JP2019081785A - 眼障害の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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- G01—MEASURING; TESTING
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- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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Abstract
Description
本出願は、各々が本明細書に全体として参照して組み込まれる2005年5月17日に提出された米国仮特許出願第60/681,684号;2005年5月17日に提出された米国仮特許出願第60/681,722号;2005年5月17日に提出された米国仮特許出願第60/681,772号、および2005年5月17日に提出された米国仮特許出願第60/681,723号の利益を主張する。
眼科障害であるドライアイは、眼科患者の一般的病訴である。ドライアイの症状に対処しないと、角膜上皮細胞表面の糜爛や表皮剥離が生じることがあり、感染に対する感受性が高まる。この疾患が進行すると、角膜の潰瘍、そして失明さえ生じることがある。
1つの態様では、本発明は、LFA−1によって媒介される炎症性障害を治療するための方法であって、被験者に有効量のLFA−1アンタゴニストを単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与する工程による方法を提供する。本発明の一部の実施形態では、抗LFA−1抗体であるラプティバ(Raptiva)が治療作用、または罹患組織中の炎症性細胞への作用を有する疾患は、本発明のLFA−1化合物によって治療される疾患である。鼻炎を含む免疫媒介性アレルギー疾患を有する患者は、LFA−1媒介性免疫および/またはアレルギー反応に結び付いた炎症を減少させるために本発明の化合物を用いて治療することができる。一部の実施形態では、ミスト溶液もしくは分散性散剤として口腔もしくは鼻腔を介して送達される本発明の化合物の局所投与は、喘息または他のLFA−1媒介性肺炎症性疾患の治療に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物のクリーム製剤は、湿疹および乾癬などのLFA−1によって媒介される皮膚疾患において皮膚へのLFA−1アンタゴニストの局所送達において有用である。一部の実施形態では、全身性レベルでは吸収が不良になると知られているLFA−1アンタゴニストの経口製剤は、クローン病および刺激性腸疾患、もしくはLFA−1またはVLA4およびMac−1を含む他の白血球インテグリンによって媒介される他のGI疾患を含む消化管(GI)の炎症性疾患の治療におけるLFA−1アンタゴニストの局所的送達のために有用である。
本明細書で言及したあらゆる刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が詳細かつ個別に参照して組み込まれると記載されているのと同程度まで参照して本明細書に組み込まれる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
治療を必要とする被験者においてドライアイ疾患を治療する方法であって、該被験者に有効量のリンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を含み、該LFA−1アンタゴニストはペプチド、有機低分子、またはそれらの組み合わせである、方法。
(項目2)
前記LFA−1アンタゴニストは、LFA−1のαLサブユニットでICAM−1の結合と直接的に競合する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記LFA−1アンタゴニストは、式I:
の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含み、ここで式中、
R1およびR2は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、mが0〜6である−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、またはU−T−Q(式中、Uは存在しないか、または−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、もしくは−P(=O)(R1A)−O−であり;Tは存在しないか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり;そしてQは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である)で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはR1およびR2は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
(式中、R1AおよびR1Bの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−C(=O)R1C、もしくは−C(=O)NR1CR1Dである;R1CおよびR1Dの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびR1Eは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dもしくは−SO2R1Cである)である;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、R3Aの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはR3AはR1およびR2と一緒になって複素環式部分を形成する;X0は、F、BrもしくはIから選択されるハロゲンである)である;
各出現に関して、R4は、独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−であり、そしてRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)である;
nは、0〜4の整数である;
AR1は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である;
A、B、DおよびEは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される;このときA、DおよびEの各出現は、独立してC=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)もしくはSO2(式中、Riの各出現は独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−である、ならびにRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の2つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す)である;
pは、0〜4の整数である;および
Lは、存在しないか、またはV−W−X−Y−Z(式中、V、W、X、YおよびZの各出現は独立して存在しないか、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−ORL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは未置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖(式中、2つまでの非隣接メチレン単位は独立して−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられ;RL3およびRL4の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルである);または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;そしてRL1およびRL2の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはRL1およびRL2の1つまたは複数の出現は、一緒に、またはV、W、X、YもしくはZのうちの1つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する)である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記LFA−1アンタゴニストは式II:
(式中、R27は、基:
から選択される:
およびR28は、基:
からなる群から選択される;
およびR29は水素である)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目1に記載の方法。
(項目5)
式IIの化合物は、式II’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目4に記載の方法。
(項目5)
前記LFA−1アンタゴニストは、式IIA:
(式中、R17は、水素を含む)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記LFA−1アンタゴニストは式III:
(式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている)である;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、R10はHもしくはアルキルである)である;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである;
R6−9は、独立してH、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである;
R10は、Hまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記LFA−1アンタゴニストは、式IV:
(式中、
R11は式:
(式中、Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである)の基である;
R12は式:
(式中、R13は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである)の基である;
nは0もしくは1である;
U2、V2、およびW2は、U2とV2との両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y2はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つまたは複数で置換されていてよい低級アルキレンであるか、またはY2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである;
kは0もしくは1である;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されていてよい;および
R20は水素である)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目1に記載の方法。
(項目10)
式IIIの化合物は、式III’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記LFA−1アンタゴニストは式V:
(式中、
R14は式:
の基である;
R15は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである;
U3、V3、およびW3は、独立して水素、ハロゲンである;
U3、V3、およびW3は、U3およびV3の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである;
k2は0もしくは1である;
k2が1である場合は、Z3は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、もしくはアミノである;
k2が0もしくは1である場合は、Z3は1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルである;
k2が0もしくは1である場合は、Z3は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2もしくは3個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されていてよい;および
R21は水素である)の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記LFA−1アンタゴニストは、式VI:
(式中、
D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される1〜4個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;
L3は:
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、および
−L5−L4−L3−L2−L1−
(式中、
L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30およびNから選択される、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34 ’、CR34、hetNR30およびNから選択される、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35 ’、CR35、hetNR30およびNから選択される、
L4は、不在であるか、またはオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36 ’、CR36、NR30およびNから選択される、
L5は、不在であるか、またはL1〜L3のうちの1つだけがhetであってよく、L1〜L3のうちの1つがhetである場合は、他のL1〜L5は不在であってよいことを前提にオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37 ’、CR37、NR30およびN
(式中、
R32、R32 ’、R34、R34 ’、R35、R35 ’、R36、R36 ’、R37およびR37’は各々、独立してR38、R39およびU−Q−V−Wから選択される、
任意で、R24およびR34 ’は、個別もしくは一緒になってB上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
任意で、R35およびR35 ’は、個別もしくは一緒になっておよびR36およびR36 ’は、個別もしくは一緒になってD3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
さらに、L1〜L5中の各R32〜R37、NR30もしくはNはL1〜L5中の任意の他のR32〜R37、NR30もしくはNと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含有する5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;およびこのときsは0〜2である;Bは:
は、5、6もしくは7個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は1〜3個のO、SおよびNから選択される)から選択される)の群から選択される二価連結基である;
Y3は、CHおよびNR30から選択される;nは0〜3である;
G3は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成してよい;
T3は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびU4−Q4−V4−W4
(式中、
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、およびC2−C6アルキニル−Q(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38である)の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである;
Q4は、不在であるか、または−O−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−および−P(O)O−
(式中、
sは0〜2である、および
hetは単環式もしくは二環式の5、6、7、9もしくは10員の複素環であり、各環はN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のNもしくはSは任意に酸化されていてよく、複素環は0〜3個のR41で置換されている)の群から選択される;
V4は、不在であるか、またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、およびC0−C6アルキル−het(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される任意に置換された二価基である;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30 ’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30 ’、C(=S)−NR30R30 ’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37 ’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30 ’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30 ’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46およびO−SO2−R37の群から選択される;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、およびCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択される;
R38は、R38’または1〜3個のR38’で置換されたR38’’(式中、
R38 ’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される;
R38 ’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、および−Q−C1−C6アルキルの群から選択される)である;
R43は、水素および置換もしくは未置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリールおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R31は、R40およびR41から選択される;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキルおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜2個のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロおよびアミノである)の群から選択される;
R42は、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30 ’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43およびSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択される;
R30 ’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6−アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびC6−C10アリールスルホニル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール、hetもしくはヘテロアリール上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R30およびR30 ’は、それにそれらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル(式中、置換基は1〜3個のR38である)から選択される任意に置換された複素環を形成してよい;
R33は、水素および置換もしくは未置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびベンゾイル(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール上の置換基は1〜3個のR40である)から選択される;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30 ’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30 ’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、およびC(=O)−NR30R30 ’(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)の群から選択される;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−hetおよびhet−C0−C6アルキル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、
(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である)の群から選択される)の化合物およびそれらの医薬上許容可能な塩である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記投与は、液滴、洗浄液、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤、およびリポソーム剤からなる群から選択される担体ビヒクルによる前記化合物の局所投与を含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記局所投与は、ポンプ・カテーテルシステム、持続的もしくは選択的放出器具、およびコンタクトレンズからなる群から選択される器具による前記眼への前記化合物の注入を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記投与は、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の眼に接触するように、前記被験者の口腔もしくは鼻咽頭気管へ点鼻剤もしくはスプレー式点鼻薬または噴霧状の液体によって前記化合物の液体もしくは懸濁液を全身投与する工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記投与は、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の眼に接触するように、経口形の前記化合物を全身投与する工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記投与は、胃保持型経口製剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記投与を、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の涙腺組織に接触するように、注射形の前記化合物を投与する工程によって遂行する、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記投与を、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の涙腺組織に接触するように、坐剤形の前記化合物を投与する工程によって遂行する、項目1に記載の方法。
(項目20)前記投与を、ゲル剤、クリーム剤、散剤、フォーム剤、結晶剤、リポソーム剤、スプレー剤もしくは懸濁液の形状の前記化合物の術中点滴注入を投与する工程によって遂行する、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記化合物を、それらの約1×10−7モル/L〜約1×10−1モル/Lの濃度を達成するために十分な量で前記被験者の眼表面に投与する、項目1に記載の方法。
(項目22)
必要とする被験者におけるドライアイ障害を治療する方法であって、LFA−1アンタゴニストもしくはその医薬上許容可能な塩もしくはエステル;および医薬上許容可能なビヒクルを含む有効量の医薬組成物を該被験者の眼に投与する工程を含み、それにより該投与が該被験者における該眼における涙液分泌もしくはムチン産生を促進するのに有効である方法。
(項目23)
前記LFA−1アンタゴニストは、式I:
(式中、
R1およびR2は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中、mは0〜6である)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、またはU−T−Q(式中、Uは不在であっても以下:−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、もしくは−P(=O)(R1A)−O−のうちの1つであってもよい;Tは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびQは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である)で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはR1およびR2は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
(式中、R1AおよびR1Bの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−C(=O)R1C、もしくは−C(=O)NR1CR1Dである;R1CおよびR1Dの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびR1Eは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dもしくは−SO2R1Cである)である;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、R3Aの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはR3AはR1およびR2と一緒になって複素環式部分を形成する;X0は、F、BrもしくはIから選択されるハロゲンである)である;
R4は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−であり、そしてRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)である;
nは、0〜4の整数である;
AR1は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である;
A、B、DおよびEは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される;このときA、DおよびEの各出現は、独立してC=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)もしくはSO2(式中、Riの各出現は独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−である、ならびにRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の2つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す)である;
pは、0〜4の整数である;および
Lは、不在であるか、またはV−W−X−Y−Z(式中、V、W、X、YおよびZの各出現は独立して不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−ORL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは未置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖(式中、2つまでの非隣接メチレン単位は独立して−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられている;RL3およびRL4の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;ならびにRL1およびRL2の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはRL1およびRL2の1つまたは複数の出現は、一緒になって、またはV、W、X、YもしくはZのうちの1つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する)である)の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記LFA−1アンタゴニストは式II:
(式中、R27は、基:
から選択される;
およびR28は、基:
からなる群から選択される;
およびR29は水素である)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目22に記載の方法。
(項目25)
式IIの化合物は、式II’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記LFA−1アンタゴニストは式IIA:
(式中、R17は、水素を含む)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目22に記載の方法。
(項目29)
前記LFA−1アンタゴニストは、式III:
(式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている)である;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、R10はHもしくはアルキルである)である;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである;
R6−9は、独立してH、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである;
R10は、Hまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である)の化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物を含む、項目22に記載の方法。
(項目30)
前記LFA−1アンタゴニストは、式IV:
(式中、
R11は式:
(式中、Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである)の基である;
R12は式:
(式中、R13は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである)の基である;
nは0もしくは1である;
U2、V2、およびW2は、U2およびV2の両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y2はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つまたは複数で置換されていてよい低級アルキレンであるか、またはY2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである;
kは0もしくは1である;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2個もしくは3個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されていてよい;および
R20は水素である)の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目22に記載の方法。
(項目31)
式IVの化合物は、式IV’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記LFA−1アンタゴニストは、式V:
(式中、
R14は式:
の基である;
R15は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである;
U3、V3、およびW3は、独立して水素、ハロゲンである;
U3、V3、およびW3は、U3およびV3の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである;
k2は0もしくは1である;
k2が1である場合は、Z3は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、もしくはアミノである;
k2が0もしくは1である場合は、Z3は1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルである;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリールであるか、または同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2もしくは3個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されていてよい;および
R21は水素である)の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目22に記載の方法。
(項目33)
前記LFA−1アンタゴニストは式VI:
(式中、
D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される1〜4個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;
L3は:
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、および
−L5−L4−L3−L2−L1−
(式中、
L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30およびNから選択される、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34 ’、CR34、hetNR30およびNから選択される、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35 ’、CR35、hetNR30およびNから選択される、
L4は、不在であるか、またはオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36 ’、CR36、NR30およびNから選択される、
L5は、不在であるか、またはL1〜L3のうちの1つだけがhetであってよく、L1〜L3のうちの1つがhetである場合は、他のL1〜L5は不在であってよいことを前提にオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37 ’、CR37、NR30およびNから選択される、
(式中、
R32、R32 ’、R34、R34 ’、R35、R35 ’、R36、R36 ’、R37およびR37’は各々、独立してR38、R39およびU−Q−V−Wから選択される、
任意で、R24およびR34 ’は、個別もしくは一緒にB上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
任意で、R35およびR35 ’は、個別もしくは一緒に、ならびにR36およびR36 ’は、個別もしくは一緒にD3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
さらに任意で、L1〜L5中の各R32〜R37、NR30もしくはNはL1〜L5中の任意の他のR32〜R37、NR30もしくはNと一緒になって飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、N、OおよびSから任意に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含有する5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;およびこのときsは0〜2である;Bは:
は、5、6もしくは7個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、該環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は1〜3個のO、SおよびNから選択される)から選択される)の群から選択される二価連結基である;
Y3は、CHおよびNR30から選択される;nは0〜3である;
G3は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成してよい;
T3は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびU4−Q4−V4−W4
(式中、
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、およびC2−C6アルキニル−Q(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38である)の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである;
Q4は、不在であるか、または−O−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−および−P(O)O−(式中、
sは0〜2である、および
hetは単環式もしくは二環式の5、6、7、9もしくは10員の複素環であり、各環はN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のNもしくはSは任意に酸化されていてよく、複素環は0〜3個のR41で置換されている)の群から選択される;
V4は、不在であるか、またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、およびC0−C6アルキル−het(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される任意に置換された二価基である;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30 ’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30 ’、C(=S)−NR30R30 ’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37 ’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30 ’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30 ’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46およびO−SO2−R37の群から選択される;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、およびCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択される;
R38は、R38’または1〜3個のR38 ’で置換されたR38’’(式中、
R38 ’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される;
R38 ’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、および−Q−C1−C6アルキルの群から選択される)である;
R43は、水素および置換もしくは未置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリールおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R31は、R40およびR41から選択される;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキルおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜2個のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロおよびアミノである)の群から選択される;
Rmは、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30 ’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43およびSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択される;
R30 ’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびC6−C10アリールスルホニル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール、hetもしくはヘテロアリール上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R30およびR30 ’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル(式中、置換基は1〜3個のR38である)から選択される任意に置換された複素環を形成してよい;
R33は、水素および置換もしくは未置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびベンゾイル(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール上の置換基は1〜3個のR40である)から選択される;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30 ’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30 ’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、およびC(=O)−NR30R30 ’(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)の群から選択される;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−hetおよびhet−C0−C6アルキル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、
(項目34)
LFA−1アンタゴニスト、医薬上許容可能な担体、および医薬上許容可能な賦形剤を含む眼用医薬製剤。
(項目35)
前記LFA−1アンタゴニストは、ペプチドもしくは有機低分子を含む、項目35に記載の医薬製剤。
(項目36)
保存料をさらに含まない、項目34に記載の医薬製剤。
(項目37)
少なくとも1種の保存料をさらに含む、項目34に記載の医薬製剤。
(項目38)
増粘剤をさらに含む、項目34に記載の医薬製剤。
(項目39)
前記LFA−1アンタゴニストは式I:
(式中、
R1およびR2は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中、mは0〜6である)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、またはU−T−Q(式中、Uは不在であっても以下:−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、もしくは−P(=O)(R1A)−O−のうちの1つであってもよい;Tは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびQは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である)で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはR1およびR2は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
(式中、R1AおよびR1Bの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−C(=O)R1C、もしくは−C(=O)NR1CR1Dである;R1CおよびR1Dの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびR1Eは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1Dもしくは−SO2R1Cである)である;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、R3Aの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはR3AはR1およびR2と一緒になって複素環式部分を形成する;X0は、F、BrもしくはIから選択されるハロゲンである)である;
R4は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−であり、そしてRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)である;
nは、0〜4の整数である;
AR1は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である;
A、B、DおよびEは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される;このときA、DおよびEの各出現は、独立してC=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)もしくはSO2(式中、Riの各出現は独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−である、ならびにRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の2つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す)である;
pは、0〜4の整数である;および
Lは、不在であるか、またはV−W−X−Y−Z(式中、V、W、X、YおよびZの各出現は独立して不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−ORL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは未置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖(式中、2つまでの非隣接メチレン単位は独立して−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられている;RL3およびRL4の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;ならびにRL1およびRL2の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはRL1およびRL2の1つまたは複数の出現は、一緒に、またはV、W、X、YもしくはZのうちの1つと一緒に脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する)である))の化合物を含む、項目34に記載の医薬製剤。
(項目40)
前記LFA−1アンタゴニストは式II:
(式中、R27は、
およびR28は、
(項目38)
式IIの化合物は、式II’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目37に記載の製剤。
(項目41)
前記LFA−1アンタゴニストは式IIA:
(式中、R17は、水素を含む)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目34に記載の製剤。
(項目44)
前記LFA−1アンタゴニストは式III:
(式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている)である;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2−(式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、R10はHもしくはアルキルである)である;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである;
R6〜9は、独立してH、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである;
R10は、Hまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である)の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を含む、項目34に記載の製剤。
(項目45)
前記LFA−1アンタゴニストは式IV:
(式中、R11は式:
R12は式:
(式中、R13は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである)の基である;
nは0もしくは1である;
U2、V2、およびW2は、U2およびV2の両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y2はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つまたは複数で置換されてよい低級アルキレンであるか、またはY2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである;
kは0もしくは1である;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルである;
kが0もしくは1である場合、Z2は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2個もしくは3個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されてよい;および
R20は水素である)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目34に記載の製剤。
(項目46)
式IVの化合物は、式IV’:
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目45に記載の製剤。
(項目47)
前記LFA−1アンタゴニストは式V:
(式中、
R14は式:
の基である;
R15は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである;
U3、V3、およびW3は、独立して水素、ハロゲンである;
U3、V3、およびW3は、U3およびV3の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである;
k2は0もしくは1である;
k2が1である場合は、Zは、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、もしくはアミノである;
k2が0もしくは1である場合は、Z3は1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルである;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、または同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2もしくは3個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されてよい;および
R21は水素である)の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目34に記載の製剤。
(項目48)
前記LFA−1アンタゴニストは式VI:
(式中、
D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される1〜4個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;
L3は:
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、および
−L5−L4−L3−L2−L1−
(式中、
L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30およびNから選択される、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34 ’、CR34、hetNR30およびNから選択される、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35 ’、CR35、hetNR30およびNから選択される、
L4は、不在であるか、またはオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36 ’、CR36、NR30およびNから選択される、
L5は、不在であるか、またはL1〜L3のうちの1つだけがhetであってよく、L1〜L3のうちの1つがhetである場合は、他のL1〜L5は不在であってよいことを前提にオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37 ’、CR37、NR30およびN
(式中、
R32、R32 ’、R34、R34 ’、R35、R35 ’、R36、R36 ’、R37およびR37’は各々、独立してR38、R39およびU−Q−V−Wから選択される、
任意で、R24およびR34 ’は、個別もしくは一緒にB上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
任意で、R35およびR35 ’は、個別もしくは一緒に、ならびにR36およびR36 ’は、個別もしくは一緒にD3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されていてよい;
さらに任意で、L1〜L5中の各R32〜R37、NR30もしくはNはL1〜L5中の任意の他のR32〜R37、NR30もしくはNと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、N、OおよびSから任意に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含有する5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;およびこのときsは0〜2である;Bは:
は、5、6もしくは7個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、該環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は1〜3個のO、SおよびNから選択される)から選択される)の群から選択される二価連結基である;
Y3は、CHおよびNR30から選択される;nは0〜3である;
G3は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成してよい;
T3は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびU4−Q4−V4−W4
(式中、
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、およびC2−C6アルキニル−Q(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38である)の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである;
Q4は、不在であるか、または−O−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−および−P(O)O−
(式中、
sは0〜2である、および
hetは単環式もしくは二環式の5、6、7、9もしくは10員の複素環であり、各環はN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のNもしくはSは任意に酸化されていてよく、該複素環は0〜3個のR41で置換されている)の群から選択される;
V4は、不在であるか、またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、およびC0−C6アルキル−het(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される任意に置換された二価基である;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30 ’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30 ’、C(=S)−NR30R30 ’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37 ’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30 ’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30 ’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46およびO−SO2−R37の群から選択される;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、およびCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択される;
R38は、R38’または1〜3個のR38 ’で置換されたR38’’(式中、
R38 ’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される;
R38 ’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、および−Q−C1−C6アルキルの群から選択される)である;
R43は、水素および置換もしくは未置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリールおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R31は、R40およびR41から選択される;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキルおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜2個のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロおよびアミノである)の群から選択される;
Rmは、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30 ’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43およびSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択される;
R30 ’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびC6−C10アリールスルホニル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール、hetもしくはヘテロアリール上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R30およびR30 ’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル(式中、置換基は1〜3個のR38である)から選択される任意に置換された複素環を形成してよい;
R33は、水素および置換もしくは未置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびベンゾイル(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール上の置換基は1〜3個のR40である)から選択される;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30 ’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30 ’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、およびC(=O)−NR30R30 ’(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)の群から選択される;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−hetおよびhet−C0−C6アルキル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、
(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である)の群から選択される)の化合物およびその医薬上許容可能な塩を含む、項目34に記載の製剤。
(項目49)
前記製剤は、点滴注入、注射、経口、鼻腔内、局所的、またはイオン導入療法によって投与するのに適切である、項目34に記載の製剤。
(項目50)
注射用投与に適切である前記注射用製剤は、皮下、結膜下、球後、または眼房内に注射される、項目45に記載の製剤。
(項目51)
前記製剤は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、パック、または眼インサートを含む、項目31に記載の製剤。
(項目52)
LFA−1アンタゴニストを同定する方法であって、該化合物はLFA−1:ICAM相互作用の競合的阻害剤であり:
結合アッセイにおいて既知の濃度のアンタゴニスト候補分子を、ICAM−1、s−ICAM−1、およびLFA−1を含む群から選択されるリガンドに結合させる工程と;
1セットの濃度の標識された化合物を添加する工程であって、該化合物は、LFA−1のα鎖のIドメイン上でLFA−1とICAMとの相互作用の阻害剤であることが既知である工程と;
結合曲線を入手する工程と;
各セットの結合競合についてEC50値を決定する工程と;
該EC50値に基づいて該候補分子の拮抗特性を決定する工程とを含む方法。
(項目53)
前記標識された化合物は式VII:
の化合物を含む、項目52に記載の方法。
(項目54)
被験者におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、
該被験者にドライアイ診断テストを実施する工程と;
該診断工程の結果に基づいて該被験者がドライアイ疾患に罹患しているかどうかを決定する工程と;
該ドライアイ疾患の診断を受けて、該被験者に有効量のリンパ球機能関連抗原1(LFA−1)アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与する工程とを含む方法。
(項目55)
前記診断工程を、前記被験者の眼をイメージングする工程、または前記被験者の眼の生物学的サンプルの分析によって実施する、項目54に記載の方法。
(項目56)
ヒトの疾患を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって:
事前に選択した群の細胞系においてsiRNA細胞活性データを入手する工程と;
該siRNAを用いて処理した該細胞系中での増殖の調節パターンを、潜在的治療薬を用いて処理した場合の該細胞系中の増殖の調節パターンと比較する工程と;
該治療薬を該細胞系に投与する場合にsiRNAに実質的に類似する細胞活性パターンを提示する治療薬を活性であると同定する工程とを含む方法。
(項目57)
前記LFA−1アンタゴニストは有機低分子である、項目1に記載の方法。
(項目58)
前記LFA−1アンタゴニストは
からなる群から選択される、項目1もしくは22に記載の方法または項目34に記載の製剤。
(項目59)
前記LFA−1アンタゴニストは:
からなる群から選択される、項目1もしくは22に記載の方法または項目34に記載の製剤。
I.白血球インテグリンと接着受容体との相互作用:生物学および疾患
本発明の第1態様は、免疫および他の障害の炎症性成分を治療するための方法である。詳細には、本明細書に記載した方法は、白血球媒介性炎症を治療するために有用である。この成分は、特に、乾癬、湿疹、喘息、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症、炎症性腸疾患に関連する応答、レイノー(Reynaud’s)症候群、シェーグレン症候群、若年型糖尿病、真性糖尿病、肉芽腫症、CNS炎症性障害、多臓器傷害疾患、移植片対宿主もしくは宿主対移植片疾患を含むあらゆるタイプの移植、HIVおよびライノウイルス感染症、ならびにアテローム硬化症などの選択された疾患において炎症を開始および促進することにある役割を果たす。
and Diamond,M.;Springer,T.A.“The dynamic regulation of integrin adhesiveness.”Current Biology,1994,4,506−532を参照されたい。
本明細書で使用する用語「被験者」には、動物、詳細にはヒトならびに他の哺乳動物が含まれる。本方法は、一般には、1つまたは複数の疾患を治療するための1つまたは複数の薬物の投与を含んでいる。作用物質の組み合わせを使用して、1つの疾患もしくは複数の疾患を治療するか、またはその組み合わせにおける1つまたは複数の作用物質の副作用を調節することができる。本明細書に記載した化合物は、他のドライアイ治療薬と組み合わせて使用できる。同様に、本発明の化合物は、副作用としてドライアイを誘発する薬物と一緒に使用できる。
meibography)が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、直列走査型共焦点顕微鏡(TSCM)が使用される。これはドライアイ障害の症状を診断するために使用できる典型的な方法のリストであり、決して限定する意図はない。
数種の適切な抗体は、当技術分野において知られている。例えばICAM−1などのCAM、または例えばLFA−1などの白血球インテグリンの、これらの分子の一方もしくは両方に対して向けられた抗体によるブロッキングは、炎症性応答を阻害できる。以前の試験は、抗CD11a MAbの作用がインビトロでの多数のT細胞依存性免疫機能およびインビボでの多数の免疫応答に及ぼす作用について試験した。インビトロにおいて、抗CD11a MabはT細胞活性化(Kuypers T.W.,Roos D.1989“Leukocyte membrane adhesion proteins LFA−1,CR3 and p150,95:a review of functional and regulatory aspects”Res.Immunol.,140:461−465;Fischer A,Durandy A,Sterkers
G,Griscelli C.1986“Role of the LFA−1 molecule in cellular interactions required
for antibody production in humans”J.Immunol.,136,3198;target cell lysis by cytotoxic T−lymphocytes(Krenskyら、supra)、免疫コンジュゲートの形成(Sanders VM,Snyder JM,Uhr JW,Vitetta ES.,“Characterization of the physical interaction between antigen−specific B and T cells”.J.Immunol.,137:2395(1986);Mentzer SJ,Gromkowske SH,Krensky AM,Burakoff SJ,Martz E.1985“LFA−1 membrane molecule in the regulation of homotypic adhesions of human B lymphocytesn”J.Immunol.,135:9)、およびT細胞の血管内皮への接着(Lo SK,Van Seventer GA,Levin SM,Wright SD.,Two leukocyte
receptors(CD11a/CD18 and CD11b/CD18)mediate transient adhesion to endothelium by binding to different ligands.,J.Immunol.,143:3325(1989))を阻害する。2つの抗CD11a Mab、HI
111、およびG43−25Bは、Pharmingen/BD Biosciences社から入手できる。さらに、F8.8、CBR LFA 1/9、BL5、May.035、TS1/11、TS1/12、TS1/22、TS2/14、25−3−1、MHM2およびエファリズマブ(efalizumab)を含む試験は、これらの抗体が占めたLFA−1上の結合部位の範囲を評価した。Lu,C;Shimaoka,M.;Salas,A.;Springer,T.A.2004,“The Binding Sites for Competitive Antagonistic,Allosteric Antagonistic,and Agonistic Antibodies to the I Domain of Integrin LFA−1”J.Immun.173:3972−3978およびその中の参考文献を参照されたい。
monoclonal antibody to prolong allograft survival”Transplantation,37:520−523)という観察所見は、ヒトにおける移植片拒絶を防止するためにこれらの分子に対するMAbを試験することの基礎であった。実験は、霊長類においても実施されてきた。例えば、サルにおける実験に基づいて、ICAM−1に対して向けられたMAbは腎臓移植片拒絶を防止または逆転さえできることが提案されてきた(Cosimiら、“Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5,a Monoclonal Antibody to Intercellular Adhesion Molecule−1,”in Springerら(eds.),Leukocyte Adhesion Molecules New York:Springer,(1988),p.274;Cosimiら、J.Immunology,144:4604−4612(1990))。さらに、カニクイザルへの抗CD11a MAbのインビボ投与は皮膚同種移植片生存を延長させた。Berlinら、Transplantation,53:840−849(1992)を参照されたい。
LFA−1とICAM−1との相互作用を減少させる際に使用するためにペプチドが調査されてきた。IgGのFc領域を含有していないポリペプチドは、米国特許第5,747,035号に記載されており、LFA−1媒介性障害、詳細にはドライアイを治療するために使用できる。第1はICAM−1の調節因子であり、第2はLFA−1から入手された配列を備えるブロッキングペプチドである二重ペプチドの使用は、LFA−1とICAM−1との相互作用を減少させるために米国特許第5,843,885号に記載されている。環状ペプチドは、米国特許第6,630,447号でLFA−1:ICAM−1相互作用の阻害剤として説明されている。
Function−Associated Antigen−1”,J.Biol.Chem.,277:10590−10598、および米国特許第6,630,492号を参照されたい。
A.定義
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、1つまたは複数の官能基で任意に置換されている、飽和および不飽和両方の、直鎖状(非分枝状)もしくは分枝状脂肪族炭化水素を含んでいる。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書ではアルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むことが意図されているが、それらに限定されない。そこで、本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状および分枝状アルキル基を含んでいる。類似の約束事は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般名にも当てはまる。
in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に提供されている。
1つの実施形態では、本発明の方法において有用な化合物には、式I:
R1およびR2は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール(式中、mは0〜6である)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、またはU−T−Q(式中、Uは不在であっても以下:−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、もしくは−P(=O)(R1A)−O−のうちの1つであってよい;Tは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;およびQは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である)で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはR1およびR2は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A)、−CH2X0(式中、R3Aの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはR3AはR1およびR2と一緒になって複素環式部分を形成する;X0は、F、BrもしくはIから選択されるハロゲンである)である;
R4は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはGRG1(式中、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−であり、そしてRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)である;
nは、0〜4の整数である;
AR1は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である;
A、B、DおよびEは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される;このときA、DおよびEの各出現は、独立してC=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)もしくはSO2(式中、Riの各出現は独立して水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である)、または−GRG1(式中、Gは−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−もしくは−SO2NRG2−である、ならびにRG1およびRG2は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の2つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す)である;
pは、0〜4の整数である;および
Lは、不在であるか、またはV−W−X−Y−Z(式中、V、W、X、YおよびZの各出現は独立して不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−ORL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2;置換もしくは未置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖(式中、2つまでの非隣接メチレン単位は独立して−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられている;RL3およびRL4の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル;または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である;ならびにRL1およびRL2の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはRL1およびRL2の1つまたは複数の出現は、一緒に、またはV、W、X、YもしくはZのうちの1つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する)である)の化合物が含まれる。
R12は式:
kは0もしくは1である;kが1である場合は、Z2は水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノである;およびkが0もしくは1である場合は、Z2は1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルである;さらにkが0もしくは1である場合は、Z2は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2もしくは3個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つで、または追加してアミノ低級アルキルで置換されてよい;およびR20は水素である)の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
式中、R15は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである;U3、V3、およびW3は、独立して水素、ハロゲンであるか;またはU3、V3、およびW3は、U3およびV3の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである;X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、シアノを含む置換イミノ、もしくはスルホニルである;Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである;
k2は0もしくは1である;k2が1である場合は、Z3は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、もしくはアミノである;k2が0もしくは1である場合は、Z3は1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルである;さらにk2が0もしくは1である場合は、Z2は、同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい0〜3個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである2もしくは3個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されてよい;および
R21は水素である)の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
L3は:
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、および
−L5−L4−L3−L2−L1−
(式中、L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30およびNから選択される、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34 ’、CR34、het NR30およびNから選択される、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35 ’、CR35、het NR30およびNから選択される、
L4は、不在であるか、またはオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36 ’、CR36、NR30およびNから選択される、
L5は、不在であるか、またはL1〜L3のうちの1つだけがhetであってよく、L1〜L3のうちの1つがhetである場合は、他のL1〜L5は不在であってよいことを前提にオキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37 ’、CR37、NR30およびN(式中、R32、R32 ’、R34、R34 ’、R35、R35 ’、R36、R36 ’、R37およびR37’は各々、独立してR38、R39およびU−Q−V−Wから選択される、
任意で、R24およびR34 ’は、個別もしくは一緒にB上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されてよい;
任意で、R35およびR35 ’は、個別もしくは一緒に、ならびにR36およびR36 ’は、個別もしくは一緒にD3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7個の原子を含有しており、さらにO、SおよびNの群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときSもしくはNのいずれかは任意に酸化されてよい;
さらに、L1〜L5中の各R32〜R37、NR30もしくはNはL1〜L5中の任意の他のR32〜R37、NR30もしくはNと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、N、OおよびSから任意に選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含有する5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は0〜3個のR31で置換されている;およびこのときsは0〜2である;Bは:
Y3は、CHおよびNR30から選択される;nは0〜3である;
G3は、水素およびC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒に、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成してよい;
T3は、天然型α−アミノ酸側鎖、およびU4−Q4−V4−W4
(式中、U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、およびC2−C6アルキル−Q(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38である)の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである;
Q4は、不在であるか、または−O−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−および−P(O)O−(式中、sは0〜2である、およびhetは単環式もしくは二環式の5、6、7、9もしくは10員の複素環であり、各環はN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のNもしくはSは任意に酸化されていてよく、複素環は0〜3個のR41で置換されている)の群から選択される;
V4は、不在であるか、またはC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、およびC0−C6アルキル−het(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される任意に置換された二価基である;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30 ’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30 ’、C(=S)−NR30R30 ’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37 ’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30 ’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30 ’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46およびO−SO2−R37の群から選択される)の群から選択される;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、およびCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択される; R38は、R38’または1〜3個のR38 ’で置換されたR38’’(式中、R38 ’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される;
R38 ’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、および−Q−C1−C6アルキルの群から選択される)である;
R43は、水素および置換もしくは未置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリールおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R31は、R40およびR41から選択される;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30 ’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキルおよびhet(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される1〜3個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜2個のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロおよびアミノである)の群から選択される;
R42は、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30 ’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43およびSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択される;
R30 ’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C−6アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびC6−C10アリールスルホニル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール、hetもしくはヘテロアリール上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R30およびR30 ’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル(式中、置換基は1〜3個のR38である)から選択される任意に置換された複素環を形成してよい;
R33は、水素および置換もしくは未置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルおよびベンゾイル(式中、任意のアルキル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリール上の置換基は1〜3個のR40である)の群から選択される;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30 ’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30 ’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、およびC(=O)−NR30R30 ’(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−hetおよびhet−C0−C6アルキル(式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は1〜3個のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1〜3個のR31である)から選択される置換もしくは未置換基である;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、
本発明の化合物は、当業者によく知られている方法によって調製することができ、1つまたは複数の多形体を産生するための様々な条件下で結晶化もしくは沈降法を含む、多数の方法で精製できる。そこで、本発明は、上述した本発明の化合物、それらの多形体、それらの医薬上許容可能な塩、それらの医薬上許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容可能な組成物を含んでいる。
本発明の方法は、本明細書に記載の方法のLFA−1アンタゴニストを送達するために多数の適切な投与様式を利用することができる。身体の罹患領域へのそのような送達は、局所的もしくは全身性投与のいずれかを介して達成できる。適切な製剤および追加の担体は、その教示が全体として参照して本明細書に組み込まれる、Remington“The Science and Practice of Pharmacy”(20th
Ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore MD)に記載されている。
本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている適切なビヒクル中で無菌溶液もしくは懸濁液として調製できる。適切な製剤および追加の担体は、その教示が全体として参照して本明細書に組み込まれる、Remington“The Science and Practice of Pharmacy”(20th Ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore MD)に記載されている。
それらの作用および安全性を考慮に入れて適切に増減されてよい。
本発明は、キットもまた提供する。本キットは、適切な包装内の本発明の化合物、および使用説明書、臨床試験についての考察、副作用の一覧などを含むことができる文書資料を含んでいる。本キットは、本発明のLFA−1アンタゴニストと共投与されるまた別の治療薬をさらに含有していてよい。一部の実施形態では、治療薬および本発明のLFA−1アンタゴニストは、キット内の個別容器内の個別組成物として提供される。一部の実施形態では、治療薬および本発明のLFA−1アンタゴニストは、キット内の容器内の単独組成物として提供される。適切な方法および使用するための追加の物品(例えば、液体調合液のメジャーカップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのアルミホイル、ディスペンサーなど)は、当技術分野において知られており、キット内に含めることができる。
A.アッセイ方法の背景
1.二価カチオンへのリガンド親和性の依存性
二価カチオンはインテグリン/リガンド結合において極めて重要な役割を果たし、それらの存在はこれらの相互作用についての実験研究において不可欠である。Hynes,R.O.1992.Integrins:Versatility,modulation,and signaling in cell adhesion,Cell,69:11−25;Humphries,M.J.1996.Integrin activation:the link between ligand binding and
signal transduction,Curr.Op.Cell Biol.,8:632−640を参照されたい。蛍光偏光を用いて、2組の一般に使用される二価カチオン条件下でICAM−1−Igならびに化合物1、3、および4(構造は図4に示した)のLFA−1に対する親和性を測定した。最初に化合物1のLFA−1に対する親和性を直接結合アッセイにおいて測定し、次にICAM−1−Igならびに化合物3および4のLFA−1に対する親和性を化合物1のLFA−1に対する親和性と競合させて測定した(図4、および図5における表1)。IDASに結合するA−286982の親和性は、化合物1のLFA−1に対する親和性と競合しないので測定しなかった(以下を参照されたい)。ICAM−1−Igについてと同様に、様々なカチオン条件下で、化合物1、3、および4のLFA−1に対する親和性において類似の変化が測定された。低分子親和性は、CaCl2およびMgCl2の存在下で測定された親和性に比してMnCl2の存在下では少なくとも10倍増加する。これらの低分子は、二価カチオンの不在下ではLFA−1へは結合しない(データは示していない)。同様に、同一方法で測定すると、MnCl2の存在下では、可溶性タンパク質であるICAM−1−IgのLFA−1に対する結合親和性は、CaCl2およびMgCl2の存在下での親和性より少なくとも4倍良好である。そこで、IドメインのIDAS領域に結合することが知られている(Liu,G.,Huth,J.R.,Olejniczak,E.T.,Mendoza,R.,DeVries,P.,Leitza,S.,Reilly,E.B.,Okasinski,G.F.,Fesik,S.W.,and von Geldern,T.W.2001.Novel p−arylthio cinnamides as antagonists of leukocyte function−associated antigen−1/intracellular adhesion molecule−1 interaction.2.Mechanism of inhibition and structure−based improvement of pharmaceutical properties,J.Med.Chem.,44:1202−1210.,Huth,J.R.,Olejniczak,E.T.,Mendoza,R.,Liang,H.,Harris,E.A.S.,Lupher,M.L.Jr.,Wilson,A.E.,Fesik,S.W.,and Staunton,D.E.2000.NMR and mutagenesis evidence for an I domain allosteric site that regulates lymphocyte function−associated antigen 1 ligand binding,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,97:5231−5236.)およびカチオン非依存性方法でLFA−1に結合することが報告されている(Welzenbach,K.,Hommel,U.,and Weitz−Schmidt,G.2002.Small molecule inhibitors induce conformational changes
in the I domain and the I−like domain of Lymphocyte Function−Associated Antigen−1,J.Biol.Chem.,277:10590−10598)A−286982を含むLFA−1アンタゴニストのクラスとは相違して、ICAM−1−Igおよび化合物1〜4によって提示されるクラスのLFA−1アンタゴニストはどちらも、LFA−1結合について二価カチオン感受性を共有している(表1)。結果として、ICAM−1−Igならびに化合物1〜4のアンタゴニストへ類似方法で結合するLFA−1/ICAM−1のアンタゴニストを同定するために、本明細書に記載した全結合アッセイは、ICAM−1およびこれらのカチオン感受性アンタゴニストのどちらの結合も最大化することが知られているMnCl2の存在下の類似条件下で実施した。
低分子アンタゴニストである化合物5の結合部位を同定するために、トリチウム標識した、化合物3の光活性化可能なアナログをLFA−1へ結合させ、次に光架橋結合させた。特異的な高親和性架橋結合を最大化するために、照射前に結合していない、または弱く結合した化合物5を取り除くためにサンプルをゲル濾過にかけることが必要であった(図6、レーンe対fおよびg対h)。ゲル濾過の不在下では、LFA−1αサブユニット、βサブユニット、およびヘテロダイマーへの化合物5の有意な架橋結合が生じたが(およそ200,000でのバンド)、ゲル濾過サンプル中では非特異的架橋結合は観察されなかった(データは示していない)。ゲル濾過条件下では、化合物5はαLサブユニットにだけ特異的に架橋結合した(図6、レーンcおよびg)。さらに、インキュベーション中の化合物3の存在は、αLサブユニット内へのトリチウムの取込みを実質的に減少させた(図6、レーンe対g)。同様に、化合物3の存在下では、ゲル濾過の不在下ではαLサブユニット、β2サブユニットおよびヘテロダイマー内へのトリチウムの取込みの減少はわずかであった(図6、レーンf対h)。単離され、構造的に無傷のαLもしくはβ2サブユニットのゲル濾過されたサンプルが使用された場合は、化合物5の架橋結合は発生しなかった(データは示していない)。そこで、ゲル濾過後に架橋結合させるために必要とされる高親和性結合部位は、無傷LFA−1ヘテロダイマーによって提供される。単離されたαLサブユニット内の高親和性部位の不在は、XVA143と単離されたIドメインとの相互作用の欠如を証明している以前の試験と一致している(Welzenbachら、2002)。
化合物2Bおよび標識されたアナログのLFA−1への結合においてIドメインが果たす役割は、Iドメインが欠如しているαLサブユニットの構築体を調製することによって証明された。単独(mock)またはIドメインが欠如している構築物もしくは野生型αLを備えるβ2構築体を293細胞内にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞への化合物2Bの結合を試験した(図7)。化合物2Bは野生型αLトランスフェクトされた細胞への実質的な結合を示したが、mock(β2)トランスフェクトされた細胞への結合に比較してIドメインが欠如しているαLでトランスフェクトされた細胞への有意な結合を全く証明しなかった。トランスフェクタントについてもそれらがICAM−1−Igへ付着する能力について試験され、予想されたように、Iドメインが欠如しているLFA−1トランスフェクトされた細胞およびmockトランスフェクタントは識別不能な結合のバックグラウンドレベルを示したが、野生型αLトランスフェクトされた細胞は強固な接着を示した(図7B)(Yalamanchili,P.,Lu,C.,Oxvig,C.,and Springer T.A.2000.Folding and function of I domain−deleted Mac−1 and lymphocyte function−associated antigen−1,J.Biol.Chem.,275:21877−21882)。トランスフェクトされた細胞へのパネルのLFA−1抗体の結合についての評価は、Iドメインへマッピングされた抗体による結合の消失とは別に、LFA−1ヘテロダイマーはαLIドメインが欠如しているトランスフェクトされた細胞においては無傷であるように見えた(データは示していない)。
conformation with a disulfide bond:integrin alpha L I domains with high affinity and antagonist activity in vivo,Proc.Natl.Acad.Sci,U.S.A.,98:6009−6014.,Welzenbachら、2002)。ゲル濾過の不在下で出現する小さなLFA−1ヘテロダイマーの存在に注目することは特に興味深い(図6、>200,000ダルトンでのバンド)。クーマジーブルー染色およびオートラジオグラフィーの両方によって判定されるLFA−1バンドの強度は、ヘテロダイマーを安定化させるβ鎖上の第2部位への低親和性結合と一致している。
integrins by a receptor−like interaction with a pull spring.PNAS,101:2906−2911)、LFA−1のSDS−PAGEに対する安定化の原因となる結合部位はβサブユニットのI様ドメイン内に存在すると思われる。本明細書に提示のデータは、このβサブユニット結合部位が、ICAM−1結合の直接的な競合的阻害の原因となるαサブユニット内の高親和性結合部位には関連していないことを示している。しかし、化合物3によるLFA−1安定化の原因となるβサブユニット結合部位は、本発明者らが観察した低親和性βサブユニット架橋結合部位と同一であってよい。
and the conformational regulation of the β2 integrins,Curr.Topics Med.Chem.,4:1485−1495)。これらのICAM−1ミメティックのβ2インテグリンサブユニットへの結合は、低親和性にもかかわらず、ICAM−1自体がフィードバック機構の一部としてI様ドメイン内の第2部位へ結合するのかどうかという疑問を提起する(Welzenbachら、2002,Shimaokaら、2003b,Salasら、2004,Yangら、2004,Shimaoka and Springer 2004)。LFA−1の活性立体構造の形成を保証するための二価カチオンに対する要件、そしてLFA−1の知られている調節因子であるプローブ分子1〜5がICAM−1と直接的に競合するという物理的実証は、LFA−1の直接的な競合的アンタゴニストである新規なアンタゴニストを同定する方法を形成するために本発明で使用した実験の詳細である。本方法は、ドライアイ疾患を治療するための本発明の方法において使用される、LFA−1の新規なアンタゴニストを同定するために有用である。
1.LFA−1/ICAM−1およびLFA−1/低分子のELISAにおけるアンタゴニスト競合
本方法を証明するために、化合物2Aおよび3、A−286982、ならびにsICAM−1を使用した。ICAM−1−IgのLFA−1への結合の阻害を例示するために、これらのアンタゴニストをLFA−1/ICAM−1のELISA内へ滴定した。実験は化合物3(−黒塗りの円−)、化合物2A(−黒塗りの三角形−)、A−286982(−黒塗りの菱形−)およびsICAM−1(−黒塗りの逆三角形−)の1/5連続希釈を添加し、捕捉されたLFA−1を含有するプレート上でICAM−1−Ig(A)または化合物2B(B)のいずれかと一緒にインキュベートすることで実施した。示したデータは、単一実験からの2枚のプレートの平均値であり、数回の独立測定の代表値である。実線はデータの当てはめである。IC50値(nM)は凡例に提供されている。
目的のリガンドとの直接競合を通して阻害するアンタゴニストは、アンタゴニスト濃度の増加を伴うが、リガンドの最高結合の減少を伴わずにより高い明白なEC50値へのリガンド結合曲線の非飽和性右方向へのシフトを示す(Lutz,M.,and Kenakin,T.1999.Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery,John Wiley & Sons,Ltd.,New York,Pratt,W.B.,and Taylor,P.1990.Principles of Drug
Action:The Basis of Pharmacology,Churchill Livingstone,New York Matthews,J.C.1993.Fundamentals of Receptor,Enzyme,and Transport Kinetics,CRC Press,Boca Raton,Kenakin,T.1997.Pharmacologic Analysis of Drug−Receptor Interaction,Lippincott−Raven,Philadelphia)。阻害は克服可能であろうが、濃度が上昇する直接的な競合阻害剤の存在下でリガンドの量を増加させることを必要とするであろう(Gaddum,J.H.,Hameed,K.A.,Hathway,D.E.,and Stephens,F.F.1955.Quantitative studies of antagonists for 5−hydroxytryptamine,Q.J.Exp.Physiol.,40:49−74)。直接的な競合的化合物3、A−286982およびsICAM−1がICAM−1−Igおよび化合物2BのLFA−1への結合曲線に及ぼす作用は、直接的競合を示すアンタゴニストの例として図10に示されている。LFA−1/ICAM−1およびLFA−1/低分子のELISAにおけるアンタゴニストの不在下(−◇−)または存在下でのICAM−1−Ig(A、C、E)または化合物2B(B、D、F)の滴定。アンタゴニストは、2.4(A)および2.7(B)μMのsICAM−1、0.040(C)および0.10(D)μMの化合物3および20(E)ならびに50(F)μMのA−286982で開始する2倍の希釈率で加えた。アンタゴニスト濃度の順序は、−白抜きの四角形−(最低の添加されたアンタゴニスト濃度)、−白抜きの三角形−、−白抜きの円−、−黒塗りの菱形−、−黒塗りの四角形−、−黒塗りの三角形−から−黒塗りの円−(最高アンタゴニスト濃度)であった。データの当てはめは実線で示されている。示したデータは、1枚のプレートからであり、少なくとも2回の実験の代表値である。(A−286982(F)は化合物2BのLFA−1への結合の増加を生じさせた。)。これとは対照的に、アロステリック阻害剤は、最高結合における減少または曲線の右方向へのシフトにおける飽和を誘発することによってリガンド結合曲線を変化させることができる(Lutz and Kenakin 1999,Matthews 1993)。図10Aに示したように、濃度の増加するsICAM−1の存在はICAM−1−Ig結合曲線をより高いEC50値へ向けて右方向へシフトさせた。さらに、ICAM−1−IgのLFA−1への同一の最高度の結合は、同一天然リガンドの2つの分子形が受容体上の1つの部位への結合に直接的に競合する場合に予測されるように、sICAM−1の存在下および不在下で観察された(Lutz and Kenakin 1999,Pratt,W.B.,and Taylor,P.1990.Principles of Drug Action:The Basis of Pharmacology,Churchill Livingstone,New York,Matthews 1993,Kenakin,T.1997.Pharmacologic Analysis of Drug−Receptor Interaction,Lippincott−Raven,Philadelphia)。同様に、化合物3の濃度の上昇もまた、ICAM−1−Igの結合を最高ICAM−1−Ig結合における最小変化を伴ってより高いEC50値へ変化させた(図10C)。競合的アンタゴニストの存在下でのリガンド結合曲線における右方向へのシフトが典型的には平行であるが、これは必ずしも当てはまらない(Coultrap,S.J.,Sun,H.,Tenner,T.E.Jr.,and Machu,T.K.1999.Competitive antagonism of the mouse 5−hydroxytryptamine3 receptor by bisindolylmaleimide I,a“selective”protein kinase C inhibitor,Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics.290:76−82)。化合物3の存在下および不在下でのLFA−1/ICAM−1−Ig結合曲線についての平行ではない勾配は、この化合物を用いた異質のリガンド結合ELISA条件下で完全平衡を達成できないことに起因し得る。リガンド結合ELISAのLFA−1/化合物2Bフォーマットでは、化合物3の濃度を上昇させると、化合物2Bの結合曲線をより明確に高いEC50値へシフトさせたが、最高結合の減少は伴わなかった(図10D)。sICAM−1の濃度を上昇させると、さらに同様の作用を示したが(図10B)、曲線内のシフトの程度は2.7μMでのsICAM−1の最高達成可能濃度によって限定された。そこで、sICAM−1および組成物3がLFA−1へのICAM−1−Igおよび化合物2Bの結合に及ぼす作用は、上述したように直接競合の特性である。
York,Matthews 1993);これは、A−286982がICAM−1−Ig結合の克服できないアンタゴニストであることを証明する。これとは対照的に、LFA/低分子のELISAでは、マイクロモル濃度でのA−286982の存在は化合物2B結合曲線をより低いEC50値へシフトさせ、化合物2BのLFA−1への結合を増強させると思われた(図10F)。A−286982が化合物2BおよびICAM−1−Ig結合に及ぼす対照的な作用は、LFA−1上のIDAS部位への化合物結合の知られているアロステリック作用に起因する可能性がある。A−286982結合データは、本方法で証明された結合実験においてLFA−1への低分子およびタンパク質リガンド結合についてのアロステリック阻害についての例示として機能する。
(A.材料)
全長組換えヒト膜結合LFA−1および組換えヒト5−ドメインICAM−1−Ig融合(ICAM−1−Ig)は、記載のようにヒト293細胞中で生成して精製した(Fisherら、1997,Keatingら、2000)。sICAM−1(インビトロアッセイで容易に使用できるために膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを伴わないが、しかし無傷LFA−1結合エピトープを有している天然ICAM−1の短縮形)およびMEM−48はR&D Systems社(ミネソタ州ミネアポリス)からであった。マウスモノクローナル抗ヒトβ2インテグリン(クローンPLM2)は標準方法を用いて生成した(Fisherら、1997)。低分子およびペプチドアンタゴニストは、記載のように合成した(Gadekら、2002,Burdick 1999,Liuら、2000)。化合物1〜5およびA−286982は、図4に示す。化合物1、2Aおよび2Bは、フルオレセインへのコンジュゲート化を可能にするためにリンカーを添加する以外は化合物3に類似する(化合物1および2B;2Aはフルオレセインにコンジュゲート化しなかった)。フルオレセインコンジュゲートは、フルオレセイン−5−イソチオシアネート(FITC)とのアミン官能基の結合によって調製した(Keatingら、2000)。分析された追加の分子には、化合物6および7(Gadekら、2002)、kistrin(Dennisら、1990)、非Kistrinヘプタペプチド、H2N−CGFDMPC−CO2HおよびH2N−CGY(m)DMPC−CO2H、環状kistrinペプチドのCRIPRGDMPDDRCおよびテトラペプチド、H2N−CN(F)PC−CO2H(式中、Y(m)はメタチロシンであり、N(F)はN’−3−フェニルプロピルアスパラギンである)が含まれる。
実施例1:親和性の測定
LFA−1に対する低分子の親和性は、以前に記載のように(Keatingら、2000)、低分子アンタゴニストである化合物1(図2)を有する競合的フォーマットで蛍光偏光(FP)(Lakowicz 1999,Panvera 1995)を用いて測定した。全測定は、50mMのHepes、pH7.2、150mMのNaCl、0.05%のn−オクチグルコシドおよび0.05%のウシγグロブリン(BGG)ならびに1mMのMnCl2、もしくは1mMのCaCl2および1mMのMgCl2のいずれかを含有するバッファー中で実施した。LFA−1に対する化合物1の親和性は、最初に2nMの化合物1をMnCl2もしくはCaCl2のいずれかおよびMgCl2を含有するバッファー中で1μMから開始する連続希釈のLFA−1へ添加することによって測定した。競合実験は、連続希釈のアンタゴニストを2nMの化合物1(3nMのLFA−1(MnCl2中)または40nMのLFA−1(CaCl2およびMgCl2中)を用いて)へ添加することによって実施した。ICAM−1−Ig競合実験では、LFA−1濃度は、ICAM−1−Igによる阻害を最大化するために二価カチオンバッファー条件において2および20nMのLFA−1へ減少させた。これらの実験において使用した相違するLFA−1濃度を親和性の計算において考慮に入れた(以下を参照されたい)。これらの溶液を37℃の96ウエルの黒色HE96プレート(Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール)内で2時間インキュベートした。蛍光偏光(FP)測定は、485nmでの励起、530nmでの発光および505nmのダイクロイックフィルターを用いて、Analystプレートリーダー(Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)上で実施した。強度の全生データは、化合物1を用いずに適切なサンプルから測定した強度を減算することによってバックグラウンド発光について補正した。LFA−1結合およびアンタゴニスト競合データは、LFA−1滴定のためのEC50値およびアンタゴニストのIC50値を入手するためにKaleidaGraphソフトウエア(Synergy Software社、ペンシルベニア州レディング)を用いて4パラメータ方程式の非線形最小二乗法を用いて分析した。データを当てはめるために使用する方程式は、Y=((A−D)/(1+(X/C)^B))+D(式中、Yはアッセイ応答であり、Aは上方漸近線でのY値であり、Bは勾配係数であり、CはIC50もしくはEC50であり、そしてDは下方漸近線でのY値である)であった。一般に、以下で記載する同種FPおよび異種ELISAフォーマットの両方で測定したデータは、バッググラウンド比への相当に大きな信号を含有しており、当てはめにおける誤差推定値は典型的には当てはめられたパラメータの最終値の10%未満である。A−286982を含む、および含まない化合物1についてのLFA−1の平衡解離定数(Kd)は、クロッツ(Klotz)およびヒル(Hill)分析を用いて計算した(Panvera,1995)。LFA−1に対するアンタゴニストの親和性(Ki)はIC50値、化合物1/LFA−1のKd、ならびに競合実験における化合物1およびLFA−1の濃度を用いて計算した(Keatingら、2000,Jacobsら、1975)。
1999);しかし、このフォーマットは、ELISAプレートへの直接的コーティングではなくむしろLFA−1の抗体捕捉に起因してより強固である。
全長ヒト膜結合LFA−1もしくはBSA(20mMのHepes中、0.35mg/mL[各々、1.4および5.3μM]、150mMのNaCl、5mMのCaCl2、5mMのMgCl2、1mMのMnCl2、および1%のn−オクチルグルコシド、pH7.2)は、290μMの化合物3の存在下もしくは不在下のいずれかで、化合物3のトリチウム標識光活性可能アナログ(Kauerら、1986)である4.1μMの化合物5とともに37℃で一晩インキュベートした。化合物5対LFA−1のモル比は3:1であった。1%のBSAでプレコートした96ウエルプレートをインキュベーションのために使用した。架橋結合の直前に、過剰の化合物5は、同一バッファーを用いて平衡化させた96ウエルフォーマットでG−25マイクロスピンカラムを用いたゲル濾過によって迅速に除去した。LFA−1/化合物5の複合体は、高圧水銀蒸気ランプ(450ワット、Ace glass社、ニュージャージー州バインランド)へ曝露させることによって架橋結合させた。照射中に、サンプルを氷上で冷却し、タンパク質分解を最小限に抑えるためにホウケイ酸塩の厚さ5mmのプレートによって保護した。残留している未結合化合物5は、上述したようにゲル濾過(G−25)によって除去した。架橋複合体は、次に8M塩酸グアニジン(GuHCl)中で変性させ、還元させ、アルキル化した。処理したタンパク質を、SDS−PAGEに供した後、クーマジーブルー染色を行った。放射標識タンパク質はaudioradiographyによって視認した。
使用した構築物であるpLFA.huID.Δpは、IドメインのNar1制限部位5’からIドメインの第1PflM1制限部位3’が除去されたIドメインの第2PflM1制限部位へのαL遺伝子の配列を含有している(Edwardsら、1995)。Iドメインが欠如する突然変異体を生成するために、以下のプライマー:Nar1部位からIドメインの始まりまでの配列、GSGSGをコードするDNAの配列およびIドメインの末端後のαL配列の23bpを含有するフォワードプライマーCACTGTGGCGCCCTGGTTTTCAGGAAGGTAGTGGATCAGGCACAAGCAAACAGGACCTGACTTC、およびIドメイン後の第2PflM1制限部位でプライミングするリバースプライマーTCTGAGCCATGTGCTGGTATCGAGGGGCを作製した。PCRは、これらのプライマーおよびIドメイン内の1つの部位で切断したBglIIを用いて線形化したpLFA.huID.Δpを用いて実施した。Nar1部位から第2PflM1部位までの配列を含有しており、その中ではC125からG311までの全IドメインがGSGSGをコードするDNA配列で置換されたDNAフラグメントを増幅させた。DNAのこの断片を精製し、Nar1およびPflM1を用いて消化し、対応するNar1およびPflM1部位でヒトαLプラスミド(pRKLFAαm)内へ挿入した。GSGSGをコードするDNA配列の正確な挿入は、配列分析によって確認した。
293細胞はβ2構築物単独(mock)または野生型αL構築物(wt)もしくはIドメインが欠けているαL構築物(I−less)いずれかを用いてトランスフェクトし、3日間にわたり回復させた。これらの細胞を剥離させ、接着バッファー中に再懸濁させた(0.02MのHEPES、pH7.2、0.14MのNaCl、0.2%のグルコース)。ICAM−1−Igが結合したプレートへの結合は、記載のように実施した(Edwardsら、1998)。化合物2Bの結合のために、丸底96ウエルプレート内の1ウエル当たり0.5%のBGG、0.1mMのMnCl2、1μg/mLの抗β2活性化抗体MEM−48および1μMの化合物2Bを含有する接着バッファー中に2×105細胞を加えた。これらの細胞を37℃で1時間インキュベートし、低温PBSで洗浄し、1%のホルムアルデヒド/PBSで固定した。細胞は次に1:500の希釈率のヒツジ抗フルオレセイン−HRPを用いて室温で1時間インキュベートし、PBSで洗浄し、TMBとともに15分間インキュベートした。この反応を1MのH3PO4で停止させ、450nmで読み取った。同時に、トランスフェクタントは表面発現したαL/β2複合体の構造完全性およびIドメインの存在もしくは不在について、知られている結合エピトープを有するパネルの抗体を用いるFACS分析によって試験した(Edwardsら、1998)。
移植のインビトロモデルである混合リンパ球培養モデル(A.J.Cunningham,“Understanding Immunology,Transplantation Immunology”pages157−159(1978)を、ヒト混合リンパ球応答の増殖群およびエフェクター群の両方において様々なLFA−1アンタゴニストの作用について試験する。
ドライアイは、ウサギにおいて外科的に涙腺分泌管を閉鎖し、ウサギを少なくとも4週間にわたり未処置のままにすることによって作製した。例えば、Gilbard,J.P,1996“Dry Eye:phramcological approaches,effects,and progress”CLAO J.22,141−145を参照されたい。シルマー試験、および眼表面染色によってドライアイを確認した後、本発明のLFA−1アンタゴニストを中性の等張性緩衝水溶液中の濃度0.01、0.1、および1.0%の溶液として注入する。投与は、4週間にわたり毎日、1日5回まで、眼表面へ1回50μLの滴である。ドライアイの症状は4週間にわたり週1回監視し、シルマースコアにおける増加および/または眼表面染色量の減少は、ドライアイ疾患の治療におけるLFA−1アンタゴニストの有効性を示す。
56人までの健常な個人を登録した。LFA−1アンタゴニストの単回および複数回両方の投与のランダム化対照増量試験を実施した。被験者各7例のコホート(治療群5例、プラセボ2例)を無菌中性等張性緩衝水溶液として調製した各6〜8用量レベルのLFA−1アンタゴニストで処置した。被験者は、第1日に単回眼内投与を受けた。その後の一週間にわたって薬物動態および薬力学的評価のためにサンプルを入手した。第8日から始めて、被験者は計14日間にわたり同一用量のLFA−1アンタゴニストを毎日摂取した。PK/PD評価、安全性検査室試験、シルマー試験、角膜染色および結膜生検を評価した。
主要包含/排除基準によって規定されたドライアイを有する成人患者150人を登録した。患者は、シェーグレン症候群もしくはシェーグレン病を有する場合も有していない場合もあった。LFA−1アンタゴニストのランダム化対照用量設定試験を実施した。3群の患者は、表示された用量でレスタシス、または中性の緩衝等張性水溶液として調製した2種の用量レベルのLFA−1アンタゴニストの1つを2週間にわたり毎日摂取した。患者は、3カ月間のフォローアップ期間にわたりシルマー試験、角膜染色および総合疾患重症度指数において安全性および改善の証拠について追跡調査された。結膜生検は、サブセットの患者において入手した。
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