JP2019218342A

JP2019218342A - ５−アルキニルピリジン化合物の製造方法

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Publication number: JP2019218342A
Application number: JP2019111249A
Authority: JP
Inventors: 紘久齋藤; Hirohisa Saito; 真志伊場; Shinji Iba; 由希子海老原; Yukiko Ebihara
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-06-14
Publication date: 2019-12-26
Anticipated expiration: 2039-06-14
Also published as: CN110606840A; US10730852B2; US20190382372A1; JP7331479B2

Abstract

【課題】工業的かつ高収率な５−アルキニルピリジン化合物の製造方法の提供。【解決手段】式（１）で表される５−クロロピリジン化合物と、式（２）で表されるアルキン化合物を、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを用いて反応させることを特徴とする、式（３）で表される化合物の製造方法。［式（２）及び（３）中、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを表す。］【選択図】なし

Description

本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な５−アルキニルピリジン化合物の製造方法に関するものである。

ある種のアルキニルピリジニル基を有する化合物は生物活性を示すことが知られており（例えば、特許文献１参照）、その中で、５−アルキニルピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物が殺菌活性を有する事も知られている（例えば、特許文献２参照）。さらに、例えば、特許文献３、特許文献４及び非特許文献１のように、ピリジン環へのアルキニル基の導入方法が知られている。

国際公開第２０１７／２０８２６７号国際公開第２０１４／０１０７３７号国際公開第２０１５／１２５８２４号特開２０１７−１３７２８３号公報

オーガニックレターズ（ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ）、２０１８年、２０巻、１号、１２２頁

金属触媒によるカップリング反応を用いた５−アルキニルピリジル基を有するオキシム置換アミド化合物の合成法は、例えば特許文献２に記載の５−ブロモピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物を用いる方法が知られている。しかし、５−ブロモピリジン化合物が高価である場合が多く、工業的な使用には適していない。一方、５−クロロピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物は安価であるが、ブロモ基と比較してクロロ基の反応性が低いために新規な製造方法の開発が望まれている。

本願発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、塩基として炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを用いることで、５−クロロピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物から５−アルキニルピリジニル基を有するオキシム置換アミド化合物の工業的かつ高収率な製造方法を見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は下記の態様を有するものである。
〔１〕式（１）：

で表される５−クロロピリジン化合物と、式（２）：

［式中、Ｒは水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表す。］で表されるアルキン化合物を、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の存在下、溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを用いて反応させることを特徴とする、式（３）：

［式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。］で表される５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。

〔２〕前記５−クロロピリジン化合物と、前記アルキン化合物を、銅触媒及びホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の存在下で反応させる上記〔１〕記載の製造方法。
〔３〕前記ホスフィン系配位子が１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである上記〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）ジアセテート、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（２価）、又はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（２価）である上記〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。

〔５〕前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）である上記〔４〕に記載の製造方法。
〔６〕前記銅触媒が、塩化銅（１価）、臭化銅（１価）、よう化銅（１価）、又は酢酸銅（１価）である上記〔２〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔７〕前記銅触媒が、よう化銅（１価）である上記〔６〕に記載の製造方法。
〔８〕前記アルキン化合物を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０１〜２０モル当量で反応させる上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔９〕前記炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０１〜２０モル当量用いる上記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の製造方法。

〔１０〕前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．００００１〜１モル当量存在させる上記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔１１〕前記銅触媒を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０００００１〜１モル当量存在させる上記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔１２〕前記溶媒が非プロトン性極性溶媒である上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔１３〕前記非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる１種以上である上記〔１２〕に記載の製造方法。
〔１４〕反応温度が１００℃〜１５０℃である、上記〔１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔１５〕前記式２及び式３におけるＲがシクロプロピルである上記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載の製造方法。

本発明は、医農薬又はそれらの製造中間体として有用な５−アルキニルピリジン化合物の工業的かつ高収率な製造方法を提供できる。具体的には、従来の製造方法と比較して、目的物である５−アルキニルピリジン化合物を、高転化率、高選択率で副生成物の生成を抑制し高収率で製造することができる。

本発明における式（１）で表される５−クロロピリジン化合物［化合物（１）ともいう。］及び式（３）で表される５−アルキニルピリジン化合物［化合物（３）ともいう。］には、オキシム構造に由来するＥ体及びＺ体の幾何異性体が存在する。本発明において用いられる化合物（１）及び化合物（３）の幾何異性体の混合比は、Ｅ体／Ｚ体＝１０／９０〜０／１００であり、好ましくは５／９５〜０／１００であり、より好ましくは０／１００である。Ｅ体及びＺ体の混合比は、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等の任意の測定方法によって定量分析し、算出することができる。

本発明の化合物並びに製造方法に用いる原材料となる化合物が１個又は２個以上の不斉炭素原子を有する場合には、本発明は、全ての光学活性体、ラセミ体及びジアステレオマーを包含する。
本明細書において、ｎ−はノルマル、ｉ−はイソ、ｓ−はセカンダリー及びｔｅｒｔ−又はｔ−はターシャリーを各々意味し、ｏ−はオルト、ｍ−はメタ、ｐ−はパラを各々意味する。

本明細書において、「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂアルキル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。

本明細書において、「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂシクロアルキル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基、１−エチルシクロプロピル基、２−エチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、２，３−ジメチルシクロブチル基、３，３−ジメチルシクロブチル基、シクロヘプチル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４-メチルシクロヘキシル基、２−エチルシクロペンチル基、３−エチルシクロペンチル基、２，３−ジメチルシクロペンチル基、２，４−ジメチルシクロペンチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素数の範囲で選択される。

次に、本発明における化合物（３）の製造方法について説明する。
化合物（３）は、以下の反応式１で示される反応（以下、本反応ともいう。）により製造することができる。

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）

化合物（１）と、式（２）で表されるアルキン化合物［以下、化合物（２）ともいう。］を、溶媒中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒の存在下、場合によってはホスフィン配位子を有するパラジウム触媒及び銅触媒の存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを用いて反応させることにより、化合物（３）を製造することができる。

本発明で用いる炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムは、それぞれ、炭酸ナトリウム及び／又は炭酸水素ナトリウムを反応条件下で生成する物質でもよい。
本反応で用いる炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの使用量は、化合物（１）に対して２０モル当量以下であり、好ましくは１０モル当量以下であり、より好ましくは５モル当量以下である。また、化合物（１）に対して０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上であり、より好ましくは１モル当量以上である。かかる使用量の範囲については、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。

本反応で用いるホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）ジアセテート、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（２価）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（２価）等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）が挙げられる。

本反応では、触媒前駆体とホスフィン系配位子とを混合して生成する錯体を、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒として用いることができる。上記錯体は、反応系中で調製することができ、場合によっては別途調製し、反応系中に加えることもできる。

本反応で用いる触媒前駆体としては、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（２価）、ジクロロジアミンパラジウム（２価）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（２価）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（２価）、アリルパラジウムクロリドダイマー（２価）、ビス（２−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー（２価）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０価）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０価）、アセチルアセトンパラジウム（２価）、酢酸パラジウム（２価）、トリフルオロ酢酸パラジウム（２価）、トリフルオロメタンスルホン酸パラジウム（２価）、塩化パラジウム（２価）、パラジウム担持カーボン等が挙げられる。好ましくは、塩化パラジウム（２価）、酢酸パラジウム（２価）が挙げられる。より好ましくは酢酸パラジウム（２価）が挙げられる。

本反応で用いるホスフィン系配位子としては、トリメチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリエトキシホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（ｐ−トリル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが挙げられ、より好ましくは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが挙げられる。

ホスフィン系配位子の使用量は、触媒前駆体に対して１０モル当量以下であり、好ましくは５モル当量以下であり、より好ましくは３モル当量以下である。また、触媒前駆体に対して０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上であり、より好ましくは１モル当量以上である。ホスフィン系配位子の使用量の範囲は、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。

前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の使用量は、化合物（１）に対して１モル当量以下であり、好ましくは０．１モル当量以下であり、より好ましくは０．０１モル当量以下である。また、化合物（１）に対して０．０００００１モル当量以上であり、より好ましくは０．００００１モル当量以上であり、より好ましくは０．０００１モル当量以上である。ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の使用量の範囲は、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。

本反応で用いる銅触媒としては、塩化銅（１価）、臭化銅（１価）、よう化銅（１価）、酢酸銅（１価）が挙げられ、好ましくはよう化銅（１価）が挙げられる。銅触媒の使用量は、化合物（１）に対して１０モル当量以下であり、好ましくは１モル当量以下であり、より好ましくは０．１モル当量以下である。また、化合物（１）に対して０．００００１モル当量以上であり、より好ましくは０．０００１モル当量以上であり、より好ましくは０．００１モル当量以上である。銅触媒の使用量の範囲は、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
本反応で用いる化合物（１）の或る物は公知化合物であり、例えば、特許文献２に記載の方法などに準じて合成することが出来る。

また、一般的にオキシム化合物を合成する場合、Ｅ体およびＺ体との幾何異性の混合物として得られる場合が多いが、オキシム化合物の幾何異性の混合物をＥ体又はＺ体へ変換する方法が知られている。例えば、特許文献２に記載の光を照射する方法、特開平１０−１９５０６４に記載の酸性化合物を用いる方法などが知られている。

本反応で用いる化合物（２）の或る物は公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも、既知の方法、例えば、テトラヘドロン、１９９８年、５４巻、７号、１０２１頁、及びジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー、２００７年、６９２巻、１８号、３８９２頁に記載のジハロアルケン化合物の脱ハロゲンによる方法、テトラヘドロン・レターズ、２０１２年、５３巻、１８号、２２９５頁に記載のジハロアルカンの脱ハロゲン化水素による方法、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９７４年、３９巻、４号、５８１頁に記載のアルケニルトリフラート化合物からトリフルオロメタンスルホン酸を脱離する方法、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１９７０年、９２巻、２１号、６３１４頁及びテトラヘドロン・レターズ、２００１年、４２巻、４１号、７２１１頁に記載のトリメチルシリルアセチレン化合物とアルキルハライドを反応させる方法などに準じて合成することが出来る。

化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して２０モル当量以下であり、好ましくは１０モル当量以下であり、より好ましくは５モル当量以下であり、０．０１モル当量以上であり、好ましくは０．１モル当量以上であり、より好ましくは１モル当量以上である。化合物（２）の使用量の範囲は、上記に記載の上限値及び下限値を任意に組み合わせることができる。
反応温度は、通常５０〜２００℃であり、好ましくは１００〜１５０℃である。
反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常１分〜１００時間、好ましくは１０分〜７２時間、より好ましくは１時間〜４８時間である。

本反応で用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましくはアミド溶媒又はジメチルスルホキシドが挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。なお、反応の進行を阻害しなければ無溶媒でもよい。

本反応は、必要であれば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
本反応において、反応終了後の反応混合物は、直接濃縮する、又は有機溶媒に溶解し、水洗後に得られた有機層を濃縮する、又は氷水に投入し、有機溶媒による抽出後に得られた有機層を濃縮するといった、通常の後処理を行ない、目的の化合物を得ることができる。また、精製の必要が生じたときには、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取、蒸留等の任意の精製方法によって分離、精製することができる。

以下に本発明の実施例を述べることで、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例及び参考例に記載の定量分析は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略称する。）を用いた内部標準法による定量分析であり、下記の分析条件にて行った。

［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：Inertsil ODS-SP 250mm 4.6mmφ 5μm（ジーエルサイエンス社製）、
流速：1mL/min、
溶離液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝３／２（体積比）、
UV検出波長： 254nm
内部標準物質：４−ｔ−ブチルビフェニル

また、実施例に記載のプロトン核磁気共鳴スペクトル（以下、^１Ｈ−ＮＭＲと記載する。）のケミカルシフト値は、標準物質としてＭｅ_４Ｓｉ（テトラメチルシラン）を用い、重クロロホルム溶媒中、３００Ｈｚ（機種；ＪＮＭ−ＥＣＸ３００、ＪＥＯＬ社製）にて測定した。
^１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値における記号の内、それぞれ、「ｓ」は「シングレット」、「ｄ」は「ダブレット」、「ｔ」は「トリプレット」、「ｍ」は「マルチプレット」の意味を表す。

［参考例１］
化合物（１）の製造
特許文献２に記載の既知の方法に従って合成した（ＥＺ）−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（Ｚ体／Ｅ体＝１５．２／８４．８）１６８ｇ及び酢酸エチル６７２ｇを室温にて混合し、該混合溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４．５質量％、東京化成工業社製）２０ｍL（塩化水素として０．０５６当量）を３５℃にて添加した。該混合溶液を同温度にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。

得られた残留物に酢酸エチルを室温にて加え、酢酸エチル溶液４２０ｇを調製した。該酢酸エチル溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（４．５質量％、東京化成工業社製）２０ｍL（塩化水素として０．０５６当量）を３５℃にて添加した。同温度にて該反応液にｎ−ヘプタン２５２ｇを１時間かけて滴下すると、結晶の析出が認められた。ｎ−ヘプタンの滴下が終了した後、該反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。攪拌終了後、ｎ−ヘプタン２５２ｇを１時間かけて滴下し、該反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。攪拌終了後、さらにｎ−ヘプタン２５２ｇを１時間かけて滴下し、該反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶をｎ−ヘプタン２６８．８ｇ及び酢酸エチル６７．２ｇの混合溶液で洗浄することにより、目的物１４４．５ｇを淡黄色結晶として得た（収率８６．０％）。
得られた結晶を、特許文献２に記載の合成例２の工程７より得られた、Ｚ体とＥ体のリテンションタイムの関係性をもとに、特許文献２に記載の化合物No.17-011及び上記の参考例１で得られた結晶のＨＰＬＣのリテンションタイムを比較した結果、化合物（１）のＺ体と化合物（１）のＥ体の面積比は９８．２／１．８であり、２つのピークの相対面積百分率の和は９８．６％であった。

［実施例１−１、１−２、参考例２−１〜２−４］
（Ｚ）−Ｎ−［２−｛３−クロロ−５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル｝−２−（イソプロポキシイミノ）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（以下、化合物（３−１）という。）の製造
高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）１．２０ｇ、炭酸ナトリウム０．４５ｇ（１．５当量）、よう化銅（１価）３ｍｇ、トリフェニルホスフィン１５ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（２価）１０ｍｇ、シクロプロピルアセチレン０．２８ｇ及びジメチルスルホキシド２．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、アセトニトリル５０ｍｌ及び水４０ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液１１４．３３ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を０．９２ｇ含むことを確認した（収率７１．６％）。
また、塩基の種類を変更した以外は、上記に記載した方法と同じ条件で反応を行った。塩基の種類、塩基の使用量［化合物（１）に対して、いずれも１．５当量］及び収率を下記の第１表に記載する。

［第１表］
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実施例Ｎｏ塩基使用量収率（％）
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実施例１−１炭酸ナトリウム０．４５ｇ７１．６
実施例１−２炭酸水素ナトリウム０．３６ｇ６１．９
参考例２−１炭酸カリウム０．５９ｇ１２．７
参考例２−２酢酸ナトリウム０．３５ｇ１２．５
参考例２−３炭酸アンモニウム０．４１ｇ９．６
参考例２−４２８質量％アンモニア水溶液０．２６ｇ３９．２
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［実施例２−１、２−２］
化合物（３−１）の製造
酢酸パラジウム（２価）０．１３ｇ、よう化銅（１価）０．１１ｇ及びジメチルスルホキシド２０ｍｌの混合液を、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌し、黒褐色の透明溶液を得た。高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）１．２０ｇ、炭酸ナトリウム０．４５ｇ、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン２４ｍｇ、シクロプロピルアセチレン０．２８ｇ及びジメチルスルホキシド１．０ｍｌを加えた。さらに前記の黒褐色透明溶液１．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却した後、ジメチルスルホキシド１ｍｌ、アセトニトリル５ｍｌ及び水４ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液１５．５６ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を０．８１ｇ含むことを確認した（収率６３．３％）。

また、配位子の種類を変更した以外は、上記に記載した方法と同じ条件で反応を行った。配位子の種類、配位子の使用量［化合物（１）に対して、いずれも０．０２当量］及び収率を下記の第２表に記載する。なお表中、「１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン」は「ｄｐｐｂ」と、「４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン」は「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」と記載する。

［第２表］
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実施例Ｎｏ配位子使用量収率（％）
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実施例２−１ｄｐｐｂ２４ｍｇ６３．３
実施例２−２Ｘａｎｔｐｈｏｓ３３ｍｇ９１．４
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［実施例３−１〜３−３］
化合物（３−１）の製造
酢酸パラジウム（２価）０．１３ｇ、よう化銅（１価）０．１１ｇ及びジメチルスルホキシド４０ｍｌの混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、黒褐色の透明溶液を得た。高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）１．２０ｇ、炭酸ナトリウム０．４５ｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン８ｍｇ、シクロプロピルアセチレン０．２８ｇ及びジメチルスルホキシド１．０ｍｌを加えた。さらに前記の黒褐色透明溶液１．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、アセトニトリル５０ｍｌ及び水４０ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液９６．２８ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を１．１４ｇ含有することを確認した（収率８８．０％）。

また、酢酸パラジウム（２価）、よう化銅（１価）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの使用量を変更した以外は、上記に記載した方法と同じ条件で反応を行った。各々の試薬の使用量及び目的物の収率を下記の第３表に記載する。なお目的物の収率は実施例３に記載の方法に準じて算出した。なお表中、「４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン」は「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」と記載する。

［第３表］
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実施例Ｎｏ酢酸パラジウムよう化銅Ｘａｎｔｐｈｏｓ収率（％）
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実施例３−１０．１３ｇ０．１１ｇ８ｍｇ８８．０
実施例３−２０．１３ｇ０ｇ８ｍｇ７５．５
実施例３−３０．１３ｇ０．１１ｇ４ｍｇ９０．１
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［実施例４］
化合物（３−１）の製造
高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）２．４１ｇ、炭酸ナトリウム０．９１ｇ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン８ｍｇ、よう化銅（１価）３ｍｇ及びジメチルスルホキシド３．７ｇを加えた。さらにシクロプロピルアセチレン０．５７ｇ、及び１４．３ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸パラジウム（２価）のジメチルスルホキシド溶液１．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、アセトニトリル５０ｍｌ及び水４０ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液１１９．７３ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を２．３２ｇ含有することを確認した（収率９０．０％）。

［実施例５−１〜５−３］
化合物（３−１）の製造
高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）２．４０ｇ、炭酸ナトリウム０．９１ｇ、よう化｛４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン｝銅（１価）１１ｍｇ及びジメチルスルホキシド３．７ｇを加えた。さらにシクロプロピルアセチレン０．５７ｇ及び１４．３ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸パラジウム（２価）ジメチルスルホキシド溶液１．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド１０ｍｌ、アセトニトリル５０ｍｌ及び水４０ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液１４８．０４ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を２．３４ｇ含有することを確認した（収率９１．１％）。
反応溶媒を変更した以外は上記に記載した方法と同じ条件で反応を行った。溶媒の種類、溶媒の使用量及び目的物の収率を下記の第４表に記載する。

［第４表］
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実施例Ｎｏ溶媒使用量収率（％）
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実施例５−１ジメチルスルホキシド３．７ｇ９１．１
実施例５−２Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．７ｇ９０．３
実施例５−３Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．７ｇ８９．９
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［実施例６−１〜６−３］
化合物（３−１）の製造
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン８３ｍｇ、よう化銅（１価）２７ｍｇ及びジメチルスルホキシド１０ｍｌの混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、無色透明溶液を得た。高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、化合物（１）２．４０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．５８ｇ、シクロプロピルアセチレン０．５７ｇ及びジメチルスルホキシド２．６ｇを加えた。さらに前記の無色透明溶液１．０ｍｌを加えた。さらに５．７ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸パラジウム（２価）ジメチルスルホキシド溶液１．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、水２．４ｍｌで希釈した後、トルエン８．３ｍｌにて抽出した。得られた有機層を水で洗浄（２．４ｍｌで２回）した後、目的物を含むトルエン溶液３３．０８ｇを得た。このトルエン溶液を定量分析した結果、目的物を９．５８ｇ含有することを確認した（収率８６．８％）。
塩基の種類及び使用量を変更した以外は、上記に記載した方法と同じ条件で反応を行った。塩基の種類、塩基の使用量及び目的物の収率を下記の第５表に記載する。

［第５表］
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実施例Ｎｏ塩基使用量収率（％）
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実施例６−１炭酸水素ナトリウム０．５８ｇ８６．８
実施例６−２炭酸ナトリウム０．７３ｇ８７．３
実施例６−３炭酸ナトリウム０．３６ｇ８２．１
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［実施例７］
化合物（３−１）の製造
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１０４ｍｇ、よう化銅（１価）３４ｍｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍｌの混合液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、無色透明溶液を得た。オートクレーブに、化合物（１）１０．０５ｇ、炭酸水素ナトリウム２．４１ｇ及びジメチルスルホキシド９．０ｇを加えた。さらに前記の無色透明溶液５．０ｍｌ、シクロプロピルアセチレン２．０５ｇ及び４．８ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸パラジウム（２価）ジメチルスルホキシド溶液５．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて４５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を４０℃まで冷却し、水２２ｍｌで希釈後、トルエンにて抽出（２３ｍｌで２回）した。得られた有機層を水で洗浄（２０ｍｌで２回）した後、目的物を含むトルエン溶液５７．８５ｇを得た。このトルエン溶液を定量分析した結果、目的物を９．５８ｇ含有することを確認した（収率８９．０％）。

［参考例３−１〜３−４］
化合物（３−１）の製造
高耐圧チューブ（ＡＣＥＧＬＡＳＳ社製）に、（Ｚ）−Ｎ−｛２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド０．３０ｇ、トリエチルアミン０．２６ｇ、よう化銅（１価）１８ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（２価）２３ｍｇ、シクロプロピルアセチレン５４ｍｇ及びジメチルスルホキシド５．０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、５０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を３０℃まで冷却し、アセトニトリル１５ｍｌ及び水５ｍｌで希釈し、目的物を含むアセトニトリル溶液２１．１７ｇを得た。このアセトニトリル溶液を定量分析した結果、目的物を０．２４ｇ含有することを確認した（収率８２．９％）。
また、上記に記載した方法と同じ条件で、原料を化合物（１）０．２７ｇに変更して反応を行った。反応温度、反応時間及び目的物の収率を下記の第６表に記載する。

［第６表］
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参考例Ｎｏ反応温度反応時間収率（％）
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３−２５０℃ １時間０．２
３−３１１０℃ １時間０．４
３−４１１０℃ ２４時間０．５
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［参考例４−１〜４−４］
化合物（３−１）の製造
実施例３−１に記載した方法と同じ条件で、塩基を変更して反応を行った。塩基の種類、塩基の使用量（１．５当量）及び目的物の収率を下記の第７表に記載する。なお目的物の収率は実施例３に記載の方法に準じて算出した。また、第７表中、「１，８‐ジアザビシクロ［５，４，０］‐７‐ウンデセン」は「ＤＢＵ」と記載する。

［第７表］
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参考例Ｎｏ塩基使用量収率（％）
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４−１リン酸三カリウム０．９１ｇ０
４−２３２質量％水酸化ナトリウム水溶液０．５４ｇ０
４−３ＤＢＵ０．６５ｇ０
４−４Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｇ１３．５
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［参考例５］
よう化｛４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン｝銅（１価）の製造
４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン１．００ｇ、よう化銅（１価）０．３０ｇ及びジクロロメタン１６ｍｌの混合液を、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。得られた黄色透明溶液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル６ｍｌで洗浄し、目的物１．１８ｇを白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, Me₄Si, 300MHz) δ7.59 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 8H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 8H), 7.13 (t, J=7.8Hz, 2H), 6.60 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)。

本発明に係る５−アルキニルピリジン化合物の製造方法は、優れた生物活性、特に殺菌活性を有するオキシム置換アミド化合物又はその製造中間体の製造に極めて有用である。

Claims

式（１）：

で表される５−クロロピリジン化合物と、式（２）：

［式中、Ｒは水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを表す。］で表されるアルキン化合物を、ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の存在下、溶媒中、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを用いて反応させることを特徴とする、式（３）：

［式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。］で表される５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記５−クロロピリジン化合物と、前記アルキン化合物を、銅触媒及びホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒の存在下で反応させる請求項１に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記ホスフィン系配位子が１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである請求項１又は２に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０価）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０価）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）ジアセテート、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２価）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（２価）、又はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（２価）である請求項１又は２に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２価）である請求項４に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記銅触媒が、塩化銅（１価）、臭化銅（１価）、よう化銅（１価）、又は酢酸銅（１価）である請求項２〜５のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記銅触媒が、よう化銅（１価）である請求項６に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記アルキン化合物を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０１〜２０モル当量で反応させる請求項１〜７のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０１〜２０モル当量用いる請求項１〜８のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記ホスフィン系配位子を有するパラジウム触媒を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．００００１〜１モル当量存在させる請求項１〜９のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記銅触媒を、前記５−クロロピリジン化合物に対して、０．０００００１〜１モル当量存在させる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選ばれる１種以上である請求項１２に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
反応温度が１００℃〜１５０℃である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。
前記式２及び式３におけるＲがシクロプロピルである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の５−アルキニルピリジン化合物の製造方法。