JPWO2019195546A5

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Publication number: JPWO2019195546A5
Application number: JP2020554077A
Authority: JP
Publication date: 2022-04-11

Description

結果
顕微鏡画像は、オーバーレイ画像で蛍光抗体とパルミチン酸アスコルビル（ＡＰ）マイクロファイバーの共局在を実証した。コントロールとして、試験したＦＩＴＣ－ＩｇＧを含まないＡＰマイクロファイバーは、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）フィルタで自己蛍光を示さなかった。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
３７℃を上回る加熱に曝された場合、および／または１またはそれを超える有機溶媒に曝された場合に活性を失う１またはそれを超える薬剤を送達するための自己組織化ゲル組成物であって、
一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物の要件に適合し、２，５００またはそれ未満の分子量を有し、加熱された後に水性媒体を含む溶液中で冷却された場合にヒドロゲルを形成する１またはそれを超えるゲル化剤であって、前記ヒドロゲルが、親水性および疎水性分子に対して透過性であり、薬剤とゲル化剤との間の静電的な疎水性－疎水性を介して薬剤を保持する、細孔および水性ドメインをその内部に含むナノまたはミクロ構造を含み、前記ヒドロゲルが、２５℃で反転するまで少なくとも１０分間安定している、１またはそれを超えるゲル化剤と；
ゲル形成後に有機溶媒の不在下で充填することにより、前記ゲルおよび／またはナノ構造の内部で封入、捕捉、および／または結合された薬剤であって、前記封入、捕捉、および／または結合された薬剤が、封入、捕捉、および／または結合の前のその活性の少なくとも５０％を有する、薬剤と；
を含み、前記ヒドロゲルが有機溶媒を含まないかまたは実質的に含まない、自己組織化ゲル組成物。
（項目２）
前記薬剤が３７℃を上回る温度に対して安定でない、１またはそれを超えるゲル化剤の均質な溶液から形成される、項目１に記載のゲル組成物。
（項目３）
前記均質な溶液を３７℃またはそれ以上に加熱し、次に、薬剤を前記ゲルまたはゲル化混合物に添加する前に冷却することによって形成される、項目２に記載のゲル組成物。
（項目４）
前記封入および／または捕捉された薬剤が、その活性の少なくとも５０％を４℃または体温（３７℃）で少なくとも３日間維持する、項目１～３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目５）
前記１またはそれを超えるゲル化剤が、水性媒体中に少なくとも４重量／体積％またはそれを超える濃度で存在する、項目１～４のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目６）
前記１またはそれを超えるゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビル、デカン酸アスコルビル、ラウリン酸アスコルビル、カプリル酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、オレイン酸アスコルビル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸アスコルビルである、項目１～５のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目７）
前記１またはそれを超えるゲル化剤が、モノパルミチン酸トリグリセロール、モノデカン酸トリグリセロール、モノラウリン酸トリグリセロール、モノカプリル酸トリグリセロール、モノミリスチン酸トリグリセロール、モノステアリン酸トリグリセロール、モノオレイン酸トリグリセロール、およびそれらの組合せからなる群から選択されるモノアルカン酸トリグリセロールである、項目１～５のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目８）
前記１またはそれを超えるゲル化剤が、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、デカン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、カプリル酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、オレイン酸スクロース、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸スクロースである、項目１～５のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目９）
前記１またはそれを超えるゲル化剤が、モノステアリン酸ソルビタン、デカン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、カプリル酸ソルビタン、ミリスチン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるアルカン酸ソルビタンである、項目１～５のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１０）
前記薬剤が、モノクローナル抗体またはその断片もしくは一本鎖である、項目１～９のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１１）
前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはその組合せからなる群から選択される、項目１０に記載のゲル組成物。
（項目１２）
前記ヒドロゲルを形成するために使用される任意の有機溶媒が、薬剤の添加前に、凍結乾燥、乾燥、または濾過によって除去される、項目１～１１のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１３）
前記ヒドロゲルに残留する有機溶媒の総量が約１％未満である、項目１～１２のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１４）
前記ヒドロゲルが分散されているか、または粒子に破壊されている、項目１～１３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１５）
前記粒子がミクロ粒子および／またはナノ粒子である、項目１４に記載のゲル組成物。
（項目１６）
前記ゲル組成物が、前記ゲルを破壊または分散させることによって形成された、分散した粒子、シートまたはテープの形態である、項目１～１３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１７）
必要に応じて前記ゲル組成物または精製されたゲル組成物が均質化されるか、またはそうでなければ薬学的に許容され得る担体に分散されている、薬学的に許容され得る担体を含む、項目１～１６のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１８）
１またはそれを超える薬剤が充填された自己組織化ゲルを形成する方法であって、前記方法が、
（ａ）水または必要に応じて有機溶媒を含む水溶液を含む媒体中で、２，５００またはそれ未満の分子量を有するゲル化剤を含む溶液を形成するステップと；
（ｂ）前記溶液を必要に応じて加熱し、次に前記溶液を３７℃またはそれ未満に冷却して自己組織化ゲルを生成するステップと；
（ｃ）必要に応じて、存在する場合に、前記有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを前記自己組織化ゲルから除去するステップと；
（ｄ）前記自己組織化ゲルを水溶液に懸濁し、必要に応じて均質化または超音波処理して、前記自己組織化ゲルを粒子に破壊するステップと；
（ｅ）有機溶媒または体温を超える温度に曝されると活性を失い、必要に応じて水溶液に懸濁または溶解されている１またはそれを超える薬剤を提供するステップと；
（ｆ）前記自己組織化ゲル懸濁液と薬剤を含有する懸濁液または溶液を混合して、前記１またはそれを超える薬剤を前記自己組織化ゲルの中に充填するステップとを含む、方法。
（項目１９）
ゲルを形成するゲル化剤の均質な溶液を形成するために、前記溶液を６０～８０℃の温度に加熱すること、次に、薬剤を添加する前に体温またはそれ未満に冷却することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ゲル化剤が前記媒体中に少なくとも４重量／体積％またはそれを超える濃度で存在し、前記有機溶媒が前記媒体の体積の１５％～５０％の間である、項目１８～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
水、リン酸緩衝生理食塩水、または他の生理食塩水に懸濁した前記自己組織化ゲルの量が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または最大７０ｍｇ／ｍＬである、項目１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記水溶液に懸濁または溶解している前記薬剤の量が、約５０ｍｇ／ｍＬ未満である、項目１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記懸濁された自己組織化ゲルが粒子に均質化または超音波処理される、項目１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記粒子がミクロ粒子および／またはナノ粒子である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記薬剤がモノクローナル抗体、またはその断片である、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、またはその組合せからなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ステップ（ｄ）がステップ（ｃ）の前に行われる、項目１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ステップ（ｆ）が、得られた混合物のｐＨを、前記ゲル化剤のｐＫａより高く、前記１またはそれを超える薬剤の等電点より低いｐＨに改変することを含む、項目１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記１またはそれを超える薬剤の封入効率が最大約９０重量／重量である、項目１８～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
項目１～１７のいずれか一項に記載のゲル組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、薬剤を投与する方法。
（項目３１）
前記ゲル組成物が注射または移植によって投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ゲル組成物が注射によって投与される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記ゲル組成物が粉末または乾燥分散物として投与される、項目３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記ゲル組成物が、鼻粘膜、口腔粘膜、頬粘膜、肺粘膜、膣粘膜、腸粘膜、および直腸粘膜からなる群から選択される粘膜表面に投与される、項目３０～３３のいずれか一項に記載の方法。

Claims

１つまたは複数の不安定な生物学的高分子を送達するための組成物であって、前記組成物は、
自己組織化して、水性ドメインおよび親油性ドメインを持つラメラ構造を有するナノ粒子を形成する、１つまたは複数の低分子量両親媒性ゲル化剤；および
前記生物学的高分子と前記ナノ粒子の親油性ドメインとの間の疎水性－疎水性相互作用が前記ナノ粒子内の前記生物学的高分子を安定化させるように、前記ナノ粒子内に隔離された前記不安定な生物学的高分子
を含む、組成物。
前記生物学的高分子が、約２０～約２５℃の室温、４℃、または３７℃で保存された場合、少なくとも１週間、１ヶ月、または１２ヶ月間安定なままである、請求項１に記載の組成物。
複数の前記ナノ粒子を含み、前記複数のナノ粒子が粉末形態である、請求項１または２に記載の組成物。
複数の前記ナノ粒子を含み、前記複数のナノ粒子が無菌溶液中に懸濁される、請求項１または２に記載の組成物。
前記ナノ粒子または前記複数のナノ粒子が繊維の形態である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
前記ナノ粒子または前記複数のナノ粒子が、前記生物学的高分子の重量／前記生物学的高分子の重量＋前記両親媒性ゲル化剤の重量に基づく、前記生物学的高分子の最大約５０重量％の充填効率を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
約５％～約５０％の充填効率を有する、請求項６に記載の組成物。
約５％～約２０％の充填効率を有する、請求項６に記載の組成物。
前記生物学的高分子が、ポリクローナル抗体、免疫グロブリン、その抗原結合フラグメント、増殖因子、抗原、インターフェロン、サイトカイン、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
前記生物学的高分子がサイトカインである、請求項９に記載の組成物。
前記生物学的高分子が、モノクローナル抗体またはその断片もしくは一本鎖である、請求項９に記載の組成物。
前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、アベルマブ、ベドリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ゴリムマブ、およびウステキヌマブからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
前記生物学的高分子がインスリンである、請求項９に記載の組成物。
前記組成物中の有機溶媒の総量が約５％もしくは５％未満、または約１％もしくは１％未満である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
前記両親媒性ゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビル、デカン酸アスコルビル、ラウリン酸アスコルビル、カプリル酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、オレイン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカン酸アスコルビルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
前記両親媒性ゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビルである、請求項１５に記載の組成物。
前記組成物が第２の両親媒性ゲル化剤をさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
前記ナノ粒子が、０．５～１０００ミクロンの範囲内、または０．５～２００ミクロンの範囲内のサイズを有する繊維および／またはシートである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
第２の生物学的高分子または不安定でない化合物をさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
前記第２の生物学的高分子または前記不安定でない化合物が、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、局所麻酔薬、鎮痛薬、抗感染症薬、避妊薬、化学療法薬およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
前記局所麻酔薬がリドカインである、請求項２０に記載の組成物。
前記抗感染症薬が、抗菌薬、抗真菌薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の組成物。
前記ナノ粒子が、５０ｎｍまたはそれを超える、１００ｎｍまたはそれを超える、２５０ｎｍまたはそれを超える、５００ｎｍまたはそれを超える最小寸法を有する繊維および／またはシートである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
不安定な生物学的高分子が充填されたナノ粒子を形成する方法であって、前記方法は、
（ａ）水または第１の水溶液を含み、必要に応じて有機溶媒を含む媒体中で、２，５００ダルトンまたはそれ未満の分子量を有する両親媒性ゲル化剤を含む溶液を形成するステップと；
（ｂ）前記溶液を加熱し、次に前記溶液を３７℃またはそれ未満に冷却して自己組織化ゲルを形成するステップと；
（ｃ）前記自己組織化ゲルを第２の水溶液に懸濁し、均質化または超音波処理して、前記自己組織化ゲルをナノ粒子に破壊するステップと；
（ｄ）前記不安定な生物学的高分子を提供するステップと；
（ｅ）前記ナノ粒子と前記不安定な生物学的高分子とを混合して、前記不安定な生物学的高分子が充填されたナノ粒子を形成するステップと
を含む、方法。
有機溶媒が存在する場合、ステップ（ｄ）の前に、前記有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを前記自己組織化ゲルから除去することを含む、請求項２４に記載の方法。
ステップ（ｄ）の前に前記ナノ粒子を乾燥または凍結乾燥して、前記有機溶媒のすべてまたは実質的にすべてを除去することを含む、請求項２５に記載の方法。
ステップ（ｅ）の後に前記ナノ粒子を凍結乾燥、乾燥、または濾過して、安定な製剤を調製することを含む、請求項２４に記載の方法。
投与前に乾燥ナノ粒子の再懸濁を含む、請求項２７に記載の方法。
前記生物学的高分子が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、免疫グロブリンおよびその抗原結合フラグメント、増殖因子、抗原、インターフェロン、サイトカイン、ホルモン、アミノ酸、ペプチドならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
前記生物学的高分子がサイトカインである、請求項２９に記載の方法。
前記生物学的高分子が、モノクローナル抗体またはその断片である、請求項２９に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、アベルマブ、ベドリズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ゴリムマブ、またはウステキヌマブである、請求項３１に記載の方法。
前記生物学的高分子がインスリンである、請求項２９に記載の方法。
ステップ（ｅ）が、前記両親媒性ゲル化剤のｐＫａより高く、前記生物学的高分子の等電点より低くなるようにｐＨを改変することを含む、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｅ）が４．４～８．７の間のｐＨで行われる、請求項３４に記載の方法。
前記生物学的高分子が充填されたナノ粒子が最大５０％の充填効率（生物学的高分子の重量／両親媒性ゲル化剤の重量）を有する、請求項２４～３５のいずれか一項に記載の方法。
前記生物学的高分子が充填されたナノ粒子が、約５％～約５０％の充填効率を有する、請求項３６に記載の方法。
前記生物学的高分子が充填されたナノ粒子が、約５％～約２０％の充填効率を有する、請求項３６に記載の方法。
ステップ（ｂ）が、前記溶液を６０～８０℃の温度に加熱して前記両親媒性ゲル化剤の均質な溶液を形成し、次に３７℃またはそれ未満に冷却して自己組織化ゲルを形成することを含む、請求項２４～３８のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ａ）の前記溶液が、少なくとも４重量％／体積％の前記両親媒性ゲル化剤、および１５％～５０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の有機溶媒を含み、前記有機溶媒は、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項２４～３９のいずれか一項に記載の方法。
前記生物学的高分子の封入効率が５０重量／重量％～９５重量／重量％である、請求項２４～４０のいずれか一項に記載の方法。
前記ナノ粒子が繊維および／またはシートの形態である、請求項２４～４０のいずれか一項に記載の方法。
前記繊維および／またはシートが、０．５～１０００ミクロンの範囲内、または０．５～２００ミクロンの範囲内のサイズを有する、請求項４２に記載の方法。
第２の生物学的高分子または不安定でない化合物をさらに含む、請求項２４～４３のいずれか一項に記載の方法。
前記第２の生物学的高分子または前記不安定でない化合物が、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、局所麻酔薬、鎮痛薬、抗感染症薬、避妊薬、化学療法薬およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
前記局所麻酔薬がリドカインである、請求項４５に記載の方法。
前記抗感染症薬が、抗菌薬、抗真菌薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
前記繊維および／またはシートが少なくとも２５ミクロンの長さを有する、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。
エステル化もしくはカルバミン酸塩、酸無水物、および／またはアミド結合によって、Ｃ１～Ｃ３０基を有する１つまたは複数の飽和または不飽和炭化水素鎖を低分子量化合物と合成によってコンジュゲートして、前記両親媒性ゲル化剤を形成するステップを含む、請求項２４～４８のいずれか一項に記載の方法。
前記低分子量化合物が両親媒性である、請求項４９に記載の方法。
請求項２５～５１のいずれか一項に記載の方法により形成された、組成物。
前記生物学的高分子を、それを必要とする個体に投与するための、請求項１～２３または５１のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が注射または移植による使用のためのものである、請求項５２に記載の組成物。
前記組成物が注射による使用のためのものである、請求項５３に記載の組成物。
前記組成物が、鼻粘膜、口腔粘膜、頬粘膜、肺粘膜、膣粘膜、腸粘膜、および直腸粘膜からなる群から選択される粘膜表面上での使用のためのものである、請求項５２に記載の組成物。
アレルギー、関節炎、喘息、癌、心血管疾患、糖尿病性潰瘍、湿疹、感染症、炎症、歯周病、乾癬、呼吸器経路疾患、血管閉塞、疼痛、移植片対宿主病、口内炎、粘膜炎、炎症性腸疾患、食道炎、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、鼻炎、細菌性の症状、およびウイルス性の症状を処置するための、請求項１～２３または５１のいずれか一項に記載の組成物。
前記アレルギーが接触性皮膚炎である、請求項５６に記載の組成物。
前記呼吸器経路疾患が結核である、請求項５６に記載の組成物。
炎症性腸疾患を処置するための、請求項５６に記載の組成物。
前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、および嚢炎からなる群から選択される、請求項５９に記載の組成物。
クローン病および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、嚢炎、食道炎、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、ならびに／または鼻炎を処置するための、請求項５６に記載の組成物。