JP2018533928A - 二重特異性抗ceaxcd3 t細胞活性化抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3A−B
Description
従って、第1の態様において、本発明は、
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部分;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分;
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、かつ、第2の抗原はCEAであり、又は第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで、CEAに特異的に結合する抗原結合部分は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている第2のFab分子
を含み;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで、(a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
かつ、
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換され;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子
を含み;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで、(a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含み;
ここで、a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)によって独立に(好ましい一実施態様において、リジン(K)又はアルギニン(R)によって独立に)(Kabatによる番号付け)置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)によって独立に(好ましい一実施態様において、リジン(K)又はアルギニン(R)によって独立に)(Kabatによる番号付け)置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている。
特定の実施態様において、第3及び第1の抗原結合部分はそれぞれFab分子であり、第3のFab分子は第1のFab分子と同一である。これらの実施態様において、第3のFab分子は、もしあれば、第1のFab分子と同じアミノ酸置換を含む。第1のFab分子と同様に、第3のFab分子は特に従来のFab分子である。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子は、a)の第1のFab分子と同一であり;
ここで
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しているか、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端でa)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている第2のFab分子;
c)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
ここで
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子はFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しているか、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端でa)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、a)の第1のFab分子はFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている第2のFab分子;及び
c)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで
第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;又は
第2の抗原はCEAであり、かつ、第1の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
ここで、a)の第1のFab分子及びb)の第2のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;かつ、
CEAに特異的に結合するFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子は、a)の第1のFab分子と同一であり;
ここで、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;
ここで
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しているか、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端でa)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつa)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
c)の第3のFab分子は、a)の第1のFab分子と同一であり;
ここで、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;
ここで、a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで、第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
ここで、a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;
ここで
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子はFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しているか、又は
(ii)b)の第2のFab分子は、Fab重鎖のC末端でa)の第1のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、a)の第1のFab分子はFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、a)の第1のFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子;
c)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで
第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;又は
第2の抗原はCEAであり、かつ、第1の抗原は活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンであり;
ここで、a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)又はアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;
ここで、a)の第1のFab分子及びb)の第2のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でc)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており;
ここで、CEAに特異的に結合するFab分子は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む。
a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子;
b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている第2のFab分子;
c)第1の抗原に特異的に結合する第3のFab分子;及び
d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供し;
ここで
(i)第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原はCD3、具体的にはCD3イプシロンであり;
(ii)a)の第1のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれ、配列番号14の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号15の重鎖CDR2、配列番号16の重鎖CDR3、配列番号17の軽鎖CDR1、配列番号18の軽鎖CDR2、及び配列番号19の軽鎖CDR3を含み、かつ、b)の第2のFab分子は、配列番号4の重鎖CDR1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号8の軽鎖CDR1、配列番号9の軽鎖CDR2、及び配列番号10の軽鎖CDR3を含み;かつ、
(i)a)の第1のFab分子は、Fab重鎖のC末端でb)の第2のFab分子のFab重鎖のN末端に融合し、かつ、b)の第2のFab分子及びc)の第3のFab分子はそれぞれFab重鎖のC末端でd)のFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している。
本発明には、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子及び薬学的組成物を使用する方法も包含される。本発明の一態様では、医薬としての使用のための本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物が提供される。一態様では、治療を必要とする個体の疾患の治療における使用のための、本発明によるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物が提供される。特定の一実施態様において、疾患はがんである。
本明細書の用語は、以下で特に定義されない限り、当該技術分野で一般に使用されるように使用される。
本明細書において使用される用語「抗原結合分子」は、その最も広い意味において、抗原決定基に特異的に結合する分子を指す。抗原結合分子の例は、免疫グロブリン及び誘導体、例えば、その断片である。
100×分率X/Y
ここで、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN−2により、そのプログラムのAとBとの配列比較において、完全一致を記録したアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての%アミノ酸配列同一性値は、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したようにして得られる。
本発明は、特に改善された有効性及び安全性(例えば、T細胞の非特異的活性化又は正常細胞よりも腫瘍細胞に対する選択性に関して)と、改善された生産性(例えば、純度、収率に関して)とを有する治療適用のための好ましい特性を有するT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を提供する。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、その中に含まれるFab分子にアミノ酸置換を含むことができ、該置換は、該分子の結合アームの1つ(又は2つ以上の抗原結合Fab分子を含む分子の場合にはそれ以上)においてVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の生成において生じ得る、非適合重鎖(Bence−Jones型副生成物)との軽鎖の誤対合を減少させるのに特に有効である(全体が参照により本明細書に組み込まれる、PCT公報番号WO2015/150447、特にその中の実施例も参照のこと)。
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であって、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換されている第2のFab分子
を含み;
ここで、第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、かつ、第2の抗原はCEAであり、又は第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ
a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負に荷電したアミノ酸(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ
b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸が負に荷電したアミノ酸(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている。
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の成分は、様々な立体配置で互いに融合することができる。例示的な立体配置を図1に示す。
T細胞活性化二重特異性抗原結合分子のFcドメインは、免疫グロブリン分子の重鎖ドメインを含む一対のポリペプチド鎖からなる。例えば、免疫グロブリンG(IgG)分子のFcドメインは二量体であり、その各々のサブユニットはCH2及びCH3 IgG重鎖定常ドメインを含む。Fcドメインの2つのサブユニットは、互いに安定に会合することができる。一実施態様において、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、1つを超えないFcドメインを含む。
本発明によるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、Fcドメインの2つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なるFab分子を含み、従ってFcドメインの2つのサブユニットは、通常2つの非同一なポリペプチド鎖に含まれている。これらのポリペプチドの組換え同時発現及びその後の二量体形成は、2つのポリペプチドの幾つかの可能な組み合わせをもたらす。従って、組換え産生におけるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の収率及び純度を改善するために、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子のFcドメイン内に所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することが有利であろう。
Fcドメインは、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子に望ましい薬物動態特性を付与し、そのような薬物動態特性には、標的組織中への良好な蓄積に貢献する長い血清半減期、及び望ましい組織−血液分布比が含まれる。しかし、同時に、好適な抗原保有細胞に対するよりもむしろFc受容体を発現する細胞に対するT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の所望されない標的化を導く。更には、Fc受容体シグナル伝達経路の同時活性化はサイトカイン放出の原因となる可能性があり、サイトカイン放出は、T細胞活性化特性及び抗原結合分子の長い半減期と組み合わさって、サイトカイン受容体の過剰な活性化を招き、全身投与されると重い副作用性を引き起こす。T細胞以外の(Fc受容体保有)免疫細胞の活性化は、例えばNK細胞によるT細胞の破壊の可能性により、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の有効性を更に低下させることすらある。
本発明の抗原結合分子は二重特異性であり、すなわち、それは2つの異なる抗原決定基に特異的に結合することができる少なくとも2つの抗原結合部分を含む。本発明の特定の実施態様によれば、抗原結合部分はFab分子(すなわち、各々が可変及び定常ドメインを含む重鎖と軽鎖とからなる抗原結合ドメイン)である。一実施態様において、前記Fab分子はヒトである。別の実施態様において、前記Fab分子はヒト化されている。更に別の実施態様において、前記Fab分子はヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインを含む。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原に特異的に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子(本明細書では「活性化T細胞抗原結合部分、又は活性化T細胞抗原結合Fab分子」とも呼ばれる)を含む。特定の実施態様において、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原に特異的に結合することができる抗原結合部分を最多で1つ含む。一実施態様において、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、活性化T細胞抗原に対する一価の結合を提供する。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、少なくとも1つの抗原結合部分、具体的にはCEA(標的細胞抗原)に特異的に結合するFab分子を含む。特定の実施態様において、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、2つの抗原結合部分、具体的にはCEAに特異的に結合するFab分子を含む。このような特定の実施態様において、これら抗原結合部分の各々は、同じ抗原決定基に特異的に結合する。更により特定の実施態様において、これらの抗原結合部分の全ては同一であり、すなわち、それらが本明細書に記載のCH1及びCLドメインに同じアミノ酸置換(存在する場合)を含む同じアミノ酸配列を含む。一実施態様において、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、CEAに特異的に結合する免疫グロブリン分子を含む。一実施態様において、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、最多で2つの抗原結合部分、具体的にはCEAに特異的に結合するFab分子を含む。
一態様において、本発明は、CEAに特異的に結合する抗体、具体的にはヒト化抗体を提供し、ここで前記抗体は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号15の重鎖CDR2、及び配列番号16の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖CDR1、配列番号18の軽鎖CDR2、及び配列番号19の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域とを含む。一実施態様において、抗体は、配列番号22の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である重鎖可変領域と、配列番号23の配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%同一である軽鎖可変領域とを含む。更なる実施形態において、CEAに特異的に結合する抗原結合部分、具体的にはFab分子は、配列番号22の重鎖可変領域配列及び配列番号23の軽鎖可変領域配列を含む。一実施態様において、抗体はFab分子である。
本発明は更に、本明細書に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチド又はその断片を含む。幾つかの実施態様において、前記断片は抗原結合断片である。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、例えば、固相ペプチド合成(例えばメリフィールド固相合成)又は組換え産生によって得ることができる。組換え産生のために、例えば上述したように、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)をコードする1つ又は複数のポリヌクレオチドが単離され、宿主細胞内での更なるクローニング及び/又は発現のために1つ又は複数のベクターに挿入される。このようなポリヌクレオチドは、一般的な手順を使用して容易に単離され配列決定され得る。一実施態様において、本発明のポリヌクレオチドの1つ又は複数を含むベクタ−、好ましくは発現ベクターが提供される。当業者によく知られている方法は、適切な転写/翻訳制御シグナルとともに、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)のコード配列を含む発現ベクターを構築するために使用することができる。これらの方法は、インビトロでの組換えDNA技術、合成技術及びインビボでの組換え/遺伝子組換えを含む。例えば、Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989);及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y (1989)に記載される技術を参照。発現ベクターはプラスミド、ウイルスの一部とすることができるか、又は核酸断片であり得る。発現ベクターは、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)(すなわち、コード領域)をコードするポリヌクレオチドが、プロモーター及び/又は他の転写又は翻訳制御エレメントと作動可能に結合するようにクローニングされる発現カセットを含む。本発明で使用される場合、「コード領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部である。「終止コドン」(TAG、TGA、又はTAA)はアミノ酸に翻訳されないが、存在する場合にはコード領域の一部と考えられ、しかし、任意の隣接配列、例えばプロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、5’及び3’非翻訳領域などはコード領域の一部ではない。2つ以上のコード領域が、単一のポリヌクレオチド構築物、例えば単一のベクター上に、又は別々のポリヌクレオチド構築物の中に、例えば別の(異なる)ベクター上に存在することができる。更に、任意のベクターは、単一のコード領域を含んでいてもよいし、2つ以上のコード領域を含んでいてもよく、例えば本発明のベクターは、タンパク質分解性切断を介して、翻訳後又は翻訳と同時に最終タンパク質中に分離された1つ又は複数のポリペプチドをコードしてもよい。加えて、本発明のベクター、ポリヌクレオチド、又は核酸は、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子(断片)、又はその変異体若しくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに融合されているか又は融合されていない異種コード領域をコードし得る。異種コード領域は、限定しないが、特殊化要素又はモチーフ、例えば分泌シグナルペプチド又は異種機能ドメインを含む。作動可能に結合とは、ポリペプチドなどの遺伝子産物のコード領域が、制御配列の影響下又は制御下において遺伝子産物の発現を配置するように、1つ又は複数の制御配列と結合するときである。(ポリペプチドコード領域及びそれに結合するプロモーターのような)2つのDNA断片は、プロモーター機能の誘導が所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、及び2つのDNA断片間の連結の性質が、遺伝子産物の発現を導く発現制御配列の能力を妨げないか又は転写されるべきDNA鋳型の能力を妨げない場合、「作動可能に結合している」。従って、プロモーター領域は、プロモーターがその核酸の転写をもたらすことができる場合に、ポリペプチドをコードする核酸に作動可能に結合されるであろう。プロモーターは所定の細胞においてのみDNAの実質的な転写を導く細胞特異的プロモーターであってもよい。プロモーターの他に他の転写制御エレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサー、及び転写終結シグナルが、細胞特異的転写を導くポリヌクレオチドと作動可能に結合することができる。適切なプロモーター及び他の転写制御領域は本明細書に開示されている。様々な転写制御領域が当業者に知られている。これらには、限定されないが、脊椎動物細胞において機能する転写制御領域、例えば、限定されないが、サイトメガロウイルス由来のプロモーター及びエンハンサーセグメント(例えばイントロン−Aと連結した最初期プロモーター)、サルウイルス40(例えば初期プロモーター)、及びレトロウイルス(例えばラウス肉腫ウイルスなど)が含まれる。他の転写制御領域は、脊椎動物の遺伝子、例えばアクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモン及びウサギ−αグロビン、並びに、真核細胞における遺伝子発現を制御することができる他の配列に由来するものを含む。更なる適切な転写制御領域は、組織特異的プロモーター及びエンハンサー並びに誘導性プロモーター(例えば、プロモーター誘導性テトラサイクリン)を含む。同様に、種々の翻訳制御エレメントが当業者に知られている。これらには、限定されないが、リボソーム結合部位、翻訳開始及び終結コドン、及びウイルス系由来の要素(特に、内部リボソーム侵入部位、又はCITE配列とも呼ばれるIRES)が含まれる。発現カセットはまた、例えば、複製起点、及び/又はレトロウイルスの長い末端反復配列(LTR)又はアデノ随伴ウイルス(AAV)の末端逆位配列(ITR)など染色体組み込み要素といった他の特徴を含んでいてもよい。
本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、同定され、当該技術分野で周知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、又は特徴づけることができる。
Fc受容体又は標的抗原に対するT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の親和性を、実施例に記載される方法に従い、BIAcore装置(GE Healthcare)のような標準的器具類と、組換え発現により得られるような受容体又は標的タンパク質とを用いて、プラズモン共鳴アッセイ(SPR)により決定することができる。代替的に、異なる受容体又は標的抗原に対するT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の結合は、特定の受容体又は標的抗原を発現する細胞株を用いて、例えばフローサイトメトリー(FACS)により、評価することができる。結合親和性を測定するための特定の説明的で例示的な実施態様は、後述及び以下の実施例に記載されている。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の生物活性は、実施例に記載される様々なアッセイにより測定することができる。生物活性には、例えば、T細胞の増殖の誘導、T細胞中のシグナル伝達の誘導、T細胞中の活性マーカーの発現の誘導、T細胞によるサイトカイン分泌の誘導、腫瘍細胞などの標的細胞の溶解の誘導、及び腫瘍後退の誘導及び/又は生存率の改善が含まれる。
更なる態様において、本発明は、例えば下記の治療法の何れかに使用される、本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の何れかを含む薬学的組成物を提供する。一実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の何れかと、薬学的に許容可能な担体とを含む。別の実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の何れかと、少なくとも1つの追加的な治療剤とを、例えば後述するように含む。
本明細書で提供されるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の何れかは、治療方法において使用することができる。本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、例えばがんの治療において、免疫療法剤として使用することができる。
本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、治療法において1つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。例えば、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子は、少なくとも1つの追加的治療剤と共投与され得る。用語「治療剤」は、症状又は疾患を治療するために、そのような治療を必要とする個体に投与される任意の薬剤を包含する。このような追加的な治療剤は、治療されている特定の兆候に適したあらゆる活性成分、好ましくは、互いに打ち消し合うことのない相補的活性を有する活性成分を含み得る。特定の実施態様において、追加的治療剤は、免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、細胞接着の阻害剤、細胞傷害性剤、細胞アポトーシスの活性化剤、又はアポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を増大させる薬剤である。特定の実施態様において、追加的治療剤は、抗がん剤、例えば微小管破壊因子、抗代謝剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子、又は抗血管新生剤である。
本発明の他の態様では、上述した疾患の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器、及び容器上又は容器に付属するラベル又は添付文書を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、症状の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性な薬剤は、本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子である。ラベル又は添付文書は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)本発明のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含有する組成物を中に含む第1の容器;及び(b)更なる細胞傷害性又はその他の治療的薬剤を中に含む組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療するために使用できることを示す添付文書を更に含んでいてもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器を更に含んでもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的に及びユーザーの立場から望まれる他の物質を更に含んでもよい。
組換えDNA技術
標準的な方法を使用して、Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載されているようにDNAを操作した。分子生物学的試薬を、製造元の指示に従って使用した。ヒト免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般情報は以下に与えられている:Kabat, E.A. et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., NIH Publication No. 91-3242。
DNA配列は、二本鎖配列決定により決定された。
所望の遺伝子セグメントは、必要に応じて、適切なテンプレートを用いてPCRによって生成するか、又は自動化された遺伝子合成による合成オリゴヌクレオチド及びPCR生成物からGeneart AG(Regensburg,Germany)により合成した。正確な遺伝子配列が入手可能でない場合、最も近いホモログ由来の配列に基づいてオリゴヌクレオチドプライマーを設計し、適切な組織を起源とするRNAからRT−PCRによって遺伝子を単離した。特異的な制限エンドヌクレアーゼ切断部位に隣接する遺伝子セグメントを、標準のクローニング/シーケンシングベクター中にクローニングした。形質転換した細菌からプラスミドDNAを精製し、UV分光法により濃度を決定した。サブクローニングされた遺伝子断片のDNA配列を、DNA配列決定によって確認した。遺伝子セグメントは、それぞれの発現ベクター中へのサブクローニングを可能にする適切な制限部位を用いて設計された。全ての構築物は、真核細胞内の分泌のためにタンパク質を標的とするリーダーペプチドをコードする5’末端DNA配列を含むように設計された。
T84.66 IgGの異なるヒト化変異体の細胞への結合
マウス抗体T84.66(Wagener et al., J Immunol 130, 2308 (1983), Neumaier et al., J Immunol 135, 3604 (1985))の新規ヒト化変異体は、CDRをヒト生殖系列フレームワークアクセプター配列上に移植することによって開発された。
抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性(TCB)分子の調製
以下の分子がこの実施例で調製され、その模式図を図3に示す:
A.電荷修飾を有する「2+1 IgG CrossFab、反転型」(CD3バインダー中にVH/VL交換、CEAバインダー中に電荷修飾、親マウスCEAバインダー(T84.66))(図3A、配列番号32−35)
B.電荷修飾を有する「2+1 IgG CrossFab、反転型」(CD3バインダー中にVH/VL交換、CEAバインダー中に電荷修飾、ヒト化CEAバインダー)(図3B、配列番号34、36−38)
C.電荷修飾を有する「1+1 IgG CrossFab、反転型」(CD3バインダー中にVH/VL交換、CEAバインダー中に電荷修飾、ヒト化CEAバインダー)(図3C、配列番号34、37−39)
D.電荷修飾を有する「1+1 IgG CrossMab」(CD3バインダー中にVH/VL交換、CEAバインダー中に電荷修飾、ヒト化CEAバインダー)(図3D、配列番号34、36、38、40)
E.電荷修飾を有する「2+1 IgG CrossFab、反転型」(CD3バインダー中にVH/VL交換、CEAバインダー中に電荷修飾、ヒト化CEAバインダー、より長いリンカー)(図3E、配列番号34、36、38、41)
F.電荷修飾を有しない「2+1 IgG CrossFab、反転型」(CD3バインダー中にVH/VL交換、ヒト化CEAバインダー)(図3F、配列番号34、50−52)
用いてトランスフェクトされた。
質量分析計は、高分解能モード4GHzポジティブで測定し、500〜3200m/zの範囲を記録した。Roche(Hoffman−La Roche,Ltd)のMassAnalyzer 2.4.1を用いてm/zスペクトルを手作業でデコンボリューションした。
異なる抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性分子フォーマットの比較
実施例3A
異なる抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性(CEA CD3 TCB)分子の細胞への結合
異なるフォーマットの抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性(CEA CD3 TCB)分子の結合をヒト胃腺癌細胞(MKN45、DSMZ ACC 409、〜513000個のCEA結合部位)、結腸腺癌細胞(LS174T、ATCC(登録商標)CL−188、〜40700個のCEA結合部位)、及び結腸腺癌細胞HT29(DSMZ ACC 299、〜10000個のCEA結合部位)、並びにCD3発現不死化Tリンパ球細胞(Jurkat、DSMZ ACC 282)で試験した。
異なる抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性(CEA CD3 TCB)分子によって誘導された腫瘍細胞死滅
標的として、MKN45、BxPC−3(ECACC 93120816、ヒト初代膵臓腺癌細胞株)又はHT−29ヒト腫瘍細胞を、及びエフェクター細胞としてヒトPBMCを用いて、CEA CD3 TCB分子による異なる腫瘍細胞のT細胞媒介死滅を評価した。示されたCEA CD3 TCB分子とのインキュベーションの24時間及び48時間で、腫瘍細胞の溶解が検出された。
異なるCEA CD3 TCB分子によって誘導された、CEA発現腫瘍細胞の死滅後のCD4+及びCD8+エフェクター細胞のCD25のアップレギュレーション
異なるCEA CD3 TCB分子によって媒介されるCEA発現MKN45、BxPC3又はHT29腫瘍細胞の死滅後のCD4+(図7A−D)及びCD8+T細胞(図7E−H)の活性化を、T細胞活性化マーカーCD25(後期活性化マーカー)を認識する抗体を用いたFACS分析によって評価した。更に、抗原非特異的T細胞活性化をチェックするために、標的細胞の非存在下におけるエフェクター細胞と異なるCEA CD3 TCB分子との同時インキュベーションの際に、CD4及びCD8 Tエフェクター細胞についてCD25を分析した。
この重要な安全点を更に詳しく説明するために、追加のアッセイを実施した。
異なるCEA CD3 TCB分子及びCEA発現腫瘍又は初代上皮細胞との同時インキュベーションに際してのCD4+及びCD8+エフェクター細胞のCD69アップレギュレーション
CD4+(図8A−E)及びCD8+ T細胞(図8F−J)の活性化を、CEA発現MKN45、LS174T(ECACC 87060401、約40700個のCEA結合部位を有するヒト結腸腺癌細胞株)、HT29又はCCD 841 CoN(2000個未満(<2000)のCEA結合部位を発現する、ヒト結腸由来の初代上皮細胞株であるATCC(登録商標)CRL−1790TM)と、ヒトPBMC及び異なるCEA CD3 TCB分子との48時間の同時インキュベーション後に評価した。抗原非特異的T細胞活性化を調べるために、CD69を、エフェクター細胞と標的細胞の非存在下で異なるCEA CD3 TCB分子との同時インキュベーションの際に、CD4及びCD8 Tエフェクター細胞において分析した。
親又はヒト化CEAバインダーを含む抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性分子の比較
実施例4A
異なるCEA CD3 TCB分子(キメラT84.66対ヒト化変異体1)によって誘導されたT細胞活性化及び腫瘍細胞死滅
T細胞活性化又は腫瘍細胞溶解を誘導するCEA CD3 TCBの最終効力に対するCEAバインダーの影響を(親キメラT84.66対ヒト化変異体1)、上記のように古典的な腫瘍細胞溶解アッセイ、続いてT細胞活性化マーカーの染色により評価した(実施例3B及び実施例3C)。安全性ウインドウを更に評価するために、両方の分子をエフェクター細胞と一緒に同時インキュベートした。
親、キメラT84.66 CEAバインダー(分子A)又はヒト化変異体1(分子B)の何れかを含む、CEA CD3 TCB分子の安全性ウインドウを更に評価するために、感受性Jurkat−NFATレポーターアッセイを行った。原理的には、抗原発現細胞上のヒトCEA及びJurkat−NFATレポーター細胞(NFATプロモーター調節ルシフェラーゼ発現を有するヒト急性リンパ性白血病レポーター細胞株、GloResponse Jurkat NFAT−RE−luc2P、Promega#CS176501)上のヒトCD3に対するTCB分子の同時結合で、NFATプロモーターは活性化され、活性なホタルルシフェラーゼの発現を導く。発光シグナルの強度(ルシフェラーゼ基質の添加時に得られる)は、CD3の活性化及びシグナル伝達の強度に比例する。
異なるヒト化CEAバインダーを含む抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性分子の比較
実施例5A
異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子によって誘導されるT細胞活性化及び腫瘍細胞死滅
腫瘍細胞溶解を誘導するCEA TCBの最終効力について、異なるヒト化CEAバインダー(配列番号30及び31、T84.66に基づくものではない)に対するCEAバインダー(ヒト化変異体1(配列番号22及び23))の影響を、上記のように古典的腫瘍細胞溶解アッセイを用いて評価した(実施例3B)。
異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子によって誘導されるT細胞増殖
別の読み出しとして、実施例5Aで使用したTCB分子を、それぞれの腫瘍標的細胞(MKN45、LS174T、HT29)の存在下における架橋の際のT細胞増殖を誘導する能力について分析した。対照として、非常に低いCEA発現レベルを有する初代上皮細胞CCD841CoNを代替標的細胞として同様に含めた。
異なる抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性(CEA CD3 TCB)分子の細胞への結合
実施例5A及びBで使用したTCB分子の結合を、異なるCEA発現腫瘍細胞及びCD3発現Jurkat(DSMZ ACC 282)細胞で試験した。
CEA結合部位を、10μg/mlの抗ヒトCEA抗体(Santa Cruz Biotechnology,sc−23928)を用いて、製造業者の指示に従って、FACSに基づくQifikit分析によって決定した。
異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子によって誘導された腫瘍細胞溶解
実施例5A−Cで使用したCEA CD3 TCB分子による異なる腫瘍細胞のT細胞媒介溶解を、標的細胞としてヒト腫瘍細胞及びエフェクター細胞としてヒトPBMCを用いて評価した。示されたCEA CD3 TCB分子とのインキュベーションの48時間で、腫瘍細胞の溶解が検出された。
CEA結合部位を、10μg/mlの抗ヒトCEA抗体(Santa Cruz Biotechnology,sc−23928)を用いて、製造業者の指示に従って、FACSに基づくQifikit分析によって決定した。
CEAとCD3バインダー間に異なるリンカーを含む抗CEA/抗CD3 T細胞二重特異性分子の比較
実施例6A
CEAとCD3バインダー間に異なるリンカーを含むCEA CD3 TCB分子の細胞への結合
CD3 FabとCEA Fabとの間により長いリンカーを有する分子Bの変異体(分子E)の、細胞へのその結合について、分子Bと比較した。
CEAとCD3バインダー間に異なるリンカーを含むCEA CD3 TCB分子による種々の腫瘍細胞の溶解
CEA発現腫瘍細胞のT細胞媒介溶解を誘導する分子の効力に対するリンカー長の影響を更に評価するために、上記のように(例えば実施例3Bにおいて)古典的腫瘍細胞溶解アッセイを行った。実施例6AのCEA CD3 TCB分子(分子B、及びCEAとCD3バインダーの間により長いリンカーを有する対応する分子、分子E)を指示濃度(1pM−20pMの範囲、3通り)で添加し、腫瘍細胞溶解を24時間後(図14A−D)及び48時間後(図14E−H)に評価した。EC50値をGraphPadPrism5によって計算し、表8に示す。
CEA CD3 TCB分子によって誘導される腫瘍細胞溶解及びT細胞活性化
実施例7A
CEA CD3 TCB分子Bによる異なるCEA発現レベルを有する細胞株の溶解
別の実験において(図18A)、CEA CD3 TCB分子Bは、低CEA発現初代上皮細胞株HBEpiCの存在下で、異なる腫瘍細胞株に対して特徴づけられ、その安全性が評価された。アッセイ設定及び抗体範囲は、分子Bについて実施例5Dに記載した通りであった。腫瘍細胞溶解のEC50値をGraph Pad Prism6を用いて計算し、表9(48時間)に示す。
CEA CD3 TCB分子Bによって誘導された、CEA発現腫瘍細胞の死滅後のCD4+エフェクター細胞のCD69のアップレギュレーション
CEA CD3 TCB分子Bによって媒介されるCEA発現腫瘍細胞の溶解後のCD4+及びCD8+エフェクター細胞の活性化を、T細胞活性化マーカーCD69(早期活性化マーカー)を認識する抗体を用いたFACS分析によって評価した。
CEA CD3 TCB分子Bによって誘導された、CEA発現腫瘍細胞の死滅後のCD4+エフェクター細胞のCD25のアップレギュレーション
CEA CD3 TCB分子Bによって媒介されるCEA発現腫瘍細胞の溶解後のCD4+及びCD8+の活性化を、T細胞活性化マーカーCD25(後期活性化マーカー)を認識する抗体を用いたFACS分析によって評価した。
ヒトCEACAM5に対するCEA CD3分子Bの特異的結合
CEA CD3 TCB分子Bの、ヒトCEACAM5に対する(他の最も近いファミリーメンバーであるCEACAM1及びCEACAM6に対してではない)特異的結合を示すために、ヒトCEACAM5、CEACAM1又はCEACAM6の何れかを発現する一過性HEK293Tトランスフェクト細胞へのCEA CD3 TCB分子Bの結合を評価した。
健常なNOGマウスにおける異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子の単回投与PK
CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xの曝露を評価するために、健常NOGマウスで単回投与薬物動態試験(SDPK)を実施した(図15)。0.5mg/kgの静脈内(i.v.)ボーラス注入をNOGマウスに投与し、薬物動態評価のために選択した時点で血液試料を採取した。CEA CD3 TCB分子の総濃度を測定するために、一般的なイムノアッセイを使用した。両方のTCB分子の標準曲線の較正範囲は0.078〜5ng/mlであった(ここでは1.5ng/mlが定量下限(LLOQ)である)。
MKN45モデルにおける異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子の抗腫瘍活性
CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xの抗腫瘍活性を、胃癌細胞株MKN45を有する完全ヒト化NOD/Shi−scid/IL−2Rγnull(NOG)マウスで試験した。
実施例9に示すSDPKデータに基づいて、NOGマウスにおけるCEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子XのPKを説明するために、2−コンパートメントモデルを作成した(図22)。次の実施例に記載される用量範囲有効性試験のために選択された異なる用量レベル及びスケジュールがシミュレートされた。図22に示すように、CEA5 CD3 TCB分子Bのより低いクリアランスを補うために、研究の設計を適合させた。CEA CD3 TCB分子Xの投与頻度を週2回のスケジュールへと増やし、また12.5mg/kgまでのより高い用量レベルが使用された。シミュレートされたプロファイルは、CEA CD3 TCB分子Xの12.5mgの隔週投与で、0.5mg/kgのCEA CD3 TCB分子Bと比較して、曝露が実質的に高いことを示している。
MKN45モデルにおける異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子を用いた用量範囲の有効性試験
2つの分子間の抗腫瘍活性のインビボ倍数差をより詳細に評価するために、CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xを、胃癌細胞株MKN45を有する完全ヒト化NSGマウスにおいてより広範囲の用量で試験した(図23)。
HPAF−IIモデルにおける異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子の抗腫瘍活性
CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xの抗腫瘍活性を、ヒト膵臓癌細胞株HPAF−IIを有し、ヒト末梢単核細胞(PBMC)を移植したNOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wj1/SzJ(NSG)マウスで試験した。簡潔に述べると、メスNOGマウスに、1×106個のHPAF−II細胞(元々はAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得られたもの)を皮下(s.c.)に注射した。平均腫瘍体積が150mm3に達したとき、マウスは、ヒトT細胞の供給源としてヒトPBMC(マウスあたり10×106細胞)の静脈内注射を受けた。3日後、マウスはCEA CD3 TCB分子B又はCEA CD3 TCB分子Xを2.5mg/kgの用量で1週間に1回静脈内に投与された。図24に示すように、3週間の治療後、TCB分子は両方とも強力な抗腫瘍活性を示し、分子Bのみが腫瘍退縮を媒介することができた(32日目、試験終了日)(図24)。
カニクイザルにおける異なるヒト化CEAバインダーを含むCEA CD3 TCB分子の単回投与PK
CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xそれぞれの曝露を評価するために、カニクイザルで単回投与薬物動態試験(SDPK)を実施した(図25)。0.01mg/kgの静脈内(IV)ボーラス投与が投与され、薬物動態評価のために選択された時点で血液試料を採取した。特異的イムノアッセイを用いて、CEA CD3 TCB分子B及びCEA CD3 TCB分子Xの結合コンピテント濃度を測定した。CEA CD3 TCB分子Xでは、定量下限(LLOQ)は0.1ng/mlであり、CEA CD3 TCB分子Bでは0.44ng/mlであった。
Pharsight LtdのPhoenix v6.4をPK評価に使用した。
* * *
Claims (63)
- (a)第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部分;
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分;
を含むT細胞活性化二重特異性抗原結合分子であって、
ここで、第1の抗原は活性化T細胞抗原であり、かつ、第2の抗原はCEAであり、又は第1の抗原はCEAであり、かつ、第2の抗原は活性化T細胞抗原であり;
ここで、CEAに特異的に結合する抗原結合部分は、配列番号14の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号15のHCDR2及び配列番号16のHCDR3を含む重鎖可変領域、特にヒト化重鎖可変領域と、配列番号17の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号18のLCDR2及び配列番号19のLCDR3を含む軽鎖可変領域、特にヒト化軽鎖可変領域とを含む、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - CEAに特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び/又は第2の抗原結合部分がFab分子である、請求項1又は2に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部位が第2の抗原に特異的に結合するFab分子であり、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVH又は定常ドメインCL及びCH1が互いに置換されている、請求項1−3の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原がCEAであり、かつ、第2の抗原が活性化T細胞抗原である、請求項1−4の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原がCD3、具体的にはCD3イプシロンである、請求項1−5の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号4の重鎖相補性決定領域(CDR)1、配列番号5の重鎖CDR2、配列番号6の重鎖CDR3、配列番号8の軽鎖CDR1、配列番号9の軽鎖CDR2、及び配列番号10の軽鎖CDR3を含む、請求項1−6の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 活性化T細胞抗原に特異的に結合する抗原結合部分が、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1−7の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- (a)の第1の抗原結合部分が第1の抗原に特異的に結合する第1のFab分子であり、(b)の第2の抗原結合部分が第2の抗原に特異的に結合する第2のFab分子であり、Fab軽鎖及びFab重鎖の可変ドメインVL及びVHが互いに置換され;
かつ、
i)a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換され;又は
ii)b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、
請求項1−8の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9又は10に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9−11の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9−12の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- a)の第1のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、a)の第1のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9−12の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸又は213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9又は15に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)又はヒスチジン(H)(Kabatによる番号付け)によって独立に置換され、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって独立に置換されている、請求項9、15、及び16の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がアルギニン(R)(Kabatによる番号付け)によって置換され、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9、及び15−17の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- b)の第2のFab分子の定常ドメインCLにおいて、124位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)(Kabatによる番号付け)によって置換され、b)の第2のFab分子の定常ドメインCH1において、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換され、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)(KabatのEUインデックスによる番号付け)によって置換されている、請求項9、及び15−17の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- c)第1の抗原に特異的に結合する第3の抗原結合部分
を更に含む、請求項1−19の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第3の抗原結合部分がFab分子である、請求項20に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分が第1の抗原結合部分と同一である。請求項20又は21に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第3の抗原部分が標的細胞抗原に特異的に結合し、第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原、具体的にはCD3、より具体的にはCD3イプシロンに特異的に結合する、請求項20−22の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- d)安定した会合が可能な第1及び第2のサブユニットからなるFcドメイン
を更に含む、請求項1−23の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。 - 第1及び第2の抗原結合部分が、任意選択的にペプチドリンカーを介して互いに融合される、請求項1−24の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端で第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項1−25の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端で第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項1−25の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第1の抗原結合部分のFab軽鎖と第2の抗原結合部分のFab軽鎖とが、任意選択的にペプチドリンカーを介して互いに融合している、請求項26又は27に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端でFcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端でFcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第2の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第1及び第2の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端でFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合している、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、Fab重鎖のC末端でFcドメインの第1又は第2のサブユニットのN末端に融合している、請求項24、29又は30の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2、及び第3の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第2及び第3の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端でFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており、かつ、第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端で第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2、及び第3の抗原結合部分がFab分子であり、かつ、第1及び第3の抗原結合部分がそれぞれFab重鎖のC末端でFcドメインのサブユニットの1つのN末端に融合しており、かつ、第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端で第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項24に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 第1及び第3の抗原結合部分及びFcドメインが、免疫グロブリン分子、具体的にはIgGクラスの免疫グロブリンの一部である、請求項34に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがIgG、具体的にはIgG1又はIgG4 Fcドメインである、請求項24−35の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがヒトFcドメインである、請求項24−36の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがFcドメインの第1及び第2のサブユニットの会合を促進する修飾を含む、請求項24−37の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それにより、第1のサブユニットのCH3ドメイン内部に、第2のサブユニットのCH3ドメイン内部の空洞内に配置可能な隆起が生成され、かつ、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それにより、第2のサブユニットのCH3ドメイン内部に、第1のサブユニットのCH3ドメイン内部の隆起を配置可能な空洞が生成される、請求項38に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)からなる群から選択され、かつ、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、及びバリン(V)からなる群から選択される、請求項39に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、366位のスレオニン残基がトリプトファン残基で置換され(T366W)、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、407位のチロシン残基がバリン残基で置換され(Y407V)、かつ任意選択的にFcドメインの第2のサブユニットにおいて更に、366位のスレオニン残基がセリン残基で置換され(T366S)、368位のロイシン残基がアラニン残基で置換されている(L368A)(KabatのEUインデックスによる番号付け)、請求項39又は40に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットにおいて更に、354位のセリン残基がシステイン残基で置換され(S354C)、又は356位のグルタミン酸残基がシステイン残基で置換され(E356C)、かつ、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて更に、349位のチロシン残基がシステイン残基で置換されている(Y349C)(KabatのEUインデックスによる番号付け)、請求項39−41の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットがアミノ酸置換S354C及びT366Wを含み、かつ、Fcドメインの第2のサブユニットがアミノ酸置換Y349C、T366S、L368A及びY407V(KabatのEUインデックスによる番号付け)を含む、請求項39−42の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、天然型IgG1 Fcドメインと比較して、Fc受容体に対する低減した結合親和性及び/又は低減したエフェクター機能を示す、請求項24−43の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低減させる1つ又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項24−44の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 前記1つ又は複数のアミノ酸置換が、L234、L235、及びP329(KabatのEUインデックス番号付け)の群から選択される1つ又は複数の位置においてである、請求項45に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの各サブユニットが、Fc受容体への結合及び/又はエフェクター機能を低減させる3つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換がL234A、L235A及びP329G(KabatのEUインデックス番号付け)である、請求項24−46の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- Fc受容体がFcγ受容体である、請求項44−47の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- エフェクター機能が抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である、請求項44−48の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1−49の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子をコードする、1つ又は複数の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項50に記載ののポリヌクレオチド(1つ又は複数)を含む、1つ又は複数のベクター、具体的には発現ベクター。
- 請求項50に記載のポリヌクレオチド(1つ又は複数)又は請求項51に記載のベクター(1つ又は複数)を含む宿主細胞。
- a)請求項52の宿主細胞を、T細胞活性化二重特異性抗原結合分子の発現に適した条件下で培養する工程と、b)任意選択的にT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を回収する工程とを含む、CEA及び活性化T細胞抗原に特異的に結合することができるT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を産生する方法。
- 請求項53の方法によって産生されたT細胞活性化二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1−49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1−49若しくは54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項55に記載の薬学的組成物。
- 治療を必要とする個体における疾患の治療における使用のための、請求項1−49若しくは54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は請求項55に記載の薬学的組成物。
- 疾患ががんである、請求項57に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子又は薬学的組成物。
- 治療を必要とする個体における疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1−49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子の使用。
- 請求項1−49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子を含む組成物の治療的有効量を、薬学的に許容される形態で個体に投与することを含む、前記個体における疾患の治療方法。
- 前記疾患ががんである、請求項59に記載の使用又は請求項60に記載の方法。
- 標的細胞を、T細胞の存在下で、請求項1−49又は54の何れか一項に記載のT細胞活性化二重特異性抗原結合分子と接触させることを含む、標的細胞の溶解を誘導する方法。
- 上記の発明。
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