結合の前のその活性の少なくとも50%を有する、薬剤と;
を含み、前記ヒドロゲルが有機溶媒を含まないかまたは実質的に含まない、自己組織化ゲル組成物。 - 前記薬剤が37℃を上回る温度に対して安定でない、1またはそれを超えるゲル化剤の均質な溶液から形成される、請求項1に記載のゲル組成物。
- 前記均質な溶液を37℃またはそれ以上に加熱し、次に、薬剤を前記ゲルまたはゲル化混合物に添加する前に冷却することによって形成される、請求項2に記載のゲル組成物。
- 前記封入および/または捕捉された薬剤が、その活性の少なくとも50%を4℃または体温(37℃)で少なくとも3日間維持する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記1またはそれを超えるゲル化剤が、水性媒体中に少なくとも4重量/体積%またはそれを超える濃度で存在する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記1またはそれを超えるゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビル、デカン酸アスコルビル、ラウリン酸アスコルビル、カプリル酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、オレイン酸アスコルビル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸アスコルビルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記1またはそれを超えるゲル化剤が、モノパルミチン酸トリグリセロール、モノデカン酸トリグリセロール、モノラウリン酸トリグリセロール、モノカプリル酸トリグリセロール、モノミリスチン酸トリグリセロール、モノステアリン酸トリグリセロール、モノオレイン酸トリグリセロール、およびそれらの組合せからなる群から選択されるモノアルカン酸トリグリセロールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記1またはそれを超えるゲル化剤が、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、デカン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、カプリル酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、オレイン酸スクロース、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸スクロースである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記1またはそれを超えるゲル化剤が、モノステアリン酸ソルビタン、デカン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、カプリル酸ソルビタン、ミリスチン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸ソルビタンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記薬剤が、モノクローナル抗体またはその断片もしくは一本鎖である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはその組合せからなる群から選択される、請求項10に記載のゲル組成物。
- 前記ヒドロゲルを形成するために使用される任意の有機溶媒が、薬剤の添加前に、凍結乾燥、乾燥、または濾過によって除去される、請求項1〜11のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記ヒドロゲルに残留する有機溶媒の総量が約1%未満である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記ヒドロゲルが分散されているか、または粒子に破壊されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 前記粒子がミクロ粒子および/またはナノ粒子である、請求項14に記載のゲル組成物。
- 前記ゲル組成物が、前記ゲルを破壊または分散させることによって形成された、分散した粒子、シートまたはテープの形態である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 必要に応じて前記ゲル組成物または精製されたゲル組成物が均質化されるか、またはそうでなければ薬学的に許容され得る担体に分散されている、薬学的に許容され得る担体を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載のゲル組成物。
- 1またはそれを超える薬剤が充填された自己組織化ゲルを形成する方法であって、前記方法が、
(a)水または必要に応じて有機溶媒を含む水溶液を含む媒体中で、2,500またはそれ未満の分子量を有するゲル化剤を含む溶液を形成するステップと;
(b)前記溶液を必要に応じて加熱し、次に前記溶液を37℃またはそれ未満に冷却して自己組織化ゲルを生成するステップと;
(c)必要に応じて、存在する場合に、前記有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを前記自己組織化ゲルから除去するステップと;
(d)前記自己組織化ゲルを水溶液に懸濁し、必要に応じて均質化または超音波処理して、前記自己組織化ゲルを粒子に破壊するステップと;
(e)有機溶媒または体温を超える温度に曝されると活性を失い、必要に応じて水溶液に懸濁または溶解されている1またはそれを超える薬剤を提供するステップと;
(f)前記自己組織化ゲル懸濁液と薬剤を含有する懸濁液または溶液を混合して、前記1またはそれを超える薬剤を前記自己組織化ゲルの中に充填するステップとを含む、方法。 - ゲルを形成するゲル化剤の均質な溶液を形成するために、前記溶液を60〜80℃の温度に加熱すること、次に、薬剤を添加する前に体温またはそれ未満に冷却することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が前記媒体中に少なくとも4重量/体積%またはそれを超える濃度で存在し、前記有機溶媒が前記媒体の体積の15%〜50%の間である、請求項18〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の生理食塩水に懸濁した前記自己組織化ゲルの量が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、または最大70mg/mLである、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液に懸濁または溶解している前記薬剤の量が、約50mg/mL未満である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁された自己組織化ゲルが粒子に均質化または超音波処理される、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子がミクロ粒子および/またはナノ粒子である、請求項23に記載の方法。
- 前記薬剤がモノクローナル抗体、またはその断片である、請求項18〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはその組合せからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- ステップ(d)がステップ(c)の前に行われる、請求項18〜26のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(f)が、得られた混合物のpHを、前記ゲル化剤のpKaより高く、前記1またはそれを超える薬剤の等電点より低いpHに改変することを含む、請求項18〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1またはそれを超える薬剤の封入効率が最大約90重量/重量である、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載のゲル組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、薬剤を投与する方法。
- 前記ゲル組成物が注射または移植によって投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記ゲル組成物が注射によって投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記ゲル組成物が粉末または乾燥分散物として投与される、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゲル組成物が、鼻粘膜、口腔粘膜、頬粘膜、肺粘膜、膣粘膜、腸粘膜、および直腸粘膜からなる群から選択される粘膜表面に投与される、請求項30〜33のいずれか一項に記載の方法。
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