JP2019058174A - 抗b7−h4抗体及びイムノコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれがすべての目的のためにその全内容が本明細書に参照により援用される、2013年3月14日に出願された米国特許仮出願第61/784877号、2013年3月14日に出願された米国特許仮出願第61/785811号及び2013年9月5日に出願された米国特許仮出願第61/874175号の優先権の利益を主張する。
DE
(式中、R2及びR6はそれぞれメチルであり、R3及びR4はそれぞれイソプロピルであり、R5はHであり、R7はsec−ブチルであり、各R8は、CH3、O−CH3、OH及びHから独立して選択され、R9はHであり、R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールである)
を有する。幾つかの実施態様では、Dは、構造:
を有するMMAEである。
式A:
A;
のピロロベンゾジアゼピンである。
式中、点線は、C1とC2の間又はC2とC3の間の二重結合の任意選択的な存在を示し、R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意選択的にハロ又はジハロからさらに選択され、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、Qは、O、S及びNHから独立して選択され、R11は、H又はRの何れかであり、又は、QがOの場合は、SO3Mであり、Mは金属カチオンであり、R及びR’は、置換されていてもよいC1−8アルキル、C1−12アルキル、C3−8ヘテロシクリル、C3−20ヘテロシクリル及びC5−20アリール基からそれぞれ独立して選択され、及び任意選択的に、NRR’基に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい4、5、6又は7員の複素環式環を形成し、R12、R16、R19及びR17は、それぞれ、R2、R6、R9及びR7について定義した通りであり、R”は、C3−12アルキレン基であり、鎖は、1つ又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって離断されてもよく、X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択される。幾つかのそうした実施態様では、Dは、
;
(式中、nは0又は1である)
である。
A(I);
A(III);
A(IV); 及び
A(V);
(式中、RE及びRE”は、それぞれ、H又はRDから独立して選択され、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して置換されていてもよいC5−20アリールであり、nは、0又は1である)
から選択される構造を有するピロロベンゾジアゼピンである。
(式中、水平の波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、RV1及びRV2は、H、メチル、エチル、フェニル、フルオロ置換フェニル及びC5−6ヘテロシクリルから独立して選択され、nは0又は1である)
のピロロベンゾジアゼピンである。
; 及び
から選択される構造を有する。
(式中、Sは硫黄原子である)
;
;
;
;
; 及び
本明細書において、「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下で定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それらの同じアミノ酸配列を含んでいてもよいし、アミノ酸配列変化を含んでいてもよい。幾つかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様では、VLアクセプターヒトフレームワークは、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
分数X/Yの100倍
式中、Xは、AとBのプログラムのアライメントにおいて、配列アライメントプログラムALIGN−2によって、同一一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、Bのアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さが、アミノ酸配列Bの長さに等しくない場合は、BへのAのアミノ酸配列同一性%は、AへのBのアミノ酸配列同一性%に等しくないであろうことが理解されよう。特に具体的に明記しない限り、本明細書で使用するすべてのアミノ酸配列同一性%値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されているように得られる。
で示すように、オルソ、メタ又はパラ配置で存在することができ、
フェニル基は、未置換でもよいし、これらに限定されないが、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2及び−CN(式中、各R’は、H、−C1−C8アルキル及びアリールから独立して選択される)を含めた4つまでの基で置換されていてもよい。
一態様では、本発明は、B7−H4に結合する抗体及びそうした抗体を含むイムノコンジュゲートに部分的に基づく。本発明の抗体及びイムノコンジュゲートは、例えばB7−H4陽性がんの診断又は治療に有用である。
幾つかの実施態様では、本発明は、B7−H4に結合する単離抗体を提供する。B7−H4は、例えば抗原提示細胞(APC)の表面で見出されるI型膜貫通タンパク質である。本明細書に証明するように、B7−H4は、乳癌標本の約80%及び調べた卵巣腫瘍試料の約60%で発現される。
(a)B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29−157)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合する特性、並びに
(b)≦100nM、≦50nM、≦10nM、又は≦9nM、又は≦8nM、又は≦7nM、又は≦6nM、又は≦5nM、又は≦4nM、又は≦3nM、又は≦2nM、又は≦1nM、及び任意選択的に≧0.0001nM、又は≧0.001nM、又は≧0.01nMの親和性でB7−H4に結合する特性
を任意の組み合わせで有する。
抗B7−H4抗体が「B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29−157)の全体又は一部内のエピトープに結合する」か、又は「B7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158−250)の全体又は一部内のエピトープに結合する」か、又は「B7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29−250)の全体又は一部内のエピトープに結合する」か、又は「配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全体又は一部内のエピトープに結合するか、又は「配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全体又は一部内のエピトープに結合する」かどうかは、実施例Fにおいて本明細書に記載のように、FACSによりアッセイされる競合的結合により決定される。
幾つかの実施態様では、本発明は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む抗B7−H4抗体を提供する。別の実施態様では、本発明は、(a)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む抗B7−H4抗体を提供する。
一態様では、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む抗B7−H4抗体を提供する。
一態様では、本発明は、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む抗B7−H4抗体を提供する。
一態様では、本発明は、(a)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つのHVRを含む抗B7−H4抗体を提供する。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体は、≦1μM、≦100nM、≦50nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMの解離定数(Kd)を有し、任意選択的に、≧10−13M(例えば10−8M以下、例えば10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)である。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体は抗体断片である。抗体断片としては、これらに限定されないが、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv及びscFv断片並びに以下に記載する他の断片が挙げられる。特定の抗体断片の総説については、Hudsonら、Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、113巻、Rosenburg及びMoore編、(Springer−Verlag、New York)、269−315頁(1994)を参照されたい。国際公開第93/16185号;並びに米国特許第5571894号及び第5587458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボでの半減期が増大したFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5869046号を参照されたい。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号;及びMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81:6851−6855(1984))に記載されている。一例を挙げれば、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例を挙げれば、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合性断片を含む。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている様々な手法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk及びvan de Winkel、Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)、並びにLonberg、Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(1又は複数)を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成するための、及び所望の結合特性を有する抗体についてそうしたライブラリーをスクリーニングするための種々の方法が、当該技術分野で知られている。そうした方法は、例えば、Hoogenboomら、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brienら編、Human Press、Totowa、NJ、2001)に概説されており、さらに、例えば、McCaffertyら、Nature 348:552−554;Clacksonら、Nature 352:624−628(1991);Marksら、J.Mol.Biol.222:581−597(1992);Marks及びBradbury、Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo編、Human Press、Totowa、NJ、2003);Sidhuら、J.Mol.Biol.338(2):299−310(2004);Leeら、J.Mol.Biol.340(5):1073−1093(2004);Fellouse、Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467−12472(2004);及びLeeら、J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132(2004)に記載されている。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある種の実施態様では、結合特異性の1つはB7−H4に対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。ある種の実施態様では、結合特異性の1つはB7−H4に対してであり、他はCD3に対してである。例えば、米国特許第5821337号を参照されたい。ある種の実施態様では、二重特異性抗体は、B7−H4の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体は、B7−H4を発現する細胞に細胞傷害剤を局在させるのに使用することもできる。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的な特性を改善することが望ましい場合もある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入すること、又はペプチド合成によって調製することができる。そうした修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又はその残基への挿入、及び/又はその残基の置換が挙げられる。最終的なコンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有することを条件として、最終的なコンストラクトを得るために、欠失、挿入及び置換を任意に組み合わせることができる。
ある種の実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換を、表1において「好ましい置換」の項目の下に示す。より実質的な変化を、表1おいて「例示的置換」の項目の下に提供し、アミノ酸側鎖クラスに関連して以下にさらに記載するように提供する。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の低下又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされる。
アミノ酸は、共通の側鎖特性によってグループ化することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増大又は低下させるように変化させる。抗体に対するグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が作出される又は除去されるようにアミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成することができる。
ある種の実施態様では、1つ又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書で提供する抗体のFc領域に導入することができ、それによって、Fc領域変異体を生成することができる。Fc領域変異体は、1つ又は複数のアミノ酸の位置に、アミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含むことができる。
ある種の実施態様では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば「チオMAb」を作出することが望ましい場合もある。特定の実施態様では、置換残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。そのような残基をシステインで置換することにより、反応性のチオール基は、それによって、抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書でさらに記載するように、薬物部分又はリンカー−薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートして、イムノコンジュゲートを作出するのに使用することができる。ある種の実施態様では、以下の残基の任意の1つ又は複数をシステインで置換することができる:軽鎖のV205(カバット番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載されているように生成することができる。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗体は、当該技術分野で知られており且つ容易に利用可能な付加的な非タンパク質性部分を含むように、さらに改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、これに限定されないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダム共重合体の何れか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造における利点を有し得る。ポリマーは、いかなる分子量のものでもよく、分枝でも非分枝でもよい。抗体に結合したポリマーの数は変動する可能性があり、1ポリマーより多くが結合する場合は、それらは、同じ分子でも異なる分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、これらに限定されないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定められた条件下などで療法に使用されるかどうかなどを含めた考慮に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載されているような組換え法及び組成物を使用して産生することができる。一実施態様では、本明細書に記載の抗B7−H4抗体をコードする単離核酸が提供される。そうした核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。さらなる実施態様では、そうした核酸を含む1つ又は複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる実施態様では、そうした核酸を含む宿主細胞が提供される。そうした実施態様の1つでは、宿主細胞は、以下のものを含む(例えば、以下のもので形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター。一実施態様では、宿主細胞は、真核性であり、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様では、抗B7−H4抗体を作製する方法が提供され、この方法は、上記の抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養すること、及び任意選択的に、宿主細胞(又は宿主細胞の培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供する抗B7−H4抗体は、当該技術分野で知られている様々なアッセイによって、その物理的/化学的特性及び/若しくは生物活性を同定することができ、それらについてスクリーニングすることができ、又はそれらについて特徴を明らかにすることができる。
本発明は、1種又は複数の細胞傷害剤、例えば、化学療法剤又は化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物若しくは動物起源のタンパク質毒素、酵素的に活性な毒素、又はそれらの断片)又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)にコンジュゲートされた、本明細書における抗B7−H4抗体を含むイムノコンジュゲートも提供する。
抗体−薬物コンジュゲート(ADC)化合物の例示的実施態様は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)、薬物部分(D)、及びAbをDに結合させるリンカー部分(L)を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、リジン及び/又はシステインなどの1つ又は複数のアミノ酸残基を介してリンカー部分(L)に結合する。
Ab−(L−D)p I
を有し、式中、pは1から約20である。幾つかの実施態様では、抗体にコンジュゲートすることができる薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって制限される。幾つかの実施態様では、遊離システイン残基を、本明細書に記載の方法によって抗体のアミノ酸配列に導入する。例示的な式IのADCとしては、これらに限定されないが、1、2、3又は4つの操作したシステインアミノ酸を有する抗体(Lyon,R.ら(2012) Methods in Enzym. 502:123-138)が挙げられる。幾つかの実施態様では、1つ又は複数の遊離システイン残基は、操作しなくても抗体中に既に存在し、そのような場合は、現存する遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物にコンジュゲートすることができる。幾つかの実施態様では、1つ又は複数の遊離システイン残基を生成するために、抗体のコンジュゲーションに先立って抗体を還元条件に曝露する。
「リンカー」(L)は、1つ又は複数の薬物部分(d)を抗体(Ab)に結合して、式Iの抗体−薬物コンジュゲート(ADC)を形成するのに使用することができる、二官能性又は多官能性部分である。幾つかの実施態様では、抗体−薬物コンジュゲート(ADC)は、薬物及び抗体に共有結合的に結合する反応官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、幾つかの実施態様では、抗体(Ab)のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基との結合、又はADCを作製するための薬物−リンカー中間体を形成することができる。
−Aa−Ww−Yy− II
を有し、式中、Aは「ストレッチャーユニット」であり、aは0から1の整数である。Wは「アミノ酸ユニット」であり、wは0から12の整数である。Yは「スペーサーユニット」であり、yは0、1又は2である。Ab、D及びpは、式Iについて上記で定義されている。そうしたリンカーの例示的実施態様は、本明細書に参照により明確に援用される、米国特許第7498298号に記載されている。
MC
MP
mPEG
を有し、式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ又は−シアノであり、mは0から4に及ぶ整数であり、pは1から約20の範囲である。幾つかの実施態様では、pは1から10、1から7、1から5、又は1から4の範囲である。
val-cit
MC-val-cit
MC-val-cit-PAB
,
,
,
,
,
を含み、式中、Xは、
であり、
Yは、
;
であり、
各Rは独立して、H又はC1−C6アルキルであり、nは1から12である。
(1)メイタンシン及びメイタンシノイド
幾つかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、1つ又は複数のメイタンシノイド分子にコンジュゲートされた抗体を含む。メイタンシノイドはメイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、東アフリカの灌木であるメイテナス・セラタ(Maytenus serrata)から最初に単離された(米国特許第3896111号)。続いて、ある種の微生物も、メイタンシノール及びC−3メイタンシノールエステル(米国特許第4151042号)などのメイタンシノイドを産生することが発見された。合成メイタンシノイドは、例えば、米国特許第4137230号;第4248870号;第4256746号;第4260608号;第4265814号;第4294757号;第4307016号;第4308268号;第4308269号;第4309428号;第4313946号;第4315929号;第4317821号;第4322348号;第4331598号;第4361650号;第4364866号;第4424219号;第4450254号;第4362663号;及び第4371533号に開示されている。
を有するものが含まれ、式中、波線はメイタンシノイド薬物部分の硫黄原子の、ADCのリンカーへの共有結合を示す。各Rは独立して、H又はC1−C6アルキルでもよい。アミド基を硫黄原子に結合させるアルキレン鎖は、メタニル、エタニル又はプロピルでもよく、すなわち、mは、1、2又は3でもよい(米国特許第633410号;米国特許第5208020号;Chariら(1992) Cancer Res. 52:127-131;Liuら(1996) Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623)。
を有する。
を有する、DM1、DM3及びDM4が挙げられ、式中、波線は抗体−薬物コンジュゲートのリンカー(L)への薬物の硫黄原子の共有結合を示す。
Ab -SPP-DM1
Ab-SMCC-DM1
を有し、式中、Abは抗体であり、nは0、1又は2であり、pは1から約20である。幾つかの実施態様では、pは1から10、pは1から7、pは1から5、又はpは1から4である。
薬物部分としては、ドラスタチン、オーリスタチン、並びにそれらのアナログ及び誘導体(米国特許第5635483号;米国特許第5780588号;米国特許第5767237号;米国特許第6124431号)が挙げられる。オーリスタチンは、海生軟体動物の化合物のドラスタチン−10の誘導体である。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解並びに核及び細胞の分裂に干渉すること(Woykeら(2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、並びに抗がん性(米国特許第5663149号)及び抗真菌活性(Pettitら(1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン/オーリスタチン薬物部分は、ペプチド性薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して、抗体に結合することができる(国際公開第02/088172号;Doroninaら(2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784;Franciscoら(2003) Blood 102(4):1458-1465)。
DE
DF
式中、DE及びDFの波線は抗体又は抗体−リンカー構成成分への共有結合部位を示し、独立して各位置で、
R2は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
R5は、H及びメチルから選択され、
又はR4及びR5は、共同で炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し(式中、Ra及びRbは、H、C1−C8アルキル及びC3−C8炭素環から独立して選択され、nは2、3、4、5及び6から選択される)、
R6は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
各R8は、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環及びO−(C1−C8アルキル)から独立して選択され、
R9は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R10は、アリール又はC3−C8複素環から選択され、
Zは、O、S、NH又はNR12であり(式中、R12はC1−C8アルキルである)、
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、又は−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、
mは、1−1000に及ぶ整数であり、
R13は、C2−C8アルキルであり、
R14は、H又はC1−C8アルキルであり、
R15の各出現は、独立に、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H又は−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり、
R16の各出現は、独立に、H、C1−C8アルキル又は−(CH2)n−COOHであり、
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、及び−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され、
nは、0から6に及ぶ整数である。
MMAE
MMAF
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Ab-MC-MMAE
Ab-MC-MMAF
幾つかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、1つ又は複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートされた抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリー及びそのアナログは、ピコモル濃度以下で二本鎖DNAの破断を引き起こすことができる(Hinmanら, (1993) Cancer Research 53:3336-3342;Lodeら, (1998) Cancer Research 58:2925-2928)。カリケアマイシンは、細胞内作用部位を有するが、場合によっては、形質膜を容易に通過しない。したがって、抗体媒介性内部移行を介するこうした薬剤の細胞内取込は、幾つかの実施態様では、その細胞傷害性作用を大きく増強し得る。カリケアマイシン薬物部分を有する抗体−薬物コンジュゲートの調製に関する非限定的な例示的方法は、例えば、米国特許第5712374号;米国特許第5714586号;米国特許第5739116号;及び米国特許第5767285号に記載されている。
幾つかの実施態様では、ADCは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。幾つかの実施態様では、PDBダイマーは、特異的なDNA配列を認識し、それに結合する。天然物のアントラマイシンであるPBDは、1965年に最初に報告された(LeimGruberら, (1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5793-5795;LeimGruberら, (1965) J. Am. Chem. Soc., 87:5791-5793)。それ以来、ダイマーの三環式PBDスキャフォールド(米国特許第6884799号;米国特許第7049311号;米国特許第7067511号;米国特許第7265105号;米国特許第7511032号;米国特許第7528126号;米国特許第7557099号)を含めて、天然に存在するもの及びアナログの両方の幾つかのPBDが報告されている(Thurstonら, (1994) Chem. Rev. 1994, 433-465)。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、ダイマー構造は、B型DNAの副溝を伴う等螺旋性に適切な3次元形状を与え、結合部位でのぴったりとした嵌合をもたらすと考えられている(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley及びNeedham-VanDevanter, (1986) Acc. Chem. Res., 19:230-237)。C2アリール置換基を有するダイマーのPBD化合物は、細胞傷害剤として有用であることが示されている(Hartleyら(2010) Cancer Res. 70(17):6849-6858;Antonow (2010) J. Med. Chem. 53(7):2927-2941;Howardら(2009) Bioorganic and Med. Chem. Letters 19(22):6463-6466)。
A
並びにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
点線は、C1及びC2の間又はC2及びC3の間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意選択的にハロ又はジハロからさらに選択され、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H若しくはRの何れかであり、又は、QがOの場合は、SO3Mであり、Mは金属カチオンであり、
R及びR’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−8アルキル、C1−12アルキル、C3−8ヘテロシクリル、C3−20複素環、及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に、NRR’基に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい4、5、6又は7員複素環式環を形成し、
R12、R16、R19及びR17は、それぞれ、R2、R6、R9及びR7について定義した通りであり、
R”は、C3−12アルキレン基であり、その鎖は、1つ又は複数のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMe及び/又は環が置換されていてもよい芳香族環、例えばベンゼン又はピリジンによって離断されてもよく、
X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択される。
幾つかの実施態様では、a=CH−RDは配置(I)中に存在する。
A(I);
(式中、nは0又は1である)
の構造を有する。
A(II);
(式中、nは0又は1である)
の構造を有する。
A(III);
(式中、RE及びRE”は、それぞれ独立してH又はRDから選択され、RDは上記で定義されており、
nは0又は1である)
の構造を有する。
A(IV);
(式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC5−20アリールであり、Ar1及びAr2は、同じでも異なっていてもよく、
nは0又は1である)
の構造を有する。
A(V);
(式中、Ar1及びAr2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC5−20アリールであり、Ar1及びAr2は、同じでも異なっていてもよく、
nは0又は1である)
の構造を有する。
B
並びにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
OHに繋がれた波線は、S又はR配置を示し、
RV1及びRV2は、H、メチル、エチル及びフェニル(フェニルは、特に4位のフルオロで任意選択的に置換されていてもよい)及びC5−6ヘテロシクリルから独立して選択され、(式中、RV1及びRV2は、同じでも異なっていてもよく、)
nは0又は1である。
C(I)
C(II)
を含む。
で示すように、カルビノールアミン及び保護されたカルビノールアミン形態もさらに含む。
式中、
Xは、CH2(n=1から5)、N又はOであり、
Z及びZ’は、OR及びNR2から独立して選択され、Rは、1から5個の炭素原子を含む一級、二級又は三級アルキル鎖であり、
R1、R’1、R2及びR’2は、それぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(置換されたアリールを含む)、C5−20ヘテロアリール基、−NH2、−NHMe、−OH及び−SHから選択され、幾つかの実施態様では、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は、5炭素原子まで含み、
R3及びR’3は、H、OR、NHR及びNR2から独立して選択され、Rは、1から5個の炭素原子を含む一級、二級又は三級アルキル鎖であり、
R4及びR’4は、H、Me及びOMeから独立して選択され、
R5は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−20アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルによって置換されたアリールを含む)、及びC5−20ヘテロアリール基から選択され、幾つかの実施態様では、アルキル、アルケニル及びアルキニル鎖は、5炭素原子まで含み、
R11は、H、C1−C8アルキル又は保護基(例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、又は、バリン−シトルリン−PABなどの自壊ユニットを含む部分)であり、
R12は、H、C1−C8アルキル又は保護基であり、
R1、R’1、R2、R’2、R5又はR12のうちの1つの水素、又はA環の間の−OCH2CH2(X)nCH2CH2O−スペーサーの水素は、ADCのリンカーに繋がれた結合で置き換えられている。
PBDダイマー;
が挙げられる(波線は、リンカーへの共有結合部位を示す)。
PBDダイマー−val−cit−PAB−Ab;
PBDダイマー−Phe−Lys−PAB−Ab、式中、
nは0から12である。幾つかの実施態様では、nは2から10である。幾つかの実施態様では、nは4から8である。幾つかの実施態様では、nは4、5、6、7及び8から選択される。
幾つかの実施態様では、ADCはアントラサイクリンを含む。アントラサイクリンは、細胞傷害性活性を示す抗生物質化合物である。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、研究によって、アントラサイクリンは、幾つかの異なる機序によって細胞を死滅させる働きをすることが示され、この機序には、1)細胞のDNAへ薬物分子がインターカレーションし、それによってDNA依存性核酸合成が阻害されること、2)薬物によりフリーラジカルが産生され、次いで、それが細胞の高分子と反応して、細胞に損傷を引き起こすこと、及び/又は3)細胞膜との薬物分子の相互作用が含まれる(例えば、C.Petersonら、「Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia」in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy;N.R.Bachur「Free Radical Damage」id.97−102頁を参照されたい)。その細胞傷害性潜在能力のために、アントラサイクリンは、多数のがん、例えば、白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌及び肉腫の治療に使用されてきた(例えば、P.H−Wiernik、in Anthracycline:Current Status And New Developments、11頁を参照されたい)。
式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R2は、C1−C5アルコキシ基又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、
L1及びZは共に、本明細書に記載のリンカー(L)であり、
Tは本明細書に記載の抗体(Ab)であり、
mは、1から約20である。幾つかの実施態様では、mは、1から10、1から7、1から5、又は1から4である。
式中、R1は水素原子、ヒドロキシ又はメトキシ基であり、R2は、C1−C5アルコキシ基又は薬学的に許容されるそれらの塩であり、
L2及びZは共に、本明細書に記載のリンカー(L)であり、
Tは本明細書に記載の抗体(Ab)であり、
mは、1から約20である。幾つかの実施態様では、mは、1から10、1から7、1から5、又は1から4である。
; 又は
;
式中、波線は、リンカー(L)への結合を示す。
PNU−159682マレイミドアセタール−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー−Ab;
PNU−159682−val−cit−PAB−スペーサー(R1R2)−Ab(式中、
R1及びR2は、H及びC1−C6アルキルから独立して選択される)、及び、
PNU−159682−マレイミド−Ab
が挙げられる。
薬物部分としては、ゲルダナマイシン(Mandlerら(2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581;Mandlerら(2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028;Mandlerら(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791)、並びに酵素的に活性な毒素及びその断片も挙げられ、これらに限定されないが、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α−サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ(Phytolaca americana)タンパク質(PAPI、PAPII及びPAP−S)、ニガウリ(momordica charantia)阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンが含まれる。例えば、国際公開第93/21232号を参照されたい。
薬物負荷は、p、すなわち式Iの分子における抗体あたりの薬物部分の平均数によって表される。薬物負荷は、抗体あたり1から20の薬物部分(D)に及び得る。式IのADCは、1から20の範囲の薬物部分とコンジュゲートされた抗体の集合を含む。コンジュゲーション反応由来のADC調製物における抗体あたりの薬物部分の平均数は、質量分光、ELISAアッセイ及びHPLCなどの従来の手段で特徴を明らかにすることができる。pに関してのADCの定量的分布を、決定することもできる。場合によっては、pが他の薬物負荷を有するADC由来の特定の値である場合の均一なADCの分離、精製及び特徴づけは、逆相HPLC又は電気泳動などの手段によって達成することができる。
式IのADCは、当業者に知られている有機化学の反応、条件及び試薬を用いる幾つかの経路によって調製することができ、これは、(1)抗体の求核基を二価のリンカー試薬と反応させて、共有結合を介してAb−Lを形成し、続いて、薬物部分Dと反応させること、及び(2)薬物部分の求核基を二価のリンカー試薬と反応させて、共有結合を介してD−Lを形成し、続いて、抗体の求核基と反応させることを含む。後者の経路を介して式IのADCを調製するための例示的方法は、米国特許第7498298号に記載されており、これは、本明細書に参照により明確に援用される。
ある種の実施態様では、本明細書で提供する抗B7−H4抗体のうちの何れかは、生体試料におけるB7−H4の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する場合、用語「検出」は、定量的又は定性的検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞又は組織(例えば、癌性又は癌性の可能性がある、乳房、子宮内膜、又は卵巣の組織を含めた生検材料)を含む。
本明細書に記載の抗B7−H4抗体又はイムノコンジュゲートの薬学的製剤は、所望の純度を有するそうした抗体又はイムノコンジュゲートを1つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水性液剤の形で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いる投薬量及び濃度においてレシピエントに対して非中毒性であり、これらに限定されないが、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含めた抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含めた、単糖類、二糖類及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば亜鉛−タンパク質錯体);並びに/又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性の界面活性剤が挙げられる。本明細書において例示的な薬学的に許容される担体としては、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)などの間質薬物分散剤、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質をさらに含む。特定の例示的sHASEGP及び使用方法は、rHuPH20を含めて、米国特許公開第2005/0260186号及び第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つ又は複数の追加的なグルコサミノグリカナーゼと組み合わせる。
本明細書で提供する抗B7−H4抗体又はイムノコンジュゲートのうちの何れかを、方法、例えば治療方法において使用することができる。
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、予防及び/又は診断に有用な材料を含む製造品が提供される。製造品は、容器、及び容器上の若しくは容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、単独で、又は別の組成物と組み合わせて、障害を治療、予防及び/若しくは診断するのに有効な組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本発明の抗体又はイムノコンジュゲートである。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択された状態を治療するのに使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体又はイムノコンジュゲートを含む組成物が中に含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性剤又は治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を含むことができる。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の状態を治療するのに使用ができることを示す添付文書をさらに含むことができる。あるいは、又はさらに、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液又はデキストローズ溶液を含む第2(又は第3)の容器をさらに含むことができる。他のバッファー、希釈剤、濾過器、針及び注射器を含めた、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
ヒトB7−H4遺伝子発現を、遺伝子発現情報を含む所有権のあるデータベース(GeneExpress(登録商標)、Gene Logic Inc.、Gaithersburg、MD)を使用して解析した。GeneExpress(登録商標)データベースの図による解析を、マイクロアレイプロファイルビューアを使用して行った。図1は、様々な組織におけるヒトB7−H4遺伝子発現の図示である。y軸上の尺度は、ハイブリダイゼーションシグナル強度に基づく遺伝子発現量を示す。点は、それぞれの列挙する組織の名称から延びる直線の左及び右の両方に出現する。直線の左に出現する点は、正常組織における遺伝子発現を表し、直線の右に出現する点は、腫瘍及び疾患組織における遺伝子発現を表す。図1は、ある種の腫瘍又は疾患組織において、それらの正常の対応物に対してB7−H4遺伝子発現が増加していることを示す。特に、B7−H4は、乳腺腫瘍、子宮内膜腫瘍及び卵巣腫瘍において実質的に過剰発現している。B7−H4の最高の正常mRNAレベルは、乳房、腎臓、膵臓及び卵巣において観察される。ヒトB7−H4タンパク質発現は、正常組織においてかなりより低く、〜30の試験した組織(PBMC、骨髄、扁桃腺及び脾臓を含む)で発現がないか、又は正常乳房、卵巣、腎臓、膵臓及び胎盤組織において発現のレベルが低く、これは、genelogicデータ(データは示さず)と一貫する。
乳癌におけるB7−H4の発現を評価するために、185の原発性乳腺癌腫を複数の供給元から得た。組織マイクロアレイ(TMA)は、Bubendorf Lら、J Pathol.2001年9月;195(1):72−9に記載されるようにして2重コアを使用して組み立て、一致する症例からの正常乳房試料を含めた。
0(陰性):腫瘍細胞の>90%においてハイブリダイゼーションが非常に弱いか又は全くない
1+(軽度):優勢なハイブリダイゼーションパターンが弱い
2+(中度):優勢なハイブリダイゼーションパターンが新生物細胞の大多数(>50%)において中度に強い
3+(強度):優勢なハイブリダイゼーションパターンが新生物細胞の大多数(>50%)において強い
ヒトB7−H4に対するモノクローナル抗体は、以下の手順を使用して生成した。組み換えヒトB7−H4を過剰発現する293細胞又はヒトB7−H4のDNA発現コンストラクトの何れかで、2つの別々の群のBalb/Cマウス(Charles River Laboratories、Hollister、CA)を過免疫化し、マウスの骨髄腫発現系で発現させたC末端Fcを有するマウスB7−H4細胞外ドメイン(ECD、アミノ酸29−258)で、第3の群のマウスB7−H4 KO BL/6Nマウスを免疫化した。
モノクローナル抗体1D11、32D6、9B9及び22C10を、以下のようにクローニングして、キメラ化した。
モノクローナル抗体1D11及び22C10を、以下に記載するようにしてヒト化した。残基番号は、Kabatら、Sequences of proteins of immunological interest、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、MD(1991)に従う。
1D11及び22C10のヒト化の間に構築した変異体を、IgGの形態で評価した。マウスの1D11及び22C10からのVL及びVHドメインを、ヒトVLカッパI(VLKI)及びヒトVHサブグループI(VHI)コンセンサス配列に整列させた。
スクリーニングする目的のために、IgG変異体を、まず293細胞において産生した。VL及びVHをコードするベクターを293細胞にトランスフェクトした。プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって、細胞培養培地からIgGを精製した。
モノクローナル抗体がヒト以外の種からのB7−H4と交差反応するかを決定するために、モノクローナル抗体を試験した。図10は、ヒト(配列番号73)、チンパンジー(配列番号81)、カニクイザル(配列番号75)、ラット(配列番号77)及びマウス(配列番号79)B7−H4間のアライメントを示す。5つすべての種の間で同一の残基を、赤色の箱の中にグループ化することにより示す。異なる残基は、赤色の点で示す。B7−H4オルソログは、非常に高い配列同一性を有する(ヒトB7−H4 100%、チンパンジーB7−H4 96.09%、カニクイザルB7−H4 98.6%、ラットB7−H4 86.87%、及びマウスB7−H4 87.63%)。特に、ラットB7−H4は、マウスB7−H4と97.17%同一である。B7−H4オルソログも非常に高い配列類似性を有する(ヒトB7−H4 100%、チンパンジーB7−H4 97.42%、カニクイザルB7−H4 98.8%、ラットB7−H4 89.3%、及びマウスB7−H4 90.12%)。
標準的な手順(Holmesら、Science 256:1205-1210 (1992))に従ってスキャッチャード解析を実施して、ch1D11、ch9B9、ch22C10及びch32D6抗体の相対的結合親和性を決定した。
モノクローナル抗体のエピトープグループ化を決定するために、FACS解析を実施して、他の抗体が基準抗体を置き換えるかどうかを評価した。
ADC標的のある所望の属性は、抗体を細胞の分解性区画内に内部移行する能力である。抗B7−H4抗体が結合により内部移行されるかどうかを決定するために、SKBR3腺癌細胞を細胞培養処理4ウェルチャンバースライド(Nalge Nunc International)に播種し、Dylight594コンジュゲート抗B7−H4 9B9 mAb(10μg/mL)又は膜染色コントロールとしての抗EGF−Alexa 488(3μg/mL)の何れかと共に2時間4℃でインキュベートした。内部移行のために、両方を加え、2時間4℃でインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、リソソームプロテアーゼ阻害剤ペプスタチン(5μg/mL)/ロイペプチン(10μg/mL)の存在下で16時間の追跡に供した。すべての処置グループは、3%パラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc.)中で20分間室温で固定し、50mM塩化アンモニウム及びPBSで洗浄し、その後DAPIで核染色することにより追跡した。Leica SP5共焦点顕微鏡(Leica Microsystems)を画像解析のために用いた。
大規模な抗体産生のために、抗体をCHO細胞で産生する。VL及びVHをコードするベクターをCHO細胞にトランスフェクトし、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって、細胞培養培地からIgGを精製した。
MX−1ヒト乳がん異種移植モデルを使用して、抗B7−H4 ADCの有効性を調べた。MX−1細胞株は、トリプルネガティブ(TN、ER(−)/PR(−)/Her2(−))乳管癌細胞株である。B7−H4は、MX−1細胞で高発現され、IHC、FACS、IF及び共焦点顕微鏡観察及びウェスタンブロットで確認された。MX−1腫瘍断片(1mm3)(9B9を使用してFACSによりB7−H4陽性)を、グループあたり10匹のマウスの側背に皮下移植し、移植片が接種後100−150mm3に到達したときに、マウスに3mg/kg若しくは10mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAEコントロール抗体−薬物コンジュゲート、3mg/kg若しくは10mg/kgのch9B9−vcMMAE抗体−薬物コンジュゲート、ch22C10−vcMMAE抗体−薬物コンジュゲート、ch1D11−vcMMAE抗体−薬物コンジュゲート、又は10mg/kgのch9B9裸抗体、又はビヒクル(PBS)単独を単回静脈内注射した。抗体の存在は、注射後1、7及び14日にPK出血により確認した。
HBCX−24乳がん異種移植モデルを使用して、抗B7−H4 ADCの有効性を調べた。HBCX−24細胞株は、トリプルネガティブ(TN、ER(−)/PR(−)/Her2(−))乳癌細胞株である。B7−H4は、HBCX−24乳がん細胞で高発現され、IHC、FACS、IF及び共焦点顕微鏡観察及びウェスタンブロットで確認された。免疫組織化学により測定される、HBCX−24乳がん細胞において1+及び2+のレベルのB7−H4染色の広まりがあった。HBCX−24腫瘍断片(20mm3)を、グループあたり5−10匹のマウスの側背に皮下移植し、移植片が接種後75−200mm3に到達したときに、マウスに6mg/kg若しくは10mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAEコントロール抗体−薬物コンジュゲート、3mg/kg、6mg/kg若しくは10mg/kgのch9B9−vcMMAE抗体−薬物コンジュゲート、又は10mg/kgのch9B9裸抗体、又はビヒクル(PBS)単独を単回静脈内注射した。抗体の存在は、注射後1、7及び14日にPK出血により確認した。
MX−1乳がん異種移植モデルを使用して、アセタールリンカーを有する薬物−リンカー部分PNU−159682マレイミドに1D11をコンジュゲートすることにより生成した抗B7−H4 ADCの有効性を調べた。MX−1腫瘍断片(1mm3)を、グループあたり10匹のマウスの側背に皮下移植し、移植片が接種後100−150mm3に到達したときに、マウスに0.1mg/kg、0.5mg/kg若しくは2.5mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAEコントロール抗体−薬物コンジュゲート、又はアセタールリンカーを有する0.1mg/kg、0.5mg/kg若しくは2.5mg/kgのch1D11−PNU−159682マレイミド、又はビヒクル(PBS)単独を単回静脈内注射した。抗体の存在は、注射後1、7及び14日にPK出血により確認した。
実施例Kに記載するようなMX−1異種移植モデルを使用して、hu22C10v2.7の抗B7−H4 ADCの有効性を調べた。マウスを10匹のグループに分け、12mg/kgのhu22C10v2.7裸抗体、0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、12mg/kgのhu22C10v2.7−vc−PAB−MMAE、6若しくは12mg/kgのヒト抗gD−5B6−vc−PAB−MMAE、又はビヒクル(PBS)単独の単回静脈内用量を投与した。抗体の存在は、PK出血により確認した。腫瘍増殖阻害(TGI)は、ビヒクルに対して各処置群についての1日あたりの適合した腫瘍体積−時間曲線下面積(AUC)のパーセントとして、以下の式を使用して計算した:
%TGI=100’(1−AUC処置/日、AUCビヒクル/日)
HCC−1569x2(Her2+/ER−)乳がん細胞異種移植モデルを使用して、hu22C10v2.7の抗B7−H4 ADCの有効性を調べた。B7−H4は、HCC−1569x2異種移植で高発現され、IHC及びFACSで確認された(図19A)。HCC−1569x2細胞(マトリゲル中5×106)をSCIDベージュマウスの乳腺脂肪体に接種し、腫瘍体積が250−375mm3に達するまでモニタリングした。マウスを10匹のグループに分け、5mg/kgのch22C10−vc−PAB−MMAE、又は3mg/kg若しくは5mg/kgのhu22C10v2.7−vc−PAB−MMAE、又は5mg/kgのヒト抗gD−5B6−vc−PAB−MMAE、又はビヒクル(PBS)単独の単回静脈内用量を投与した。抗体の存在は、PK出血により確認した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
B7−H4に結合する単離抗体であって、少なくとも1つの以下の特性:
(a)B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29−157)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合する特性、及び
(b)≦50nMの親和性でB7−H4に結合する特性を有する抗体。
[実施態様2]
モノクローナル抗体である、]実施態様1に記載の抗体。
[実施態様3]
ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様4]
B7−H4に結合する抗体断片である、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様5]
B7−H4が、配列番号73のヒトB7−H4である、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様6]
(a)(i)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(b)(i)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(c)(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(d)(i)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(e)(i)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(f)(i)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2
を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様7]
(a)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(b)(i)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(c)(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(d)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(e)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(f)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3
を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様8]
配列番号51、52又は53の重鎖フレームワークFR3配列をさらに含む、実施態様7に記載の抗体。
[実施態様9]
(a)(i)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(b)(i)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(c)(i)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(d)(i)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(e)(i)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(f)(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3
をさらに含む、実施態様7又は実施態様8に記載の抗体。
[実施態様10]
(a)(i)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(b)(i)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(c)(i)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(d)(i)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(e)(i)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(f)(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様11]
配列番号65若しくは66の軽鎖フレームワークFR2配列、又は配列番号47の軽鎖フレームワークFR3配列をさらに含む、実施態様9又は実施態様10に記載の抗体。
[実施態様12]
(a)配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、
(b)配列番号3のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(c)(a)と同様のVH配列及び(b)と同様のVL配列、又は
(d)配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(e)配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(f)(d)と同様のVH配列及び(e)と同様のVL配列、又は
(g)配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(h)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(i)(g)と同様のVH配列及び(h)と同様のVL配列、又は
(j)配列番号28のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(k)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(l)(j)と同様のVH配列及び(k)と同様のVL配列、又は
(m)配列番号36のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(n)配列番号35のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(o)(m)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(p)配列番号37のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(q)(p)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(r)配列番号38のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(s)(r)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(t)配列番号56のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(u)配列番号55のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(v)(t)と同様のVH配列及び(v)と同様のVL配列、又は
(w)配列番号57のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(x)(t)と同様のVH配列及び(w)と同様のVL配列
を含む、実施態様1に記載の抗体。
[実施態様13]
配列番号4のVH配列、配列番号12のVH配列、配列番号20のVH配列、配列番号4、28のVH配列、配列番号36のVH配列、配列番号37のVH配列、配列番号38のVH配列、又は配列番号56のVH配列を含む、実施態様12に記載の抗体。
[実施態様14]
配列番号3のVL配列、配列番号11のVL配列、配列番号19のVL配列、配列番号27のVL配列、配列番号35のVL配列、配列番号55のVL配列、又は配列番号57のVL配列を含む、実施態様12に記載の抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号4のVH配列及び配列番号3のVL配列、又は(b)配列番号20のVH配列及び配列番号19のVL配列、又は(c)配列番号28のVH配列及び配列番号27のVL配列、又は(d)配列番号36のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(e)配列番号37のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(f)配列番号38のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(g)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、又は(h)配列番号56のVH配列及び配列番号57のVL配列を含む、単離抗体。
[実施態様16]
IgG1抗体、IgG2a抗体又はIgG2b抗体である、実施態様1から15の何れか一に記載の抗体。
[実施態様17]
実施態様1から16の何れか一に記載の抗体をコードする単離核酸。
[実施態様18]
実施態様17に記載の核酸を含む宿主細胞。
[実施態様19]
抗体が産生されるように実施態様18に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を産生する方法。
[実施態様20]
実施態様1から16の何れか一に記載の抗体及び細胞傷害剤を含むイムノコンジュゲート。
[実施態様21]
式Ab−(L−D)pを有し、式中、
(a)Abは実施態様1から15の何れか一に記載の抗体であり、
(b)Lはリンカーであり、
(c)Dはメイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される薬物であり、
(d)pは1−8の範囲である、
実施態様20に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様22]
Dがオーリスタチンである、実施態様21に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様23]
Dが式DE
DE
(式中、R2及びR6はそれぞれメチルであり、R3及びR4はそれぞれイソプロピルであり、R5はHであり、R7はsec−ブチルであり、各R8は、CH3、O−CH3、OH及びHから独立して選択され、R9はHであり、R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールである)
を有する、実施態様22に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様24]
薬物がMMAEである、実施態様21に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様25]
Dが、式A:
A;
(式中、点線は、C1及びC2の間又はC2及びC3の間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意選択的にハロ又はジハロからさらに選択され、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H又はRの何れかであり、又は、QがOの場合は、SO3Mであり、Mは金属カチオンであり、
R及びR’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−8アルキル、C3−8ヘテロシクリル及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に、NRR’基に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい4、5、6又は7員複素環式環を形成し、
R12、R16、R19及びR17は、それぞれ、R2、R6、R9及びR7について定義した通りであり、
R”は、C3−12アルキレン基であり、鎖は、1つ又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって離断されてもよく、
X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択される)
のピロロベンゾジアゼピンである、実施態様22に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様26]
Dが構造:
;
(式中、nは0又は1である)
を有する、実施態様25に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様27]
Dがネモルビシン誘導体である、実施態様21に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様28]
Dが
; 及び
から選択される構造を有する、実施態様27に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様29]
リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、実施態様21から28の何れか一に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様30]
リンカーがval−citジペプチド又はPhe−homoLysジペプチドを含む、実施態様29に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様31]
リンカーが酸不安定性である、実施態様21から28の何れか一に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様32]
リンカーがヒドラゾンを含む、実施態様31に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様33]
式:
(式中、Sは硫黄原子である)
を有する、実施態様23に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様34]
式:
を有する、実施態様26に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様35]
;
;
;
; 及び
から選択される式を有する、実施態様28に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様36]
pが2−5の範囲である、実施態様21から35の何れか一に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様37]
実施態様9に記載の抗体を含む、実施態様21から36の何れか一に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様38]
実施態様15に記載の抗体を含む、実施態様21から36の何れか一に記載のイムノコンジュゲート。
[実施態様39]
実施態様21から38の何れか一に記載のイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
[実施態様40]
追加的な治療剤をさらに含む、実施態様39に記載の薬学的製剤。
[実施態様41]
追加的な治療剤がアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)である、実施態様40に記載の薬学的製剤。
[実施態様42]
実施態様21から38の何れか一に記載の有効量のイムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、B7−H4陽性のがんを有する個体を治療する方法。
[実施態様43]
B7−H4陽性のがんが、乳がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんから選択される、実施態様42に記載の方法。
[実施態様44]
追加的な治療剤を個体に投与することをさらに含む、実施態様43に記載の方法。
[実施態様45]
追加的な治療剤がアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)である、実施態様44に記載の方法。
[実施態様46]
細胞表面上のB7−H4へのイムノコンジュゲートの結合が可能な条件下で、実施態様21から38の何れか一に記載のイムノコンジュゲートに細胞を曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む、B7−H4陽性細胞の増殖を阻害する方法。
[実施態様47]
細胞が、乳がん細胞、卵巣がん細胞又は子宮内膜がん細胞である、実施態様46に記載の方法。
[実施態様48]
標識にコンジュゲートされた、実施態様1から16の何れか一に記載の抗体。
[実施態様49]
標識が陽電子放出体である、実施態様48に記載の抗体。
[実施態様50]
陽電子放出体が89Zrである、実施態様49に記載の抗体。
[実施態様51]
生体試料においてヒトB7−H4を検出する方法であって、天然に存在するヒトB7−H4への抗B7−H4抗体の結合が可能な条件下で、実施態様1から16の何れか一に記載の抗B7−H4抗体に生体試料を接触させること、及び生体試料において、抗B7−H4抗体と天然に存在するヒトB7−H4の間で複合体が形成されているかどうかを検出することを含む方法。
[実施態様52]
抗B7−H4抗体が実施態様9又は15と同様の抗体である、実施態様51に記載の方法。
[実施態様53]
生体試料が、乳がん試料、卵巣がん試料、又は子宮内膜がん試料である、実施態様51に記載の方法。
[実施態様54]
B7−H4陽性のがんを検出するための方法であって、(i)B7−H4陽性のがんを有する又は有することが疑われる被検体に、実施態様1から16の何れか一に記載の抗B7−H4抗体を含む標識抗B7−H4抗体を投与すること、及び(ii)被検体において標識抗B7−H4抗体を検出することを含み、標識抗B7−H4抗体の検出が被検体のB7−H4陽性のがんを示す方法。
[実施態様55]
標識抗B7−H4抗体が、標識された実施態様8又は14と同様の抗体である、実施態様54に記載の方法。
[実施態様56]
標識抗B7−H4抗体が陽電子放出体にコンジュゲートされた抗B7−H4抗体を含む、実施態様54又は55に記載の方法。
[実施態様57]
陽電子放出体が89Zrである、実施態様56に記載の方法。
Claims (57)
- B7−H4に結合する単離抗体であって、少なくとも1つの以下の特性:
(a)B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29−157)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又はB7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29−250)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合するか、又は配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全体若しくは一部分内のエピトープに結合する特性、及び
(b)≦50nMの親和性でB7−H4に結合する特性
を有する抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である、請求項1に記載の抗体。
- B7−H4に結合する抗体断片である、請求項1に記載の抗体。
- B7−H4が、配列番号73のヒトB7−H4である、請求項1に記載の抗体。
- (a)(i)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(b)(i)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(c)(i)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(d)(i)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(e)(i)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、又は
(f)(i)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)(i)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(b)(i)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(c)(i)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(d)(i)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(e)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、又は
(f)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号51、52又は53の重鎖フレームワークFR3配列をさらに含む、請求項7に記載の抗体。
- (a)(i)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(b)(i)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(c)(i)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(d)(i)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(e)(i)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(f)(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3
をさらに含む、請求項7又は請求項8に記載の抗体。 - (a)(i)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(b)(i)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(c)(i)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(d)(i)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(e)(i)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3、又は
(f)(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号65若しくは66の軽鎖フレームワークFR2配列、又は配列番号47の軽鎖フレームワークFR3配列をさらに含む、請求項9又は請求項10に記載の抗体。
- (a)配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、
(b)配列番号3のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(c)(a)と同様のVH配列及び(b)と同様のVL配列、又は
(d)配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(e)配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(f)(d)と同様のVH配列及び(e)と同様のVL配列、又は
(g)配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(h)配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(i)(g)と同様のVH配列及び(h)と同様のVL配列、又は
(j)配列番号28のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(k)配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(l)(j)と同様のVH配列及び(k)と同様のVL配列、又は
(m)配列番号36のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(n)配列番号35のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(o)(m)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(p)配列番号37のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(q)(p)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(r)配列番号38のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(s)(r)と同様のVH配列及び(n)と同様のVL配列、又は
(t)配列番号56のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、又は
(u)配列番号55のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(v)(t)と同様のVH配列及び(v)と同様のVL配列、又は
(w)配列番号57のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、又は
(x)(t)と同様のVH配列及び(w)と同様のVL配列
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号4のVH配列、配列番号12のVH配列、配列番号20のVH配列、配列番号4、28のVH配列、配列番号36のVH配列、配列番号37のVH配列、配列番号38のVH配列、又は配列番号56のVH配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- 配列番号3のVL配列、配列番号11のVL配列、配列番号19のVL配列、配列番号27のVL配列、配列番号35のVL配列、配列番号55のVL配列、又は配列番号57のVL配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- (a)配列番号4のVH配列及び配列番号3のVL配列、又は(b)配列番号20のVH配列及び配列番号19のVL配列、又は(c)配列番号28のVH配列及び配列番号27のVL配列、又は(d)配列番号36のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(e)配列番号37のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(f)配列番号38のVH配列及び配列番号35のVL配列、又は(g)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、又は(h)配列番号56のVH配列及び配列番号57のVL配列を含む、単離抗体。
- IgG1抗体、IgG2a抗体又はIgG2b抗体である、請求項1から15の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から16の何れか一項に記載の抗体をコードする単離核酸。
- 請求項17に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体が産生されるように請求項18に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体を産生する方法。
- 請求項1から16の何れか一項に記載の抗体及び細胞傷害剤を含むイムノコンジュゲート。
- 式Ab−(L−D)pを有し、式中、
(a)Abは請求項1から15の何れか一項に記載の抗体であり、
(b)Lはリンカーであり、
(c)Dはメイタンシノイド、オーリスタチン、カリケアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、及びネモルビシン誘導体から選択される薬物であり、
(d)pは1−8の範囲である、
請求項20に記載のイムノコンジュゲート。 - Dがオーリスタチンである、請求項21に記載のイムノコンジュゲート。
- Dが式DE
DE
(式中、R2及びR6はそれぞれメチルであり、R3及びR4はそれぞれイソプロピルであり、R5はHであり、R7はsec−ブチルであり、各R8は、CH3、O−CH3、OH及びHから独立して選択され、R9はHであり、R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールである)
を有する、請求項22に記載のイムノコンジュゲート。 - 薬物がMMAEである、請求項21に記載のイムノコンジュゲート。
- Dが、式A:
A;
(式中、点線は、C1及びC2の間又はC2及びC3の間の二重結合の任意選択的な存在を示し、
R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R及びCORから独立して選択され、任意選択的にハロ又はジハロからさらに選択され、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2H及びハロから独立して選択され、
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され、
Qは、O、S及びNHから独立して選択され、
R11は、H又はRの何れかであり、又は、QがOの場合は、SO3Mであり、Mは金属カチオンであり、
R及びR’は、それぞれ独立して、置換されていてもよいC1−8アルキル、C3−8ヘテロシクリル及びC5−20アリール基から選択され、任意選択的に、NRR’基に関して、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい4、5、6又は7員複素環式環を形成し、
R12、R16、R19及びR17は、それぞれ、R2、R6、R9及びR7について定義した通りであり、
R”は、C3−12アルキレン基であり、鎖は、1つ又は複数のヘテロ原子及び/又は置換されていてもよい芳香族環によって離断されてもよく、
X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択される)
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項22に記載のイムノコンジュゲート。 - Dが構造:
;
(式中、nは0又は1である)
を有する、請求項25に記載のイムノコンジュゲート。 - Dがネモルビシン誘導体である、請求項21に記載のイムノコンジュゲート。
- Dが
; 及び
から選択される構造を有する、請求項27に記載のイムノコンジュゲート。 - リンカーがプロテアーゼによって切断可能である、請求項21から28の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーがval−citジペプチド又はPhe−homoLysジペプチドを含む、請求項29に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーが酸不安定性である、請求項21から28の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーがヒドラゾンを含む、請求項31に記載のイムノコンジュゲート。
- 式:
(式中、Sは硫黄原子である)
を有する、請求項23に記載のイムノコンジュゲート。 - 式:
を有する、請求項26に記載のイムノコンジュゲート。 - ;
;
;
; 及び
から選択される式を有する、請求項28に記載のイムノコンジュゲート。 - pが2−5の範囲である、請求項21から35の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項9に記載の抗体を含む、請求項21から36の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項15に記載の抗体を含む、請求項21から36の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項21から38の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
- 追加的な治療剤をさらに含む、請求項39に記載の薬学的製剤。
- 追加的な治療剤がアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)である、請求項40に記載の薬学的製剤。
- 請求項21から38の何れか一項に記載の有効量のイムノコンジュゲートを個体に投与することを含む、B7−H4陽性のがんを有する個体を治療する方法。
- B7−H4陽性のがんが、乳がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんから選択される、請求項42に記載の方法。
- 追加的な治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 追加的な治療剤がアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)である、請求項44に記載の方法。
- 細胞表面上のB7−H4へのイムノコンジュゲートの結合が可能な条件下で、請求項21から38の何れか一項に記載のイムノコンジュゲートに細胞を曝露し、それによって細胞の増殖を阻害することを含む、B7−H4陽性細胞の増殖を阻害する方法。
- 細胞が、乳がん細胞、卵巣がん細胞又は子宮内膜がん細胞である、請求項46に記載の方法。
- 標識にコンジュゲートされた、請求項1から16の何れか一項に記載の抗体。
- 標識が陽電子放出体である、請求項48に記載の抗体。
- 陽電子放出体が89Zrである、請求項49に記載の抗体。
- 生体試料においてヒトB7−H4を検出する方法であって、天然に存在するヒトB7−H4への抗B7−H4抗体の結合が可能な条件下で、請求項1から16の何れか一項に記載の抗B7−H4抗体に生体試料を接触させること、及び生体試料において、抗B7−H4抗体と天然に存在するヒトB7−H4の間で複合体が形成されているかどうかを検出することを含む方法。
- 抗B7−H4抗体が請求項9又は15と同様の抗体である、請求項51に記載の方法。
- 生体試料が、乳がん試料、卵巣がん試料、又は子宮内膜がん試料である、請求項51に記載の方法。
- B7−H4陽性のがんを検出するための方法であって、(i)B7−H4陽性のがんを有する又は有することが疑われる被検体に、請求項1から16の何れか一項に記載の抗B7−H4抗体を含む標識抗B7−H4抗体を投与すること、及び(ii)被検体において標識抗B7−H4抗体を検出することを含み、標識抗B7−H4抗体の検出が被検体のB7−H4陽性のがんを示す方法。
- 標識抗B7−H4抗体が、標識された請求項8又は14と同様の抗体である、請求項54に記載の方法。
- 標識抗B7−H4抗体が陽電子放出体にコンジュゲートされた抗B7−H4抗体を含む、請求項54又は55に記載の方法。
- 陽電子放出体が89Zrである、請求項56に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
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DK3743447T3 (da) * | 2018-01-23 | 2024-05-27 | Nextcure Inc | B7-H4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
EP3753951A4 (en) * | 2018-02-11 | 2022-03-16 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | ANTI-B7-H4 ANTIBODIES, ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
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WO2020187327A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Suzhou Kanova Biopharmaceutical Co. Ltd. | Anti-b7s1 polypeptides and their use |
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US20230072897A1 (en) * | 2019-06-06 | 2023-03-09 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Anti-b7-h4 antibody-drug conjugate and medicinal use thereof |
US11918649B2 (en) | 2019-09-18 | 2024-03-05 | Molecular Templates, Inc. | PD-L1-binding molecules comprising Shiga toxin a subunit scaffolds |
CN110981961B (zh) * | 2019-11-28 | 2022-07-29 | 青岛大学 | 一种特异结合癌细胞蛋白b7-h4的纳米抗体h6的序列和应用 |
WO2021127217A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly |
JP2023517753A (ja) * | 2020-03-18 | 2023-04-26 | ジェンマブ エー/エス | B7h4に結合する抗体 |
JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
KR20230013113A (ko) * | 2020-06-30 | 2023-01-26 | 노나 바이오사이언시즈 (수조우) 컴퍼니 리미티드 | 항-b7h4 항체, 이중특이적 항체, 및 이의 용도 |
AU2021308586A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Therapeutic antibodies and their uses |
JP2024501894A (ja) | 2021-01-04 | 2024-01-16 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | B7h4ターゲティング抗体-薬物コンジュゲートおよびその使用方法 |
US20220306700A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-29 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins comprising shiga toxin a subunit scaffolds and cd8+ t cell antigens |
WO2022200525A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Innate Pharma | Multispecific proteins comprising an nkp46-binding site, a cancer antgienge binding site fused to a cytokine for nk cell engaging |
WO2022212784A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer |
BR112023021089A2 (pt) | 2021-05-07 | 2023-12-12 | Genmab As | Composição farmacêutica, método para tratar uma doença, método para tratar câncer em um indivíduo, uso da composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, kit de partes, e, método para preparar uma composição farmacêutica |
WO2022258678A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
JP2024521405A (ja) | 2021-06-09 | 2024-05-31 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | Nkp46、サイトカイン受容体、腫瘍抗原およびcd16aに結合する多特異性タンパク質 |
WO2022258691A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Innate Pharma | Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a |
EP4363059A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007504280A (ja) * | 2003-05-09 | 2007-03-01 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
JP2008519841A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
JP2010510809A (ja) * | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
JP2011505372A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | 抗b7h4モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
JP2014531409A (ja) * | 2011-08-15 | 2014-11-27 | アンプリミューン, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体およびその使用 |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US633410A (en) | 1898-09-22 | 1899-09-19 | George A Ames | Ice-cutter. |
US821337A (en) | 1905-04-22 | 1906-05-22 | Benjamin F Cline | Window-sash fastener. |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
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US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
IL106992A (en) | 1988-02-11 | 1994-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
CA2116774C (en) | 1991-09-19 | 2003-11-11 | Paul J. Carter | Expression in e. coli antibody fragments having at least a cysteine present as a free thiol. use for the production of bifunctional f(ab') 2 antibodies |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
EP0731106B1 (en) | 1993-10-01 | 2004-11-17 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Dolastatin derivatives |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
WO1999022764A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
DK1034298T3 (da) | 1997-12-05 | 2012-01-30 | Scripps Research Inst | Humanisering af murint antistof |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
PT1413582E (pt) | 1998-08-27 | 2006-07-31 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas dimericas |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
DE60022369T2 (de) | 1999-10-04 | 2006-05-18 | Medicago Inc., Sainte Foy | Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US20030180714A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-09-25 | Genentech, Inc. | Shotgun scanning |
ATE344801T1 (de) | 1999-12-29 | 2006-11-15 | Immunogen Inc | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
HU231090B1 (hu) | 2000-10-06 | 2020-07-28 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Antitest-kompozíciót termelő sejt |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7041870B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-09 | Medarex, Inc. | Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
WO2003026577A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Seattle Genetics, Inc. | P-amidobenzylethers in drug delivery agents |
HUP0600342A3 (en) | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
EP1482972A4 (en) | 2001-11-20 | 2005-11-23 | Seattle Genetics Inc | TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
WO2003084570A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia |
AU2003236020B2 (en) | 2002-04-09 | 2009-03-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport |
US20040259150A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
BR0309145A (pt) | 2002-04-09 | 2005-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Células das quais o genoma é modificado |
JPWO2003085118A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物の製造方法 |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
AU2003263964C1 (en) | 2002-07-31 | 2010-08-19 | Seagen Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
CA2494104A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-04-22 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
TWI335821B (en) | 2002-12-16 | 2011-01-11 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
DE60326060D1 (de) | 2003-03-31 | 2009-03-19 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung |
US7755007B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-07-13 | K&H Manufacturing, Inc | Heated pet mat |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
US20050163772A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-07-28 | University Of Washington | B7S1: an immune modulator |
GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
EP1705251A4 (en) | 2003-10-09 | 2009-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE |
ATE516288T1 (de) | 2003-10-22 | 2011-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren |
WO2005044859A2 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
SI1725249T1 (sl) | 2003-11-06 | 2014-04-30 | Seattle Genetics, Inc. | Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
WO2005082023A2 (en) | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
GB0404577D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
JP5166861B2 (ja) | 2004-03-09 | 2013-03-21 | スピロゲン リミティッド | ピロロベンゾジアゼピン |
AU2005230848B9 (en) | 2004-03-31 | 2011-06-02 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
ES2403055T3 (es) | 2004-04-13 | 2013-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-P-selectina |
EP2286844A3 (en) | 2004-06-01 | 2012-08-22 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
US7058138B2 (en) | 2004-09-01 | 2006-06-06 | Xg Technology, Llc | Coordinated numerical control of sideband energy and modulation compression method for the radio frequency transmission of high speed data |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
WO2006034488A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1868647A4 (en) * | 2005-03-24 | 2009-04-01 | Millennium Pharm Inc | OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
EP3498289A1 (en) | 2005-07-07 | 2019-06-19 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
NZ568015A (en) | 2005-12-08 | 2012-03-30 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to O8E |
ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
ES2673822T3 (es) | 2006-07-18 | 2018-06-25 | Sanofi | Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
ES2435779T3 (es) | 2007-07-19 | 2013-12-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
WO2009099741A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods |
ES2532635T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-03-30 | Genentech, Inc. | Conjugados de antraciclina, proceso para su preparación y su uso como compuestos antitumorales |
CN101544697A (zh) | 2008-12-11 | 2009-09-30 | 中国人民解放军第四军医大学 | 融合蛋白TT-B7-H4IgV及其制备方法和用途 |
IL271761B (en) | 2009-02-05 | 2022-09-01 | Immunogen Inc | (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation |
HUE056313T2 (hu) | 2010-01-29 | 2022-02-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-DLL3 antitest |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
CA2894689A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | Anti-human b7-h4 antibodies and their uses |
MX2015010777A (es) | 2013-03-14 | 2016-04-25 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4. |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
US20160146806A1 (en) | 2013-05-17 | 2016-05-26 | Amplimmune, Inc. | Receptors for b7-h4 |
CN103981150B (zh) | 2014-03-28 | 2016-06-01 | 苏州大学 | 抗人b7-h4单克隆抗体及其制备和应用 |
US10059768B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
-
2014
- 2014-03-13 MX MX2015010777A patent/MX2015010777A/es unknown
- 2014-03-13 CA CA2902865A patent/CA2902865A1/en not_active Abandoned
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- 2014-03-13 KR KR1020157028126A patent/KR20150127199A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 JP JP2016501809A patent/JP6436965B2/ja active Active
- 2014-03-13 EP EP17197596.4A patent/EP3299391B1/en active Active
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-
2015
- 2015-08-12 IL IL240517A patent/IL240517A0/en unknown
- 2015-09-03 PH PH12015501954A patent/PH12015501954A1/en unknown
- 2015-09-10 CL CL2015002562A patent/CL2015002562A1/es unknown
- 2015-09-11 CR CR20150482A patent/CR20150482A/es unknown
-
2016
- 2016-06-06 HK HK16106416.5A patent/HK1218423A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-22 US US16/167,000 patent/US11230600B2/en active Active
- 2018-11-13 JP JP2018212721A patent/JP6677784B2/ja active Active
-
2021
- 2021-12-10 US US17/547,528 patent/US20220162318A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007504280A (ja) * | 2003-05-09 | 2007-03-01 | ディアデクサス インコーポレーテッド | Ovr110抗体組成物および使用方法 |
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