JP2019504890A5

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Publication number: JP2019504890A5
Application number: JP2018560447A
Authority: JP
Filing date: 2017-02-03
Publication date: 2020-02-27
Anticipated expiration: 2037-02-03

Description

「がん」という用語は、無制御に増殖し、また、正常体組織に浸潤しかつ正常体組織を破壊する能力を有する、異常細胞の発生を特徴とする、疾患のクラスを意味する。例えばStedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照されたい。例示的ながんとしては血液悪性腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。例示的ながんとしては膀胱がん; 乳がん(例えば乳腺がん、乳頭がん、乳房がん、乳腺髄様がん); 子宮頸がん; 尿道がん; 膣がん; および外陰がん(例えば外陰部パジェット病)が挙げられるがそれに限定されない。
[本発明1001]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CR ^A =または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
nは1、2、3、または4であり;
R ¹ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR ^A 、または-CNであり;
R ² は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R ³ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR ^A 、または-N(R ^B ) ₂ であり;
R ⁴ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR ^A 、または-N(R ^B ) ₂ であり;
R ⁵ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R ⁶ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであり;
R ⁷ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR ^A 、または-N(R ^B ) ₂ であり;
R ^A は水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ、
R ^B は水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のR ^B が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
式(IA)の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Aが-CH=または-N=である、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
Wが-NH-、-O-、または-S-である、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
aが1である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
nが1、2、3、または4である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
少なくとも1個のR ¹ が水素である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
少なくとも1個のR ¹ が、フッ素または塩素であるハロゲンである、本発明1001〜1006のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
少なくとも1個のR ¹ が-OR ^A であり、ここでR ^A が水素または置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1001〜1006のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
少なくとも1個のR ¹ が-OMe、-CF ₃ 、または-CNである、本発明1001〜1006もしくは1009のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
R ² が置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1001〜1010のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
R ² がメチルまたは-CF ₃ である、本発明1011の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
R ³ がフッ素である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
R ³ が置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
R ³ がメチルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
R ⁴ がフッ素である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
R ⁴ が置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1001〜1015のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
R ⁴ がメチルである、本発明1017の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
R ⁵ が塩素である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
R ⁶ が塩素である、本発明1001〜1019のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
R ⁷ が置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1001〜1020のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1022]
R ⁷ が-CH ₂ R ^a であり、ここでR ^a がハロゲンである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
R ⁷ が-CH ₂ Fである、本発明1022の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
下記式の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CR ^A =または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
R ¹ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR ^A 、または-CNであり;
R ² は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R ³ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR ^A 、または-N(R ^B ) ₂ であり;
R ⁴ は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR ^A 、または-N(R ^B ) ₂ であるか、あるいは、R ³ およびR ⁴ は介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
R ⁸ は水素、ハロゲン、またはメチルであり;
R ^A1 は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり;
R ^A2 は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり、ここで(i) R ^A1 またはR ^A2 のいずれかが塩素であり; あるいは(ii) R ^A1 およびR ^A2 のうち一方がフッ素であり、R ^A1 およびR ^A2 のうち他方が置換もしくは非置換アルキル、塩素、およびフッ素からなる群より選択され;
R ^A は水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ
R ^B は水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のR ^B が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
式(IIA)の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Aが-CH=または-N=である、本発明1025もしくは1026のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
Wが-NH-、-O-、または-S-である、本発明1025〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1029]
aが1である、本発明1025〜1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
少なくとも1個のR ¹ が水素である、本発明1025〜1029のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
少なくとも1個のR ¹ が、フッ素または塩素であるハロゲンである、本発明1025〜1029のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1032]
少なくとも1個のR ¹ が-OR ^A であり、ここでR ^A が水素または置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1025〜1029のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1033]
少なくとも1個のR ¹ が-OH、-OMe、または置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1025〜1029のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1034]
R ² が置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、本発明1025〜1033のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
R ² がメチル、エチル、または-CF ₃ である、本発明1034の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
R ³ 、R ⁴ 、R ⁸ のうち少なくとも1つが独立して水素、フッ素、および置換もしくは非置換C ₁ 〜C ₆ アルキルからなる群より選択される、本発明1025〜1035のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
R ³ およびR ⁴ が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、本発明1025〜1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
R ³ およびR ⁴ が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換シクロプロピルを形成する、本発明1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
R ^A1 およびR ^A2 のうち少なくとも1つが塩素である、本発明1025〜1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
下記式の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
R ^A1 がフッ素であり、R ^A2 が置換もしくは非置換C ₁ 〜C ₆ アルキルまたは塩素である、本発明1025〜1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
R ^A1 がフッ素であり、R ^A2 がメチルである、本発明1041の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
R ^A1 がフッ素であり、R ^A2 がフッ素である、本発明1025〜1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
R ^A1 が塩素であり、R ^A2 が塩素である、本発明1025〜1039のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
下記式の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1042の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1046]
R ^A1 およびR ^A2 の両方がフッ素である場合、以下の条件:
WがOまたはSである;
少なくとも1個のR ¹ が水素ではない;
R ² が水素またはメチルではない;
Aが-N=である;
R ³ およびR ⁴ が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する; あるいは
R ³ 、R ⁴ 、およびR ⁸ のうち少なくとも2個がそれぞれ独立してハロゲンである
のうちの少なくとも1つをさらに満たす、本発明1025〜1045のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1047]
下記式の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
本発明1001〜1047のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1049]
増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明1048の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1050]
増殖性疾患ががんである、本発明1049の方法。
[本発明1051]
がんが乳がんまたは婦人科疾患もしくは婦人科がんである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
がんがER+乳がん、またはERに関連する婦人科疾患もしくは婦人科がんである、本発明1051の方法。
[本発明1053]
本発明1001〜1047のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、または本発明1048の薬学的組成物; および
該化合物または薬学的組成物を使用するための説明書
を含む、増殖性疾患の処置における使用のためのキット。

Claims

式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CR^A=または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
nは1、2、3、または4であり;
R¹はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR^A、または-CNであり;
R²は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R³は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR^A、または-N(R^B)₂であり;
R⁴は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR^A、または-N(R^B)₂であり;
R⁵は塩素であり;
R⁶はフッ素、または塩素であり;
R⁷は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR^A、または-N(R^B)₂であり;
R^Aは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ、
R^Bは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のR^Bが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(IA)の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
下記式の化合物:

またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

式中、
Aは、原子価が許容する限り、-CR^A=または-N=であり;
Wは-NH-、-O-、または-S-であり;
aは1、2、または3であり;
R¹はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、-OR^A、または-CNであり;
R²は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルであり;
R³は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR^A、または-N(R^B)₂であり;
R⁴は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR^A、または-N(R^B)₂であるか、あるいは、R³およびR⁴は介在原子と一緒になって置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
R⁸は水素、ハロゲン、またはメチルであり;
R^A1は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり;
R^A2は置換もしくは非置換アルキル、塩素、またはフッ素であり、ここで(i) R^A1またはR^A2のいずれかが塩素であり; あるいは(ii) R^A1およびR^A2の両方が塩素であり;
R^Aは水素または置換もしくは非置換アルキル、あるいは酸素保護基であり; かつ
R^Bは水素または置換もしくは非置換アルキル、窒素保護基であるか、あるいは、2個のR^Bが介在原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
式(IIA)の化合物

またはその薬学的に許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
Aが-CH=である、請求項4もしくは5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Wが-NH-である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
aが1である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
少なくとも1個のR¹が水素、フッ素、塩素、-OH、-OMe、または置換もしくは非置換C _1〜6 アルキルである、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R²がメチル、エチル、または-CF₃である、請求項4〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R³ がメチルであり、R⁴ がメチルであり、かつR⁸ がフッ素である、請求項4〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R³およびR⁴が介在原子と一緒になって置換もしくは非置換シクロプロピルを形成する、請求項4〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下記式の化合物:

またはその薬学的に許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
R^A1がフッ素であり、R^A2が塩素である、請求項4〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R^A1が塩素であり、R^A2が塩素である、請求項4〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
対象における増殖性疾患を処置するための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記薬学的組成物。
増殖性疾患ががんである、請求項17に記載の薬学的組成物。
がんが乳がんまたは婦人科疾患もしくは婦人科がんである、請求項18に記載の薬学的組成物。
がんがER+乳がん、またはERに関連する婦人科疾患もしくは婦人科がんである、請求項19に記載の薬学的組成物。